(GΙvcosylamid)-uronsäure-derivate

Die Erfindung betrifft (Glycosylaιnid)-uronsäuren und Derivate, Nerfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln.

Es ist bekannt, daß Glycosylamide von Aldopyranosen oder von Aminozuckern die körpereigene Immunantwort verstärken können (Ger. Offen. DE-OS 3 213 650 AI).

Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt (Glycosylamid)-uronsäure-derivate der allgemeinen Formel (I),

in welcher

R ¹ für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen steht,

R ² für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen steht,

R ³ für Wasserstoff, Acetyl, Benzoyl oder Benzyl steht,

R ⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C^ bis C ₇ -Alkyl, Hydroxy-methyl,

1-Hydroxy-ethyl, Mercapto-methyl, 2-Methylthio-ethyl, 3-Amino-propyl, 3-

Ureido-propyl, 3-Guanidyl-propyl, 4-Amino-butyl, Carboyxy-methyl,

Carbamoyl-methyl, 2-Carboxy-ethyl, 2-Carbamoyl-ethyl, Benzyl, 4-Hydroxy- benzyl, 3-Indolyl-methyl oder 4-Imidazolyl-methyl steht,

R ⁵ für Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylalkyl steht und

n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,

wobei für den Fall, daß n = 2 oder 3 ist, die einzelnen Bedeutungen für R ⁴ verschieden sein können.

Die erfindungsgemäßen Nerbindungen haben mehrere asymmetrischen Kohlen¬ stoffatome. Sie können daher in verschiedenen stereochemischen Formen existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die einzelnen Isomeren als auch deren Mischungen.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher

R ¹ für einen geradkettigen, gesättigten oder einfach ungesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen steht,

R ² für einen geradkettigen, gesättigten oder einfach ungesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen steht,

R ³ für Wasserstoff, Acetyl, Benzoyl oder Benzyl steht,

R ⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C _r bis C ₇ - Alkyl, Hydroxy-methyl, 1-Hydroxy-ethyl, Mercapto-methyl, 2-Methylthio-ethyl, 3-Amino-propyl, 3-

Ureido-propyl, 3-Guanidyl-propyl, 4-Amino-butyl, Carboyxy-methyl, Carbamoyl-methyl, 2-Carboxy-ethyl, 2-Carbamoyl-ethyl, Benzyl, 4-Hydroxy- benzyl, 3-Indolyl-methyl oder 4-Imidazolyl-methyl steht,

R ⁵ für Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylalkyl steht und

n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,

wobei für den Fall, daß n = 2 oder 3 ist, die einzelnen Bedeutungen für R ⁴ verschieden sein können.

Besonders bevorzugt sind Nerbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher

R ¹ für einen geradkettigen gesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen steht,

R ² für einen geradkettigen gesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen steht,

R ³ für Wasserstoff oder Acetyl steht,

R ⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C _j - bis C ₇ - Alkyl, Hydroxy-methyl, 1-Hydroxy-ethyl, Mercapto-methyl, 2-Methylthio-ethyl, 3-Amino-propyl, 3-

Ureido-propyl, 3-Guanidyl-propyl, 4-Amino-butyl, Carboyxy-methyl,

Carbamoyl-methyl, 2-Carboxy-ethyl, 2-Carbamoyl-ethyl, Benzyl, 4-Hydroxy- benzyl, 3-Indolyl-methyl oder 4-Imidazolyl-methyl steht,

R ⁵ für Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylalkyl steht und

n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,

wobei für den Fall, daß n = 2 oder 3 ist, die einzelnen Bedeutungen für R ⁴ verschieden sein können.

Ganz besonders bevorzugt sind Nerbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher

R ¹ für einen geradkettigen gesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen steht,

R ² für einen geradkettigen gesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen steht,

R ³ für Wasserstoff steht,

R ⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C bis C ₇ -Alkyl, Hydroxy-methyl, 1 -Hydroxy-ethyl, 3-Amino-propyl, 4-Amino-butyl, Carboyxy-methyl, Carbamoyl-methyl, 2-Carboxy-ethyl, 2-Carbamoyl-ethyl, Benzyl oder 4- Hydroxy-benzyl steht,

R ⁵ für Wasserstoff steht und

n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,

wobei für den Fall, daß n = 2 oder 3 ist, die einzelnen Bedeutungen für R ⁴ verschieden sein können.

Außerdem wurde ein Nerfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Nerbindun¬ gen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man Nerbindungen der allgemeinen Formel (II)

in der

R , 1 , r R>2 und R die oben angegebene Bedeutung haben,

durch Anwendung von oxidativen Bedingungen zu Uronsäuren der allgemeinen Formel (in)

in der

R , 1 , τ R>2 und R die oben angegebene Bedeutung haben,

umsetzt. Auf diese Weise werden die Nerbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, in denen

R , 1 , 1 R52 und R die oben angegebene Bedeutung haben, und

n die Zahl 0 bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der

R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , und R ⁵ die oben angebebene Bedeutung haben und

n die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,

wobei für den Fall, daß n = 2 oder 3 ist, die einzelnen Bedeutungen für R ⁴ verschieden sein können,

bedeutet, werden erhalten, indem man Verbindungen der Formel (III), in der

R ¹ , R ² und R ³ die oben angegebene Bedeutung haben und

n die Zahl 0 bedeutet,

mit Aminosäuren, Di- oder Tripeptiden der allgemeinen Formel (IV)

in der

R ⁴ und R ⁵ die oben angeb ebene Bedeutung haben und

n für die Zahl 1, 2 oder 3 steht,

wobei für den Fall, daß n = 2 oder 3 ist, die einzelnen Bedeutungen für R ⁴ verschieden sein können,

miteinander unter den üblichen Bedingungen der Peptidsynthese umsetzt.

Die an den Hydroxyfunktionen und an der Carboxygruppe unsubstituierten Verbin- düngen der Formel (I), in der

R ³ und R ⁵ für Wasserstoff stehen,

können durch in der Schutzgruppenchemie übliche Verfahren der Spaltung von Esterderivaten oder Benzylethern erhalten werden (verl. T. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley, New York (1981)).

Die Ausgangsverbindungen der Formel (II), in der R ³ für Wasserstoff steht, sind bekannt (Ger. Offen. DE-OS 3 213 650 AI).

Die Oxidation der Hexopyranosyl-amide der allgemeinen Formel (II) zu den (Hexopyranosyl-amid)-uronsäuren der Formel (III) kann nach verschiedenen, prinzipiell bekannten Verfahren erfolgen. Geeignete Methoden sind beispielsweise die katalytische Oxidation von Verbindungen der Formel (II), in der R ³ für Wasser¬ stoff steht, in Gegenwart von Übergangsmetallen, beispielsweise Platin, durch Einwirkung von Sauerstoff. In diesem Verfahren wird selektiv die primäre Hydroxygruppe zur Carboxygruppe oxidiert. Dieses Verfahren ist prinzipiell bekannt (K. Heyns u. H. Paulsen, Advan. Carbohydr. Chem. 17 (1962) 169, und D. Keglevic, Advan. Carbohydr. Chem. 36 (1979) 57).

In dem erfindungsgemäßen Verfahren hat es sich jedoch als vorteilhafter erwiesen, als Ausgangsverbindungen solche Verbindungen der Formel (II) einzusetzen, in

denen nur die primäre Hydroxygruppe unsubstituiert ist und die sekundären Hydroxygruppen blockiert sind. Geeignete Verbindungen der Formel (II) sind solche, in denen R ³ eine Schutzgruppe für Hydroxylfunktionen bedeutet, beispielsweise Acetyl, Benzoyl oder Benzyl.

Diese Verbindung sind aus den unsubstituierten Verbindungen der Formel (II), in der R ³ für Wasserstoff steht, erhältlich durch selektive Blockierung der primären Hydroxyfunktion mit einem Schutzgruppenreagenz, das aufgrund seines chemischen Verhaltens bevorzugt oder ausschließlich mit der primären Hydroxyfunktion reagiert. Geeignete Schutzgruppenreagenzien sind beispielsweise Triphenylmethylchlorid (Tritylchlorid) oder p-Methoxyphenyl-diphenyl-methylchlorid (p-Methoxy- tritylchlorid). In dem Folgeschritt werden die unsubstituierten sekundären Hydroxy¬ gruppen mit anderen Schutzgruppen blockiert. Geeignete Schutzgruppen für die sekundären Hydroxyfunktionen sind beispielsweise Acetyl-, Benzoyl oder Benzylgruppen, wobei die Acetylgruppen bevorzugt sind im Sinne des erfin- dungsgemäßen Verfahrens. Die säurelabilen Tritylether lassen sich selektiv unter Erhalt der Substitutionen an den sekundären Hydroxygruppen abspalten, so daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) erhalten werden, in denen R ³ für bei¬ spielsweise Acetyl, Benzoyl oder Benzyl steht. Im Sinne des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die p-Methoxy tritylether bevorzugt, da sie sich, verglichen mit den Triphenylmethylethern, unter milderen sauren Bedingungen abspalten lassen, unter denen unerwünschte Acetylgruppenwanderungen von den sekundären Hydroxy¬ gruppen zur primären Hydroxygruppe nicht auftreten.

Die Oxidation der primären Hydroxygruppe zur Carboxygruppe in den Verbindungen der Formel (II), in der R ³ für Acetyl steht, kann nach verschiedenen Verfahren erfolgen, beispielsweise direkt durch Einwirkung von starken Oxidationsmittel wie Permanganat, Salpetersäure oder Chromsäure oder indirekt durch Oxidation einer Aldehydfunktion, die intermediär aus der primären Hydroxygruppe erzeugt worden

ist. Bevorzugt im Sinne des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die direkte Oxidation der primären Hydroxygruppe in den Verbindungen der Formel (II) mit Chromsäure, wobei die Verbindungen der Formel (III), in denen R ³ für Acetyl steht, erhalten werden.

Um zu den Verbindungen der Formel (I), in denen R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ und R ⁵ die oben angegebene Bedeutung haben und n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) mit Aminosäuren, Di- oder Tripeptiden oder deren Derivaten der allgemeinen Formel (IV), in der R ⁴ und R ⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, miteinander unter den Bedingungen der Peptidsynthese umgesetzt. Gängige Methoden der Peptidchemie sind bekannt (E. Wünsch et al.: Synthese von Peptiden, in: Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) (E. Müller, Hrsg.) Band XN/I und XN/II, 4. Aufl., Thieme Verlag Stuttgart (1974)).

Solche Verfahren sind z.B. die Kondensation der Aminofunktion in der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit den Verbindungen der Formel (III) in Gegenwart von wasserentziehenden Mitteln, z.B. Carbodumiden wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Diisopropylcarbodiimid.

Die Kondensation der Verbindungen der Formel (III) mit den Verbindungen der Formel (IV) kann auch durchgeführt werden, wenn die Carboxygruppe in den Verbindungen der Formel (III) aktiviert ist. Eine aktivierte Carboxygruppe kann z.B. ein Carbonsäureanhydrid sein, bevorzugt ein gemischtes Anhydrid mit Alkyl carbonaten, Essigsäure oder einer anderen Carbonsäure, oder ein Amid der Säure, wie ein Imidazolid, oder ein aktivierter Ester wie z.B. Cyanomethylester, Pentachlorphenylester oder Ν-Hydroxyphthalimidester. Aktivierte Ester können auch aus den Uronsäuren der Formel (III) und Ν-Hydroxysuccinimid oder 1- Hydroxybenzotriazol in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Carbodiimid erhalten werden.

Die Derivate der Aminosäuren, Di- oder Tripeptide der allgemeinen Formel (IV) sind prinzipiell bekannt.

Um zu den unsubstituierten Verbindungen der Formel (I), in der R ¹ , R ² und R ⁴ die oben angegebene Bedeutung haben und in der R ³ und R ⁵ für Wasserstoff stehen, müssen die Schutzgruppen R ³ und R ⁵ abgespalten werden. Bedingungen zur Abspaltung der erfindungsgemäß verwendeten Schutzgruppen sind prinzipiell bekannt. Wenn R ³ für Acetyl oder Benzoyl steht, können diese Esterfunktionen unter basischen Bedingungen abgespalten werden, beispielsweise durch verdünnte Natronlauge oder Kalilauge, aber auch unter Bedingungen der Umesterung, d. h. der Übertragung der Acylgruppen auf andere Alkohole, die als Lösungsmittel fungieren. Geeignete Bedingungen für die letztere Variante ist beispielsweise die Umsetzung in Methanol in Gegenwart von kataly tischen Mengen an Natriummethanolat.

Die Freisetzung der Carboxyfunktion in der Verbindungen der Formel (I) gelingt durch Abspaltung des Substituenten R ⁵ . Diese Esterfunktion kann unter basischen Bedingungen gespalten werden, beispielsweise durch verdünnte Natronlauge oder Kalilauge. Tert.-Butylester werden bevorzugt durch Trifluoressigsäure in reiner Form oder in verdünnter Lösung, beispielsweise in Dichlormethan, abgespalten. Die bevorzugt verwendeten Benzylester können unter hydrogenolytischen Bedingungen gespalten werden, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart von Palladium auf Kohle bei Normaldruck oder erhöhtem Druck.

Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden nach an sich bekannten Verfahren in Form von kristallinen oder amorphen Feststoffen isoliert und werden, falls notwendig, durch Umkristallisation, Chromatographie, Extraktion usw. gereinigt.

Das Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden.

1.) p-Methoxy-trityl-chlorid / Pyridin 2.) Acetanhydrid / Pyridin

H ⁺

Cr0 ₃ , H ₂ S0 ₄ , H ₂ 0

Dicyclohexylcarbodiimid odiimid,

N-Hydroxysuccinimid imid

H ₅ C ₅ -CH ₂ -0-CO-CH ₂ -NH ₂ CH ₂ -NH ₂

Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch Salze der Verbindungen der Formel (I). Dabei handelt es sich in erster Linie um üblicherweise pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze, z.B. Ammoniumsalze der Chloride, Acetate, Lactate.

Es wurde gefunden, daß die im folgenden näher bezeichneten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine Stimulierung und damit eine Verbesserung körpereigener Abwehrvorgänge bewirken. Die Verbindungen können daher als immunologisch aktive Medikamente verwendet werden. Die immunstimuiierende Wirkung wurde

sowohl in vivo im Tierexperiment als auch in vitro an Zellen des Abwehrsystems nachgewiesen. Diese Tatsache wird durch folgende Versuchsergebnisse belegt.

Weibliche Mäuse (CFW^ mit einem Gewicht von ca. 18 g wurden nach Zufalls¬ kriterien auf Gruppen verteilt. Die Tiere wurden intraperitoneal, subcutan oder intravenös mit einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) behandelt, oder erhielten physiologische Kochsalz- Lösung. Vierundzwanzig Stunden später wurden die Tiere mit der 10-fachen letalen Dosis (LD ₅₀ ) von Escherichia coli C14 intraperitoneal infiziert. Die folgende Tabelle zeigt, daß die Überlebensraten sieben Tage nach der Infektion bei Mäusen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) behandelt worden waren, über der von Mäusen lag, die physiologische Kochsalz-Lösung erhalten hatten.

Tabelle

Beispiel Überlebende Mäuse P*

Kontrolle 3/12 (25 %) 3h 7/12 (58 %) 0,11

* Fischer Test p.i. = nach Infektion

Ausgangsverbindungen

Beispiel I: Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von N-(2,3 ,4-Tri-O-acetyl-6-O- p-methoxyphenyldiphenylmethyl-ß-D-hexopyranosyl)-N-alkyl- carbonamiden.

Die Lösung vonN-(ß-D-Hexopyranosyl)-N-alkyl-carbonamid (30 mmol) (Herstellung beschrieben in DE-OS 3 213 650 AI) in abs. Pyridin (180 ml) wird mit Chloitriphenylmethan (16,7 g; 60 mmol) versetzt und 72 h bei 20° stehengelassen. Anschließend werden Pyridin (200 ml) und Essigsäureanhydrid (150 ml) zugegeben. Nach 1 h wird die Mischung auf Eiswasser (1000 ml) gegeben und mit Dichlor- methan (500 ml) versetzt. Die organische Phase wird mit Wasser (2 mal je 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel filtriert (Eluens Toluol/ Aceton 30:1).

Ia N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-6-O-p-methoxyphenyldiphenylmethyl-ß-D - glucopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid. aus N-(ß-D-Glucopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid.

Ib N-(2,3 ,4-Tri-O-acetyl-6-O-p-methoxyphenyldiphenylmethyl-ß-D- glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäureamid. aus N-(ß-D-Glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäureamid.

Ic N-(2,3 ,4-Tri-O-acetyl-6-O-p-methoxyphenyldiphenylmethyl-ß-D- glucopy ranosy l)-N-octadecy 1 -octad ecansäureami d .

aus N-(ß-D-Glucopyranosyl)-N-octadecyl-octadecansäureamid.

Id N-(2,3 ,4-Tri-O-acetyl-6-O-p-methoxyphenyldiphenylmethyl-ß-D- galactopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid. aus N-(ß-D-Galactopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid.

Ie N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-6-O-p-methoxyphenyldiphenylmethyl-ß-D - galactopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäureamid. aus N-(ß-D-Galactopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäureamid.

If N-(2,3 ,4-Tri-O-acetyl-6-O-p-methoxyphenyldiphenylmethyl-ß-D- mannopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid. aus N-(ß-D-Mannopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid.

Ig N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-6-O-p-methoxyphenyldiphenylmethyl-ß-D - mannopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäureamid. aus N-(ß-D-Mannopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäureamid.

Beispiel II: Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von N-(2,3 ,4-Tri-O-acety 1-ß-D- hexopyranosyl)-N-alkyl-carbonamiden.

DaN-(2,3,4-Tri-O-acetyl-6-O-p-methoxyphenyldiphenylmethyl -ß-D-hexopyranosyl)-

N-alkyl-carbonamid gemäß Beispiel I (20 mmol) wird in 2-Propanol (100 ml),

Eisessig (160 ml) und Wasser (40 ml) gelöst und 5 h bei 50° gerührt. Nach dem Abkühlen auf 20° wird die Mischung bei vermindertem Druck eingeengt und dreimal

in Toluol (je 100 ml) aufgenommen und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Aufreinigung in der folgenden Oxidationsreaktion eingesetzt.

Ha N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl-dodecan säureamid.

Ilb N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodec ansäureamid.

IIc N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-octad ecansäureamid.

Ild N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl)-N-dodecyl-dodec ansäureamid.

He N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl)-N-octadecyl-dod ecansäureamid.

Ilf N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-mannopyranosyl)-N-dodecyl-dodecan säureamid.

Hg N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-mannopyranosyl)-N-octadecyl-dodec ansäureamid.

Beispiel DI: Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß- D-hexopyranosyl)-N-alkyl-carbonamid]-uronsäuren.

Das N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-hexopyranosyl)-N-alkyl-carbonamid gemäß Beispiel II (15 mmol) wird in Aceton (150 ml) gelöst und unter Kühlung mit einer Lösung von Chromtrioxid (15 g; 150 mmol) in Wasser (50 ml) und konzentrierter Schwefel¬ säure (18 ml) versetzt. Die Mischung wird 1 h bei 35° gerührt. Die dunkle Sus-

pension wird auf Eiswasser (1000 ml) gegossen und zweimal mit Dichlormethan (je 400 ml) extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser (je 500 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel filtriert (Eluens Dichlormethan/Methanol 25: 1).

lila [N-(2,3 ,4-Tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäure amid]- uronsäure.

Illb [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dode cansäureamid]- uronsäure. [α] _D = + 21,5° (c = 0,90, Dichlormethan).

IIIc [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-octa decansäureamid]- uronsäure.

Illd [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl)-N-dodecyl-dode cansäureamid]- uronsäure.

Ille [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl)-N-octadecyl-do decansäureamid]- uronsäure.

[α] _D = + 13,5° (c = 1,67, Dichlormethan).

Ulf [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-mannopyranosyl)-N-dodecyl-dodeca nsäureamid]- uronsäure.

Illg [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-mannopyranosyl)-N-octadecyl-dode cansäureamid]- uronsäure.

[α] _D = + 6,2° (c = 0,74, Dichlormethan).

Beispiel IV: Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von (N-ß-D-Hexopyranosyl-N- alkyl-carbonamid]-uronsäuren.

Die Lösung der [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-hexopyranosyl)-N-alkyl-carbonami d]- uronsäure gemäß Beispiel III (1,0 mmol) in wasserfreiem Methanol (50 ml) wird mit IN Natriummethanolat (0,5 ml) versetzt und 60 min bei 20° gerührt. Anschließend wird mit Kationenaustauscher Lewatit SC 108 (H^-Form) acidifiziert. Das Austauscherharz wird abfiltriert und mit Methanol nachgewaschen. Die vereinigten methanolischen Phasen werden bei vermindertem Druck eingeengt.

IVa (N-ß-D-Glucopyranosyl-N-dodecyl-dodecansäureamid)-uronsäu re.

IVb (N-ß-D-Glucopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-urons� �ure. [α] _D = + 5,0° (c = 1,01, Tetrahydrofuran).

IVc (N-ß-D-Glucopyranosyl-N-octadecyl-octadecansäureamid)-uron säure.

IVd (N-ß-D-Galactopyranosyl-N-dodecyl-dodecansäureamid)-urons� �ure.

IVe (N-ß-D-Galactopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uron säure. [α] _D = + 19,5° (c = 0,57, Tetrahydrofuran).

IVf (N-ß-D-Mannopyranosyl-N-dodecyl-dodecansäureamid)-uronsäu re.

IVg (N-ß-D-Mannopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-urons� �ure.

R _f = 0,36 (Dichlormethan Methanol/Eisessig = 4 : 1 : 0,1).

Herstellungsbeispiele

Beispiel 1: Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß- D-hexopyranosyl)-N-alkyl-carbonamid]-uronyl-aminosäure-, di-oder - tripeptidester.

Die Lösung der [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-hexopyranosyl)-N-alkyl-carbonami d]- uronsäure gemäß Beispiel III oder Beispiel IV (2,0 mmol) und N-Hydroxy-succin- imid (461 mg; 4,0 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wird bei 0° mit N,N- Dicyclohexylcarbodiimid (620 mg; 3,0 mmol) versetzt und 2 h bei 20° gerührt. Anschließend wird die entstandene Suspension mit dem Aminosäure-, Di- oder Tripeptid-benzylester (2,0 mmol) versetzt und 16 h bei 20° gerührt. Die Mischung wird bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit Diethylether (90 ml) verrührt. Der ausgefallene Harnstoff wird abgesaugt und mit Diethylether nach¬ gewaschen. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel Toluol/ Aceton 20: 1).

la [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl-dodeca nsäureamid]- uronyl-glycin-benzylester. aus der Verbindung gemäß Beispiel lila und Glycin-benzylester.

lb [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl-dodeca nsäureamid]- urony 1-L-al anin-b enzy 1 ester . aus der Verbindung gemäß Beispiel lila und L-Alanin-benzylester.

lc [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl-dodeca nsäureamid]- uronyl-D-alanin-benzylester. aus der Verbindung gemäß Beispiel lila und D-Alanin-benzylester.

ld [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dode cansäureamid]- uronyl-glycin-benzylester. aus der Verbindung gemäß Beispiel Illb und Glycin-benzylester.

1 e [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dode cansäureamid]- uronyl-L-alanin-benzylester. aus der Verbindung gemäß Beispiel Illb und L-Alanin-benzylester. [α] _D = + 10,8° (c = 0,59, Dichlormethan).

lf [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dode cansäureamid]- uronyl-D-alanin-benzylester. aus der Verbindung gemäß Beispiel Illb und D-Alanin-benzylester. [α] _D = + 6,9° (c = 1,01, Dichlormethan).

1 g [N-(2,3 ,4-Tri -O-acety 1-ß-D-glucopyranosy l)-N-octadecy 1 -dodecansäureami d] - uronyl-L-leucin-benzylester. aus der Verbindung gemäß Beispiel Illb und L-Leucin-benzylester.

lh [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dode cansäureamid]- uronyl-glycyl-glycin-benzylester.

aus der Verbindung gemäß Beispiel Illb und Glycyl-glycin-benzylester. [α] _D = + 17,1° (c = 0,76, Dichlormethan).

li [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dode cansäureamid]- uronyl-D-alanyl-glycyl-glycin-benzylester. aus der Verbindung gemäß Beispiel Illb und D-Alanyl-glycyl-glycin-benzylester oder aus der Verbindung gemäß Beispiel 2f und Glycyl-glycin-benzylester. [α] _D = + 21,3° (c = 0,94, Dichlormethan).

lj [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-octa decansäureamid]- uronyl-L-alanin-benzylester. aus der Verbindung gemäß Beispiel IIIc und L-Alanin-benzylester.

lk [ -(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl)-N-dodecyl-dodeca nsäureamid]- uronyl-L-alanin-benzylester. aus der Verbindung gemäß Beispiel Illd und L-Alanin-benzylester.

11 [N-(2,3 ,4-Tri-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl)-N-octadecyl-dodecans� �ureamid]- uronyl-L-alanin-benzylester. aus der Verbindung gemäß Beispiel Ille und L-Alanin-benzylester.

1 m [N-(2,3 ,4-Tri-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl)-N-octadecyl-dodecans� �ureamid]- uronyl-D-alanin-benzylester. aus der Verbindung gemäß Beispiel Ille und D-Alanin-benzylester. [α] _D = + 19,5° (c = 0,94, Dichlormethan).

In [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-mannopyranosyl)-N-dodecyl-dodeca nsäureamid]- uronyl-L-alanin-benzylester. aus der Verbindung gemäß Beispiel Ulf und L-Alanin-benzylester.

lo [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-mannopyranosyl)-N-octadecyl-dode cansäureamid]- urony 1 -L-al anin-b enzylester . aus der Verbindung gemäß Beispiel Illg und L-Alanin-benzylester. [α] _D = + 1,1° (c = 0,67, Dichlormethan).

1 p [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-mannopyranosyl)-N-octadecyl-dode cansäureamid]- uronyl-D-alanin-benzylester. aus der Verbindung gemäß Beispiel Illg und D-Alanin-benzylester. [α] _D = + 5,4° (c = 0,98, Dichlormethan).

Beispiel 2: Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß- D-hexopyranosyl)-N-alkyl-carbonamid]-uronyl-aminosäuren, -di- oder

-tripeptide.

Die Lösung des [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-hexopyranosyl)-N-alkyl-carbonami d]- uronyl-aminosäure-, di- oder -tripeptidesters gemäß Beispiel 1 (1,0 mmol) in Tetra- hydrofuran (60 ml), Eisessig (50 ml) und Wasser (30 ml) wird mit 10%-iger Palladium-Kohle (160 mg) versetzt und bei Normaldruck hydriert. Nach 16 h wird von der Palladiumkohle abgesaugt, der Rückstand wird mit Tetrahydrofuran nach¬ gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden bei vermindertem Druck eingengt, drei¬ mal in Toluol (je 20 ml) aufgenommen und jeweils bei vermindertem Druck eingeengt.

2a [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl-dodeca nsäureamid]- uronyl-glycin.

2b [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl-dodeca nsäureamid]- uronyl-L-alanin.

2c [N-(2,3 ,4-Tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäure amid]- uronyl-D-alanin.

2d [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dode cansäureamid]- uronyl-glycin.

2e [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dode cansäureamid]- uronyl-L-alanin.

R _f = 0,59 (Dichlormethan Methanol/Eisessig = 10 : 1 : 0,1).

2f [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dode cansäureamid]- uronyl-D-alanin. R _f = 0,10 (Dichlormethan/Methanol/Eisessig = 20 : 1 : 0,1).

2g [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dode cansäureamid]- uronyl-L-leucin.

2h [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dode cansäureamid]- uronyl-glycyl-glycin. R _f = 0,06 (Dichlormethan Methanol = 15 : 1).

2i [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dode cansäureamid]- uronyl-D-alanyl-glycyl-glycin.

R- _f = 0,06 (Dichlormethan Methanol = 10 : 1).

j [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-octa decansäureamid]- uronyl-L-alanin.

k [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl)-N-dodecyl-dode cansäureamid]- uronyl-L-alanin.

1 [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl)-N-octadecyl-do decansäureamid]- uronyl-L-alanin.

m [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl)-N-octadecyl-do decansäureamid]- uronyl-D-alanin. R _f = 0,41 (Dichlormethan Methanol/Eisessig = 10 : 1 : 0,1).

2n [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-mannopyranosyl)-N-dodecyl-dodeca nsäureamid]- uronyl-L-alanin.

2o [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-mannopyranosyl)-N-octadecyl-dode cansäureamid]- uronyl-L-alanin. R _f = 0,09 (Dichlormethan Methanol/Eisessig = 20 : 1 : 0,1).

2p [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-mannopyranosyl)-N-octadecyl-dode cansäureamid]- uronyl-D-alanin. R _f = 0,33 (Dichlormethan/Methanol/Eisessig = 10 : 1 : 0,1).

Beispiel 3: Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von (N-ß-D-Hexopyranosyl-N- alkyl-carbonamid)-uronyl-aminosäure-, di- oder -tripeptide.

Die Lösung der [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-hexopyranosyl)-N-alkyl-carbonarn id]- uronyl-aminosäuren, -di- oder -tripeptide gemäß Beispiel 2 (0,8 mmol) in abs. Methanol (50 ml) und IN Natriummethanolat (0,8 ml) wird 2 h bei 20° stehen- gelassen. Anschließend wird mit Kationenaustauscher Lewatit SC 108 (H^-Form) acidifiziert. Es wird vom Austauscherharz abfiltriert, das Filtrat wird bei vermin¬ dertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch über Kiesel¬ gel gereinigt (Laufmittel Dichlormethan/Methanol/Eisessig 8:1:0,1).

3a (N-ß-D-Glucopyranosyl-N-dodecyl-dodecansäureamid)-uronyl-g lycin.

3b (N-ß-D-Glucopyranosyl-N-dodecyl-dodecansäureamid)-uronyl-L -alanin.

3c (N-ß-D-Glucopyranosyl-N-dodecyl-dodecansäureamid)-uronyl-D -alanin.

3d (N-ß-D-Glucopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronyl -glycin.

3e (N-ß-D-Glucopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronyl -L-alanin. [α] _D = - 4,5° (c = 0,66, Dichlormethan).

3f (N-ß-D-Glucopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronyl -D-alanin. [α] _D = - 13,9° (c = 0,72, Dichlormethan).

3 g (N-ß-D-Glucopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronyl -L-leucin.

3h (N-ß-D-Glucopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronyl -glycyl-glycin. [α] _D = + 5,6° (c = 0,90, Dichlormethan).

3i (N-ß-D-glucopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronyl -D-alanyl- glycyl-glycin. [ ] _D = + 15,5° (c = 0,74, Dichlormethan).

3j (N-ß-D-Glucopyranosyl-N-octadecyl-octadecansäureamid)-uron yl-L-alanin.

3k (N-ß-D-Galactopyranosyl-N-dodecyl-dodecansäureamid)-uronyl -L-alanin.

31 (N-ß-D-Galactopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uron yl-L-alanin. [α] _D = - 17,6° (c = 0,51, Dichlormethan).

3m (N-ß-D-Galactopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uron yl-D-alanin. [α] _D = - 0,5° (c = 0,87, Dichlormethan).

3n (N-ß-D-Mannopyranosyl-N-dodecyl-dodecansäureamid)-uronyl-L -alanin.

3o (N-ß-D-Mannopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronyl -L-alanin. [α] _D = + 9,6° (c = 0,78, Dichlormethan).

3 p (N-ß-D-Mannopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronyl -D-alanin. [ _α ] _D = . 4,0° (c = 0,75, Dichlormethan).