MIELKE BURKHARD (DE)
BRUNNER HELMUT (DE)
SCHALLER KLAUS (DE)
LOCKHOFF OSWALD (DE)
MIELKE BURKHARD (DE)
BRUNNER HELMUT (DE)
SCHALLER KLAUS (DE)
| EP0338308A2 | 1989-10-25 | |||
| EP0091645A1 | 1983-10-19 |
| 1. | Aminosäure substituierte (2Aminoacylamino2desoxyglycosyl)amide der allgemeinen Formel (I), in welcher R1 für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen steht, R2 für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen steht, R3 für Wasserstoff, C, bis C7_ lkyl, Hydroxymethyl, 1Hydroxyethyl, Mercaptomethyl, 2Methylthioethyl, 3Aminopropyl, 3Ureido propyl, 3Guanidylpropyl, 4Aminobutyl, Carboyxymethyl, Carbamoylmethyl, 2Carboxyethyl, 2Carbamoylethyl, Benzyl, 4 Hydroxybenzyl, 3Indolylmethyl oder 4Imidazolylmethyl steht, R4 die oben angegebene Bedeutung von R hat und mit dieser gleich oder verschiedenen ist, R5 für Wasserstoff oder eine in der Peptidchemie übliche Schutzgruppe steht, und worin n eine Zahl 1,. |
| 2. | oder. |
| 3. | edeutet, wobei für den Fall, daß n = 2 oder 3 ist, die einzelnen Bedeutungen von R4 verschieden sein können. |
| 4. | 2 Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher R1 für einen geradkettigen, gesättigten oder einfach ungesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen steht, R~ für einen geradkettigen, gesättigten oder einfach ungesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen steht, R3 für Wasserstoff, C bis C7 Alkyl, Hydroxymethyl, 1Hydroxyethyl, Mercaptomethyl, 2Methylthioethyl, 3Aminopropyl, 3Ureido propyl, 3Guanidylpropyl, 4Aminobutyl, Carboyxymethyl, Carbamoylmethyl, 2Carboxyethyl, 2Carbamoylethyl, Benzyl, 4 Hydroxybenzyl, 3Indolylmethyl oder 4Imidazolylmethyl steht, R4 die oben angegebene Bedeutung von R3 hat und mit dieser gleich oder verschiedenen ist, R5 für Wasserstoff, Acetyl, Benzoyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Methoxycarbonyl, tert.Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Trichlor ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Fluorenylmethyoxycarbonyl steht, und worin n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, wobei für den Fall, daß n = 2 oder 3 ist, die einzelnen Bedeutungen von R4 verschieden sein können. |
| 5. | 3 Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) N(2Aminoacylamino2desoxyhexopyranosyl)Nalkylcarbonsäure amide der Formel (II) in welcher R , R" und R die in den Ansprüchen 1 und 2 angegebene Bedeutung haben, mit Aminosäure, Di oder Tripeptidderivaten der allgemeinen Formel (III) in welcher R die in den Ansprüchen 1 und 2 angegebene Bedeutung hat, R6 eine in der Peptidchemie übliche Schutzgruppe für das Stickstoffatom von Aminosäuren darstellt, die selektiv unter Erhalt der Peptidbindung wieder abgespalten werden kann, und R7 eine Hydroxygruppe oder eine in der Peptidchemie übliche Fluchtgruppe für die Aktivierung von Aminosäuren darstellt, n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, wobei für den Fall, daß n = 2 oder 3 ist, die einzelnen Bedeutungen von R4 verschieden sein können, miteinander derart zur Reaktion bringt, daß eine amidische Bindung geknüpft wird und Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten werden und b) anschließend die Aminoschutzgruppen R6 abgespalten werden, wobei Verbin düngen mit unsubstituierter Aminogruppe der allgemeinen Formel (I) erhalten werden. |
| 6. | Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in welcher R1 und R2 die in den Ansprüchen 1 und 2 angegebene Bedeutung haben mit Derivaten von Di, Tri oder Tetrapeptiden der allgemeinen Formel (III) in welcher 10 R4 und R5 die in den Ansprüchen 1 und 2 angegebene Bedeutung haben und R >6 eine Schutzgruppe bedeutet und worin n eine Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet, wobei für den Fall, daß n = 2 oder 3 ist, die einzelnen Bedeutungen von R verschieden sein können, miteinander unter den oben genannten Bedingungen unter Ausbildung einer peptidischen Bindung zu Reaktion bringt, wobei die an der Nterminalen Aminogruppe substituierten Verbindungen der Formel (V) worin R1, R2, R4 und R6 die in den Ansprüchen 1 und 2 angegebenen Bedeutungen haben, und n eine Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet, erhalten werden und b) anschließend die Aminoschutzgruppen R6 abzuspalten, wobei Verbin¬ dungen mit unsubstituierter Aminogruppe der allgemeinen Formel (I) erhalten werden. |
| 7. | Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen aus den Ansprüchen 1 und 2. |
| 8. | Verwendung von Verbindungen aus den Ansprüchen 1 und 2 zur Herstellung von Arzneimitteln. |
Die Erfindung betrifft am Stickstoff-atom substituierte (2-Aminoacylamino-2-desoxy- glycosyl)-amide, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Es ist bekannt, daß Glycosylamide von Aldopyranosen oder von Aminozuckern die körpereigene Immunantwort verstärken können (DE-OS 32 13 650). Außerdem ist bekannt, daß mit Aminosäuren substituierte (2-Amino-2-desoxy-glycosyl)-amide sowohl eine Steigerung der spezifischen als auch der unspezifischen Immunantwort bewirken können (DE-OS 35 21 994).
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt am Stickstoff-atom der Aminosäure substituierte (2-Aminoacylamino-2-desoxy-glycosyl)-amide der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R 1 für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen steht,
R 2 für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen steht,
R 3 für Wasserstoff, C λ - bis C 7 -Alkyl, Hydroxy-methyl, 1-Hydroxy-ethyl, Mercapto-methyl, 2-Methylthio-ethyl, 3-Amino-propyl, 3-Ureido-propyl, 3- Guanidyl-propyl, 4-Amino-butyl, Carboyxy-methyl, Carbamoyl-methyl, 2- Carboxy-ethyl, 2-Carbamoyl-ethyl, Benzyl, 4-Hydroxy-benzyl, 3-Indolyl- methyl oder 4-Imidazolyl-methyl steht,
R 4 die oben angegebene Bedeutung von R 3 hat und mit dieser gleich oder ver¬ schiedenen ist,
R 5 für Wasserstoff oder eine in der Peptidchemie übliche Schutzgruppe (vergl. A. Hubbuch, Kontakte (Darmstadt) 1979. 14; E. E. Bullesbach, Kontakte (Darmstadt) 1980. 23) steht,
und worin
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
wobei für den Fall, daß n = 2 oder 3 ist, die einzelnen Bedeutungen von R 4 verschieden sein können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben mehrere asymmetrische Kohlen- stoffatome. Sie können daher in verschiedenen stereochemischen Formen existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die einzelnen Isomeren als auch deren Mischungen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R 1 für einen geradkettigen, gesättigten oder einfach ungesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen steht,
R 2 für einen geradkettigen, gesättigten oder einfach ungesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen steht,
R 3 für Wasserstoff, C bis C 7 - Alkyl, Hydroxy-methyl, 1-Hydroxy-ethyl,
Mercapto-methyl, 2-Methylthio-ethyl, 3-Amino-propyl, 3-Ureido-propyl, 3-
Guanidyl-propyl, 4-Amino-butyl, Carboyxy-methyl, Carbamoyl-methyl, 2-
Carboxy-ethyl, 2-Carbamoyl-ethyl, Benzyl, 4-Hydroxy-benzyl, 3-Indolyl- methyl oder 4-Imidazolyl-methyl steht,
R 4 die oben angegebene Bedeutung von R 3 hat und mit dieser gleich oder ver¬ schiedenen ist,
R 5 für Wasserstoff, Acetyl, Benzoyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Methoxy- carbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Trichlorethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Fluorenylmethyoxycarbonyl steht,
und worin
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
wobei für den Fall, daß n = 2 oder 3 ist, die einzelnen Bedeutungen von R 4 verschieden sein können.
Außerdem wurden zwei Verfahren der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen der allgemeinen Formel (I) gefunden. Die beiden Verfahren unterscheiden sich, in welcher Reihenfolge und mit welchen Bausteinen die peptidischen Bin¬ dungen geknüpft werden.
In dem ersten Verfahren (A) werden N-(2-Aminoacylamino-2-desoxy-hexo- pyranosyl)-N-alkyl-carbonsäureamide der Formel (II)
in welcher
R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Aminosäure-, Di- oder Tripeptid-derivaten der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R 4 die oben angegebene Bedeutung hat,
R 6 eine in der Peptidchemie übliche Schutzgruppe für das Stickstoff-atom von Aminosäuren darstellt, die selektiv unter Erhalt der Peptidbindung wieder abgespalten werden kann, und
R 7 eine Hydroxygruppe oder eine in der Peptidchemie übliche Fluchtgruppe für die Aktivierung von Aminosäuren darstellt,
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
wobei für den Fall, daß n = 2 oder 3 ist, die einzelnen Bedeutungen von R 4 verschieden sein können, miteinander derart zur Reaktion bringt, daß eine amidische Bindung geknüpft wird und Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten werden.
In einem zweiten Reaktionsschritt wird die N-terminale Schutzgruppe R 5 in den Verbindungen der Formel (I) abgespalten, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einer freien Aminogruppe erhalten werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) sind bekannt und können nach den in DE3521994 (LeA 23620) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Derivate der Di- oder Tripeptide der allgemeinen Formel (III) sind ebenfalls prinzipiell bekannt.
Geeignete Schutzgruppen R 6 für die Aminofunktion in Verbindungen der Formel (III) sind z.B. Acylgruppen wie Trifluoracetyl oder Trichloracetyl, o-Nitrophenylsulfenyl, 2,4-Dinitrophenylsulfenyl oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxycarbonyl wie z.B. Methoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-
Methoxybenzyloxycarbonyl, Fluorenylmethoxycarbonyl oder 2,2,2- Trichlorethoxycarbonyl .
Bevorzugte Aminoschutzgruppen R 6 sind die tert.-Butyloxycarbonyl-gruppe oder die Benzyloxycarbonyl-gruppe.
Die Verknüpfung der 2-Aminoacylamino-2-desoxy-glycosylamide der allgemeinen Formel (II) mit den N-substituierten Aminosäuren, Di- oder Tripeptiden der allgemeinen Formel (III) kann nach gängigen Methoden der Peptidchemie erfolgen (E. Wünsch et al.: Synthese von Peptiden, in: Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) (E. Müller, Hrsg.) Band XV/1 und XV/II, 4. Aufl., Thieme Verlag Stuttgart (1974)).
Gängige Verfahren sind z.B. die Kondensation der Aminofunktion in der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem N-geschützten Aminosäure- oder Peptidderivat der allgemeinen Formel (III) in Gegenwart von wasserentziehenden Mitteln, z.B. Carbodiimiden wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Diisopropylcarbodiimid.
Die Kondensation der Verbindungen der Formel (II) mit den Verbindungen der Formel (III) kann auch durchgeführt werden, wenn die Carboxygruppe aktiviert ist. Eine aktivierte Carboxygruppe kann z.B. ein Carbonsäureanhydrid sein, bevorzugt ein gemischtes Anhydrid mit Alkylcarbonaten, Essigsäure oder einer anderen Carbonsäure, oder ein Amid der Säure, wie ein Imidazolid, oder ein aktivierter Ester wie z.B. Cyanomethylester, Pentachlorphenylester oder N-Hydroxyphthalimidester. Aktivierte Ester können auch aus den Aminosäurederivaten der Formel (III), in denen R 7 für OH steht, und N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxybenzotriazol in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Carbodiimid erhalten werden.
In dem zweiten Verfahrensschritt zur Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird die Schutzgruppe R 5 abgespalten.
Die bevorzugt verwendeten Schutzgruppen R 5 in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die N-Carbobenzoxy-gruppe und die N-tert.-Butyloxycarbonyl-gruppe, lassen sich unter Erhalt der in den Verbindungen vorliegenden amidischen Gruppen abspalten. Derartige Verfahren sind prinzipiell bekannt.
Die Carbobenzoxy-gruppe in den Verbindungen der Formel (I) läßt sich selektiv durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Übergangsmetallen, wie z.B. Palladium auf Kohle, in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Methanol, Ethanol, Eisessig oder Tetrahydrofuran, entweder in reiner Form oder in Kombination der Lösungsmittel untereinander, oder auch Wasser abspalten, wobei sowohl bei Normaldruck als auch bei erhöhtem Druck gearbeitet werden kann.
Die tert.-Butyloxycarbonyl-gruppe in den Verbindungen der Formel (I) läßt sich mittels acidolytischer Verfahren abspalten. Geeignete Bedingungen sind z.B. die Verwendung von Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure, entweder in reiner Form oder verdünnt in geeigneten Lösungsmitteln wie z.B. Eisessig, Dichlormethan, Diethylether, Dioxan oder Essigsäureethylester.
Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden nach an sich bekannten Verfahren in Form von kristallinen oder amorphen Fest- Stoffen isoliert und werden, falls notwendig, durch Umkri stall isation, Chromato¬ graphie, Extraktion usw. gereinigt.
In dem zweiten Verfahren (B) werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) dadurch erhalten, daß man N-(2-Amino-2-desoxy-hexopyranosyl)-N-alkyl- carbonsäureamide mit Di-, Tri- oder Tetrapeptid-derivaten verknüpft.
Das Verfahren (B) ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R und R die oben angegebene Bedeutung haben
mit Derivaten von Di-, Tri- oder Tetrapeptiden der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R 4 die oben angegebene Bedeutung hat und
R »6 eine Schutzgruppe bedeutet
und worin
n eine Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet
miteinander unter den oben genannten Bedingungen unter Ausbildung einer peptidi¬ schen Bindung zu Reaktion bringt, wobei die an der N-terminalen Aminogruppe substituierten Verbindungen der Formel (V)
worin R ,ι , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
eine Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet,
erhalten werden.
In den substituierten Verbindungen der Formel (V) sind anschließend die Amino- schutzgruppen R 6 abzuspalten, wobei Verbindungen mit unsubstituierter Amino- gruppe der allgemeinen Formel (I) erhalten werden.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel (IV) ist in DE3521994 (LeA 23620) beschrieben. Für die Bedingungen der Knüpfung der peptidischen Bindungen können die oben angegebenen allgemeinen Vefahren der Peptidsynthese angewendet werden.
Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch Salze der Verbindungen der Formel (I). Dabei handelt es sich in erster Linie um üblicherweise pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze, z.B. Ammoniumsalze der Chloride, Acetate, Lactate.
Es wurde gefunden, daß die im folgenden näher bezeichneten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine Stimulierung und damit eine Verbesserung körpereigener Abwehrvorgänge bewirken. Die Verbindungen können daher als immunologisch aktive Medikamente verwendet werden. Die immunstimulierende Wirkung wurde sowohl in vivo im Tierexperiment als auch in vitro an Zellen des Abwehrsystems nachgewiesen. Diese Tatsache wird durch folgende Versuchsergebnisse belegt.
Weibliche Mäuse (CFW j ) mit einem Gewicht von ca. 18 g wurden nach Zufallskriterien auf Gruppen verteilt. Die Tiere wurden dann intraperitoneal, subcutan oder intravenös mit einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) behandelt, oder erhielten physiologische Kochsalz- Lösung. Vierundzwanzig Stunden später wurden die Tiere mit der 10-fachen letalen Dosis (LD 50 ) von Escherichia coli C14 intraperitoneal infiziert. Die folgende Tabelle zeigt, daß die Überlebensraten sieben Tage nach der Infektion bei Mäusen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) behandelt worden waren, signifikant über der von Mäusen lag, die physiologische Kochsalz-Lösung erhalten hatten.
Tabelle Beispiel Überlebende Mäuse am 7. Tag p.i. (Unterschied zur Kontrolle)
22a 7/16 (44 %) <0,05
22b 7/16 (44 %) <0,05
22c 9/16 (56 %) < 0,01
22d 12/16 (75 %) < 0,001
22e 9/16 (56 %) <0,01
22h 10/16 (63 %) < 0,001
22k 11/16 (69%) < 0,001
25f 4/12 (33 %)
26a 10/16 (63 %) < 0,001
26b 11/16(69%) < 0,001
26c 9/16 (56 %) <0,01
26d 7/16 (44 %) <0,05
26e 11/16(69%) < 0,001
26f 7/16 (44 %) <0,05
26g 10/16 (63 %) < 0,001
26h 9/16 (56 %) <0,01
26i 14/16 (88 %) < 0,001
26j 11/16(69%) < 0,001
26k 10/16 (63 %) < 0,001
27c 4/16 (25 %)
27d 12/16 (75 %) < 0,001
27e 7/16 (44 %) <0,05
27h 8/16 (50 %) <0,01
27i 7/16 (44 %) <0,05
27j 8/16 (50 %) < 0,01
* Fisher Test p.i. = nach Infektion
Protektives Screening im neutropeni sehen Candida - Infektionsmodell
Ziel dieses Versuchsmodells ist das Auffinden von Substanzen, die die körpereigene Abwehr bei neutropenischen Mäusen stimulieren.
Methodik
Zum Zeitpunkt - 96 h werden die Mäuse mit 0,2 ml Endoxan in der Dosis 200 mg/kg pro Tier intra peritoneal behandelt. Zu den Zeitpunkten - 72, - 48 und - 24 h werden die Mäuse mit 0,2 ml Lösung der Screening-Substanz intra peritoneal behandelt. Alternativ werden Behandlungen mit Screening-Substanzen auch mit 0,2 ml Lösung s.c. und i.V., als auch mit 0,5 ml Lösung per os durchgeführt. Pro Präparat werden 2 Gruppen mit je 10 Tieren eingesetzt. Routinemäßig wird eine Gruppe mit 10 mg/kg, die andere mit 30 mg/kg Körpergewicht behandelt. Für vertiefte Prüfungen werden auch wesentlich niedrigere Dosierungen eingesetzt.
Zum Zeitpunkt 0 h werden die Mäuse mit 0,2 ml einer letalen Keimaufschwemmung i.v. in die Schwanzvene infiziert.
Beobachtung und Beurteilung
Die Mäuse werden bis 4 h nach der Behandlung beobachtet, um mögliche Präparatunverträglichkeiten erfassen zu können.
Ab 1 Tag bis 14 Tage nach der Infektion, werden die Mäuse 1 x täglich vormittags beurteilt. Der Gesundheitszustand wird in 5 Abstufungen erfaßt. ( - gut - leichtkrank - krank - schwerkrank - tot -)
Die schwerkranken Mäuse werden nach der Beurteilung abgetötet, sie sollen nicht leiden.
Ergebnis
Als Ergebnis wird die Überlegungsquote und/oder eine Verzögerung des Krankheitsbildes dokumentiert. Beides im Vergleich zu den mit Endoxan behandelten Kontroll-Mäusen.
Techniken
Applikationen i.p., s.c. und i.v. führen wir mit einer 1 ml Einwegspritze und einer Injektionsspritze Nr. 18 durch. Die per os Applikation wird mit einer 5 ml Einwegspritze und der Injektionsspritze Nr. 12 mit Olive durchgeführt. Zur i.p. und per os Applikation werden die Mäuse in der Hand fixiert. Bei der s.c-Applikation werden die Mäuse auf dem Käfigdeckel fixiert. Die Mäuse werden bei der i.v.- Applikation und i.v.-Infektion in einem Mäusezwangskäfig fixiert. Außerdem werden die Mäuse vor der i.v.-Behandlung und -Infektion ca. 10 Minuten unter Rotlicht gestellt, um die Schwanzvenen zu weiten.
Parameter
Maus: B Ö D 2 F I 20 8» weiblich
Keim: Candida albicans, 5 x 10 5 Keime pro Maus
Substanz: Endoxan ist wasserlöslich.
Die Screening-Substanzen werden, wenn möglich, ebenfalls in sterilem Wasser gelöst. Ist dies nicht möglich, wird versucht, sie wie folgt zu lösen: anlösen in reinem DMSO (DMSO-Endkonzentration in der Applikationslösung = 2 %). Danach erfolgte die Zugabe von Cremophor (Cremophor-Endkonzentration in der Applikationslösung = 8 %).
Mit sterilem Wasser wird auf das Endvolumen aufgefüllt.
Tierhaltung: Die Tiere werden in Typ II Makrolonkäfigen gehalten. Alle Tiere erhalten Futter und Wasser ad libitum.
Die Verbindung aus dem Beispiel 22 h zeigt eine gute protektive Wirkung im Candida-Infektionsmodell.
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
Allgemeine Vorschrift zur Umsetzung der 2-Amino-2-desoxy-verbindungen der Formel (IV) bzw. der 2-Aminoacylamino-2-desoxy-verbindungen der Formel (II) mit N-geschützten Aminosäuren, Di- oder Tripeptiden der allgemeinen Formel (III) zu den N-geschützten, mit Aminosäuren substituierten 2-Aminoacylamino-2-desoxy- verbindungen der Formel (I):
Die Mischung der N-geschützten α-Aminosäure, bzw. des Di- oder Oligopeptids (7,7 mmol), N-Hydroxysuccinimid (1,77 g, 15,4 mmol) und N,N-Dimethylformamid (70 ml) wird mit N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid (1,88 g, 8,4 mmol) versetzt und 30 min bei 20° gerührt. Es wird mit Ethyl-diisopropylamin (8,0 mmol) und mit der 6-Amino- 6-desoxy-verbindung gemäß Beispiel II (7,0 mmol) versetzt und 16 h gerührt. Die Mischung wird mit Wasser (3 ml) versetzt, 30 min nachgerührt und bei vermindertem Druck zum Sirup eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether (100 ml) verrührt, der ausgefallene Harnstoff wird abgesaugt, das Filtrat wird im Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Diethylether (150 ml) aufgenommen, dreimal mit Wasser (je 70 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zum Sirup eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel filtriert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak-Wasser 25:1 :0,05).
11a N-[2-(N-Carbobenzoxy-glycyl-glycyl)-amino-2-desoxy-ß-D-gluc opyranosyl]- N-dodecy 1 -dodecansäureami d .
aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl-do decan- säureamid und N-Carbobenzoxy-glycin.
11 b N-[2-(N-Carbobenzoxy-L-alanyl-glycyl)-amino-2-desoxy-ß-D-gl ucopyranosyl]- N-dodecyl-dodecansäureamid.
aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl-do decan- säureamid und N-Carbobenzoxy-L-alanin.
11c N-[2-(N-Carbobenzoxy-L-phenylalanyl-glycyl)-amino-2-desoxy-à Ÿ-D-gluco- pyranosyl]-N-dodecyl-dodecansäureamid.
aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl-do decan- säureamid und N-Carbobenzoxy-L-phenylalanin. Ausbeute 53%. R f -Wert 0,29 (Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 15:1 :0,1).
1 ld N-[2-(N-Carbobenzoxy-glycyl-L-alanyl)-amino-2-desoxy-ß-D-gl ucopyranosyl]- N-dodecyl-dodecansäureamid.
ausN-(2-L-Alanyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-do decyl-dodecan- säureamid und N-Carbobenzoxy-glycin.
l le N-[2-(N-Carbobenzoxy-glycyl-D-alanyl)-amino-2-desoxy-ß-D-gl uco- pyranosyl ]-N-dodecyl-dodecansäureamid.
auäsf-(2-D-Alanyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N- dodecyl-dodecan- säureamid und N-Carbobenzoxy-glycin.
11 f N-[2-(N-Carbobenzoxy-4-O-benzyl-L-aspartyl-D-alanyl)-amino-2 -desoxy-ß-D- glucopyranosyl]-N-dodecyl-dodecansäureamid.
au_N-(2-D-Aianyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-dodec yl-dodecan- säureamid und N-Carbobenzoxy-4-O-benzyl-L-asparaginsäure. Ausbeute 63%. RfWert 0,57 (Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 15:1:0,1).
a N-[2-(N-Carbobenzoxy-glycyl-glycyl)-amino-2-desoxy-ß-D-gluc opyranosyl]- N-tetradecyl-dodecansäureamid.
ausN-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-tetr adecyl-dodecan- säureamid und N-Carbobenzoxy-glycin. Ausbeute 47 %. [α] D = +18,7° (c = 0,95, Dichlormethan). Schmp. 108-109°.
b N-[2-(N-Carbobenzoxy-sarcosyl-glycyl)-amino-2-desoxy-ß-D-gl ucopyranosyl]- N-tetradecyl-dodecansäureamid.
ausN-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-tetr adecyl-dodecan- säureamid und N-Carbobenzoxy-sarcosin. Ausbeute 64 %. [α] D = +18,4° (c = 1,02, Dichlormethan). Schmp. 76-77°.
c N-[2-(N-Carbobenzoxy-L-alanyl-glycyl)-amino-2-desoxy-ß-D-gl ucopyranosyl]- N-tetradecyl-dodecansäureamid.
ausN-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-tetr adecyl-dodecan- säureamid und N-Carbobenzoxy-L-alanin. Ausbeute 94 %. [α] D = +16,3° (c = 1,12, Dichlormethan). Schmp. 103-105°.
d N-[2-(N-Carbobenzoxy-L-valyl-glycyl)-amino-2-desoxy-ß-D-glu copyranosyl]- N-tetradecyl-dodecansäureamid.
ausN-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-tetrade cyl-dodecan- säureamid und N-Carbobenzoxy-L-valin. Ausbeute 76 %. [α] D = +17,8° (c = 1,09, Dichlormethan). Schmp. 85-86°.
e N-[2-(N-Carbobenzoxy-L-seryl-glycyl)-amino-2-desoxy-ß-D-glu copyranosyl]- N-tetradecyl-dodecansäureamid.
ausN-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-tetr adecyl-dodecan- säureamid und N-Carbobenzoxy-L-serin. Ausbeute 76 %. [α] D = +20,3° (c = 0,89, Dichlormethan). Schmp. 87-89°.
f N-[2-(N-Carbobenzoxy-O-benzyl-L-glutamyl-glycyl)-amino-2-des oxy-ß-D- glucopyranosyl]-N-tetradecyl-dodecansäureamid.
ausN-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-tetr adecyl-dodecan- säureamid und N-Carbobenzoxy-O-benzyl-L-glutaminsäure.
g N-[2-(N-Carbobenzoxy-L-glutaminyl-glycyl)-amino-2-desoxy-ß- D- glucopyranosyl]-N-tetradecyl-dodecansäureamid.
ausN-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-tetr adecyl-dodecan- säureamid und N-Carbobenzoxy-L-glutamin.
h N-[2-(N-Carbobenzoxy-glycyl-glycyl-glycyl)-amino-2-desoxy-ß -D- glucopyranosyl]-N-tetradecyl-dodecansäureamid.
ausN-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-tetr adecyl-dodecan- säureamid und N-Carbobenzoxy-glycyl-glycin. Ausbeute 52 %. [α] D = +14,7°
(c = 1,01, Tetrahydrofuran). Schmp. 99-100°.
12i N-[2-(N-Carbobenzoxy-glycyl-glycyl-glycyl-glycyl)-amino-2-de soxy-ß-D- glucopyranosyl]-N-tetradecyl-dodecansäureamid.
ausN-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-tetr adecyl-dodecan- säureamid und N-Carbobenzoxy-glycyl-glycyl-glycin.
12j N-[2-(N-Carbobenzoxy-L-alanyl-glycyl-glycyl)-amino-2-desoxy- ß-D- glucopyranosyl]-N-tetradecyl-dodecansäureamid.
ausN-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-tetr adecyl-dodecan- säureamid und N-Carbobenzoxy-L-alanyl-glycin.
12k N-[2-(N-Carbobenzoxy-L-alanyl-L-alanyl-glycyl)-amino-2-desox y-ß-D-gluco- pyranosyl]-N-tetradecyl-dodecansäureamid.
ausN-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-tetr adecyl-dodecan- säureamid und N-Carbobenzoxy-L-alanyl-L-alanin. Ausbeute 70 %. [α] D = +10,3° (c = 0,92, Tetrahydrofuran). Schmp. 99-100°.
13a N-[2-(N-Carbobenzoxy-glycyl-glycyl)-amino-2-desoxy-ß-D-gluc opyranosyl]- N-octadecyl-dodecansäureamid.
aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl- dodecansäureamid und N-Carbobenzoxy-glycin.
13b N-[2-(N-Carbobenzoxy-L-valyl-glycyl)-amino-2-desoxy-ß-D-glu copyranosyl]- N-octadecyl-dodecansäureamid.
ausN-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-octadec yl-dodecan- säureamid und N-Carbobenzoxy-L-valin.
3c N-[2-(N-Carbobenzoxy-L-leucyl-glycyl)-amino-2-desoxy-ß-D-gl ucopyranosyl]- N-octadecyl-dodecansäureamid.
ausN-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-octa decyl-dodecan- säureamid und N-Carbobenzoxy-L-leucin.
13d N-[2-(N-Carbobenzoxy-O-benzyl-L-glutamyl-glycyl)-amino-2-des oxy-ß-D- glucopyranosyl]-N-octadecyl-dodecansäureamid.
ausN-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-octa decyl-dodecan- säureamid und N-Carbobenzoxy-O-benzyl-L-glutaminsäure.
13e N-[2-(N-Carbobenzoxy-L-glutaminyl-glycyl)-amino-2-desoxy-ß- D-gluco- pyranosyl]-N-octadecyl-dodecansäureamid.
ausN-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-octa decyl-dodecan- säureamid und N-Carbobenzoxy-L-glutamin.
13f N-[2-(Tri-N-Carbobenzoxy-L-arginyl-glycyl)-amino-2-desoxy-ß -D-gluco- pyranosyl]-N-octadecyl-dodecansäureamid.
ausN-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-octa decyl-dodecan- säureamid und Tri-N-carbobenzoxy-L-arginin.
14a N-[2-(N-Carbobenzoxy-glycyl-glycyl)-amino-2-desoxy-ß-D-gluc opyranosyl]- N-tetradecyl-octadecansäureami d .
aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl -octa- decansäureamid und N-Carbobenzoxy-glycin.
14b N-[2-(N-Carbobenzoxy-glycyl-L-alanyl)-amino-2-desoxy-ß-D-gl ucopyranosyl]- N-tetradecyl-octadecansäureamid.
aus N-(2-L-Alanyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-tetradec yl-octa- decansäureamid und N-Carbobenzoxy-glycin.
14c N-[2-(N-Carbobenzoxy-L-leucyl-L-alanyl)-amino-2-desoxy-ß-D- gluco- pyranosyl]-N-tetradecyl-octadecansäureamid.
aus N-(2-L-Alanyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-tetradec yl-octa- decansäureamid und N-Carbobenzoxy-L-leucin.
14d N-[2-(N-Carbobenzoxy-L-alanyl-L-leucyl)-amino-2-desoxy-ß-D- glucopyranosyl]-N-tetradecyl-octadecansäureamid.
aus N-(2-L-Leucyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-tetradec yl-octa- decansäureamid und N-Carbobenzoxy-L-alanin.
14e N-[2-(N-Carbobenzoxy-L-leucyl-L-leucyl)-amino-2-desoxy-ß-D- gluco- pyranosyl]-N-tetradecyl-octadecansäureamid.
aus N-(2-L-Leucyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-tetradec yl-octa- decansäureamid und N-Carbobenzoxy-L-leucin. Ausbeute 61 %. Rf-Wert 0,50 (Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 15:1:0,1).
a N-[2-(N-Carbobenzoxy-glycyl-glycyl)-amino-2-desoxy-ß-D-gluc opyranosyl]- N-octadecyl-octadecansäureamid.
aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl- octa- decansäureamid und N-Carbobenzoxy-glycin.
b N-[2-(N-Carbobenzoxy-L-alanyl-L-alanyl)-amino-2-desoxy-ß-D- gluco- pyranosyl]-N-octadecyl-octadecansäureamid.
aus N-(2-_ mino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-octadecansäu re- amid und N-Carbobenzoxy-L-alanyl-L-alanin.
c N-[2-(N-Carbobenzoxy-D-alanyl-L-alanyl)-amino-2-desoxy-ß-D- gluco- pyranosyl]-N-octadecyl-octadecansäureamid.
aus N-(2-Amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-octadec an- säureamid und N-Carbobenzoxy-D-alanyl-L-alanin.
d N-[2-(N-Carbobenzoxy-D-alanyl-D-alanyl)-amino-2-desoxy-ß-D- gluco- py ranosy 1] -N-octadecy 1-octadecansäureami d .
aus N-(2-Amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-octadec an- säureamid und N-Carbobenzoxy-D-alanyl-D-alanin.
15e N-[2-(N-Carbobenzoxy-D-alanyl-L-alanyl)-amino-2-desoxy-ß-D- gluco- pyranosyl]-N-octadecyl-octadecansäureamid.
aus N-(2-Amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-octadec an- säureamid und N-Carbobenzoxy-D-alanyl-L-alanin.
15f N-[2-(Di-N-tert.-butyloxycarbonyl-L-lysyl-L-alanyl)-amino-2- desoxy-ß-D- glucopyranosyl]-N-octadecyl-octadecansäureamid.
aus N-(2-Amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-octadec an- säureamid und Di-N-tert.-butyloxycarbonyl-L-lysyl-L-alanin.
16a N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-glycyl)-amino-2-desoxy -ß-D-gluco- pyranosyl ]-N-tetradecyl-ölsäureamid.
aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl -ölsäure- a id und N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycin. Ausbeute 68 %. [α] D = +14,5° (c = 0,92, Tetrahydrofuran).
16b N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanyl-glycyl)-amino-2-deso xy-ß-D-gluco- pyranosyl]-N-tetradecyl-ölsäureamid.
aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl -ölsäure- amid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanin. Ausbeute 79 %. [α] D = +12,1° (c = 0,87, Tetrahydrofuran).
16c N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-glycyl-glycyl)-amino-2 -desoxy-ß-D- glucopyranosyl]-N-tetradecyl-ölsäureamid.
aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl -ölsäure- amid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-glycin. Ausbeute 74 %. [α] D = +14,2° (c = 1,00, Tetrahydrofuran).
d N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-glycyl)-ami no-2-desoxy-ß- D-glucopyranosyl]-N-tetradecyl-ölsäureamid.
aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl -ölsäure- amid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanin. Ausbeute 71 %. [α] D = +7,4° (c = 0,82, Tetrahydrofuran).
e N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-L-alanyl)-amino-2-deso xy-ß-D-gluco- pyranosyl]-N-tetradecyl-ölsäureamid.
aus N-(2-L-Alanyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-tetradec yl-ölsäure- amid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycin. Ausbeute 61 %. [α] D = +1,2° (c = 0,86, Tetrahydrofuran).
f N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino-2-de soxy-ß-D-gluco- pyranosyl]-N-tetradecyl-ölsäureamid.
aus N-(2-L-Alanyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-tetradec yl-ölsäure- amid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanin. Ausbeute 59 %. [α] D = +0,2° (c = 0,86, Tetrahydrofuran).
g N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-leucyl-L-alanyl)-amino-2-de soxy-ß-D- glucopyranosyl]-N-tetradecyl-ölsäureamid.
aus N-(2-L-Alanyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-tetradec yl-ölsäure- amid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-leucin. Ausbeute 56 %. [α] D = -2,7° (c = 0,86, Tetrahydrofuran).
h N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-glycyl-L-alanyl)-amino -2-desoxy-ß-D- glucopyranosyl]-N-tetradecyl-ölsäureamid.
aus N-(2-L-Alanyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-tetradec yl-ölsäure- amid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-glycin. Ausbeute 56 %. [α] D = +8,5° (c = 0,82, Tetrahydrofuran).
i N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-L-leucyl)-amino-2-deso xy-ß-D-gluco- pyranosyl ]-N-tetradecyl-ölsäureamid.
aus N-(2-L-Leucyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-tetradec yl-ölsäure- amid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycin. Ausbeute 79 %. [α] D = -1,4° (c = 0,87, Tetrahydrofuran).
j N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanyl-L-leucyl)-amino-2-de soxy-ß-D-gluco- pyranosyl]-N-tetradecyl-ölsäureamid.
aus N-(2-L-Leucyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-tetradec yl-ölsäure- amid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanin. Ausbeute 90 %. [α] D = -8,1° (c = 0,98, Tetrahydrofuran).
k N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-glycyl-L-leucyl)-amino -2-desoxy-ß-D- glucopyranosyl]-N-tetradecyl-ölsäureamid.
aus N-(2-L-Leucyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-tetradec yl-öl- säureamid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-glycin. Ausbeute 92 %. [α] D = +4,2° (c = 0,83, Tetrahydrofuran).
a N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-glycyl)-amino-2-desoxy -ß-D-gluco- pyranosyl]-N-octadecyl-ölsäureamid.
aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl- ölsäure- amid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycin.
b N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanyl-glycyl)-amino-2-deso xy-ß-D-gluco- pyranosyl]-N-octadecyl-ölsäureamid.
aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl- ölsäure- amid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanin.
c N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-O-tert.-butyl-L-aspartyl-glyc yl)-amino-2- desoxy-ß-D-glucopyranosyl]-N-octadecyl-ölsäureamid.
aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl- ölsäure- amid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-O-tert.-butyl-L-asparaginsäure. Ausbeute
88 %. [α] D = +13,8° (c = 0,93, Dichlormethan).
d N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-glycyl-glycyl)-amino-2 -desoxy-ß-D- glucopyranosyl]-N-octadecyl-ölsäureamid.
aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl- ölsäure- amid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-glycin. Ausbeute 81 %. [α] D =
+15,0° (c = 0,94, Dichlormethan).
17e N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-glycyl)-ami no-2-desoxy-ß- D-glucopyranosyl]-N-octadecyl-ölsäureamid.
aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl- ölsäure- amid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanin. Ausbeute 55 %. [α] D = +10,3° (c = 0,85, Dichlormethan).
17f N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-L-alanyl)-amino-2-deso xy-ß-D- glucopyranosyl]-N-octadecyl-ölsäureamid.
auN-(2-L-Alanyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-oct adecyl-ölsäure- amid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycin.
17g N-[2-(N-tert.-Butyloxy carbonyl-O-tert.-butyl-L-aspartyl-L-alanyl)-amino-2- desoxy-ß-D-glucopyranosyl]-N-octadecyl-ölsäureamid.
auN-(2-L-Alanyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-oct adecyl-ölsäure- amid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-O-tert.-butyl-L-asparaginsäure. Ausbeute 27 %. [α] D = -1,5° (c = 0,55, Dichlormethan).
17h N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-glycyl-L-alanyl)-amino -2-desoxy-ß-D- glucopyranosyl]-N-octadecyl-ölsäureamid.
aus N-(2-L-Alanyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-octadecy l-öl- säur eeaammiidd uunndd NN--tteertrt.-Butyloxycarbonyl-glycyl-glycin. Ausbeute 76 %. [α] D
= +1 ι4 Λ, n9o° (c„ — = l 1, A05, n Di:c„uhilo. ™ rmethan)
17i N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)-a mino-2-desoxy-ß- D-glucopyranosyl]-N-octadecyl-ölsäureamid.
auN-(2-L-Alanyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-oct adecyl-ölsäure- amid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanin. Ausbeute 75 %. [α] D = +17,9° (c = 0,96, Dichlormethan).
17j N-[2-(Di-N-tert.-butyloxycarbonyl-L-lysyl-L-alanyl)-amino-2- desoxy-ß-D- glucopyranosyl]-N-octadecyl-ölsäureamid.
aus N-(2-L-Alanyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-octadecy l-öl- säureamid und Di-N-tert.-butyloxycarbonyl-L-lysin. Ausbeute 95 %. [α] D = - 0,12° (c = 0,84, Dichlormethan).
18a N-[2-N-Carbobenzoxy-glycyl-glycyl)-amino-2-desoxy-ß-D-galac topyranosyl]- N-dodecyl-octadecansäureamid.
aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-galactopyranosyl)-N-dodecyl- octa- decansäureamid und N-Carbobenzoxy-glycin.
18b N-[2-N-Carbobenzoxy-L-alanyl-glycyl)-amino-2-desoxy-ß-D-gal acto- pyranosyl]-N-dodecyl-octadecansäureamid.
aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-galactopyranosyl)-N-dodecyl- octadecan- säureamid und N-Carbobenzoxy-L-alanin.
Beispiel 2
Allgemeine Vorschrift zur Umsetzung der N-geschützten, mit Aminosäuren substi¬ tuierten 2-Aminoacylamino-2-desoxy-verbindungen der Formel (I) zu den N-unsub- stituierten 6-Aminoacylamino-6-desoxy-verbindungen der Formel (I):
Die N-Carbobenzoxy-geschützte Verbindung der allgemeinen Formel (VI) (1,0 mmol) wird in Tetrahydrofuran (10 ml), Methanol (5 ml) und IN Salzsäure (1 ml) gelöst und mit 10%-iger Palladium-Kohle (0,2 g) versetzt. Die Mischung wird 16 h bei Normaldruck in einer Wasserstoffatmosphäre hydriert. Anschließend wird über eine Celite-Filterschicht abgesaugt und der Rückstand bei vermindertem Druck eingeengt. In vielen Fällen gelingt die Krisallisation aus Metahnol (4 ml) und konz. Ammoniak (0,2 ml). Ansonsten wird der Rückstand wird über Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel Dichlormethan-Methanol-konz. Ammoniak 10:1:0,1). Zur Überführung in das entsprechende Hydrochlorid kann der Rückstand in Tetrahydrofuran (5 ml), Wasser (30 ml) und IN Salzsäure (1,5 ml) gelöst und gefriergetrocknet werden.
Allgemeine Vorschrift zur Abspaltung der tert.-Butyloxycarbonyl-gruppen in den Verbindungen der Formel (I) zu den Aminen der Formel (I):
Die mit der tert.-Butyloxycarbonyl-gruppe substituierte Verbindung der allgemeinen Formel (VI) (1,0 mmol) wird bei 0° in Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (10 ml) versetzt. Nach 2 h bei 0° wird mit Toluol (50 ml) verdünnt und bei vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird dreimal in Toluol (je 50 ml) aufgenommen und jeweils bei vermindertem Druck eingeeng. Der erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt (Gradient Dichlormethan-Methanol-konz. Ammoniak 20:1:0,1 -> 10: 1:0,1 - > 10:3:0,1). Zur Überführung in das entsprechende Hydrochlorid kann der Rückstand in Tetrahydrofuran (5 ml), Wasser (30 ml) und IN Salzsäure (1,5 ml) gelöst und gefriergetrocknet werden.
21a N-(2-Glycyl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-dod ecyl- dodecansäureamid.
21b N-(2-L-Alanyl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-d odecyl- dodecansäureamid.
21c N-(2-L-Phenylalanyl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosy l)-N-dodecyl- dodecansäureamid.
21d N-(2-Glycyl-L-alanyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-d odecyl- dodecansäureamid.
21e N-(2-Glycyl-D-alanyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-d odecyl- dodecansäureamid.
21f N-(2-L-Aspartyl-D-alanyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl) -N-dodecyl- dodecansäureamid.
22a N-(2-Glycyl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-tet radecyl- dodecansäureamid. Ausbeute 91 %. [α] D = +14,9° (c = 0,84, N,N-Dimethylformamid), Schmp.
163° (Zers.).
22b N-(2-Sarcosyl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-t etradecyl- dodecansäureamid.
Ausbeute 68 %. [α] D = +16,1° (c = 0,93, N,N-Dimethylformamid), Schmp. 116°.
22c N-(2-L-Alanyl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-t etradecyl- dodecansäureamid.
Ausbeute 90 %. [α] D = +18,7° (c = 0,97, N,N-Dimethylformamid), Schmp. 115-117°.
22d N-(2-L-Valyl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-te tradecyl- dodecansäureamid.
Ausbeute 90 %. [α] D = +44,7° (c = 0,96, N,N-Dimethylformamid), Schmp. 120° (Zers.).
22e N-(2-L-Seryl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-te tradecyl- dodecansäureamid.
Ausbeute 68 %. [α] D = +11,3° (c = 0,98, N,N-Dimethylformamid), Schmp. 141-143°.
22f N-(2-L-Glutamyl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N -tetradecyl- dodecansäureamid.
22g N-(2-L-Glutaminyl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl- dodecansäureamid
22h N-(2-Glycyl-glycyl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl )-N-tetradecyl- dodecansäureamid.
Ausbeute 78 %. [α] D = +17,1° (c = 0,92, N,N-Dimethylformamid), Schmp. 177-178°.
22i N-(2-Glycyl-glycyl-glycyl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopy ranosyl)-N- tetradecyl-dodecansäureamid.
22j N-(2-L-Alanyl-glycyl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranos yl)-N- tetradecyl-dodecansäureamid.
22k N-(2-L-Alanyl-L-alanyl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyran osyl)-N- tetradecyl-dodecansäureamid. Ausbeute 80 %. [α] D = +21,1° (c = 0,90, N,N-Dimethylformamid), Schmp.
132-134°.
23a N-(2-Glycyl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-oct adecyl- dodecansäureamid.
23b N-(2-L-Valyl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-oc tadecyl- dodecansäureamid .
23c N-(2-L-Leucyl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-o ctadecyl- dodecansäureamid.
23d N-(2-L-Glutamyl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N -octadecyl- dodecansäureamid.
23 e N-(2-L-Glutaminyl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl) -N-octadecy 1 - dodecansäureami d .
23f N-(2-L-Arginyl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N- octadecyl- dodecansäureamid.
24a N-(2-Glycyl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-tet radecyl- octadecansäureamid.
24b N-(2-Glycyl-L-alanyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-t etradecyl- octadecansäureamid.
24c N-(2-L-Leucyl-L-alanyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N -tetradecyl- octadecansäureamid.
24d N-(2-L-Alanyl-L-leucyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N -tetradecyl- octadecansäureamid.
24e N-(2-L-Leucyl-L-leucyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N -tetradecyl- octadecansäureamid.
25a N-(2-Glycyl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-oct adecyl- octadecansäureamid.
25b N-(2-L-Alanyl-L-alanyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N -octadecyl- octadecansäureamid.
25c N-(2-D-Alanyl-L-alanyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N -octadecyl- octadecansäureamid.
25d N-(2-D-Alanyl-D-alanyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N -octadecyl- octadecansäureamid .
25e N-(2-D-Alanyl-L-alanyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N -octadecyl- octadecansäureamid.
25f N-(2-L-Lysyl-L-alanyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N- octadecyl- octadecansäureamid.
26a N-(2-Glycyl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-tet radecyl- ölsäureamid. Ausbeute 96 %. [α] D = +13,2° (c = 0,86, Tetrahydrofuran).
26b N-(2-L-Alanyl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-t etradecyl- ölsäureamid.
Ausbeute 97 %. [α] D = +29,6° (c = 0,90, Tetrahydrofuran).
26c N-(2-Glycyl-glycyl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl )-N-tetradecyl- ölsäureamid. Ausbeute 86 %. [α] D = +13,1° (c = 0,94, Tetrahydrofuran).
26d N-(2-L-Alanyl-L-alanyl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyran osyl)-N- tetradecyl-ölsäureamid. Ausbeute 97 %. [α] D = +19,9° (c = 0,87, Tetrahydrofuran).
26e N-(2-Glycyl-L-alanyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-t etradecyl- ölsäureamid. Ausbeute 97 %. [α] D = -6,6° (c = 1,05, Tetrahydrofuran).
26f N-(2-L-Alanyl-L-alanyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N -tetradecyl- öl säureami d. Ausbeute 98 %. [α] D = +7,1° (c = 0,87, Tetrahydrofuran).
26g N-(2-L-Leucyl-L-alanyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N -tetradecyl- ölsäureamid.
Ausbeute 96 %. [α] D = -1,6° (c = 0,88, Tetrahydrofuran).
26h N-(2-Glycyl-glycyl-L-alanyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranos yl)-N- tetradecyl-ölsäureamid. Ausbeute 96 %. [α] D = +8,1° (c = 0,97, Tetrahydrofuran).
26i N-(2-Glycyl-L-leucyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-t etradecyl- ölsäureamid.
Ausbeute 97 %. [α] D = -9,1° (c = 1,02, Tetrahydrofuran).
26j N-(2-L-Alanyl-L-leucyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N -tetradecyl- ölsäureamid. Ausbeute 87 %. [α] D = +1,0° (c = 0,74, Tetrahydrofuran).
26k N-(2-Glycyl-glycyl-L-leucyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranos yl)-N- tetradecyl-ölsäureamid. Ausbeute 95 %. [α] D = -2,9° (c = 0,87, Tetrahydrofuran).
27a N-(2-Glycyl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-oct adecyl- öl säureami d.
27b N-(2-L-Alanyl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-o ctadecyl- ölsäureamid.
27c N-(2-L-Aspartyl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N -octadecyl- ölsäureamid. Ausbeute 92 %. [α] D = +11,3° (c = 0,90, N,N-Dimethylformamid).
27d N-(2-Glycyl-glycyl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl )-N-octadecyl- öl säureami d. Ausbeute 94 %. [ ] D = +12,5° (c = 0,93, Methanol).
27e N-(2-L-Alanyl-L-alanyl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyran osyl)-N- octadecyl-ölsäureamid. Ausbeute 91 %. [α] D = +14,3° (c = 0,92, Methanol).
27f N-(2-Glycyl-L-alanyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N-o ctadecyl- ölsäureamid.
27g N-(2-L-Aspartyl-L-alanyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl- ölsäureamid. Ausbeute 88 %. [α] D = +35,6° (c = 0,76, Dichlormethan).
27h N-(2-Glycyl-glycyl-L-alanyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranos yl)-N- octadecyl-ölsäureamid.
Ausbeute 96 %. [α] D = -57,1° (c = 0,77, Dichlormethan).
27i N-(2-L-Alanyl-L-alanyl-L-alanyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyr anosyl)-N- octadecyl-ölsäureamid. Ausbeute 85 %. [α] D = +7,4° (c = 0,82, Dichlormethan).
27j N-(2-L-Lysyl-L-alanyl-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-N- octadecyl- ölsäureamid. Ausbeute 84 %. [α] D = +4,6° (c = 1,09, Methanol).
28a N-(2-Glycyl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-galactopyranosyl)-N-d odecyl- octadecansäureami d .
28b N-(2-L-Alanyl-glycyl-amino-2-desoxy-ß-D-galactopyranosyl)-N -dodecyl- octadecansäureamid.
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