CAMPO TÉCNICO

[01 ] A presente invenção refere-se a um fitoterápico e a um fitofármaco para uso humano e veterinário.

[02] Mais especificamente a um fitoterápico obtido com a combinação do extrato da planta Valeriana com o extrato da planta Cannabis. E também a um fitofármaco obtido com a combinação do extrato da planta Valeriana com os princípios ativos da planta Cannabis, ou, alternativamente, a um fitofármaco obtido com a combinação dos princípios ativos da planta Valeriana com o extrato da planta Cannabis, ou, ainda alternativamente, a um fitofármaco obtido com a combinação dos princípios ativos da planta Valeriana com os princípios ativos da planta Cannabis.

[03] A presente invenção, alternativamente, refere-se ainda ao uso do fitoterápico e do fitofármaco objeto da presente invenção para preparação de um medicamento para o tratamento de doenças relacionadas com o mau funcionamento do Sistema Endocanabinóide, entre as quais a depressão e a ansiedade grave, entre outros tipos de doenças e transtornos.

A planta Valeriana

[04] Um dos vegetais mais empregados no tratamento da insónia relacionada à ansiedade é a Valeriana officinalis L, indicada como sedativo moderado, conhecida popularmente como Valeriana. Suas raízes compreendem órgãos subterrâneos como o rizoma, as raízes e os estolhos, e são empregadas para produção de medicamentos fitoterápicos. Seus constituintes químicos são: o óleo essencial, que abrange monoterpenos, sesquiterpenos, ácidos carboxílicos, valpotriatos, aminoácidos, alcaloides, flavonoides, dentre outros. Estudos científicos comprovam que o efeito farmacodinâmico da Valeriana ajuda a promover e restaurar o sono natural após pelo menos 2-4 semanas de uso.

[05] A espécie de Valeriana mais comumente utilizada na terapêutica é a Valeriana officinalis, apesar de V. edulis (Valeriana mexicana), V. wallichii (Valeriana indiana) e outras também serem utilizadas.

[06] A composição química da Valeriana varia de acordo com a subespécie, variedade, idade da planta, condições de crescimento, idade e tipo do extrato. A raiz de Valeriana contém muitos componentes, entre eles estão os monoterpenos bicíclicos (valpotriatos - valtrato e dihidrovaltrato), óleos voláteis (valeranona, valerenal e ácidos valerênicos), sesquiterpenos, lignanas e alcaloides. Também estão presentes aminoácidos livres, como o ácido gama- aminobutírico (GABA), tirosina e arginina.

[07] Grande parte dos medicamentos ansiolíticos, hipnóticos e antidepressivos podem causar dependência química. Dessa problemática surge, como alternativa farmacoterapêutica, medicamentos ansiolíticos fitoterápicos, possibilitando uma estratégia viável e segura de tratamento.

[08] Estudos experimentais com ácido valerênico mostrou que este diminuiu a taxa de degradação do ácido gama-aminobutírico (GABA). Estudos mais recentes mostraram um aumento na concentração de GABA nas fendas simpáticas após a administração de Valeriana. Os autores usaram um extrato de Valeriana em vez de ácido valerênico isolado. O GABA considerado um neurotransmissor importante, que tem um papel chave no estresse e na ansiedade. O início tardio de ação distingue claramente a Valeriana dos hipnóticos sintéticos.

[09] A Valeriana caracteriza-se por ter um dos maiores mecanismos de sinergismo no reino vegetal, ou seja, alguns ativos que agem de forma coordenada em prol da ação farmacológica. [10] Apesar dos séculos de experiência com preparação de raiz de Valeriana, não há evidência de que a droga cause dependência. Como a raiz de Valeriana age gradualmente e não é útil pra o tratamento agudo de insónia, o aconselhamento adequado e terapêuticas físicas são necessárias durante as semanas iniciais para garantir o cumprimento do tratamento, especialmente em pacientes acostumados a usar benzodiazepínicos ou outras drogas sintéticas.

[1 1] Estudos demonstram que os efeitos colaterais da Valeriana são dificilmente perceptíveis e não apresentam cardiotoxidade, porém ela apresenta potenciais interações com fármacos que também atuam no sistema nervoso central, pois podem ocorrer efeitos aditivos, sinérgicos e/ou antagónicos e, assim, causar potencialização ou redução dos efeitos sedativos destes fármacos.

A planta Cannabis

[12] Há relatos históricos do uso medicinal da planta Cannabis desde 2.700 A.C.

[13] Vários laboratórios farmacêuticos, incluindo gigantes europeus e americanos, já produziram medicamentos à base de Cannabis no início do século XX. Nas últimas décadas tem se investigado cientificamente quais são seus constituintes com possíveis utilidades terapêuticas. A Cannabis possui, entre seus componentes, flavonoides, mais de 200 terpenos e mais de 100 fitocanabinoides. O THC e o CBD são os fitocanabinoides mais frequentemente associados à potencialidade terapêutica da planta.

[14] Mais recentemente, com a descoberta do Sistema Endocanabinoide e seus receptores centrais e periféricos, aumentou o interesse de pesquisadores no estudo da interação desse sistema com os fitocanabinoides extraídos da planta.

[15] O Sistema Endocanabinoide é uma coleção de enzimas, receptores e seus ligantes endógenos, chamados de endocanabinóides, que funcionam como sinalizadores de diversos processos fisiológicos do nosso corpo essenciais para a manutenção da homeostase.

[16] Os endocanabinoides e seus receptores se encontram espalhados por todo o corpo, executando tarefas diferentes em cada parte do organismo, tendo como representantes principais a Anandamida e o 2-AG, dois moduladores sinápticos relacionados ao controle neural do humor, do apetite, do sono, da digestão, do metabolismo e do sistema imunológico.

[17] O mau funcionamento do Sistema Endocanabinoide pode promover, entre outras disfunções, o desenvolvimento e a manutenção de transtornos psiquiátricos como a depressão, as fobias e o transtorno do pânico.

[18] Uma das funções dos fitocanabinoides, canabinoides exógenos oriundos da planta Cannabis, é modular o Sistema Endocanabinoide e por isso são amplamente utilizados com sucesso como opção de tratamento para uma alta gama de doenças e transtornos.

[19] Além disso, os pesquisadores trabalham no desenvolvimento de várias moléculas sintéticas, análogas aos fitocanabinoides, na tentativa de produzir novos medicamentos sem a necessidade de usar a planta.

Interações aditivas x interações sinérqicas

[20] Estudos mostram que, frequentemente, os processos de fracionamento e purificação de extratos vegetais levam à redução ou perda da atividade biológica inicialmente observada. É igualmente frequente a constatação de que misturas complexas de substâncias de origem natural produzem efeitos mais pronunciados que doses proporcionais de seus constituintes isolados.

[21] Interações aditivas e interações sinérgicas são as explicações usualmente propostas para explicar esses fatos. De acordo com Wagner & Ulrich- Merzenich, interações aditivas ocorrem quando o efeito da mistura de duas ou mais substâncias é igual ao simples somatório do efeito destas, isoladamente. As interações sinérgicas, por sua vez, são observadas quando o efeito produzido por uma combinação de substâncias é superior ao que se poderia esperar com base na contribuição individual de seus componentes.

[22] O interesse em efeitos sinérgicos entre substâncias com vistas às aplicações terapêuticas tem aumentado nos últimos anos em função de recentes mudanças de paradigmas. A busca de ligantes seletivos com um único mecanismo de ação, abordagem mais frequente na busca de candidatos a fármacos, vem cedendo lugar ao desenvolvimento de terapias múltiplas, com o objetivo de atuar simultaneamente sobre diversos alvos terapêuticos e evitar o desenvolvimento de mecanismos de resistência aos medicamentos. Essa estratégia é voltada para o tratamento de doenças complexas e multifatoriais, como a aterosclerose e o diabetes mellitus. Atualmente, o tratamento de diversas patologias envolve combinações de medicamentos. Exemplos desta abordagem incluem a terapia da hipertensão arterial, de muitos tipos de câncer e da Síndrome da Imunodeficiência Humana Adquirida (AIDS).

[23] A combinação de substâncias com efeito sinérgico pode aumentar a biodisponibilidade de substâncias ativas e/ou reduzir as doses destas. Consequentemente, a toxidez e efeitos adversos diminuem, contribuindo dessa forma para o aumento da eficácia terapêutica.

[24] A sinergia pode resultar de dois mecanismos principais: a) efeitos farmacocinéticos, observados quando uma substância influencia a solubilidade, absorção ou metabolismo de outra, e b) efeitos farmacodinâmicos, relacionados à atuação simultânea sobre diferentes alvos terapêuticos interrelacionados. [25] Enquanto na estratégia terapêutica ainda dominante são empregadas, isoladamente, substâncias de origem sintética ou natural, na fitoterapia são utilizados extratos de uma única espécie ou combinações de extratos.

[26] Portanto, os novos paradigmas, que favorecem esquemas terapêuticos de múltiplos componentes, poderão impulsionar a pesquisa e desenvolvimento de fitoterápicos. Tais medicamentos incorporam bem esses conceitos, já que são compostos por misturas complexas que contêm, em geral, múltiplas substâncias bioativas.

[27] Algumas substâncias de origem natural podem atuar de forma sinérgica com fármacos já utilizados clinicamente, permitindo a redução das doses necessárias para produzir o efeito desejado e, consequentemente, minimizando os efeitos adversos.

[28] Tais fatos permitem concluir que os efeitos sinérgicos são a base para a compreensão da atuação da maioria dos extratos vegetais sobre sistemas biológicos. A composição química complexa dos extratos favorece a atuação conjunta sobre múltiplos alvos celulares e moleculares, conduzindo a efeitos biológicos mensuráveis. Esses efeitos, que podem ser observados tanto entre componentes de extratos vegetais quanto entre produtos naturais e fármacos sintéticos, podem ser explorados no desenvolvimento de medicamentos e/ou estratégias terapêuticas mais seguras e eficazes para o tratamento de patologias, sobretudo aquelas de caráter multifatorial.

ESTADO DA TÉCNICA

[29] Nas buscas efetuadas no estado da arte pertinente ao campo técnico da Invenção não foram encontrados documentos que revelem a combinação e composição que possibilitam a obtenção do fitoterápico e do fitofármaco objetos da presente invenção. [30] São conhecidas formulações incluindo CDB isolado (em baixas concentrações e livre de THC ou próximo disso) e Valeriana, sempre em associação com extratos ou princípios ativos de outras plantas e/ou com melatonina, sempre com indicação específica para o tratamento de insónia relacionada à ansiedade. A patente 10561694, dos Estados Unidos, revela uma dessas composições farmacêuticas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[31] Diante das considerações pertinentes ao estado da arte anteriormente prolatadas, um dos objetivos do fitoterápico e do fitofármaco objetos da presente invenção é oferecer uma combinação de extratos vegetais e/ou princípios ativos que se revela mais eficaz do que a monoterapia com o extrato da Cannabis (ou seus princípios ativos) na modulação do Sistema Endocanabinóide, por propiciar um fornecimento mais efetivo de canabinoides exógenos oriundos da planta Cannabis, resultado do seu perfeito sinergismo com os princípios ativos da planta Valeriana, o que possibilita uma rápida remissão completa de doenças e transtornos relacionadas com o mau funcionamento do Sistema Endocanabinóide, entre as quais a depressão e a ansiedade grave.

[32] Outro objetivo do fitoterápico e do fitofármaco objetos da presente invenção é contribuir fortemente para uma considerável melhora da qualidade de vida dos portadores de autismo, Mal de Parkinson, Alzheimer, doenças metabólicas e doenças autoimune, entre outras enfermidades.

[33] É também objetivo do fitoterápico e do fitofármaco objetos da presente invenção uma eficaz profilaxia dessas enfermidades, mediante formulações com dosagens adequadas para uso como complementação e/ou suplementação alimentar e/ou nutricional.

DESCRIÇÃO

[34] Os objetivos acima, e outros objetos da presente invenção são alcançados em um fitoterápico que compreende a combinação do extrato da planta Valeriana, preferentemente a Valeriana Officinalis L, com o extrato da planta Cannabis, em proporções que variam de acordo com a terapêutica e objetivo desejados, sendo previstas combinações nas quais a parte do extrato da planta Valeriana é menor, é igual ou é maior do que a parte do extrato da planta Cannabis.

[35] Os objetivos acima, e outros objetos da presente invenção também são alcançados em um fitofármaco que compreende a combinação do extrato da planta Valeriana, preferentemente a Valeriana Officinalis L, com os princípios ativos da planta Cannabis, incluindo canabinoides, terpenos, terpenoides e flavonoides, entre outros.

[36] Ou, alternativamente, os objetivos acima, e outros objetos da presente invenção também são alcançados em um fitofármaco que compreende a combinação dos princípios ativos da planta Valeriana, preferentemente a Valeriana Officinalis L, incluindo ácido valerênico, ésteres terpênicos, monoterpenos, sesquiterpenos, valepotriatos ácido gama-aminobutírico (GABA), glutamina e arginina, entre outros, com o extrato da planta Cannabis.

[37] Ou, ainda alternativamente, os objetivos acima, e outros objetos da presente invenção também são alcançados em um fitofármaco que compreende a combinação dos princípios ativos da planta Valeriana, preferentemente a Valeriana Officinalis L, incluindo ácido valerênico, ésteres terpênicos, monoterpenos, sesquiterpenos, valepotriatos ácido gama-aminobutírico (GABA), glutamina e arginina, entre outros, com os princípios ativos da planta Cannabis, incluindo canabinoides, terpenos, terpenoides e flavonoides, entre outros.

[38] Nas três alternativas as combinações são feitas em proporções que variam de acordo com a terapêutica e objetivo desejados, sendo previstas combinações nas quais a parte do extrato da planta Valeriana, ou de seus princípios ativos, é menor, é igual ou é maior do que a parte da planta Cannabis, ou de seus princípios ativos.

[39] Os objetivos e outros objetos da presente invenção podem ainda ser alcançados, alternativamente, com a combinação do extrato da planta Valeriana com os análogos sintéticos dos princípios ativos presentes no extrato da planta Cannabis. Ou com a combinação dos análogos sintéticos dos princípios ativos presentes no extrato da planta Valeriana com o extrato da planta Cannabis. Ou, ainda, com a combinação dos análogos sintéticos dos princípios ativos presentes em ambos os referidos extratos vegetais.

[40] Os objetivos e outros objetos da presente invenção, alternativamente, podem ainda ser alcançados com o uso do fitoterápico e do fitofármaco objeto da presente invenção para preparação de um medicamento para o tratamento de doenças relacionadas com o mau funcionamento do Sistema Endocanabinóide, entre as quais, a depressão e os transtornos de ansiedade grave, entre outros tipos de doenças e transtornos.

[41 ] Como efeito técnico novo e vantajoso, o fitoterápico e o fitofármaco objetos da presente invenção apresentam alta potência (força) e extraordinária efetividade, resultado das interações sinérgicas entre as partes combinadas, que promovem uma melhor intervenção na modulação do Sistema Endocanabinoide do que a monoterapia com extrato da Cannabis ou seus princípios ativos, o que possibilita a rápida remissão completa das doenças e transtornos, mesmo com a sua administração por um curto período de tempo, prescindindo do uso contínuo, sem prejuízo da eficácia terapêutica.

[42] Vantajosamente, o fitoterápico e o fitofármaco objetos da presente invenção possibilitam a remissão completa de transtornos de ansiedade e da depressão em até três semanas de administração.

[43] Vantajosamente, a administração de um medicamento preparado com o fitoterápico e o fitofármaco objetos da presente invenção possibilita a retirada dos medicamentos antidepressivos de uso contínuo de dependentes químicos, sem riscos de desenvolvimento de síndrome de abstinência.

[44] Vantajosamente, o fitoterápico e o fitofármaco objetos da presente invenção podem ser destinados ao uso humano e também ao uso veterinário. [45] Vantajosamente, o fitoterápico e o fitofármaco objetos da presente invenção propicia uma eficaz profilaxia de várias doenças relacionadas com o mau funcionamento do Sistema Endocanabinóide, mediante formulações adequadas, administradas preferentemente em doses periódicas de curta duração, preferentemente durante até três semanas, a cada intervalo tempo de seis ou doze meses, por exemplo.

[46] O fitoterápico e o fitofármaco objetos da presente invenção podem ser produzidos por meio da mistura das partes integrantes da combinação, formando um composto com qualquer uma das variadas formas de apresentação farmacêuticas conhecidas aceitável, ou, alternativamente, com as partes integrantes da combinação acondicionadas separadas - na mesma embalagem ou não - para serem misturadas apenas no momento do uso, ou para serem administradas separadas, concomitantemente ou em curto espaço de tempo entre as administrações das duas partes integrantes da combinação.

[47] Na produção do fitoterápico e do fitofármaco objetos da presente invenção podem ser usados veículos e excipientes em geral para padronização das fórmulas, com uso de técnicas padrão conhecidas pelo estado da técnica, conforme o tipo de forma de apresentação farmacêutica aceitável de acordo a via de absorção.

[48] As dosagens das formas de apresentação farmacêutica podem variar de acordo com a destinação terapêutica, humana ou veterinária, e de acordo com a via de absorção.

[49] Uma dose diária, ou alternativamente uma dose única, para uso humano ou animal pode ser formulada com a combinação ou composição do extrato da planta Valeriana ou de seus princípios ativos misturados ou combinados com extrato da planta Cannabis ou seus princípios ativos.

[50] Um exemplo bastante simplificado, não limitativo, de uma variante da composição ou combinação, para uso humano, capaz de alcançar o efeito técnico novo relatado na presente patente de invenção, por exemplo no tratamento de depressão e transtornos de ansiedade com episódio de síndrome do pânico, pode ser concretizado em uma simples combinação medicinal utilizando uma unidade de comprimido de Valeriana revestido (uso oral), contendo 50 mg de Extrato seco de Valeriana officinalis L. (padronizado em 0,4 mg (0,8%) de ácidos sesquiterpênicos expressos em ácido valerênico) e excipientes: croscarmelose sódica, estearato de magnésio, celulose microcristalina, dióxido de silício, povidona, álcool etílico, água deionizada, dióxido de titânio, advantia prime e corante azul alumínio laca), em associação com 230 mg de puro óleo integral obtido da semente da planta Cannabis sativa (uso sublingual), que correspondem a aproximadamente 5 (cinco) gotas desse óleo, que pode ser extraído, por exemplo após as etapas de torrefação das sementes, prensagem a frio, cozimento até evaporação total da água potável livre de cloro e filtragem, ou ainda, por exemplo, por meio de outras formas adequadas de extração. Essa associação medicinal deve ser administrada, preferentemente, pelo menos duas vezes ao dia, preferentemente, durante até três semanas para uso em caso de depressão e, preferentemente, durante pelo menos uma semana para uso em caso de ansiedade grave, administrados de forma concomitante ou não em todos os casos.

[51] A presente invenção inclui a avaliação de segurança e de eficácia Pré-Clínica.

[52] Testes pré-clínicos e clínicos de fórmulas do extrato da planta Valeriana e do extrato da planta Cannabis para fins medicinais são amplamente conhecidos e compreendidos pela literatura.

[53] Os resultados de testes clínicos com o uso dos fitoterápico e do fitofármaco objetos da presente invenção serão oportunamente apresentados.