LI PIXU (CN)
GU XIANGYONG (CN)
WO2014008295A1 | 2014-01-09 |
CN101083987A | 2007-12-05 | |||
CN101918377A | 2010-12-15 | |||
CN102741234A | 2012-10-17 |
苏州创元专利商标事务所有限公司 (CN)
权利要求- K 一种 Lesinurad 中间体, 其特征在于: 所述 : Lesinurad中间体为通式 : 表 示的化合物, 式 ί中- R代表 Η或 C()CH3 ; 或者11代表 C R^ 其中 Ri代表酯基; CN; C OH; 未被取 代或被选自 垸基、 卤素中的一种或多种取代的苯基; R2代表环丙烷基; it素; OTf。 2、 根据权利要求 1所述的 Lesinurad中间体, 其特征在于: 式 I中, R代表 H, R2代表环丙烷基, 结构式如式 13所示; 13 3. - '种 Lesir rad中间体, 其特征在于: 所述 Lesinurad 中间体为通式 II表 示的化合物, l\ 式 H中, R2代表环丙烷基; 卤素; OTf。 4 , 根据权利要求 3所述的 Leshmrad中间体, 其特征在于: 式 II中, R2代表环 丙烷基, 结构式如式 12所示- 12 种式 III表示的 Lesinurad中间体的制备方法, 其特征在于: 包括使式 I 化合物发生溴取代反应生成式 III 化合物的步 骤, 式 I和 〗1 中的:R_相同, R2相同, I 其中, R代表 H或 C()C¾; 或者 R代表 CH2:R 其中: 15代表酯基; CN; CH2OH : 未被取代或被选自 Ci〜C6垸基、 卤素中的一种或多种取代的苯基; R2代表环丙烷基; 卤素; OTf。 6、 根据权利要求 5 所述的式 III表示的 Leshmrad 中间体的制备方法, 其特 征在于: 式 I和 ίΐ ί中: R.为 0)(〕¾或0 ^ , 且 R1代表酯基; CN: CH2OH ; 未被 取代或被选自 Ci〜C6烷基、 ¾素中的一种或多种取代的苯基; R2代表环丙垸基。 7、 根据权利要求 6所述的式 Ι Γ 表示的 Leshmrad中间体的制备方法, 其特 征在于: 所述溴化反应采用的溴源为液溴、 溴水、 N -溴代丁二酰亚胺、 二溴 海因。 8、 根据权利要求 7所述的式 III表示的 Lesinurad 中间体的制备方法, 其特 征在于, 所述溴化反应实施如下: 使式 卜化合物与所述溴源在溶剂中, 在缚 酸剂存在下发生溴化反应。 9、 根据权利要求 6所述的式 III表示的 Lesmurad中间体的制备方法, 其特 征在于: 所述式 I 化合物为 4 (4-环丙基萘) -3-硫代乙酸酯 - 1 ,2, 4-三氮唑, 结 构式 15 o H)、根据权利要求 6至 9中任一项权利要求所述的式 ίΐί表示的 Lesir rad中 间体的制备方法,其特征在于:所述方法还包括使化合物 13与 RX在溶剂中, 在缚 下发生取代反应生成式 I化合物的歩骤, 13 其中, R的定义同权利要求 6, X表示离去基团。 1 1、 根据权利要求 10所述的式 III表示的 Lesimirad中间体的制备方法, 其 特征在于; X为氯、 溴、 碘或 OTf。 12、 根据权利要求 1 ()所述的式 〗 I 表示的 Lesmurad中间体的刺备方法, 其 特征在于: 所述方法还包括使化合物 12与 N,N-二甲基甲戬胺二垸基縮醛在 溶剂 生成所述化合物 1 3 的步骤, 12 1 3、 根据权利要求 12所述的式 III 表示的 Lesinurad中间体的制备方法, 其 特征在于; 所述的 N,N-二甲基 ^酰胺二垸基缩醛为 Ν,Ν -二甲基甲酰胺二甲 基缩醛或 Ν,Ν 二甲基 ^酰胺二乙基缩醛。 14 , 根据权利要求 12所述的式 ΙΠ表示的 Lesinurad 中间体的制备方法, 其 特征在于: 所述方法还包括首先在溶剂中, 由 4 环丙基 -1-萘胺、 二硫化碳与 碱反应生成 N 4-环丙基 - -萘)二硫代氨基甲酸的盐, 然后使 N 4-环丙基 -I- 萘)二硫代氨基甲酸的盐与水合肼反应生成化合物 12的歩骤。 15, 根据权利要求 14所述的式 ΙΠ表示的 Lesinurad 中间体的制备方法, 其 特征在于: 所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾或二者的组合。 16、 一种 Lesiiiurad的制备方法, 其包括由式 III表示的 Lesinurad中间体合 成 L 骤 , 式 III中; R代表 H或 COCH3;或者 R代表 CH2R3,其中 R1代表酯基; CN; C¾OH; 未被取代或被选自 CS' 6烷基、 卤素中的一种或多种取代的苯基; R2代表环丙烷基; 卤素: ΟΊΤ; 要求所 |
技术领域
本发明涉及一种痛风治疗药 Lesmurad的制备方法及其关键中间体。
背景技术
痛风是 ώ单销尿酸盐 (MSU)沉积所致的晶体相关性关节病, 与嘌呤代谢紊乱和 (或)尿酸 排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。 全球痛风患者高达 2000 多万。 Lesimirad (1«^^594)是一种促尿酸排池口服药, 可抑制肾脏近端小管尿酸转运子 URAT】。 既往在 痛风患者中进行的探索性研究显示, 别嘌呤醇 (ALLO), 联合 iesimirad 治疗可比单用 ALLO更有效降低血清尿酸 (SUA)。 通过对超过 500 ^健康人和痛风患者的研究发现, Lesirmrad以剂量依赖性降低血尿酸, 且 Febuxostat耐受性良好。 也是一种黄嘌呤氧化酶 抑制剂,被批准用于痛风的高尿酸治疗> Lesinurad与 Febuxostat联合治疗的耐受性良好, 并可明显降低尿酸。
最初该化合物是由 2006年 Vaieaiit合成的化合物 5(RDEA806)发展而来并以专利的形式 进行了报道 (Patent: WO2006026356A2), 其合成路线如下。
4 5
不久之后 Ardea Bio发现了对治疗痛风有更好效果的 Lesimirad。现在 Lesinurad的专利权 禾 [!属十 Astrazenecao
目前为止, 关于 Lesinurad 的合成报道还比较少。 诸如专利 WO2009070740A2、 US2010056464AK WO2011085009A2及其相关专利报道了 Lesinurad (化合物 8)的合成, 其采用路线与 RDEA806类似-
中国专利 CN102040546A从 4-环丙基 -1-萘醛出发, 经过三步, 合成出了中间体异硫腈酸 酯, 避免了硫光气的使用。
10 1 1 综合分析已有的 Lesinurad制备方法可知 , Lesmurad结构上的溴都是通过氨基转化而来(从 化合物 6到 7)。该步骤操作复杂且原料份格昂贵,不利于 低成本。此外,已有的 Lesinurad 制备方法大多使用硫光气, 操作不便, 安全性不好, 而虽然中国专利 CN102040546A采 取了避免使用硫光气的方法, 但是该方法大大延长了 Lesimirad的合成路线, 使工艺更加 复杂, 成本更高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术 的不足, 提供 ·种新的 Lesmumd中间体, 为 Lesinurad的制备提供一条更经济、 更高效、 更安全、 更环保、 适于大规模工业化生产的 合成工艺。
本发明同时还提供利用所提供的新的 Lesmurad中间体来制备已知 Lesinurad中间体以及 Lesmurad的方法。
为解决以上技术问题, 本发明采取的一种技术方案如下:
一种 Lesinurad中间体, 该 Lesinurad中间体为通式 I表示的化合物,
式 I中:
R代表 H或 COCH 3 ; 或者 R代表 CH 2 R f , 其中 R 1 代表酯基; CN; CH 2 OH; 未被取代或 被选自 C r 、.C 6 烷基、 素中的一种或多种取代的苯基;
R 2 代表环丙烷基; 卤素; OTf。
根据一个具体方面, 式 I中, R代表 H, R 2 代表环丙烷基, 结构式如式 13所示-
本发明采取还提供一种 Lesmurad中间体, 该 Lesinurad中间体为通式 II表示的化合物,
式 II中, R 2 代表环丙烷基; 卤素; OTf。
裉据一个具体方面: 式 II中, R 2 代表环丙垸基, Lesinurad中间体的结构式如式 12所示:
12 本发明米取的又一技术方案是: 一种式 ίίΐ表示的 Lesinurad中间体的制备方法,
其包括使式 ί化合物发生溴取代反应生成式 ra化合物的步骤
I 5 式 I和 III中的 R相同, R 2 相同, 其中;
:R_代表 H或 COCH 3 ; 或者 R代表 CHsR 1 , 其中: R 1 代表酯基; CN: C¾OH; 未被取代或 被选自 C^C 6 垸基、 卤素中的一种或多种取代的苯基- R 2 代表环丙垸基; 卤素; OTf。
优选地, 式 I和 III中: R为 COCH 3 或 C¾R ϋ R ¾ 代表酯基; CN; CH 2 OH; 未被取代 或被选自 C r 、 6 烷基、 卤素中的一种或多种取代的苯基; R 2 代表环丙烷基。
根据本发明, 所述溴化反应采用的溴源可以为液溴、 溴水、 N-溴代丁二酰亚胺、 二溴海 因。根据一个具体方面: 溴化反应可实施如下: 使式 I化合物与溴源在溶剂中, 在缚酸剂 存在下发生溴化反应。
4- (4-环丙基萘 3-硫代乙酸酯- 1,2,4- 氮唑, 结构式如式】5所
15 。
歩地, 所述的式 III表示的 Lesimsrad中间体的制备方法还优选包括使化合物 13与 RX在溶剂中, 在缚酸剂存在下发生取代反应生成式 I化合物的步骤, 其中, R的定义同 上, 具体地, R可以为 COC¾或 CHbR 1 , i Rj代表酯基; CN; C¾OH; 未被取代或被 选自 C C 6 垸基、 卤素中的一种或多种取代的苯基; R 2 代表环丙烷基; X表示离去基团,
优选的, X为氯、 溴、 碘或 OTf。
进一歩地, 所述的式 HI表示的 Lesinurad中间体的制备方法还优选包括还包括使 化合物 12与 二垸基缩醛在溶剂中发生合环反应生成所述化 合物 13的步骤,
Ν,Ν-二甲基曱酰胺二烷基缩醛可以为 N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛或 Ν,Ν-二甲基甲戬胺 二乙基缩醛。
进一步地, 所述的式 III表示的 Lesimirad中间体的制备方法还优选包括首先在溶 剂中, 由 4环丙基 -1萘胺、 二硫化碳与碱反应生成 N- (4-环丙基 1 -萘)二硫代氨基甲酸的盐, 然 后使 N- (4-环丙基小萘)二硫代氨基甲酸的盐与水合胼 应生成化合物 12的步骤。 其中, 所述的碱可以为^如氢氧化钠或氢氧化钾等或 为它们的组合。
本发明采取的又一技术方案是: 一种 Lesmnrad 的制备方法, 其包括由式 〗:Π: 表示的 Lesi Lesinurad的步骤,
m
式 III中: R代表 H或 COCH 3 ; 或者 R代表 CH 2 R 其中 R ¾ 代表酯基; CN; CH 2 OH ; 未被取代或 被选自 Ci~C 6 烷基、 卤素中的一种或多种取代的苯基;
R 2 代表环丙烷基; 卤素; OTft
特别是: 所述方法还包括采取本发明上述的方法来制备 式 III表示的 Lesmurad中间体的 步骤 t!
由于上述技术方案的实施, 本发明与现有技术相比具有如下优点:
本发明提供了新型 Lesimirad中间体, 为制备 Lesinurad提供了一条新的合成路线。
采取本发明提供的新型 Lesimirad中间体来合成 Lesmurad, 具有如 T优势-
( 1 )、 所需要的原料价格低廉, 易得;
(2)、 可以不采用重金属和对环境有害的溶剂;
( 3 )、 中间体及产物分离纯化容易, 操作简单;
(4)、 可以避免毒性很大且不易操作的硫光气的使用 ;
( 5 )、 反应总收率可以达到与现有技术相当或更高水 平。
具体实施方式
本发明涉及新型 Lesiixurad中间体及采取这些 Lesiixurad中间体来制备 Lesimirad的方法。 在本发明的一个具体实施方式中; Lesmimid的制备方法可用反应方程式表示如下:
12 13
N V
上式中, R可以是任意烷基, 常见的如甲基, 乙基。
!1优选为 COCH 3 或 Ci-Wl 1 , 其中 : 1 5 代表酯基; CN; CH 2 OH ; 末被取代或被选自(〕广〔: 6 烷基、 卤素中的一种或多种取代的苯基 (倒如苯基)。 作为本发明更优选的实施方案, R 为 CH2R 1 ' 其中 R 1 为酯基。 最优选的, R为 C¾R〗, 其中 R 1 为乙酯基。 以下结合具体的实施例对本发明做进一歩的说 明, 但
实施例 1由化合物 1制备化合物 12
单口瓶中, 加入 4-环丙基 -1-萘胺 (化合物 1, LOeq), 加入 DMF (8,2 Vbl)使之溶解, 加入 NaOH(:L2eq)和 CS 2 (i.2eq), 室温下搅摔反应 ih, 加入水合餅 (3.0eq)转入 70°C油浴下搅拌 回流 4h, LC确认反应完毕, 停止加热和搅拌, 冷却后每 lg原料加入 IOmL水, 抽滤, 滤饼用 95%乙醇重结晶, 抽滤, 固体千燥后得到化合物 12, 产率 50%— 70%。
产物核磁数据如下: i H NMR (400 MHz, DM SO) δ 9.16 (s, IH), 8.43 (d, J- 7.8 Hz, IH), 7.98 ― 7.89 (m, IH), 7.66-7.48 (m, 3H), 7.26 (d, J- 7.6 Hz, IH), 5,54― 4.50 (m, I H), 2.46― 2,34 (m, IH), 1.12 - 1.02 (m, 2H), 0.80 - 0.69 (m, 2H).
实施例 2 由化合物 12 合物 13
单口瓶中加入化合物 12(U)eq), 加入 1,4-二氧六环 (7,5 Vol)使之溶解, 加入 Ν,Ν-二甲基甲 酰胺二甲基縮醛 (1.0eq), 在 100'Ό下搅拌回流 1.5— 2h, LC确认反应完毕, 反应液冷却至 室温后, g原料加 iOmL水, 析出固体抽滤, 滤饼 95%的乙醇洗涤两次, 固体千燥后 得到化合物 13 [Lesinurad中间体, 化学名称: 4-(4-环丙基萘)- 3-巯基- 1,2,4-三氮唑)】。 产 率 70%— 80%。
产物核磁数据如下: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (s, IH), 8,57 (d, J --- --- 8.4 Hz, I H), 7.72
(t, J- 7.3 Hz, IH), 7.64 (t, J - 7,4 Hz, I H), 7.54 (d, J- 7,6 Hz,】H), 7.44― 7.37 (m, 2H), 2,56 .2.50 (m, IH), 1.19-1 .09 fm, 2H), 0.90 . 0.75 (m, 2H).
实施例 3 由化合物 13制备化合物 IS
13 15 产物核磁数据如下:将化合物 13(4 g, leq)加入到单口瓶中,加入溶剂 DMF(67mL, 16.8voi) 溶解, 室温搅拌, 加入 K 2 C0 3 (2.272 g, l.leq), 再逐滴加入化合物 14(1.74mL, 1.05eq), 控制滴速在 0.5mL/min, 室温搅摔 2h后, 反应完全,加入 EA (乙酸乙酯)和水稀释反应液, EA萃取三次, 饱和食盐水洗涤三次, 无水 MgS0 4 干燥。 有机相旋干得到白色固体【即 为化合物 15, Lesirmrad中间体, 化学名称: 4- (4-环丙基萘)- 3-硫代乙酸乙酯 -1,2,4-:三氮 哇】, 干燥后得 5.13 g, 产率 97%。
产物核磁数据如下: 1H NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 8.54 (d, J --- --- 8.4 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H),
7.70-7.62 (m, IH), 7.61-7.53 (m, IH), 7.36 (m, 3H), 4.22-4.15 (m, 2H), 4.14-4.05 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, IH), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19-1.14 (m, 2H), 0.93-0.78 (m, 2.H).
实施例 4 由 15制备化合物 16
15 16
例 4-1 以液溴为溴源, 通过溴化反应制备化合物】 6
向装有化合物 15的单口瓶中加入溶剂乙腈 (5 mL), Pft¾(0.24 mL), 待溶解完全后缓慢滴 加液溴的乙腈溶液(3 eq Br 2 溶于 1 mL 乙腈), 滴加完毕, 室温反应 2 h反应完成。 向反 应液中加入 30mL水和 30mL乙酸乙酯, 用 30raL乙酸乙酯萃取 3次, 有机相用饱和食盐 水洗涤, 无水硫酸镁干燥, 粗品过硅胶柱得产品 L27 g, 产率 76%。
产物核磁数据如下: MR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (d、 J :: 8.4 Hz, I H), 7.77-7.70 (m, IH), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, IH), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, IH), 4.13 - 3.99 (m, 4H), 2.62 --- 2.52 (m, IH), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H, 0.87 (q, J = 5.4 Hz, 2H).
4-2 以 N-溴代丁二酰亚胺为溴源, 通过溴化反应制备化合物 16
化合物 15投料 Immol, NBS用量为 6mmol, 在 60Ό油浴下回流 2h, 反应完毕, 将反应液 用 EA萃取, 饱和食盐水洗, 无水 MgSC 干燥, 减压浓缩后过柱分离纯化, 以 PE:EA→:1 加 1%的 TEA作为洗脱剂进行洗脱, 得到产品 0.3496g, 收率为 80.8%,
产物核磁数据如下: l H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77-7.70 (m,
IH), 7.69― 7.60 (m, 2H), 7,44 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4,13― 3.99 (m,
4H), 2,62― 2.52 (m, I H), 1.16 (t, J - 7, 1 Hz, 3H, 0,87 (q, J - 5.4 Hz, 2H),
例 4- 3 以二溴海因为溴源, 通过溴化反应制备化合物 16
化合物 15投料 Immol, 二溴海因用量为 6mmol, 在 60°C油浴下回流 2h, 点板测定液相发 现原料已经耗尽, 反应液用 EA萃取, 饱和食盐水洗, 无水 MgS0 4 千燥, 减压浓缩后过柱 分离纯化, 以 PE:EA=3: 1加 1%的'1 作为洗脱剂进行洗脱, 得到产品 0.2328g, 收率为 53.9%.
产物核磁数据如下: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,59 (d, J - 8,4 Hz, IH), 7.77-7.70 (m, I H), 7.69 - 7.60 ( m , 21-1;), 7,44 (d, J :: 7.7 Hz, I H), 7.17 (d, J :: 8.3 Hz, IH), 4.13 - 3.99 (m, 4H), 2.62 - 2.52 (m, I H), 1.16 (t, j == 7, 1 Hz, 3H, 0.87 (q, J :: 5.4 Hz, 2H).
例 4-4 以二氯甲烷为溶剂, 通过溴化反应制备化合物 16
向装有化合物 15的单口瓶中加入溶剂二氯甲垸 (5 mL), 吡啶 (0.24 mL), 待溶解完全后缓 慢滴加液溴的二氯甲烷溶液(3 eq Br 2 溶于 1 mL二氯甲烷), 滴加完毕, 室温反应 2 h反 应完成。 向反应液中加入 30mL水和 30mL乙酸乙酯, 用 30mL乙酸乙酯萃取 3次, 有机 相用饱和食盐水洗涤, 无水硫酸镁干燥, 粗品过硅胶柱得产品 1.17 g, 产率 70%。
该反应在溶剂 THF、 氯仿、 四氯化碳、 1 ,2-二氯乙垸等溶剂中均可以较好的发生。
实施例 5 由化合物 ½制备 Les irad (化合物 8)
向装有化合物 16(i g)的単口瓶中加入 95%乙醇 (6.5 mL), THF(6.5 mL), 搅拌至 16全溶后 将体系降温至—6Ό左右,滴加 LiOH(1.5 eq)的水溶液 (6,5 mL)。滴加完毕在 0 C下继续反应 至反应完全。
反应结束后用 0.5 盐酸调节 pH值至中性, 将体系中的有机相旋掉后继续用 0.5 N的盐 酸溶液调节 pH值至 3到 4左右。 所得悬泡液用 CH 2 Ci 2 萃取, 有机相旋千得目标产物, 即为 Lesinurad, 产率 99%。
产物核磁数据如下: ! H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.98 (s, IH), 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7,74 (t, J - 7.3 Hz, IH), 7.69― 7,57 (ra, 2H), 7.44 (d, J - 7.6 Hz, IH), 7,17 (d, J 8.3 Hz, I H), 4.06-3.95 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 1H), 1.2.2 --- 1.10 (m, 2H), 0.87 (q, J = 5.3 Hz, 2H).
实施例 6 Lesimirad中间体 (化合物 13) 的制备
单口瓶中加入化合物 12(U)eq), 加入 1,4-二氧六环 (7,5 Vol)使之溶解, 加入 Ν,Ν-二甲基甲 酰胺二乙基缩醛 (l.Oeq), 在 100Ό下搅拌回流 1.5— 2h, LC确认反应完毕, 反应液冷却至 室温后, 〗g原料加 10mL水, 析出固体抽滤, 滤饼用 95%的乙醇洗涤两次, 干燥, 得到 化合物 13。 产率 82%。
实施例 7 Lesimirad中间体 (化合物 15) 的制备
13 17 15 将化合物 13(lg, leq)加入到单口瓶中, 加入溶剂 DMF(16.75m:L)溶解, 室温搅 # K 2 C0 3 (569mg, l.leq), 再逐滴加入化合物 17(0.42mL, l,05eq)), 控制滴速在 0,5 室温搅拌 2.5h后, 反应完全, 加入 EA (乙酸乙酯))和水稀释反应液, EA 100mLx3萃取 饱和食盐水 i00niLx3洗涤,无水 MgS04干燥。有机相旋千得到白色固体 (即为化合物 15) 千燥得 i.33g, 产率 >99%。
实施例 8 Les urad中间体 (化合物 19) 的制备
将化合物 :B(lg, eq)加入到单口瓶中, 加入溶剂 DM:F(i6.75mL)溶解, 室温搅拌, 加入 2C0 3 (569mg, l.leq), 再逐滴加入化合物 18(0.42mL, l.OSeq), 控制滴速在 0,5m:L/mi 室温搅拌 2.5h后, 反应完全, 加入 EA (乙酸乙酯)和水稀释反应液, EA 100mL X 3萃取, 饱和食盐水 lOOmL 洗涤,无水 MgS0 4 干燥。有机相旋干得到白色固体 (即为化合物 19), 千燥得 l,37g, 产率 >99%。
产物核磁数据如下: NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 8.54 (d, J 8.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7,6 Hz, H:), 7.43 - 7.30 (m, 3H), 4.09 (d, J = 6.3 Hz, 2H:), 3.72 (s, 3H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 1.17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 0.91 - 0.76 (m, 2H).
实施例 9 Lesimirad中间 (化合物 20) 的制备
向装有化合物 19的单口瓶中加入溶剂乙腈 (5 mL), Pft¾(0.24mL), 待溶解完全后缓慢滴 加液溴的乙腈溶液(3eqBr 2 溶于 i niL 乙腈), 滴加完毕, 室温反应 2h反应完成。 向反 应液中加入 30mL水和 30mL乙酸乙酯, 用 30mL乙酸乙酯萃取 3次, 有机相用饱和食盐 水洗涤, 无水硫酸镁干燥, 粗品过硅胶柱得产品 0.70 g, 产率 56%。
产物核磁数据如下: NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 8.43 (d,J- 8,5 Hz,】H), 7.53 (t,J- 7.3 Hz : IH), 7.43 ft, J :: 7.4 Hz, 1H), 7.27 (dl J::: 17,2, 7.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J== 8.3 Hz, I H), 3.57 (s, 3H), 2.38 - 2,24 (m, IH), 1.10-1.08(m, 2.H:), 0.79-0.69 (m, 2H).
实施例 10 Lesis rad中间体 (化合物 22) 的制备
将化合物 13(1 g)加入到阜口瓶中, 加入溶剂 DM:F(16.8vol)溶解, 室温搅拌, 加入 K 2 CO 3 (l.leq), 再逐滴加入化合物 21(1 ,05eq), 控制滴速在 0,5mL/mi 室温搅拌 2h后, 反应完全, 加入 EA (乙酸乙酯)和水稀释反应液, EA萃取≡次, 饱和食盐水洗涤三次, 无 水 MgS0 4 干燥。 有机相旋千得到白色固体 (即为化合物 22), 干燥得 0.99g, 产率 87%。 产物核磁数据如下: i H NMR (400 MHz, DM SO) δ 9.01 (s, IH), 8.58 (d,J- 8,4 Hz, IH), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.69 - 7,58 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.27 (s : 2.H), 2.53 (m, 1H), 1.14 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 0.83 (m, 2H).
实施例 11 Lesis rad中间体 (化合物 23 ) 的制备
向装有化合物 22的单口瓶中加入溶剂乙腈 (5 mL), 吡啶 (0,24 mL), 待溶解 ί
加液溴的乙腈溶液 (3 eq Br 2 溶于 I mL 乙腈), 滴加完毕, 室温反应 20 h, 油浴 60摄氏度 反应 3h £ 向反应液 加入 30mL水和 30mL乙酸乙酯, 用 30mL乙酸乙酯萃取 3次, 有 抵相用饱和食盐水洗涤 酸镁干燥, 旋干过硅胶柱得产品 (化合物 23) 0.63 g, 产率 50%„
产物核磁数据如下: 'Ή NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 8.56 (d, J :: 8.4 Hz, IH), 7.73-7.64(m, l H)
7.63 - 7.55 (m, IH:), 7,38 (s, 2H), 7,23 - 7.16 (m, IH), 4.01 (d, J= 1.9 Hz, 2H), 2.50 - 2.40 (m
IH), 1.21 --- 1.14 (m, 2H), 0.92-0.84 (m, 2H).
化合物 23可经过常规的水解反应, 即可得到 LesinuracL
实施例 12 Lesi職 rad中间体 (化合 11 25) 的制备
将化合物 〗3(leq)加入到单口瓶中, 加入溶剂 DMF(16.8voi)溶解, 室温搅拌, 加入 K 2 C0 3 (l . leq), 再逐漓加入化合物 24(l ,05eq), 控制滴速在 0.5mL/mi 室温搅拌反应 18h 后, 反应原料有剩余, 补加 1.05 eq原料继续反应 6 h, 反应完全。 加入 EA (乙酸乙酯)和 水稀释反应液, EA萃取三次, 饱和食盐水洗涤一次, 无水 MgS0 4 千燥。 过硅胶柱分离 得目标产物 (化合物 25) 0.73g, 产率 62%。
产物核磁数据如下: 1H M (400 MHz, DM SO) δ 8.87 (s, IH), 8.56 (d, J- 8.4 Hz, I H), 7.73 (t, J::: 7.4 Hz, I H), 7.64 (t, J== 7,4 Hz, I H), 7.55 (d, J::: 7.6 Hz, I H), 7.40 (d, J::: 7.6 Hz, IH), 7.17 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.62 (q, J= 6.2 Hz, 2H:), 3,21 (t, J = 6.5 Hz : 2.H), 2.59-2.51 (m, 1H), 1.19-1.08 (m, 2H), 0.92 - 0.71 ( m , 2H).
实施例 13 Lesimirad中间体 (化合物 26) 的制备
28
向装有化合物 25的单口瓶中加入溶剂乙腈 (5 mL), 吡啶 (0.24 mL), 待溶解完全后缓慢滴 加液溴的乙腈溶液(3 eq Br2 溶于 1 m:L 乙腈), 滴加完毕, 室温反应 41 h原料有剰余, 将反应停止。 向反应液中加入 30mL水和 30mL乙酸乙酯, 用 30m:L乙酸乙酯萃取 3次, 有机相用饱和食盐水洗涤, 无水硫酸镁千燥, 旋千过硅胶柱得产品 (化合物 26) O.Bg, 产率 18%,
产物核磁数据如下: NMR (400 MHz, D SO) 5 8.58 (d, J- 8,5 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, IH), 7.68― 7,65 (m, IH), 7,63 (d, J- 7.6 Hz, 1H), 7,43 (d, J ::: 7.6 Hz, 1H), 7,13 (d, J - 8.2 Hz, 1H), 4.97 (s, IH), 3.61 (t, J == 6.5 Hz, 2H), 3.20 (i, J== 6.4 Hz, 2H), 2.60-2.52 (m, 】H), 1.16 - 1.12 (m, 3H), 0.89 --- 0.83 (m, 2H).
化合物 26经过常规的氧化反应将末端羟基氧化成酸, 可得到 LesimiracL
实施例 14 Lesimsrad中间体 (化合物 28) 的制备
】3(leq)加入到单口瓶中, 加入溶剂 DMF(20vol)溶解, 室温搅拌, 加入 Cs 2 C0 3 (2eq) ; 再逐滴加入化合物 27(leq), 控制滴速在 0,5mL/mm, 室温搅拌 2h后, 反应 完全, 加入 EA (乙酸乙酯)和水稀释反应液, EA 萃取—三次, 饱和食盐水洗涤:三次, 无水 MgS0 4 千燥。 过滤千燥得到白色固体 (化合物 28), 产率 98%。 产物核磁数据如下: f H NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 8.50 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.62 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 7.6 Hz, 1 H), 730 - 7.12 (m, 8H), 4.45 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 2.47 - 2.29 (m, IH), 1.19-1.07 (m, 2H), 0.91-0.73 (m, 2H).
实施例 15 Lesimsrad中间体 (化合 ·1Γ29 ) 的制备
向装有化合物 28的单口瓶中加入溶剂乙腈 (5 mL), 吡啶 (0.24 mL), 待溶解完全后缓慢滴 加液溴的乙腈溶液(3 eq Br 2 溶于 I mL乙腈), 滴加完毕, 室温反应 20 h原料有剩余, 油 浴 60摄氏度反应 3h,将反应停止。向反应液中加入 30mL水和 30mL乙酸乙酯,用 30mL 乙酸乙酯萃取 3次, 有 相用饱和食盐水洗涤, 无水硫酸镁千燥, 旋千过柱得产品 (化合 物 29) 0,89 g,产率 73%。
产物核磁数据如下: 1H NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 8.47 (d, J 8,5 Hz, I H), 7.62 - 7.53 (m, I H), 7.43 ft, J == 7.3 Hz, I H), 7.28 - 7.22 (m, I H), 7.22 - 7.12 (m, 5H), 7.06 fm, 2H), 4.42 - 4.32 (m, 2H), 2.42 --- 2.27 (m, IH), 1.14 - 1.05 (m, 2H), 0.82 - 0.75 (m, 2H).
化合物 29经过硫醚脱苄基保护得硫醇, 再制备硫醚衍生物, 水解, 即可得到 LesinuracL 实施例 16 Lesi srad中间体 (化合物 31 ) 的制备
将化合物 13(】eq)加入到单口瓶中,加入溶剂乙酸酐 (化合物 30, 4.5vol) ? 溶解,室温搅拌, 加入 K 2 C() 3 (2e q ), 室温搅拌 2h, 加入 EA (乙酸乙酯)和水稀释反应液, EA萃取三次, 饱 和食盐水洗涤三次, 无水 MgS0 4 千燥。 有机相旋干得到白色固体 (化合物 31) 1.12 g, 产 率 97%。
产物核磁数据如下: ¾ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7,68 ― 7.61 (ra, IH), 7,61 ― 7.54 (m, I H), 7.48-7.34 (m, 3H), 2,84 (s, 3H), 2.47― 2.34 (ra, IH), 1.19- (m, 2.H), 0.91 - 0.79 (m, 2H).
化合物 31经过溴化, 硫乙酰基脱保护, 制备硫醚衍生物后水解, 即可得到 LesimiracL 实施例 17
32 33
单口瓶中, 加入化合物 32(1. Oeq), 加入 DMF(8.2eq)使之溶解, 加入 NaOH(L2eq)禾口 CS 2 (1.2eq),室温下搅拌反应 lh,加入水合肼 (3.0eq)转入 70°C油浴下搅拌回流 4h, LC确认 反应完毕, 停止加热和搅摔, 冷却后每: ig原料加入 iOmL水, 袖滤, 滤饼用 4mL/ (g原 料) 的 95%乙醇重结晶, 抽滤, 固体用油泵拉千, 得到化合物 33, 产率 27%。
产物核磁数据如下: Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.31 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J --- 8,1 Hz, 1H), 7.88 (d, J - 8.0 Hz, IH), 7.75― 7.61 (m, 2H), 7,57 (d, J - 7.7 Hz, 1H), 6,62 (br, 2H). MH
\ HS"
N-CH{O e) ;
/
Br
34 单口瓶中加入化合物 33(1.0eq), 加入 1,4-二氧六环 (7.5 Voi)使之溶解, 加入 Ν,Ν-二甲基甲 酰胺二乙基缩醛 (:L0eq),在 00'Ό下搅拌回流 3 h,反应完毕冷却至室温后, lg原料加 OmL 水, 析出固体抽滤, 滤饼用 95%的乙醇洗涤两次, 干燥, 得到化合物 34。 产率 69%。 产物核磁数据如下: l li N R (400 MHz, DMSO) δ 14,09 (s, 1Η), 8,72 (s, 1H), 8,29 (d, J::: 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J::: 7.9 Hz, 1H), 7.81 ft, ,/:::: 7.7 Hz, IH), 7.72 (t, J :: 7.6 Hz, 1H), 7.60 fd, J :: 7.9 Hz, IH), 7,44 (d,J::: 8.4 Hz, I H).
将化合物 34 (0.98 g, leq) 加入到单口瓶中, 加入溶剂 DMF (16.5 mL) 溶解, 室温搅 拌, 加入 K 2 C0 3 (486 mg, l.leq), 再逐滴加入化合物 19 ( 0.37 mL, L05eq), 控制滴 速在 0.5mL/min, 室温搅拌 3 h后, 反应完全, 加入 EA (乙酸乙酯) 和水稀释反应液, EA60mLx3萃取, 饱和食盐水 60mLx3洗涤, 无水 MgSC 燥。 有机相旋千得到白色固 体 (即为化合物 35), 千燥得 l,36g, 产率 >99%。
产物核磁数据如下: 'Η NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 8.38 (d, J= 8.5 Hz, IH), 8.32 (s, IH), 7.92
(d, J= 7.8 Hz, 1H), 7,78― 7.69 (m, IH), 7.68― 7.59 (m, IH), 7.37 (m, 2H), 4.19 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 4,09 (d, J ::: 5.8 Hz 2H), 1,26 (t,J- 7.1 Hz, 3H .
向装有化合物 35 ( 0.78 g) 的单口瓶中加入溶剂乙腈 (4 ml— ), 吡啶 (0.48 mL),待溶解完全 后缓慢滴加液溴的乙腈溶液 ( 3 eq Br2 in 1 mL 乙腈), 滴加完毕, 室温反应〗 h将反应 停止。 向反应液中加入 30mL水和 30niL乙酸乙酯, 用 30mL乙酸乙酯萃取 3次, 有机相 用 Brine洗涤, 无水硫酸镁千燥旋千过柱得产品 36 0.71 g,产率 75%。
产物核磁数据如下: 1H NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78― 7,70 (m, 1H), 7,65 (dd, J - 11.3, 4,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J - 7,9 Hz, 1H), 7.26 (t, j 4,2 Hz, 1H), 4.19 (q, J - 7.1 Hz, 2H), 4,10 - 3.98 (m, 2H), 1.26 (t, J - 7,1 Hz, 3H).
化合物 32-36都可以通过偶联反应将 Br转换成环丙基, 再经与本申请路线类似的反应制 得目标化合物 8。
以上对本发明做了详尽的描述, 其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解 本发明的 内容并加以实施, 并不能以此限制本发明的保沪范圈, 凡根据本发明的精神实质所作的 等效变化或修饰, 都应涵盖在本发明的保护范围内。