一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和 用途 相关申请的交叉引用

本申请要求 2015年 3月 18日递交的中国专利申请号为 201510119932.2 的专利申请的权益， 在此将其全部内容引入作为参考。 技术领域

本发明属于医药领域， 具体而言， 本发明涉及具有组蛋白去乙酰化酶抑 制活性的 4-芳氨基喹唑啉异羟肟酸类的新型化合物、 所述化合物的制备方 法、 包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物 和药物组合物在制备组蛋 白去乙酰化酶抑制剂类药物中的用途。 背景技术

肿瘤是威胁人类健康的重大疾病， 肿瘤的治疗一直被全世界所密切关 注。 传统的化学治疗药物非特异性地阻断细胞分裂 从而引起细胞死亡， 在杀 死肿瘤细胞的同时， 也破坏了人体的正常细胞。 此外， 许多细胞毒性药物治 疗范围有限， 易引起不良反应， 长期给药会产生耐药性问题。

近年来， 随着组合化学、 分子生物学技术、 基于结构的药物设计以及计 算机科学等技术的迅速发展，从细胞、分子水 平进一步认识了肿瘤发病机制， 肿瘤生物治疗有了长足的进步， 进入了分子靶向治疗时代。 靶向抗癌药物可 靶向于特异性通路， 阻止肿瘤生长并减少对正常细胞的毒性。 它们的共同特 点是： 具有非细胞毒性和肿瘤细胞靶向性； 具有细胞调节、 稳定作用； 临床 研究中一般不能达到的剂量限制性毒性和最大 耐受剂量； 可杀灭化疗不敏感 或耐药的肿瘤细胞， 与常规治疗 （放疗、 化疗）合用有更好的效果。

目前人们已经发现了很多抗肿瘤靶点， 其中组蛋白去乙酰化酶和微管是 目前抗癌新药开发的重要靶标。

导致肿瘤基因表达及基因表达产物活性异常的 因素来自两大方面的改 变， 即遗传（Genetics )和表观遗传 ( Epigenetics )的改变。 其中， 表观遗传 是指影响基因的转录活性而不涉及 DNA序列改变的一类基因表达的调控方 式， 其分子基础主要涉及到两方面： 一个是针对 DNA的曱基化修饰， 另一 个是针对染色质组蛋白的乙酰化修饰。 染色质的组蛋白乙酰化和去乙酰化是 调节基因表达的关键环节之一， 而两类酶决定着组蛋白的乙酰化程度， 即组 蛋白乙酰基转移酶 ( Histone acetyltransferases, HAT )和组蛋白去乙酰化酶 ( Histone deacetylases, HDAC ) 。 组蛋白的乙酰化是一类催化脱去组蛋白的 赖氨酸上乙酰基的酶， 其在染色质固缩及染色质重塑及所决定的基因 调控上 起着关键作用， 是表观遗传调控的重要组成部分， 而这一调控机制的异常， 则与肿瘤的发生和发展密切相关。 HDAC包括四大类 18个不同的亚型 （I 类： HDAC1、 2、 3、 8; II类： HDAC4、 5、 6、 7、 9、 10; III类： Sirtl-7; IV 类： HDAC11 ) 。 HDAC与组蛋白乙酰基转移酶（HAT )共同调节组蛋 白的乙酰化修饰， HAT对组蛋白上特定赖氨酸残基进行乙酰化， 而 HDAC 负责移除该残基的修饰 ( J Mol Biol,l 7-31,2004,388:1 ) 。 组蛋白的乙酰化导 致染色质结构变得松弛， 从而有利于其他 DNA结合蛋白的结合， 它们对胞 浆内多种蛋白，如抑癌因子 p53，分子伴侣蛋白（ Johnstone&Licht, Cancer Cell 4, 13-18, 2003 ) ， DNA损伤修复蛋白 Ku70(Kerr等， Cell Death and

Differentiation 19, 1317-1327, 2012),微管蛋白 α-tubulin等都具有去乙酰化作 用。 恰好在肿瘤中， 这些对胞浆中各种蛋白的去乙酰化作用往往导 致有利于 肿瘤抵抗化疗药物、 逃避程序性细胞死亡的作用， 如 p53蛋白的去乙酰化会 促进该蛋白的降解 ( Kim等， Apoptosis 18, 110-120, 2013 ) 。 因此， 针对 HDAC这一类影响表观遗传的重要分子靶标开展� �小分子药物研发， 已经成 为目前国际肿瘤靶向治疗领域的热点。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂是近年来抗肿瘤药物 研究领域中的热点之一。 研究表明， 组蛋白乙酰化酶抑制剂可以有效地抑制肿瘤细 胞的增殖、 诱导肿 瘤细胞分化和凋亡和抗肿瘤血管生成， 对肿瘤细胞的迁移、 侵袭和转移具有 抑制作用。按结构可分为四类： （一）异羟肟酸类似物，代表化合物有 SAHA ( 2006年批准上市， 应用于 CTCL ) ， Panobinostat(2015年批准上市,用于多 发性骨髓瘤的治疗， Belinostat (临床 II期）等； （二）苯曱酰胺类似物， 代 表化合物有 Entinostat (临床 II期）， Mocetinostat (临床 II期）， Chidamide ( 2014年上市，治疗 CTCL )等； （三）环肽类， 代表化合物有 Romidepsin ( 2009年批准上市， 应用于 CTCL )； (四）脂肪族羧酸类， 代表化合物有 Valproic acid (临床 III期） ， VP-101 (临床 II期）等。 此外， 还有一些抑制 剂因其分子结构特别而没有归入上述四类，如 RG2833 (临床 I期）， CXD101 (临床 II期）等。 （ Giannini等， Future Med. Chem. 4( 11 )， 1439-1460, 2012; Zhiming Li等， Int. J. Biol. Sci. 10 ( 7 ) ， 757-770, 2014 ) 。

SAHA (又称为 Vorinostat )属于异羟肟酸类， 是首个上市的组蛋白去乙 酰化酶抑制剂， 用于治疗皮肤 T细胞淋巴癌 （CTCL ) ， 其在实体瘤治疗中 的应用也处于临床试验阶段， Chidamide也于 2014年 12月上市,治疗 CTCL. 2015年 2月， Panobinostat也刚获批上市，治疗多发性骨髓瘤。 由美国 Celgene 公司开发的 Romidepsin ( FK228 )是环四肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂， 于 2009年被美国批准上市用于 CTCL的治疗， 于 2011年美国 FDA批准上市 用于复发性 /难治性外周 T细胞淋巴瘤 （PTCL ) 的治疗， 但由于 SAHA、 Panobinostat和 FK228均属于 HDAC非选择性抑制剂， 由于对较多的信号通 路均有抑制作用， 其毒副作用较强。 已有临床数据表明， SAHA可导致血栓 形成和神经毒性， 而 FK228 与用药有关的 3级以上不良反应的发生率高达 66%, 并有心脏毒性。 此外， SAHA和 FK228这两个药物与临床有效直接关 联的吸收峰浓度明显高于其体外抑制正常或肿 瘤细胞生长所需浓度，从而对 正常细胞产生直接的细胞毒作用， 增加了药物使用的毒副作用， 严重限制了 他们在肿瘤治疗中联合其它不同作用机制药物 进行肿瘤综合治疗的应用。德 国 Bayer和美国 Syndax开发的 Entinostat ( MS-275 )开发的基于苯曱酰胺 类 HDAC抑制剂的临床前动物试验表明， 该化合物对血癌、 肺癌、 直肠癌 等具有明显的抗癌活性， 为选择性 HDAC抑制剂， 但由于其人体清除半衰 期接近 100个小时， 药物暴露量差异大， 在人体临床试验中显示出极差的耐 受性， 无法提高给药剂量。 中国抗癌原创新药西达苯胺， 是全球首个获准上 市的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶口服抑制剂 ，也是中国首个授权美国等发 达国家专利使用的原创新药于 2014年 12月上市， 标志着我国基于结构的分 子设计、 靶点研究、 安全评价、 临床开发到实现产业化全过程的整合核心技 术与能力得以显着提升， 是我国医药行业的历史性突破。 至今， 全球已有多 种 HDAC抑制剂上市或进入了临床评价。

异羟肟酸类 HDAC抑制剂由酶表面识别区 （Cap ) 、 连接区 （Linker ) 和辞离子结合区 （ZBG )组成。 为发现较 SAHA抑制酶活性更好的化合物， 研究人员对该类化合物进行了大量的研究， 其中保持金属结合区的异羟肟酸 基团不变， 对酶表面识别区和连接区进行结构优化， 以发现活性更强、 选择 性和安全性更高的衍生物为异羟肟酸抑制剂的 主要研究方向。 而提高抗肿瘤 活性的同时， 减少对正常组织或细胞的影响， 是人们所十分关注的课题。 发明内容

为了克服现有技术的不足， 本发明旨在通过药物设计及合成手段获取 一系列基于对 4-芳氨基喹唑啉为酶表面识别区及连接区进行� ��化，具有亚型 选择性和良好药代动力学特性的选择性组蛋白 去乙酰化酶抑制剂。

因此， 本发明的一个目的在于提供一种具有组蛋白去 乙酰化酶抑制活性 的 4-芳氨基喹唑啉异羟肟酸类的新型化合物或其� ��物可接受的盐， 以提高 抗肿瘤活性的同时减少对正常组织或细胞的影 响。

本发明的另一个目的在于提供所述新型化合物 或其药物可接受的盐的 制备方法。

本发明的再一个目的在于提供所述新型化合物 或其药物可接受的盐在 制药方面的用途。

本发明的又一个目的在于提供以所述化合物或 其药物可接受的盐为主 要活性成分的药物组合物。

为了实现上述目的， 本发明釆取的技术方案如下：

本发明提供了一 （I ) 所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中， 1^为一个或多个取代基；

i , R ₂ 和 R ₃ 各自独立地是氢、 卤素、 Cw。的烷基、 含氧醚链、 含氮 烷链、 R ₄ 0- ₄ OC(0)- ₄ C(0)0- -NH ₂ -N0 ₂ 、羟氨基、 ₄ NH _{5 4} CONH- 4NHCO-, 胍基、 脲基、 三氟曱基、 Cwo的烷磺酰基、 取代苯磺酰基、 取 代苯基、 苯基或杂环基， 其中 R ₄ 为 d.u)的烷基或苄基， R ₅ 为氢或 d.n)的 烷基；

Linker是键； -(CH ₂ ) _n - -(CH ₂ ) _n O- -0(CH ₂ ) _n - -0(CH ₂ ) _n C(0)- ■C(0)(CH ₂ ) _n O- -OC(0)(CH ₂ ) _n - -(CH ₂ ) _n C(0)0- -(CH ₂ ) _n C(0)NH

-C(0)NH(CH ₂ ) _n - -(CH ₂ ) _n 横酰基-、 -磺酰基 (CH ₂ ) _n -， 其中 n为 1至 10的整 数； 或是取代苯磺酰基、 取代苯基、 苯基或杂环基；

优选地， 所述取代苯基的苯环上含有 1至 4个取代基， 所述取代苯基 的取代基是! ¾素、 -OH、 -N0 ₂ 、 氰基、 烷氧基、 d. ₄ 的烷基或氨基基团； 优选地， 所述杂环基是含一个或多个杂原子的饱和或不 饱和的五元杂 环基或六元杂环基； 所述杂原子选自氮、 氧或硫；

优选地， 所述! ¾素是氟、 氯、 溴或碘。

在上述基团中， 所述 Cwo烷基是包含 1-10个碳原子的直链、 支链或 环状的饱和烃， 该烷基可以被取代（例如可以是吡咯烷 -1-基 -C ₂ . ₁₍₎ 烷基、 吗啉 -1-基 -C ₂ . ₁₍₎ 烷基或哌嗪 -1-C ₂ . ₁₍₎ 烷基） 或者未被取代； 优选地， 本发明 釆用的 Cwo烷基是曱基、 乙基、 丙基、 异丙基、 环丙基、 丁基、 异丁基、 仲-丁基、 叔-丁基、 环丁基、 戊基、 环戊基、 己基、 环己基、 庚基、 辛基、 壬基或癸基；

优选地， 本发明釆用的 R ₄ 0-是苄氧基、 吡咯烷 -1-基 -Cwo烷氧基、 吗 啉 -1-基 -C ₂ . ₁₍₎ 烷氧基或哌嗪 -1-C ₂ . ₁₍₎ 烷氧基；

优选地， 本发明釆用的 R ₄ OC(0)-是乙烷氧基羰基、 丙烷氧基羰基、 丁 烷氧基羰基、 异丁烷氧基羰基、 戊烷氧基羰基、 己烷氧基羰基、 庚烷氧基 羰基、 辛烷氧基羰基、 壬烷氧基羰基或癸烷氧基羰基；

本发明釆用的 R ₄ C(0)0-是乙酯、 丙酯、 丁酯、 异丁酯、 戊酯、 己酯、 庚酯、 辛酯、 壬酯或癸酯；

优选地， 本发明釆用的 R ₄ NHR ₅ 是氨基乙基、 1-氨基丙基、 2-氨基丙 基、 1-氨基丁基、 2-氨基丁基、 1-氨基戊基、 1-氨基己基、 1-氨基庚基、 1- 氨基辛基、 1-氨基壬基、 1-氨基癸基、 N-曱氨基、 N-乙胺基、 N-丙氨基、 N-丁氨基、 N-戊氨基、 N-己氨基、 N-庚氨基、 N-辛氨基、 N-壬氨基或 N- 癸氨基；

优选地， 本发明釆用的 R ₄ CONH-是乙酰胺基、 丙酰胺基、 丁酰胺基、 异丁酰胺基、 戊酰胺基、 己酰胺基、 庚酰胺基、 辛酰胺基、 壬酰胺基或癸 酰胺基；

所述 Cwo的烷磺酰基是如上定义的 Cwo烷基与磺酰基相连， 并且经 由磺酰基与式 （I ) 连接； 优选地， 本发明釆用的 Cwo的烷磺酰基是曱磺 酰基、 乙磺酰基、 丙磺酰基、 异丙磺酰基、 丁磺酰基、 戊磺酰基、 己磺酰 基、 庚磺酰基、 辛磺酰基、 壬磺酰基或癸磺酰基；

所述药学上可接受的盐为盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐、 乙酸盐、 乳酸 盐、 酒石酸盐、 鞣酸盐、 枸橼酸盐、 三氟醋酸盐、 苹果酸盐、 马来酸盐、 琥珀酸盐、 对曱苯磺酸盐或曱磺酸盐。 优选地， 本发明提供了一种式（II )所示化合物或其药物可接受的盐:

其中， R ₂ R ₃ 各自独立地是氢、 卤素、 Cwo的烷基、 含氧醚链、 含氮 烷链、 R ₄ 0- ₄ OC(0)- ₄ C(0)0- -NH ₂ -N0 ₂ 、羟氨基、 ₄ NH _{5 4} CONH- 4NHCO-, 胍基、 脲基、 三氟曱基、 Cwo的烷磺酰基、 取代苯磺酰基、 取 代苯基、 苯基或杂环基， 其中 R ₄ 为 d.u)的烷基或苄基， R ₅ 为氢或 d.n)的 烷基； 优选地， R ₂ R ₃ 各自独立地是氢或 d. ₆ 的烷基； 更优选地， R _{2 3} 各自独立地是氢或 C^ ₄ 的烷基； 最优选地， R ₂ R ₃ 各自独立地是氢或曱基；

Linker是键； -(CH ₂ ) _n - -(CH ₂ ) _n O- -0(CH ₂ ) _n - -0(CH ₂ ) _n C(0)- ■C(0)(CH ₂ ) _n O- -OC(0)(CH ₂ ) _n - -(CH ₂ ) _n C(0)0- -(CH ₂ ) _n C(0)NH

-C(0)NH(CH ₂ ) _n - -(CH ₂ ) _n 酰基、 -磺酰基 (CH ₂ ) _n -， 其中 n为 1至 10的整 数； 或是取代苯磺酰基、 取代苯基、 苯基或杂环基；

优选地， 所述取代苯基的苯环上含有 1至 4个取代基， 所述取代苯基 的取代基是! ¾素、 -OH -N0 ₂ 、 氰基、 烷氧基、 d. ₄ 的烷基或氨基基团； 优选地， 所述杂环基是含一个或多个杂原子的饱和或不 饱和的五元杂 环基或六元杂环基； 所述杂原子选自氮、 氧或硫；

优选地， 所述! ¾素是氟、 氯、 溴或碘。

优选地， Linker是 -(CH ₂ ) _n -， 其中 n为 1至 10的整数； 或是 -(CH ₂ ) _m 苯 -、 -苯 (CH ₂ ) _m -， 其中 m为 0至 5的整数； 或是含 1或 2个杂原子的饱和或 不饱和的五元杂环基或六元杂环基，所述杂原 子选自氮； 更优选地， Linker 是 -(CH ₂ ) _n -， 其中 n为 1至 5的整数； 或是 -(CH ₂ ) _m 苯-， 其中 m为 0至 5 的整数； 或是含 1或 2个氮原子的饱和或不饱和的六元杂环基， 优选含 1 个氮原子的不饱和的六元杂环基；

优选地， 所述药学上可接受的盐为盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐、 乙酸 盐、 乳酸盐、 酒石酸盐、 鞣酸盐、 枸橼酸盐、 三氟醋酸盐、 苹果酸盐、 马 来酸盐、 琥珀酸盐、 对曱苯磺酸盐或曱磺酸盐；

根据本发明的具体实施方式， 上述式（I ) 所述化合物或式 （II ) 所述 化合物或其药学上可接受的盐选自于：

( II-l ) N-羟基 -2- ( 4- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 乙酰胺；

( 11-2 ) N-羟基 -4- ( 4- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 丁酰胺；

( Π-3 ) Ν-羟基 -5- ( 4- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 戊酰胺；

( Π-4 ) N-羟基 -6- ( 4- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 己

( Π-5 ) Ν-羟基 -4- ( ( 4- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基） 曱基） 苯曱酰胺；

( Π-6 ) N-羟基 -4- ( 4- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基） 苯曱酰胺；

( Π-7 ) Ν-羟基 -6- (4- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基） 烟酰胺；

( Π-8 ) Ν-羟基 -5- (4- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基） 吡啶酰胺:

(Π-9) Ν-羟基 -2- (4- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基） 嘧啶 -5-酰胺;

(11-10) N-羟基 -5- (4- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基） 嘧啶 -2-酰胺;

(11-11 ) N-羟基 -5- (4- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基吡 嗪 -2-酰胺;

( 11-12 ) N-羟基 -2- ( 4- (曱基（ 4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基） 乙酰胺;

( II- 13 ) N-羟基 -4- ( 4- (曱基（ 4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基）丁酰胺; ( II- 14 ) N-羟基 -5- ( 4- (曱基（ 4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基）戊酰胺;

( 11-15 ) N-羟基 -6- ( 4- (曱基（ 4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基） 己酰胺;

( 11-16 ) N-羟基 -4- ( ( 4- (曱基（ 4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基） 曱基） 苯曱酰胺；

( 11-17 ) N-羟基 -4- ( 4- (曱基（4-喹唑啉基）氨基）苯氧基）苯曱酰

( 11-18 ) N-羟基 -6- ( 4- (曱基（ 4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基）烟酰胺;

( II- 19 ) N-羟基 -5- ( 4- (曱基（ 4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基吡啶酰胺;

( 11-20 ) N-羟基 -2- ( 4- (曱基（ 4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基）嘧啶 -5- 曱酰胺；

( 11-21 ) N-羟基 -5- ( 4- (曱基（ 4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基）嘧啶 -2- 曱酰胺；

( 11-22 ) N-羟基 -5- ( 4- (曱基（ 4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基）吡嗪 -2- 曱酰胺；

( 11-23 ) N-羟基 -2- (4- ( (2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基） 乙酰

( 11-24 ) Ν-羟基 -3- (4- ( (2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基） 丙酰

( 11-25 ) Ν-羟基 -4- (4- ( (2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基）丁酰

( 11-26 ) Ν-羟基 -5- (4- ( (2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基）戊酰

( Π-27 ) Ν-羟基 -6- (4- ( (2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基） 己酰

优选地， 本发明提供了一种式（ III )所示化合物或其药物可接受的盐:

( III ) 其中， R ₂ R ₃ 各自独立地是氢、 卤素、 Cwo的烷基、 含氧醚链、 含氮烷链、 R ₄ 0- R ₄ OC(0)- R ₄ C(0)0- -NH ₂ -N0 ₂ 、 羟氨基、 R ₄ NHR ₅ R ₄ CONH - R ₄ NHCO-、 胍基、 脲基、 三氟曱基、 Cw。的烷横酰基、 取代苯 磺酰基、 取代苯基、 苯基或杂环基， 其中 R ₄ 为 Cwo的烷基或苄基， R ₅ 为 氢或 d.n)的烷基； 优选地， 是氢或 C 烷氧基； 更优选地， 是氢或 CM烷氧基； 最优选地， 1^是氢或曱氧基； 优选地， R ₂ R ₃ 独立地是氢或 C _1-6 烷基； 更优选地， R ₂ R ₃ 独立地是氢或 C _1-4 烷基； 最优选地， R _{2 3} 独立地是氢或曱基；

Linker是键； -(CH ₂ ) _n - -(CH ₂ ) _n O- -0(CH ₂ ) _n - -0(CH ₂ ) _n C(0)- ■C(0)(CH ₂ ) _n O- -OC(0)(CH ₂ ) _n - -(CH ₂ ) _n C(0)0- -(CH ₂ ) _n C(0)NH

-C(0)NH(CH ₂ ) _n - -(CH ₂ ) _n 横酰基-、 -磺酰基 (CH ₂ ) _n -， 其中 n为 1至 10的整 数； 或是取代苯磺酰基、 取代苯基、 苯基或杂环基；

优选地， 所述取代苯基的苯环上含有 1至 4个取代基， 所述取代苯基 的取代基是! ¾素、 -OH -N0 ₂ 、 氰基、 烷氧基、 d. ₄ 的烷基或氨基基团； 优选地， 所述杂环基是含一个或多个杂原子的饱和或不 饱和的五元杂 环基或六元杂环基； 所述杂原子选自氮、 氧或硫；

优选地， 所述的 1¾素是氟、 氯、 溴或碘。

优选地， Linker是 -(CH ₂ ) _n O- -0(CH ₂ ) _n -， 其中 n为 1至 10的整数； 更优选地， Linker是 -(CH ₂ ) _n O-，其中 n为 1至 10的整数；最优选地， Linker 是 -(CH ₂ ) _n O-， 其中 n为 1至 5的整数；

优选地， 所述药学上可接受的盐为盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐、 乙酸 盐、 乳酸盐、 酒石酸盐、 鞣酸盐、 枸橼酸盐、 三氟醋酸盐、 苹果酸盐、 马 来酸盐、 琥珀酸盐、 对曱苯磺酸盐或曱磺酸盐；

根据本发明的具体实施方式， 上述式（I )所述化合物或式（III )所述 化合物或其药物可接受的盐， 选自于：

( III- 1 ) N-羟基 -2- ( 2-曱氧基 -5- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 乙酰胺；

( III-2 ) N-羟基 -4- ( 2-曱氧基 -5- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 丁酰胺；

( III-3 ) N-羟基 -5- ( 2-曱氧基 -5- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 戊酰胺；

( III-4 ) N-羟基 -6- ( 2-曱氧基 -5- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 己酰胺；

( ΙΠ-5 ) N-羟基 -4- ( ( 2-曱氧基 -5- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基 )氨基 ) 苯氧基） 曱基）苯曱酰胺;

( III-6 ) N-羟基 -4- ( 2-曱氧基 -5- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基）苯曱酰胺；

( III-7 ) N-羟基 -6- ( 2-曱氧基 -5- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基）烟酰胺；

( III-8 ) N-羟基 -5- ( 2-曱氧基 -5- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基）吡啶酰胺;

( ΙΠ-9 ) N-羟基 -2- ( 2-曱氧基 -5- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 嘧啶 -5-曱酰胺

( III- 10 ) N-羟基 -5- ( 2-曱氧基 -5- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基 )氨基 ) 苯氧基） 嘧啶 -2-甲酰胺

( ΠΙ- 11 ) N-羟基 -5- ( 2-曱氧基 -5- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 吡嗪 -2-曱酰胺

( III-12 ) N-羟基 -2- (3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基） 乙

'OH

(ΙΠ-13) Ν-羟基 -4- (3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基） 丁

(ΠΙ-14) Ν-羟基 -5- (3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基） 戊酰胺；

(ΙΠ-15) Ν-羟基 -6- (3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基） 己

(111-16) Ν-羟基 -4- ( (3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧 基） 曱基）苯曱酰胺;

(ΙΠ-17) N-羟基 -4- (3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基） 苯曱酰胺；

(111-18) N-羟基 -6- (3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基） 烟酰胺;

(111-19) N-羟基 -5- (3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基）

( 111-20 ) N-羟基 -2- (3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基） 嘧啶 -5-曱酰胺；

(ΠΙ-21 ) N-羟基 -5- (3- (曱基（2-甲基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 嘧啶 -2-曱酰胺；

( ΙΠ-22 ) N-羟基 _ ⁵ _ (3- (曱基（2-甲基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 吡嗪 -2-曱酰胺；

优选地， 本发明提供了一种式（ IV )所示化合物或其药物可接受的盐:

( IV ) 其中， R ₂ 独立地是氢、 卤素、 Cwo的烷基、含氧醚链、含氮烷链、 R ₄ 0-、 R ₄ OC(0)-、 R ₄ C(0)0-、 -丽 ₂ 、 -N0 ₂ 、羟氨基、 R ₄ -0-CH ₂ -、 R ₄ -0-CH ₂ -0-CH ₂ -、 4NH 5, 4CONH-, 4NHCO-, 胍基、 脲基、 三氟曱基、 Cw。的烷磺酰 基、 取代苯磺酰基、 取代苯基、 苯基或杂环基， 其中 R ₄ 为 Cwo的烷基或 苄基， R ₅ 为氢或 Cwo的烷基； 优选地， R ₂ 独立地是氢或 C _1-6 烷基；

优选地， 所述药学上可接受的盐为盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐、 乙酸 盐、 乳酸盐、 酒石酸盐、 鞣酸盐、 枸橼酸盐、 三氟醋酸盐、 苹果酸盐、 马 来酸盐、 琥珀酸盐、 对曱苯磺酸盐或曱磺酸盐；

根据本发明的具体实施方式， 上述式（I )所述化合物或式（IV )所述 化合物或其药物可接受的盐选自于：

( IV-1 ) 4- ( 5- (乙基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基 )氨基 ) -2-曱氧基苯基 ) -N-

( IV -2 ) N-羟基 -4- ( 2-曱氧基 -5- ( ( 2-曱基 -4-喹唑啉基） （丙基）氨 基）

( IV -3 ) 4- ( 5- (丁基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基 ) -2-曱氧基苯基） -N-

( IV -4 ) N-羟基 -4- ( 2-曱氧基 -5- ( ( 2-曱基 -4-喹唑啉基） （戊基）氨 基） 苯氧基） 丁酰胺；

( IV -5 ) N-羟基 -4- ( 2-曱氧基 -5- ( (曱氧基曱基） （ 2-曱基 -4-喹唑啉 基）

(IV-6) N-羟基 -4- (2-曱氧基 -5- ( ( (曱氧基曱氧基） 曱基） （2-曱 基 _ ₄ 胺；

本发明提供了上述式（ I )所示化合物或其药物可接受的盐的制备方法� � 所述制备方法包括如下步骤：

( 1 )将式 （ 1-1 ) 所示化合物加入至 POCl ₃ 或 SOCl ₂ 中， 加入 DMF， 反应生成式 （1-2) 所示化合物：

(1-1) (1-2)

(2)在 (Me) ₂ CHOH存在下， 使式 （1-2) 所示化合物与式 （1-3) 所 示化合物反应生成式 （1-4) 所示化合物：

(1-3) (1-4)

( 3 )将式（ 1-4 )所示化合物加入 MeOH中， 并加入 NH ₂ OH和 KOH， 反应生成式 （I) 所示化合物；

其中， Rl、 R2、 R3、 Linker和 n如上文所定义。 具体实施方式， 通式 （I) 的合成路线为:

本发明提供了上述式 （II) 所示化合物的制备方法， 所述制备方法包 括如下步骤：

( 1 )将式（ 2-1 ) 所示化合物加入至 MOMC1中， 加入 DIPEA, 反应 生成式 （2-2) 所示化合物：

,、·、、、、、. .... i- M

2N入、 W ₍ » N ' .

(2-1 ) ( 2-2 )

(2)将式 （2-2) 所示化合物加入 MeOH， 并加入 Pd/C和 H ₂ ， 反应 生成式 （2-3) 所示化合物：

(2-3)

( 3 )将式（ 2-4 ) 所示化合物加入 DMF, 并加入 P0C1 ₃ 或 SOC1:

应生成式 （2-5) 所示化合物：

(2-4) (2-5)

(4)在 (Me) ₂ CHOH存在下， 使式 （2-3) 所示化合物与式 （2-5) 所 示化合物反应 （2-6) 所示化合物：

(2-6)

( 5 )使式（ 2-6 )所示化合物与式（ 2-7 )所示化合物反应生成式（ 2-8 ) 所示 合物：

(2-7) (2-8)

( 6 )将式（ 2-8 )所示化合物加入 MeOH, 并加入 NH ₂ OH和 KOH， ： 反应生成式 （II) 所示化合物；

其中， X为卤素 F、 Cl、 Br、 I; Rl、 R2、 R3、 Linker如上文所定义 ₍ 根据本发明的具体买施方式， 通式 （II) 的合成路线为:

本发明提供了上述式（III)所示化合物或其药� �可接受的盐的制备方 法， 所述制备方法包括如下步骤：

( 1 )将式 （ 3-1 ) 所示化合物加入至 MOMC1中， 加入 NaH， 反应生 成式 （3-2) 所示化合物：

■I

細: s:::

(3-1 ) (3-2)

(2)将式 （3-2) 所示化合物加入 MeOH， 并加入 Pd/C和 H ₂ ， 反应 生成式 （3-3) 所示化合 (3-3)

( 3 )将式 （ 3-4 ) 所示化合物加入 DMF, 并加入 POCl ₃ 或 SOC1: 反应生成式 合物：

(3-4) (3-5)

(4)在 (Me) ₂ CHOH存在下， 使式 （3-3) 所示化合物与式 （3-5) 所 示化合物反应生成式 （3-6) 所示化合物：

( 5 )使式（ 3-6 )所示化合物与式（ 3-7 )所示化合物反应生成式（ 3-8 ) 所示 合物：

(3-7) (3-8)

(6)将式 （3-8) 所示化合物加入 MeOH， 并加入 NH ₂ OH和 KOH， 反应生成式 （III) 所示化合物；

其中， X为卤素 F、 Cl、 Br、 I; Rl、 R2、 R3、 Linker如上文所定义 ₍ 根据本发明的具体实施方式， 通式 （III) 的合成路线为:

DMF, reflux 本发明提供了上述式（IV) 所示化合物或其药物可接受的盐的制备方 法， 所述制备方法包括如下步骤：

( 1 )将式（ 4-1 )所示化合物与式（ 4-2 )所示化合物反应生成式（ 4-3 ) 所示 合物：

(4-1) (4-2)

(4-3) (2)将式 （4-3) 所示化合物中加入 Pd/C和 H2， 反应生成式 （4-4) 所示 合物：

、丫 '

撫 .1 ^;謝 議 顯

(4-4)

( 3 )将式 （ 4-5 ) 所示化合物加入 DMF, 并加入 POCl ₃ 或 SOC1: 反应生成式 （4-6) 所示化合物：

(4-5) ( 4-6 )

(4)在 (Me) ₂ CHOH存在下， 使式 （4-6) 所示化合物与式 （4-4) 所 示 ) 所示化合物：

(4-7)

(5)将式（4-7)所示化合物加入 ₂ ， 反应生成式（4-8)所示化合

(4-8) ( 6 )将式 （4-8 ) 所示化合物加入 MeOH， 并加入 NH ₂ OH和 KOH， 反应生成式 （IV ) 所示化合物。

其中， X为卤素 F、 Cl、 Br、 I; R2如上文所定义。

根据本发明的具体实施方式， 通式 （IV ) 的合成路线为：

本发明提供了上述所有所述化合物或其药物可 接受的盐在制备组蛋 白去乙酰化酶抑制剂类药物中的用途。

本发明提供了上述所有所述化合物或其药物可 接受的盐在制备治疗 肿瘤药物中的用途。

所述肿瘤包括血液瘤和实体瘤；

优选地， 所述血液瘤为淋巴瘤、 多发性骨髓瘤、 白血病； 优选地， 所 述淋巴瘤为 B细胞淋巴瘤 Ramos、 HBL-1 ; 优选地， 所述多发性骨髓瘤为 多发性骨髓瘤 MM1S; 优选地， 所述白血病为慢性骨髓单核细胞白血病 MV4-11 ;

优选地， 所述实体瘤为肺癌、 胃癌、 结肠癌、 肝癌、 乳腺癌、 卵巢癌、 宫颈癌、肺腺癌；优选地，所述乳腺癌为人源 乳腺癌 MCF-7、 MDA-MB-231； 优选地， 所述结肠癌为结肠癌 HCT116; 优选地， 所述卵巢癌为卵巢癌 A2780s;

优选地， 所述肿瘤为淋巴瘤、 多发性骨髓瘤 MM1S、 HBL-1 , 人源乳 腺癌 MCF-7、 MDA-MB-231， 慢性骨髓单核细胞白血病 MV4-11、肺腺癌、 结肠癌 HCT116和卵巢癌 A2780s; 其中所述淋巴瘤优选为 B细胞淋巴瘤 Ramos。

本发明提供了一种药物组合物， 该药物组合物包含上述所有所述化合 物或其药物可接受的盐， 以及药学上可接受的辅料。

所述药物组合物为片剂、 栓剂、 分散片、 肠溶片、 咀嚼片、 口崩片、 胶嚢、 糖衣剂、 颗粒剂、 干粉剂、 口服溶液剂、 注射用小针、 注射用冻干 粉针或大输液；

优选地， 所述药学上可接受的辅料包括下述的一种或多 种： 稀释剂、 增溶剂、 崩解剂、 悬浮剂、 润滑剂、 粘合剂、 填充剂、 矫味剂、 甜味剂、 抗氧化剂、 表面活性剂、 防腐剂、 包裹剂或色素。

一种治疗肿瘤的方法， 该方法包括给有需要的患者施用治疗有效量的 本发明所述的化合物或其药物可接受的盐。

所述肿瘤包括血液瘤和实体瘤；

优选地， 所述血液瘤为淋巴瘤、 多发性骨髓瘤、 白血病； 优选地， 所 述淋巴瘤为 B细胞淋巴瘤 Ramos、 HBL-1 ; 优选地， 所述多发性骨髓瘤为 多发性骨髓瘤 MM1S; 优选地， 所述白血病为慢性骨髓单核细胞白血病 MV4-11 ;

优选地， 所述实体瘤为肺癌、 胃癌、 结肠癌、 肝癌、 乳腺癌、 卵巢癌、 宫颈癌、肺腺癌；优选地，所述乳腺癌为人源 乳腺癌 MCF-7、 MDA-MB-231； 优选地， 所述结肠癌为结肠癌 HCT116; 优选地， 所述卵巢癌为卵巢癌 A2780s;

优选地， 所述肿瘤为淋巴瘤、 多发性骨髓瘤 MM1S、 HBL-1 , 人源乳 腺癌 MCF-7、 MDA-MB-231， 慢性骨髓单核细胞白血病 MV4-11、肺腺癌、 结肠癌 HCT116和卵巢癌 A2780s; 其中所述淋巴瘤优选为 B细胞淋巴瘤 Ramos。

一种用于抑制组蛋白去乙酰化酶的方法， 该方法包括给有需要的患者 施用治疗有效量的本发明所述的化合物或其药 物可接受的盐。 本发明所述的 4-芳氨基喹唑啉异羟肟酸类化合物为具有如通� �� （I) 所示的化合物或其药学上可接受的盐：

(I)

通式 （I) 中各个基团、 取代基如上文所定义。

为方便理解本发明，从式（ I )结构的化合物中优选了下述具体化合物 但本发明不限于下述化合物：

( II )

II -1 N-羟基 -2- (4- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基） 乙酰

II -2 N-羟基 -4- (4- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基）丁酰

II -3 N-羟基 -5- (4- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基）戊酰

II -4 N-羟基 -6- (4- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基） 己酰

II -5 N-羟基 -4- ( (4- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基） 曱 基） 苯曱酰胺；

II -6 N-羟基 -4- (4- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基）苯曱 酰胺；

II -7 N-羟基 -6- (4- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基）烟酰 胺；

Π-8Ν-羟基 -5- (4- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 吡啶 酰胺；

Π-9Ν-羟基 -2- (4- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 嘧啶 -5-酰胺；

11-10 N-羟基 -5- ( 4- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基）嘧啶 -2-酰胺；

11-11 N-羟基 -5- ( 4- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基吡嗪 -2- 酰胺；

Π-12Ν-羟基 -2- (4- (曱基（4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 乙酰胺； Π-13Ν-羟基 -4- (4- (曱基（4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 丁酰胺； II -14 N-羟基 -5- ( 4- (曱基（ 4-喹唑啉基）氨基 ) 苯氧基） 戊酰胺； Π-15Ν-羟基 -6- (4- (曱基（4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 己酰胺； II -16 N-羟基 -4- ( ( 4- (曱基（ 4-喹唑啉基）氨基 ) 苯氧基） 曱基） 苯曱酰胺；

_Π _ _{17 Ν} _羟基 _ ₄ _ (4- (曱基（4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 苯曱酰胺； II -18 Ν-羟基 -6- (4- (曱基（4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 烟酰胺； Π_ _19Ν -羟基 _ ₅ _ (4- (曱基（4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基吡啶酰胺； 11-20 Ν-羟基 -2- ( 4- (曱基（ 4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基）嘧啶 -5-曱酰 胺；

11-21 Ν-羟基 -5- ( 4- (曱基（ 4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基）嘧啶 -2-曱酰 胺；

11-22 Ν-羟基 -5- ( 4- (曱基（ 4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基）吡嗪 -2-曱酰 胺；

Π-23Ν-羟基 -2- (4- ( (2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 乙酰胺； Π-24Ν-羟基 -3- (4- ( (2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基） 丙酰胺； Π-25Ν-羟基 -4- (4- ( (2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 丁酰胺； Π-26Ν-羟基 -5- (4- ( (2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 戊酰胺； Π-27Ν-羟基 -6- (4- ( (2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 己酰胺。

( III )

III-l N-羟基 -2- ( 2-曱氧基 -5- (甲基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧 基） 乙酰胺；

III-2 N-羟基 -4- ( 2-曱氧基 -5- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基 )氨基 )苯氧 基） 丁酰胺；

III-3 N-羟基 -5- ( 2-曱氧基 -5- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基 )氨基 )苯氧 基） 戊酰胺；

III-4 N-羟基 -6- ( 2-甲氧基 -5- (甲基（ 2-甲基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧 基） 己酰胺；

ΙΠ-5 N-羟基 -4- ( ( 2-曱氧基 -5- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基 )苯 氧基） 曱基） 苯甲酰胺；

ΙΠ-6 N-羟基 -4- ( 2-曱氧基 -5- (甲基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧 基） 苯甲酰胺；

ΙΠ-7 N-羟基 -6- ( 2-曱氧基 -5- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基 )氨基 )苯氧 基） 烟酰胺；

ΙΠ-8 N-羟基 -5- ( 2-曱氧基 -5- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基 )氨基 )苯氧 基） 吡啶酰胺；

III-9 N-羟基 -2- ( 2-甲氧基 -5- (甲基（ 2-甲基 -4-喹唑啉基 )氨基）苯氧 基） 嘧啶 -5-曱酰胺；

ΙΠ-10 Ν-羟基 -5- ( 2-曱氧基 -5- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯 氧基） 嘧啶 -2-曱酰胺；

ΙΠ-11 Ν-羟基 -5- ( 2-曱氧基 -5- (甲基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯 氧基） 吡嗪 -2-甲酰胺；

111-12 N-羟基 -2- ( 3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 乙 酰胺；

111-13 N-羟基 -4- ( 3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 丁 酰胺:

ΠΙ-14Ν-羟基 -5- (3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 戊 酰胺；

111-15 N-羟基 -6- (3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 己 酰胺；

111-16 N-羟基 -4 ( (3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基） 曱 基）苯曱酰胺；

III- 17 N-羟基 -4- (3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基）苯曱 酰胺;

111-18 N-羟基 -6- (3 ■ (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基）烟酰

ΙΠ-19Ν-羟基 -5- (3■ (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基）吡啶 酰胺；

111-20 N-羟基 -2- (3■ (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基）嘧啶 -5-曱酰胺；

111-21 N-羟基 -5- (3■ (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基）嘧啶 -2-曱酰胺；

111-22 N-羟基 -5- (3■ (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基）吡嗪 -2-曱酰胺。

(IV)

IV-14- (5- (乙基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） -2-曱氧基苯基） -N- 羟基丁酰胺；

IV -2 N-羟基 -4- (2-曱氧基 -5- ( (2-曱基 -4-喹唑啉基） （丙基）氨基） 苯氧基） 丁酰胺 ；

IV-34- (5- (丁基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） -2-曱氧基苯基） -N- 羟基丁酰胺；

IV -4 N-羟基 -4- (2-曱氧基 -5- ( (2-曱基 -4-喹唑啉基） （戊基）氨基） 苯氧基） 丁酰胺； IV-5N-羟基 -4- (2-曱氧基 -5- ( (曱氧基曱基） （2-曱基 -4-喹唑啉基） 氨基） 苯氧基） 丁酰胺；

IV-6N-羟基 -4- (2-曱氧基 -5- ( ( (曱氧基曱氧基） 曱基） （2-曱基 -4- 喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 丁酰胺。

优选化合物编号及相应结构

/9ΐΟΖΝ3/Χ3<Ι 1^09 /9ΐΟΖ OAV Ν3/Χ3<Ι L09ni9\0Z OAV

Z 13/I3d 1^09 /9I0Z OAV 0Z 13/I3d 1^09 /9I0Z OAV IV- 4

IV- 5

IV- 6

所述的化合物可以与无机酸、 有机酸成盐， 得到的化合物的盐形式物 质， 所述的盐为盐酸盐、 氢溴酸盐、 石充酸盐、 乙酸盐、 乳酸盐、 酒石酸盐、 鞣酸盐、 枸橼酸盐、 三氟醋酸盐、 苹果酸盐、 马来酸盐、 琥珀酸盐、 对曱 苯磺酸或曱磺酸盐等。

本发明提供式 I 、 II 、 III、 IV所示的类似物的制备方法， 路线如下所 示：

路线一： 通式 （ I ) 的合成路线：

路线二： 通式 （ II ) 的合成路线:

路线三： 通式 （III) 的合成路线:

路线四： 通式 （IV) 的合成路线:

综上所述， 本发明提供了一种新型的具有组蛋白去乙酰化 酶抑制活性 的 4-芳氨基喹唑啉异羟肟酸类的新型化合物。 实验证明， 相比现有的组蛋白 去乙酰化酶抑制剂， 本发明通过药物设计及合成手段获取一系列基 于对 4- 芳氨基喹唑啉为酶表面识别区及连接区进行优 化， 具有亚型选择性和良好人 体药代动力学特性的选择性组蛋白去乙酰化酶 抑制剂。 附图说明

以下， 结合附图来详细说明本发明的实施例：

图 1为本发明所述化合物（ Π-2 )与化合物（ ΠΙ-2 )在 MV4-11模型上 的治疗效果；

图 2为本发明所述化合物 （Π-2 ) 、 化合物 （III-1 ) 和化合物 （ΠΙ-2 ) 在 HCT116结肠癌模型上的治疗效果；

图 3为本发明所述化合物 （ΠΙ-2 )及阳性对照 SAHA处理结肠癌

HCT 116细胞 16h后， western实验检测 HD AC底物的乙酰化水平变化； 图 4为本发明所述化合物 （ΠΙ-2 ) 处理慢性白血病细胞 NV4-11细胞

16h后， western实险检测 HDAC底物的乙酰化水平变化；

图 5为本发明所述化合物 ΙΠ-2在结肠癌 HCT116模型上的治疗效果； 图 6为本发明所述化合物 ΠΙ-2在卵巢癌 A2780s模型上的治疗效果； 图 7为本发明所述化合物 ΙΠ-2在 B细胞淋巴瘤 HBL-1模型上的治疗 效果；

图 8为本发明所述化合物 ΙΠ-2在 B细胞淋巴瘤 Ramos模型上的治疗 效果。 具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的 详细描述， 给出的实施 例仅为了阐明本发明， 而不是为了限制本发明的范围。

下述实施例中的实验方法， 如无特殊说明， 均为常规方法。 下述实施 例中所用的药材原料、 试剂材料等， 如无特殊说明， 均可自常规生化试剂 商店或药品经营企业购买得到。 实施例 1

化合物 1- (曱氧基曱氧基） -4-硝基苯（F1 ) 的合成

向 300 ml二氯曱烷中加入 100 mmol对硝基苯酚， 冰水浴， 搅拌。 然 后依次滴加 DIPEA120 mmol、 MOMC1200 mmol, 完成后室温搅拌， 反应 3 h后反应液依次用饱和食盐水、 水、 1 N的盐酸和饱和食盐水洗涤， 其有 机层减压旋干后得到暗红色油状目标产品。 实施例 2

化合物 4- (曱氧 （F2 ) 的合成

向 250 ml曱醇中加入化合物 F1 100 mmol、 10%的 Pd/C5 mmol, 通入 氢气， 室温反应过夜， 反应完全后硅藻土过滤， 乙酸乙酯洗涤， 合并有机 层， 无水 NaS0 ₄ 干燥， 减压旋干， 得到了暗红色油状目标产品。

实施例 3

化合物 4- (曱氧基曱氧基） -N-曱基苯胺（F3 ) 的合成

将 100 mmol Na分批多次加入到 200 ml曱醇中， 反应完全后将 20 mmol化合物 F2及 28 mmol多聚曱醛加入到反应瓶中， 室温反应过夜。 然 后分批加入 20 mmol NaBH4， 力。热回流 2 h。 反应液减压浓缩， 剩余物加 入 2 N的 NaOH溶液， 用叔丁基曱醚萃取，合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得到暗红色油状目标产品。 实施例 4

化合物 2-曱基 -4-氯喹唑啉（F4 ) 的合成

将 2-曱基 -4-羟基喹唑啉 100 mmol加入到 50 ml的 P0C1 ₃ 中， 然后滴 入 3滴 DMF， 加热回流。 反应完全后， 反应液减压移除， 得到油状目标 产品。 实施例 5

化合物 4- (曱基（2-曱基 -4- 苯酚（F5 ) 的合成

向装有 100 mmol化合物 F4的反应瓶中加入 200 ml 异丙醇， 然后加 入 100 mmol化合物 F3 , 室温搅拌， 反应完全后反应液加压浓缩。 剩余物 加入到乙酸乙酯和浓盐酸中， 搅拌， TLC检测， 反应完全后， 加入饱和 NaHC0 ₃ 溶液， 调节 pH = 7左右。 收集乙酸乙酯层， 并用乙酸乙酯萃取水 相， 合并有机层。 减压浓缩得到固体产品， 用乙醇重结晶， 得到浅灰色的 固体产品。

1H NM (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.71 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).

实施例 6

化合物 2- ( 4- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 乙酸酯 （F6 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol 化合物 F5、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol溴乙酸乙酯， 加热到 80°C反应 2 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙 酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱 纯化（洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 :1 )， 得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例 7

化合物（ Π -1 ) N-羟基 -2- ( 4- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基） 乙酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol化合物 F6、含有 2.5 ml的 4 N羟胺的 曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙 醇重结晶， 得到目标产品 （ Π -1 ) 。

1H NM (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.86 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。 实施例 8

化合物 2- ( 4- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 丁酸酯 （F7 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol 化合物 F5、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol溴丁酸乙酯， 加热到 80°C反应 2 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙 酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱 纯化（洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 :1 )， 得到浅黄色油状液体目标产品。 实施例 9 化合物（ Π -2 ) Ν-羟基 -2- ( 4- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基） 丁酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol化合物 F7、含有 2.5 ml的 4 N羟胺的 曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙 醇重结晶。 得到目标产品 （ Π -2 ) 。

1H NM (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.43 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 3.97 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H)。 实施例 10

化合物 2- ( 4- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 戊酸酯 （F8 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol 化合物 F5、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol溴戊酸乙酯， 加热到 80°C反应 2 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙 酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱 纯化（洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 : 1 )， 得到浅黄色油状液体目标产品。 实施例 11

化合物（ II -3 ) N-羟基 -2- ( 4- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基） 戊酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol化合物 F8、含有 2.5 ml的 4 N羟胺的 曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙 醇重结晶。 得到目标产品 （ Π -3 ) 。

1H NM (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.38 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 3.98 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.03 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.74-1.61 (m, 4H)。 实施例 12

化合物 2- ( 4- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 己酸酯 （F9 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol 化合物 F5、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol溴己酸乙酯， 加热到 80°C反应 2 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙 酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱 纯化（洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 :1 )， 得到浅黄色油状液体目标产品。 实施例 13

化合物（ II -4 ) N-羟基 -2- ( 4- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基） 己酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol化合物 F6、含有 2.5 ml的 4 N羟胺的 曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙 醇重结晶。 得到目标产品 （ Π -4 ) 。

1H NM (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.36 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 2H)。

实施例 14

化合物 4- ( ( 4- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 曱基）苯曱

向反应瓶中依次加入 1 mmol 化合物 F5、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol对曱酸乙酯苄溴， 加热到 80°C反应 2 h， 反应完全后加水， 用乙 酸乙酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅 胶柱纯化 （洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 :1 ) ， 得到浅黄色油状液体目标 产品。 实施例 15

化合物 （ Π -5 ) N-羟基 -4- ( ( 4- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧 基） 曱基） 苯曱酸酯的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F10、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶。 得到目标产品 （ Π -5 ) 。

1H NM (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.25 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)。

实施例 16

化合物 4- ( 4- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基）苯曱酸曱酯（ Fl 1 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F5、 Ν,Ν-二曱基甘氨酸、 碘化亚 铜、 Cs ₂ C0 ₃ 、 1,4-二氧六环和 2 mmol对溴苯曱酸曱酯， 氮气保护下加热到 80°C反应 24 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 釆用无 水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱纯化（洗脱剂为石油醚： 乙酸 乙酯 =1 :1 ) ， 得到浅黄色油状液体目标产品。 实施例 17

化合物（ II -6 ) N-羟基 -4- ( 4- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基） 苯曱酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 Fl l、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶。 得到目标产品 （ Π -6 ) 。

^ NM (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.21 (s, 1Η), 9.04 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.61 (s, 3H). 实施例 18

化合物 6- ( 4- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基）烟酸曱酯（ F12 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F5、 Ν,Ν-二曱基甘氨酸、 碘化亚 铜、 Cs ₂ C0 ₃ 、 1,4-二氧六环和 2 mmol 2-氯 -4-烟酸曱酯， 氮气保护下加热到 80°C反应 24 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 釆用无 水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱纯化（洗脱剂为石油醚： 乙酸 乙酯 =1 : 1 ) ， 得到浅黄色油状液体目标产品。

1H NM (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). 实施例 19

化合物（ Π -7 ) N-羟基 -6- ( 4- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基） 烟酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F12、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶。 得到目标产品 ( Π -7 ) 。

1H NM (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.28 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。 实施例 20

化合物 5- ( 4- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基）烟酸曱酯（ F13 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F5、 Ν,Ν-二曱基甘氨酸、 碘化亚 铜、 Cs ₂ C0 ₃ 、 1,4-二氧六环和 2 mmol 5-氯吡啶 -2-羧酸曱酯， 氮气保护下加 热到 80°C反应 24 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 釆 用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱纯化 （洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 : 1 ) ， 得到浅黄色油状液体目标产品。 实施例 21

化合物（ Π -8 ) Ν-羟基 -5- ( 4- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基） 吡啶曱酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F13、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶。 得到目标产品 （ Π -8 ) 。 实施例 22

化合物 2- ( 4- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基）嘧啶 -5-曱酯（ F14 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F5、 Ν,Ν-二曱基甘氨酸、 碘化亚 铜、 Cs ₂ C0 ₃ 、 1,4-二氧六环和 2 mmol 2-氯嘧啶 -5-羧酸曱酯， 氮气保护下加 热到 80°C反应 24 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 釆 用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱纯化 （洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 : 1 ) ， 得到浅黄色油状液体目标产品。 实施例 23

化合物（ II -9 ) N-羟基 -2- ( 4- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基） 嘧啶 -5-曱酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F14、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶。 得到目标产品 ( Π -9 ) 。 实施例 24

化合物 5- ( 4- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基）嘧啶 -2-曱酸曱 酯 （F15) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F5、 Ν,Ν-二曱基甘氨酸、 碘化亚 铜、 Cs ₂ C0 ₃ 、 1,4-二氧六环和 2 mmol 5-溴 -2-嘧啶曱酸曱酯， 氮气保护下加 热到 80°C反应 24h， 反应完全后加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 釆 用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱纯化 （洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1:1 ) ， 得到浅黄色油状液体目标产品。 实施例 25

化合物 （ Π-10) N-羟基 -5- (4- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧 基） 嘧啶 -2-曱酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F15、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶。 得到目标产品 （ II -10) 。 实施例 26

化合物 5- (4- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基）吡嗪 -2-曱酸曱 酯 （F16) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F5、 Ν,Ν-二曱基甘氨酸、 碘化亚 铜、 Cs ₂ C0 ₃ 、 1,4-二氧六环和 2 mmol 5-溴吡嗪 -2-羧酸曱酯， 氮气保护下加 热到 80°C反应 24h， 反应完全后加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 釆 用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱纯化 （洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1:1 ) ， 得到浅黄色油状液体目标产品。 实施例 27

化合物 （ Π -11 ) Ν-羟基 -5- ( 4- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧 基吡嗪 -2-曱酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F16、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺的曱 醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH,室温搅拌过夜；将反应液倾倒入 50 ml 水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇 重结晶。 得到目标产品 （ Π -11 ) 。 实施例 28

化合物 4-氯喹唑啉 ( F17 ) 的合

将 4-羟基喹唑啉 100 mmol加入到 50 ml的 P0C1 ₃ 中， 然后滴入 3滴 DMF, 加热回流。 反应完全后， 反应液减压移除， 得到油状目标产品。 实施例 29

化合物 4- (曱基（4-喹唑啉 苯酚（F18 ) 的合成

向装有 100 mmol化合物 F13的反应瓶中加入 200 ml 异丙醇， 然后 加入 100 mmol化合物 F3， 室温搅拌， 反应完全后反应液加压浓缩。 向浓 缩后的剩余物中加入饱和 NaHC03溶液， 调节 pH = 8， 析出固体， 抽滤干 燥， 用乙醇重结晶， 得到浅灰色的固体产品。

1H NM (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.04 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H) 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 3.64 (s, 3H)。 实施例 30

2- ( 4- (曱基（4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基乙酸乙酯 （F19 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F18、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF和 2 mmol溴乙酸乙酯， 加热到 80°C反应 2 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙酯萃 取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱纯化 (洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 :1 ) ， 得到浅黄色油状液体目标产品。 实施例 31

化合物（ II -12 ) N-羟基 -2- ( 4- (曱基（ 4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基） 乙酰 胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F19、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺的曱 醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH,室温搅拌过夜；将反应液倾倒入 50 ml 水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇 重结晶。 得到目标产品 ( II -12 ) 。

实施例 32

4- ( 4- (曱基（4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 丁乙酯 （F20 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F18、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol丁酸乙酯， 加热到 80°C反应 2 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙酯 萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱纯 化 （洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 :1 ) ， 得到浅黄色油状液体目标产品。

1H NM (400 MHz, CDC13) δ: 8.80 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.05 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 6.94-6.87 (m, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.14 (p,J = 6.8 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 实施例 33

化合物（ Π -13 ) N-羟基 -4- ( 4- (曱基（ 4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基）丁酰 胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F20、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶。 得到目标产品 （ II -13 ) 。

1H NM (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.43 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.14 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.96 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 2H)。 实施例 34

化合物 2- ( 4- (曱基 4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基）戊酸酯 ( F21 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F18、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol溴戊酸乙酯， 加热到 80°C反应 2 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙 酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱 纯化（洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 :1 )， 得到浅黄色油状液体目标产品。

1H NM (400 MHz, CDC13) δ: 8.80 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.40 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.90-1.80 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。

实施例 35 化合物（ Π -14 ) Ν-羟基 -2- ( 4- (曱基（ 4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基）戊酰 胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F21、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶。 得到目标产品 （ II -14 ) 。

1H NM (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.38 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.03 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.77-1.58 (m, 4H)。 实施例 36

化合物 2- ( 4- (曱基 4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基） 己酸酯（ F22 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F18、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol溴己酸乙酯， 加热到 80°C反应 2 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙 酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱 纯化（洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 :1 )， 得到浅黄色油状液体目标产品。

1H NM (400 MHz, CDC13) δ: 8.80 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.05 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.14 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

实施例 37

化合物（ Π -15 ) N-羟基 -2- ( 4- (曱基（ 4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基） 己酰 胺的合成 向反应瓶中依次加入 0.5 mmol化合物 F23、含有 2.5 ml的 4 N羟胺的 曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙 醇重结晶， 得到目标产品 ( II -15 ) 。

1H NM (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.35 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.17-7.1 1 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.78-1 .65 (m, 2H), 1 .63-1 .49 (m, 2H), 1 .44-1 .35 (m, 2H). 实施例 38

化合物 4- ( ( 4- (曱基（4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 曱基） 苯曱酸曱酯 ( F24 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F 18、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol对曱酸曱酯苄溴， 加热到 80 °C反应 2 h， 反应完全后加水， 用乙 酸乙酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅 胶柱纯化 （洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 : 1 ) ， 得到浅黄色油状液体目标 产品。

1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.81 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 -7.56 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.61 (s, 3H). 实施例 39

化合物 （ Π -16 ) N-羟基 -4- ( ( 4- (曱基（ 4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基） 曱 基） 苯曱酸酯的合成 向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F24、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶， 得到目标产品 （ II -16 ) 。

1H NM (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.24 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.67-7.62 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.51 (s, 3H)。 实施例 40

化合物 4- ( 4- (曱基（4-喹唑啉基）氨基）苯氧基）苯曱酸曱 酯（F25 ) 的 合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol 化合物 F18、 Ν,Ν-二曱基甘氨酸、 碘化 亚铜、 Cs ₂ C0 ₃ 、 1,4-二氧六环和 2 mmol对溴苯曱酸曱酯， 氮气保护下加热 到 80°C反应 24 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 釆用 无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱纯化（洗脱剂为石油醚： 乙 酸乙酯 =1 :1 ) ， 得到浅黄色油状液体目标产品。 实施例 41

化合物（ II -17 ) N-羟基 -4- ( 4- (曱基（ 4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基）苯曱 酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F25、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶。 得到目标产品 （ II -17 ) 。 实施例 42

化合物 6- ( 4- (曱基（ 4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基）烟酸曱酯（ F26 ) 的合 成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F18、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol的 2-氯 -4-烟酸曱酯， 加热到 80°C反应 2 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后 用硅胶柱纯化 （洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 : 1 ) ， 得到浅黄色油状液体 目标产品。

1H NM (400 MHz, CDC13) δ: 8.86 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H),

8.31 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 5.6, 2.9 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).

实施例 43

化合物（ Π -18 ) N-羟基 -6- ( 4- (曱基（ 4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基）烟酰 胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F26、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶， 得到目标产品 （ Π -18 ) 。

1H NM (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.76 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.4 Hz, 1H)

7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 9.4 Hz, 3H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H)。 实施例 44

化合物 5- ( 4- (曱基（4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 吡啶曱酸曱酯 （F27 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F18、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol的 5-氯吡啶 -2-羧酸曱酯， 氮气环境下加热到 80°C反应 2 h， 反 应完全后加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后 加压浓缩， 然后用硅胶柱纯化 （洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 : 1 ) ， 得到 浅黄色油状液体目标产品。 实施例 45

化合物（ II -19 ) N-羟基 -5- ( 4- (曱基（4-喹唑啉基）氨基）苯氧基吡啶酰 胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F27、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶， 得到目标产品 （ II -19 ) 。 实施例 46

化合物 2- ( 4- (曱基（ 4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基）嘧啶 -5-曱酸曱酯（ F28 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F18、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol的 2-氯嘧啶 -5-羧酸曱酯， 氮气环境下加热到 80°C反应 2 h， 反 应完全后加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后 加压浓缩， 然后用硅胶柱纯化 （洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 : 1 ) ， 得到 浅黄色油状液体目标产品。 实施例 47

化合物（ Π -20 ) Ν-羟基 -2- ( 4- (曱基（ 4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基）嘧啶 -5-曱酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F28、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶， 得到目标产品 （ II -20 ) 。 实施例 48

化合物 5- ( 4- (曱基（ 4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基）嘧啶 -2-曱酸曱酯（ F29 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F18、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol的 5-溴 -2-嘧啶曱酸曱酯， 氮气环境下加热到 80°C反应 2 h， 反 应完全后加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后 加压浓缩， 然后用硅胶柱纯化 （洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 : 1 ) ， 得到 浅黄色油状液体目标产品。 实施例 49

化合物（ II -21 ) N-羟基 -5- ( 4- (曱基（ 4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基）嘧啶 -2-曱酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F29、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶， 得到目标产品 （ II -21 ) 。 实施例 50

化合物 5- ( 4- (曱基（ 4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基）吡嗪 -2-曱酸曱酯（ F30 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F18、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol的 5-溴吡嗪 -2-羧酸曱酯， 氮气环境下加热到 80°C反应 2 h， 反 应完全后加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后 加压浓缩， 然后用硅胶柱纯化 （洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 : 1 ) ， 得到 浅黄色油状液体目标产品。 实施例 51

化合物（ II -22 ) N-羟基 -5- ( 4- (曱基（ 4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基）吡嗪 -2-曱酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F30、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶， 得到目标产品 （ II -22 ) 。 实施例 52

化合物 4- ( ( 2-曱基 -4-喹唑 （F31 ) 的合成

向装有 100 mmol化合物 F4的反应瓶中加入 200 ml 异丙醇， 然后加 入 100 mmol化合物 F2， 室温搅拌， 反应完全后反应液加压浓缩。 剩余物 加入到乙酸乙酯和浓盐酸中， 搅拌， TLC检测， 反应完全后， 加入饱和 NaHC0 ₃ 溶液， 调节 pH = 7左右。 收集乙酸乙酯层， 并用乙酸乙酯萃取水 相， 合并有机层。 减压浓缩得到固体产品， 用乙醇重结晶， 得到浅灰色的 固体产品。 实施例 53 化合物 2- (4- ( (2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 乙酸乙酯 （F32) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F31、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol溴乙酸乙酯， 加热到 80°C反应 2h， 反应完全后加水， 用乙酸乙 酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱 纯化（洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1:1)， 得到浅黄色油状液体目标产品。 实施例 54

化合物 （ II -23) N-羟基 -2- (4- ( (2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 乙酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F32、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶， 得到目标产品 （ II -23) 。 实施例 55

化合物 3- (4- ( (2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 丙酸乙酯 （F33) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F31、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol溴丙酸乙酯， 加热到 80°C反应 2h， 反应完全后加水， 用乙酸乙 酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱 纯化（洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1:1)， 得到浅黄色油状液体目标产品。

1H NM (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.58 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.81 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H)。 实施例 56

化合物 （ Π -24 ) N-羟基 -3- ( 4- ( ( 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 丙酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F33、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶， 得到目标产品 （ II -24 ) 。

1H NM (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.72 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H). 实施例 57

化合物 4- ( 4- ( ( 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 丁酸乙酯 （F34 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F31、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol溴丁酸乙酯， 加热到 80°C反应 2 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙 酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱 纯化（洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 :1 )， 得到浅黄色油状液体目标产品。 实施例 58

化合物 （ II -25 ) N-羟基 -4- ( 4- ( ( 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 丁酰胺的合成 向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F34、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶， 得到目标产品 （ II -25) 。 实施例 59

化合物 5- (4- ( (2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 戊酸乙酯 （F35) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F31、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2mmol溴戊酸乙酯， 加热到 80°C反应 2h， 反应完全后加水， 用乙酸乙 酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱 纯化（洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1:1)， 得到浅黄色油状液体目标产品。 实施例 60

化合物 （ II -26) N-羟基 -5- (4- ( (2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 戊酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F35、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶， 得到目标产品 （ II -26) 。 实施例 61

化合物 6- (4- ( (2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 己酸乙酯 （F36) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F31、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol溴己酸乙酯， 加热到 80°C反应 2 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙 酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱 纯化（洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 :1 )， 得到浅黄色油状液体目标产品。 实施例 62

化合物 （ II -27 ) N-羟基 -6- ( 4- ( ( 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 己酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F36、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶， 得到目标产品 （ II -27 ) 。 实施例 63

化合物 1-曱氧基 -2- (曱氧基 苯（F37 ) 的合成

向 300 ml二氯曱烷中加入 100 mmol的 2-曱氧基 -5-硝基苯酚，冰水浴， 搅拌。 然后依次滴加 DIPEA120 mmol、 MOMC1200 mmol, 完成后室温搅 拌， 反应 3 h后反应液依次用饱和食盐水、 水、 1 N的盐酸和饱和食盐水 洗涤， 其有机层减压旋干后得到暗红色油状目标产品 。

1H NM (400 MHz, CDC13) δ: 8.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 9.0 2.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.54 (s, 3H)。

实施例 64

化合物 4-曱氧基 -3- (曱氧基曱氧基） 苯胺（F38 ) 的合成

向 250 ml曱醇中加入化合物 F37 100 mmol、 10%的 Pd/C5 mmol, 通 入氢气， 室温反应过夜， 反应完全后硅藻土过滤， 乙酸乙酯洗涤， 合并有 机层， 无水 NaS0 ₄ 干燥， 减压旋干， 得到了暗红色油状目标产品。 实施例 65

化合物 4-曱氧基 -3- (曱氧基曱氧基） -N-曱基苯胺 ( F39 ) 的合成

将 100 mmol Na分批多次加入到 200 ml曱醇中， 反应完全后将 20 mmol化合物 F38及 28 mmol多聚曱醛加入到反应瓶中， 室温反应过夜。 然后分批加入 20 mmol NaBH4， 加热回流 2 h。 反应液减压浓缩， 剩余物 加入 2 N的 NaOH溶液， 用叔丁基曱醚萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干 燥， 减压浓缩得到暗红色油状目标产品。

实施例 66

化合物 2-曱氧基 -5- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯酚（F40 ) 的合 成

向装有 100 mmol化合物 F4的反应瓶中加入 200 ml 异丙醇， 然后加 入 100 mmol化合物 F39, 室温搅拌， 反应完全后反应液加压浓缩。 剩余 物加入到乙酸乙酯和浓盐酸中， 搅拌， TLC检测， 反应完全后， 加入饱和 NaHC0 ₃ 溶液， 调节 pH = 7左右。 收集乙酸乙酯层， 并用乙酸乙酯萃取水 相， 合并有机层。 减压浓缩得到固体产品， 用乙醇重结晶， 得到浅灰色的 固体产品。

1H NM (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.31 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 -7.56 (m, 1H), 7.13-7.03 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 7.1 , 1.9 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)。 实施例 67

化合物 2- ( 2- (曱氧基 -5- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基 )氨基 )苯氧基 ) 乙 酸乙酯 （F41 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F40、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol溴乙酸乙酯， 加热到 80 °C反应 2 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙 酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱 纯化（洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 : 1 )， 得到浅黄色油状液体目标产品。

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1 .10 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 实施例 68

化合物（ ΠΙ-1 ) N-羟基 -2- ( 2-曱氧基 -5- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基 ) 苯氧基） 乙酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F41、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶， 得到目标产品 （III-1 ) 。

1H NM (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.71 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04-6.93 (m, 3H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。 实施例 69

化合物 2- ( 2- (曱氧基 -5- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基 )氨基 )苯氧基 ) 丁 酸乙酯 （F42 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F40、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol溴丁酸乙酯， 加热到 80 °C反应 2 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙 酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱 纯化（洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 : 1 )， 得到浅黄色油状液体目标产品。

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (t, J =

7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1 .88 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。

实施例 70

化合物（ ΠΙ-2 ) N-羟基 -2- ( 2-曱氧基 -5- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基 ) 苯氧基） 丁酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F42、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶， 得到目标产品 （ ΠΙ-2 ) 。

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.41 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J =

8.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.09 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1 .93-1.81 (m, 2H)。 实施例 71 2- ( 2- (曱氧基 -5- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 戊酸乙酯 ( F43 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F40、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol溴戊酸乙酯， 加热到 80°C反应 2 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙 酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱 纯化（洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 :1 )， 得到浅黄色油状液体目标产品。

1H NM (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7 7.06 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 3.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.67-1.59 (m, 4H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 实施例 72

化合物（ ΠΙ-3 ) N-羟基 -2- ( 2-曱氧基 -5- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基 ) 苯氧基） 戊酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F43、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶， 得到目标产品 （ΠΙ-3 ) 。

1H NM (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.35 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.99-1.94 (m, 2H), 1.70-1.52 (m, 4H)。 实施例 73

2- ( 2- (曱氧基 -5- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 己酸乙酯 ( F44 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F40、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol溴己酸乙酯， 加热到 80°C反应 2 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙 酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱 纯化（洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 :1 )， 得到浅黄色油状液体目标产品。

1H NM (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (t, J =

7.0 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.70 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 3.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.41-1.27 (m, 2H), 1.17 (t, J =

7.1 Hz, 3H)。 实施例 74

化合物（ ΠΙ-4 ) N-羟基 -2- ( 2-曱氧基 -5- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基 ) 苯氧基） 己酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F44、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶， 得到目标产品 （ ΠΙ-4 ) 。

1H NM (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.35 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 5.3, 3.0 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.67-1.56 (m, 2H), 1.56-1.44 (m, 2H), 1.37-1.26 (m, 2H)。 实施例 75

化合物 4- 2-曱氧基 -5- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基)曱基 苯曱酸曱酯 （F45 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F40、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol 4-溴曱基苯曱酸曱酯， 加热到 80°C反应 2 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后 用硅胶柱纯化 （洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 : 1 ) ， 得到浅黄色油状液体 目标产品。 实施例 76

化合物 （ΠΙ-5 ) N-羟基 -4- ( ( 2-曱氧基 -5- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨 基） 苯氧基） 曱基） 苯曱酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F45、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶， 得到目标产品 （ΠΙ-5 ) 。 实施例 77

化合物 4-(2-曱氧基 -5- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基)苯曱酸 曱酯 （F46 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol 化合物 F40、 Ν,Ν-二曱基甘氨酸、 碘化 亚铜、 Cs ₂ C0 ₃ 、 1,4-二氧六环和 2 mmol对溴苯曱酸曱酯， 氮气保护下加热 到 80°C反应 24 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 釆用 无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱纯化（洗脱剂为石油醚： 乙 酸乙酯 =1 : 1 ) ， 得到浅黄色油状液体目标产品。 化合物（ ΠΙ-6 ) Ν-羟基 -4- ( 2-曱氧基 -5- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基 ) 苯氧基） 苯曱酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F46、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶。 得到目标产品 （ ΠΙ-6 ) 。 实施例 79

化合物 6-(2-曱氧基 -5- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基)烟酸曱 酯 （F47 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol 化合物 F40、 Ν,Ν-二曱基甘氨酸、 碘化 亚铜、 Cs ₂ C0 ₃ 、 1,4-二氧六环和 2 mmol 6-氯烟酸曱酯， 氮气保护下加热到 80°C反应 24 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 釆用无 水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱纯化（洗脱剂为石油醚： 乙酸 乙酯 =1 :1 ) ， 得到浅黄色油状液体目标产品。 实施例 80

化合物（ ΠΙ-7 ) N-羟基 -6- ( 2-曱氧基 -5- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基 ) 苯氧基） 烟酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F47、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶。 得到目标产品 （ΠΙ-7 ) 。 实施例 81

化合物 5-(2-曱氧基 -5- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基 比啶曱 酸曱酯 （F48 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol 化合物 F40、 Ν,Ν-二曱基甘氨酸、 碘化 亚铜、 Cs ₂ C0 ₃ 、 1,4-二氧六环和 2 mmol 5-氯吡啶 -2-羧酸曱酯， 氮气保护下 加热到 80°C反应 24 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱纯化（洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 :1 ) ， 得到浅黄色油状液体目标产品。 实施例 82

化合物（ ΠΙ-8 ) N-羟基 -5- ( 2-曱氧基 -5- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基 ) 苯氧基） 吡啶酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F48、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶。 得到目标产品 （ ΠΙ-8 ) 。 实施例 83

化合物 2-(2-曱氧基 -5- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基)嘧啶 -5- 曱酸曱酯 （F49 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol 化合物 F40、 Ν,Ν-二曱基甘氨酸、 碘化 亚铜、 Cs ₂ C0 ₃ 、 1,4-二氧六环和 2 mmol 2-氯嘧啶 -5-羧酸曱酯， 氮气保护下 加热到 80°C反应 24 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱纯化（洗脱剂为石油醚: 乙酸乙酯 =1 : 1 ) ， 得到浅黄色油状液体目标产品。 实施例 84

化合物（ ΠΙ-9 ) N-羟基 -2- ( 2-曱氧基 -5- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基 ) 苯氧基） 嘧啶 -5-曱酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F49、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶。 得到目标产品 （ ΠΙ-9 ) 。 实施例 85

化合物 5-(2-曱氧基 -5- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基)嘧啶 -2- 曱酸曱酯 （F50 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol 化合物 F40、 Ν,Ν-二曱基甘氨酸、 碘化 亚铜、 Cs ₂ C0 ₃ 、 1,4-二氧六环和 2 mmol 5-溴 -2-嘧啶曱酸曱酯， 氮气保护下 加热到 80°C反应 24 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱纯化（洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 : 1 ) ， 得到浅黄色油状液体目标产品。 实施例 86

化合物 （111-10 ) N-羟基 -5- ( 2-曱氧基 -5- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨 基） 苯氧基） 嘧啶 -2-曱酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F50、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶。 得到目标产品 （111-10 ) 。 实施例 87

化合物 5-(2-曱氧基 -5- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基 比嗪 -2- 曱酸曱酯 （F51 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol 化合物 F40、 Ν,Ν-二曱基甘氨酸、 碘化 亚铜、 Cs ₂ C0 ₃ 、 1,4-二氧六环和 2 mmol 5-溴吡嗪 -2-羧酸曱酯， 氮气保护下 加热到 80°C反应 24 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱纯化（洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 : 1 ) ， 得到浅黄色油状液体目标产品。 实施例 88

化合物 （111-11 ) N-羟基 -5- ( 2-曱氧基 -5- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨 基） 苯氧基） 吡嗪 -2-曱酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F51、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶。 得到目标产品 （111-11 ) 。 实施例 89

1- (曱氧基曱氧基） -3-硝基

向 300 ml二氯曱烷中加入 100 mmol的 3-硝基苯酚， 冰水浴， 搅拌。 然后依次滴加 DIPEA120 mmol、 MOMC1200 mmol, 完成后室温搅拌， 反 应 3 h后反应液依次用饱和食盐水、 水、 1 N的盐酸和饱和食盐水洗涤， 其有机层减压旋干后得到暗红色油状目标产品 。 实施例 90 3- (曱氧基曱氧基） 苯胺（F ) 的合成

向 250 ml曱醇中加入化合物 F52 100 mmol、 10%的 Pd/C5 mmol, 通 入氢气， 室温反应过夜， 反应完全后硅藻土过滤， 乙酸乙酯洗涤， 合并有 机层， 无水 NaS0 ₄ 干燥， 减压旋干， 得到了暗红色油状目标产品。 实施例 91

3- (曱氧基曱氧基） -N-曱基苯胺（F54 ) 的合成 将 100 mmol Na分批多次加入到 200 ml曱醇中， 反应完全后将 20 mmol化合物 F53及 28 mmol多聚曱醛加入到反应瓶中， 室温反应过夜。 然后分批加入 20 mmol NaBH4， 加热回流 2 h。 反应液减压浓缩， 剩余物 加入 2 N的 NaOH溶液， 用叔丁基曱醚萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干 燥， 减压浓缩得到暗红色油状目标产品。 实施例 92

3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉 F55 ) 的合成

向装有 100 mmol化合物 F4的反应瓶中加入 200 ml 异丙醇， 然后加 入 100 mmol化合物 F54 , 室温搅拌， 反应完全后反应液加压浓缩。 剩余 物加入到乙酸乙酯和浓盐酸中， 搅拌， TLC检测， 反应完全后， 加入饱和 NaHC0 ₃ 溶液， 调节 pH = 7左右。 收集乙酸乙酯层， 并用乙酸乙酯萃取水 相， 合并有机层。 减压浓缩得到固体产品， 用乙醇重结晶， 得到浅灰色的 固体产品。 实施例 93 2- ( 3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基） 乙酸乙酯（F56 ) 的合 成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F55、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol溴乙酸乙酯， 加热到 80°C反应 2 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙 酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱 纯化（洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 :1 )， 得到浅黄色油状液体目标产品。

1H NM (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 14.1, 8.0 Hz, 3H), 4.69 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 实施例 94

化合物 （111-12 ) N-羟基 -2- ( 3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧 基） 乙酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F56、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶， 得到目标产品 （111-12 ) 。

MS (ESI, m/z): 339.36 [M + H] + 。 实施例 95

化合物 2- ( 3- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基）丁酸乙酯（ F57 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F55、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol溴丁酸乙酯， 加热到 80°C反应 2 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙 酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱 纯化（洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 :1 )， 得到浅黄色油状液体目标产品。

1H NM (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 实施例 96

化合物 （111-13 ) N-羟基 -2- ( 3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧 基） 丁酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F57、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶， 得到目标产品 （111-13 ) 。

MS (ESI, m/z): 367.58 [M + H] + 。 实施例 97

化合物 2- ( 3- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基）戊酸乙酯（ F58 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F55、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol溴戊酸乙酯， 加热到 80°C反应 2 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙 酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱 纯化（洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 :1 )， 得到浅黄色油状液体目标产品。

1H NM (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.36 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.68 (dd J = 14.1, 7.2 Hz, 2H), 1.60 (dd, J = 14.6, 7.4 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 实施例 98

化合物 （111-14 ) N-羟基 -2- ( 3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧 基） 戊酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F58、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶， 得到目标产品 （111-14 ) 。

MS (ESI, m/z): 381.65 [M + H] + 。 实施例 99

化合物 2- ( 3- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基）己酸乙酯（ F59 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F55、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol溴己酸乙酯， 加热到 80°C反应 2 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙 酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱 纯化（洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 :1 )， 得到浅黄色油状液体目标产品。

MS (ESI, m/z): 408.21 [M + H] + 实施例 100

化合物 （111-15 ) N-羟基 -2- ( 3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧 基） 己酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F59、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶， 得到目标产品 （111-15 ) 。 MS (ESI, m/z): 395.36 [M + H] 实施例 101

化合物 4-((3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基)苯氧基)曱基)苯曱酸曱酯 ( F60 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F55、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol 4-溴曱基苯曱酸曱酯， 加热到 80°C反应 2 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后 用硅胶柱纯化 （洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 :1 ) ， 得到浅黄色油状液体 目标产品。 实施例 102

化合物 （111-16 ) N-羟基 -4- ( ( 3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯 氧基） 曱基） 苯曱酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F60、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶， 得到目标产品 （111-16 ) 。 实施例 103

化合物 4- ( 3- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基）苯曱酸曱酯（ F61 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol 化合物 F55、 Ν,Ν-二曱基甘氨酸、 碘化 亚铜、 Cs ₂ C0 ₃ 、 1,4-二氧六环和 2 mmol对溴苯曱酸曱酯， 氮气保护下加热 到 80°C反应 24 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 釆用 无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱纯化（洗脱剂为石油醚： 乙 酸乙酯 =1 : 1 ) ， 得到浅黄色油状液体目标产品。 实施例 104

化合物 （111-17 ) N-羟基 -4- ( 3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧 基） 苯曱酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F61、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶。 得到目标产品 （111-17 ) 。 实施例 105

化合物 6- ( 3- (曱基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基 )苯氧基）烟酸曱酯（ F62 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol 化合物 F55、 Ν,Ν-二曱基甘氨酸、 碘化 亚铜、 Cs ₂ C0 ₃ 、 1,4-二氧六环和 2 mmol 6-氯烟酸曱酯， 氮气保护下加热到 80°C反应 24 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 釆用无 水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱纯化（洗脱剂为石油醚： 乙酸 乙酯 =1 : 1 ) ， 得到浅黄色油状液体目标产品。 实施例 106

化合物 （111-18 ) N-羟基 -6- ( 3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧 基） 烟酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F62、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶。 得到目标产品 （111-18 ) 。 实施例 107

化合物 5- ( 3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧基） 吡啶曱酸曱酯 ( F63 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol 化合物 F55、 Ν,Ν-二曱基甘氨酸、 碘化 亚铜、 Cs ₂ C0 ₃ 、 1,4-二氧六环和 2 mmol 5-氯吡啶 -2-羧酸曱酯， 氮气保护下 加热到 80°C反应 24 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱纯化（洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 : 1 ) ， 得到浅黄色油状液体目标产品。 实施例 108

化合物 （111-19 ) N-羟基 -5- ( 3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧 基） 吡啶酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F63、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶。 得到目标产品 （111-19 ) 。 实施例 109

化合物 2- ( 3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基）嘧啶 -5-曱酸曱 酯 （F64 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol 化合物 F55、 Ν,Ν-二曱基甘氨酸、 碘化 亚铜、 Cs ₂ C0 ₃ 、 1,4-二氧六环和 2 mmol 2-氯嘧啶 -5-羧酸曱酯， 氮气保护下 加热到 80°C反应 24 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱纯化（洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 : 1 ) ， 得到浅黄色油状液体目标产品。 实施例 110

化合物 （111-20 ) N-羟基 -2- ( 3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧 基） 嘧啶 -5-曱酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F64、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶。 得到目标产品 （ 111-20 ) 。 实施例 111

化合物 5- ( 3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基）嘧啶 -2-曱酸曱 酯 （F65 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol 化合物 F55、 Ν,Ν-二曱基甘氨酸、 碘化 亚铜、 Cs ₂ C0 ₃ 、 1,4-二氧六环和 2 mmol 5-溴 -2-嘧啶曱酸曱酯， 氮气保护下 加热到 80°C反应 24 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱纯化（洗脱剂为石油醚: 乙酸乙酯 =1 : 1 ) ， 得到浅黄色油状液体目标产品。 实施例 112

化合物 （ΠΙ-21 ) Ν-羟基 -5- ( 3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧 基） 嘧啶 -2-曱酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F65、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶。 得到目标产品 （111-21 ) 。 实施例 113

化合物 5- ( 3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基）吡嗪 -2-曱酸曱 酯 （F66 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol 化合物 F55、 Ν,Ν-二曱基甘氨酸、 碘化 亚铜、 Cs ₂ C0 ₃ 、 1,4-二氧六环和 2 mmol 5-溴吡嗪 -2-羧酸曱酯， 氮气保护下 加热到 80°C反应 24 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱纯化（洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 : 1 ) ， 得到浅黄色油状液体目标产品。 实施例 114

化合物 （111-22 ) N-羟基 -5- ( 3- (曱基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） 苯氧 基） 吡嗪 -2-曱酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F66、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶。 得到目标产品 （ 111-22 ) 。 实施例 115 化合物 4- (2-曱氧基 -5-硝 7) 的合成

向反应瓶中加入 2-曱氧基 -5-硝基苯酚， 20%的 KOH水溶液。 60°C反 应 3h， 加 6N的 HC1调节 pH = 7左右， 然后用乙酸乙酯萃取， 合并有机 相， 然后用饱和 NaC0 ₃ 溶液洗涤 3次。 剩余有机相减压浓缩， 得到目标产

实施例 116

化合物 4- (5-氨基 -2-曱氧 8) 的合成

向 250 ml曱醇中加入化合物 F67100 mmol、 10%的 Pd/C5 mmol, 通 入氢气， 室温反应过夜， 反应完全后硅藻土过滤， 乙酸乙酯洗涤， 合并有 机层， 无水 NaS0 ₄ 干燥， 减压旋干， 得到了暗红色油状目标产品。 实施例 117

化合物 4- (2-曱氧基 -5- ( (2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基）苯氧基） 丁酸乙酯 (F69) 的合成、

向装有 100 mmol化合物 F4的反应瓶中加入 200 ml 异丙醇， 然后加 入 100 mmol化合物 F68, 室温搅拌， 反应完全后反应液加压浓缩。 剩余 物加入到乙酸乙酯和浓盐酸中， 搅拌， TLC检测， 反应完全后， 加入饱和 NaHC0 ₃ 溶液， 调节 pH = 7左右。 收集乙酸乙酯层， 并用乙酸乙酯萃取水 相， 合并有机层。 减压浓缩得到固体产品， 用乙醇重结晶， 得到浅灰色的 固体产品。 实施例 118

化合物 4- ( 5- (乙基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） -2-曱氧基苯氧基） 丁酸 乙酯 （F70 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F69、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol 破乙烷， 加热到 80°C反应 2 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙酯 萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱纯 化 （洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 : 1 ) ， 得到浅黄色油状液体目标产品。 实施例 119

化合物 （ IV-1 ) 4- ( 5- (乙基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） -2-曱氧基苯基） -N-羟基丁酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F70、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶。 得到目标产品 （IV-1 ) 。 实施例 120

化合物 4- ( 2-曱氧基 -5- ( ( 2-曱基 -4-喹唑啉基 ) (丙基）氨基） 苯氧基 ) 丁酸乙酯 （F71 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F69、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol 碘丙烷， 加热到 80°C反应 2 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙酯 萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱纯 化 （洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 : 1 ) ， 得到浅黄色油状液体目标产品。 实施例 121

化合物（ IV -2 ) N-羟基 -4- ( 2-曱氧基 -5- ( ( 2-曱基 -4-喹唑啉基 ) (丙基）氨 基）苯氧基） 丁酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F71、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶。 得到目标产品 （IV-2 ) 。 实施例 122

化合物 4- ( 5- (丁基（ 2-曱基 -4-喹唑啉基 )氨基 ) -2-曱氧基苯氧基 ) 丁酸 乙酯 （F72 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F69、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol 破丁烷， 加热到 80°C反应 2 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙酯 萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱纯 化 （洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 : 1 ) ， 得到浅黄色油状液体目标产品。 实施例 123

化合物 （IV-3 ) 4- ( 5- (丁基（2-曱基 -4-喹唑啉基）氨基） -2-曱氧基苯基） -N-羟基丁酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F72、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶。 得到目标产品 （IV-3 ) 。 实施例 124

化合物 4- ( 2-曱氧基 -5- ( ( 2-曱基 -4-喹唑啉基 ) (戊基）氨基） 苯氧基 ) 丁酸乙酯 （F73 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F69、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol 碘丙烷， 加热到 80°C反应 2 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙酯 萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱纯 化 （洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 :1 ) ， 得到浅黄色油状液体目标产品。 实施例 125

化合物（ IV -4 ) N-羟基 -4- ( 2-曱氧基 -5- ( ( 2-曱基 -4-喹唑啉基 ) (戊基）氨 基）苯氧基） 丁酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F73、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶。 得到目标产品 （IV-4 ) 。 实施例 126

化合物 4- ( 2-曱氧基 -5- ( (曱氧基曱基） ( 2-曱基 -4-喹唑啉基：）氨基）苯 氧基） 丁酸乙酯 （F74 )

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F69、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol MOMCl， 加热到 80°C反应 2 h， 反应完全后加水， 用乙酸乙酯 萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后用硅胶柱纯 化 （洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 :1 ) ， 得到浅黄色油状液体目标产品。 实施例 127

化合物（ IV-5 ) N-羟基 -4- ( 2-曱氧基 -5- ( (曱氧基曱基） （2-曱基 -4-喹唑啉 基）氨基）苯氧基） 丁酰胺的合成 向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F74、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶。 得到目标产品 （IV-5 ) 。 实施例 128

化合物 4- ( 2-曱氧基 -5- ( ( (曱氧基曱氧基） 曱基） （2-曱基 -4-喹唑啉基） 氨基） 苯氧基） 丁酸 （F75 ) 的合成

向反应瓶中依次加入 1 mmol化合物 F69、 2 mmol Cs ₂ C0 ₃ 、 1 ml DMF 和 2 mmol 1-碘曱基曱氧基曱氧基，加热到 80°C反应 2 h，反应完全后加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 釆用无水硫酸钠干燥； 后加压浓缩， 然后 用硅胶柱纯化 （洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =1 :1 ) ， 得到浅黄色油状液体 目标产品。 实施例 129

化合物 （IV-6 ) N-羟基 -4- ( 2-曱氧基 -5- ( ( (曱氧基曱氧基） 曱基） （2- 曱基 _4-喹唑啉基）氨基）苯氧基） 丁酰胺的合成

向反应瓶中依次加入 0.5 mmol 化合物 F75、 含有 2.5 ml的 4 N羟胺 的曱醇溶液 10 mmol和 0.75 mmol KOH, 室温搅拌过夜； 将反应液倾倒入 50 ml水中， 用冰乙酸调节 pH为 7~8， 生成大量的白色固体， 抽滤干燥， 乙醇重结晶。 得到目标产品 （IV-6 ) 。 实施例 130

下述实验用于确定本发明所述化合物抑制 HDAC类激酶活性以及体 外抗增殖活性以及体内抗肿瘤活性。

1、 测定本发明所述小分子化合物抑制 HDAC活性的体外实验

通过荧光偶联的乙酰化肽段底物法 （Lys-Ac-AMC ) 测定抑制 HDAC 活性。 HDAC1蛋白购买自 BPS Bioscience公司， 反应緩冲液体系为改良 的三羟曱基氨基曱烷緩冲液（pH7.0 )。本发明小分子化合物由 100%DMSO 溶解配制。 HDAC按一定浓度配制于緩冲液中作为酶溶液； 胰蛋白酶

( trypsin )和偶联荧光基团 4-氨基 -7-香豆素的乙酰化肽段 (Ac-peptide)底物 按一定浓度配制于緩冲液中作为底物溶液。 化合物按设计浓度分别为

10uM、 1 uM、 0.5 uM、 0.1 uM、 0.05 uM、 0.01 uM、 0.005 uM、 0.001 uM、 0.00005加入 384孔板中的反应孔， 然后反应孔中加入 15 lHDAC溶液（ 0 对照孔加 15μ1空白緩冲液） ， 在室温孵育 15分钟， 随后加入 ΙΟμΙ底物溶 液开始反应，反应中 HDAC1蛋白终浓度为 6nM， trypsin终浓度为 0.05μΜ， Ac-peptide终浓度为 8μΜ。 将 384孔板在室温下避光进行孵育， 孵育 1小 时后， 用酶标仪测定荧光强度（发射

波长 355nm，吸收波长 460nm )； 结果数据通过 GraphPad Prism软件分析， 按公式：

丫=本底数据 + (顶部数据-本底数据 ) I ( 1+10 ^Λ ( ( LogIC50-X ) a曲线 斜率） ）计算 IC50值， 其中， Y为抑制率 （％) ， X为化合物浓度。

2、 细胞增殖活性测定

肿瘤细胞系 A375 : 人黑素瘤细胞； H460: 肺腺癌细胞； Hela: 人宫 颈癌细胞； HepG2:人肝癌细胞； SKOV-3 :人卵巢癌细胞，都购买自 ATCC 并按 ATCC推荐培养方法培养至对数生长状态。 对数生长期的细胞按

2000-3000个 /孔铺板于 96孔板中，如果是贴壁生长细胞待细胞贴壁， 然后 按设定浓度向实验孔中加化合物孵育 96h后， 代表实体瘤模型的肿瘤细胞 用 MTT法，代表血液瘤模型的肿瘤细胞用 cck-8法测定细胞增殖活性。 结 果数据通过 Graph Pad Prism软件分析，

按公式： 丫=本底数据 + (顶部数据-本底数据 ) I ( 1+10 ^Λ ( (LogIC50-X)a 曲线斜率） ）计算 IC ₅ o值， 其中， Y为抑制率 （％) ， X为化合物浓度。 表 1 : 优选化合物的体外抗肿瘤细胞增值的活性 半数抑制浓度 ICgQ

化合物 人黑色 人肺癌 人宫颈 人肝癌细 人卵巢癌细 素瘤 细胞 癌细胞 胞 HepG2 胞 SKOV-3 ： ρ ί 0〉 ^0S 3I〉1^ ΐΟΌ 'V^ ΐ > ^0S 3I>^ ΐ'Ο :q -W^ ΐ < ^0S 3I ： Β

V≠ ( ^0£ 3l)VHVS

Έ q q Έ q

q 0 q D 0 ε-Λΐ q q q q Z-M q q q q q ΐ-ΛΙ q q q q -in

D 0 0 q q π-ιιι

0 0 q q q ει-ιπ q q q q Π-ΙΙΙ q q q q q ν-ιιι q q q q q £-111

D 0 0 D 0 乙 -in

P P P P 0 ΐ-ΙΙΙ

q q q q q 8Ϊ-ΙΙ

Έ B Έ 9ΐ- II

B Έ q -n

π-ιι q q q q q ετ-ιι q q q q q L-ll q q q q q 9- II

5- II q Έ Έ v-n q q ε-π

q q q q I- II

09Wi L£Y Z99Z.O/9lOZN3/X3d Z.09M/9lOJ OAV ₅₀ <0.01 μΜ。

、 部分化合物对 HDACl、 HDAC6以及 HDAC8的半数抑制活性测定

表 2: 部分化合物对 HDAC1, 6， 8的 IC ₅₀ 化合物

HDACl HDAC6 HDAC8

II -1 b d a

II -2 c b a

II -3 b c a

II -4 b c a

II -5 b d a

II -6 b c a

II -7 b d a

11-13 c c a

11-14 b c a

11-15 b c a

11-16 b d a

11-18 b c a

11-24 a b a

III-1 a a a

III-2 b c a

III-3 b b a

III-4 b c a

111-12 b c a

111-13 b b a

111-14 b b a

111-15 c c a IV-1 a a a

IV -2 a a a

IV-3 a a a

IV -4 c c a

SAHA c c b a: IC ₅₀ > 1 μΜ; b: 0.1 μΜ < IC ₅₀ < 1 μΜ; c: 0.01 μΜ < IC ₅₀ < Ο. ΙμΜ; d: IC ₅₀ < 0.01 μΜ。

4、 部分化合物针对组氨酸乙酰化酶各亚型的选择 性 表 3： 部分化合物对 HDAC 1、 HDAC6和 HDAC8的活性及选择性

IC ₅₀ ( nM ) 选择比 化合物

HDAC1 HDAC6 HDAC8 HDAC1/6 HDAC8/6

ΙΙ-4 272 34 1510 8.0 44.4

ΙΙ-2 84 196 1465 0.4 7.5

II-1 172 8.6 1181 20.0 137.3

ΙΙ-3 451 57 1698 7.9 29.8

ΙΙ-5 44.5 6.4 2376 6.9 371.3

ΙΙ-6 552 72 4933 7.7 68.5

11-7 638 5.8 1265 110.0 218.1

11-13 76 34 2457 2.2 72.3

11-14 203 49 1326 4.1 27.1

11-15 176 19 1058 9.3 55.7

11-16 385 10 1676 38.5 167.6

11-18 437 15 2916 29.1 194.4

5、 化合物 II -2和 ΙΠ-2在 MV4-11慢性骨髓单核细胞白血病模型上的治疗 效果

实验用体重 18 ~ 20g的雌性 NOD/SCID鼠，皮下接种 5.0 10 ⁵ MV4-1 1 细胞， 共接种 24只， 并随即分成 4组， 化合物 II -2， ΠΙ-2和 SAHA (阳性 药物组）设剂量为 50 mg/kg， 生理盐水组作为阴性对照组， 于接种肿瘤细 胞后的第十天静脉注射给药， 隔天给药一次， 共连续给药 12次， 于停药 后称重， 观察小鼠肿瘤体积、 生成率， 瘤重研究结 果见附图 1。 实验结果 表明，与空白对照组相比，化合物 ΠΙ-2组显著抑制荷瘤棵鼠肿瘤的生长（P < 0.01 ) ， 且化合物 ΠΙ-2活性优于优于阳性对照组 SAHA。 治疗组瘤重显 著小于对照组。

6、 化合物 11 -2， III-1和 ΙΠ-2在结肠癌 HCT116模型上的治疗效杲

实验用体重 18 ~ 20g的雌性棵鼠， 皮下接种 5.0 X 105HCT1 16细胞， 共接种 28只， 并随即分成 4组， 化合物 Π -2， ΠΙ-2和 SAHA设剂量为 50 mg/kg, III-1设剂量为 10 mg/kg， 生理盐水组作为阴性对照组。 于接种肿 瘤细胞后的第十天 11 -2， III-1和 ΠΙ-2静脉注射给药； SAHA腹腔给药， 隔 天给药一次， 共连续给药 9次， 于停药后称重， 观察小鼠肿瘤体积、 生成 率， 瘤重研究结果见附图 2。

实验结果表明， 与空白对照组相比， 化合物 II -2， III-1和 ΠΙ-2组显著 延长小鼠的存活天数作用 （P < 0.01 ) ， 且化合物 11 -2， III-1和 ΠΙ-2延长 小鼠的存活天数优于阳性对照组。 治疗组瘤重显著小于对照组。

7、 优选化合物 ΙΠ-2检测乙酰化蛋白水平的 western blot实验

按设计浓度向已经贴壁的每组约 2χ 10 ⁶ 个 hctl l6细胞或 5 χ 10 ⁶ 个 MV4-1 1加化合物或阳性对照化合物， 处理 4小时后， 加胰酶消化收集细 胞。 将细胞用冷 PBS洗 2次后， 加 RIPA裂解液裂解细胞（ RIPA裂解液 购买自碧云天， 货号 P0013B , 临使用时加 ImM浓度的 PMSF ) 。 冰上裂 解 30分钟， 其间间隙涡旋。 再在冰浴上对裂解液进行超声处理 （超声 3 秒， 间歇 10秒， 每组反复超声 5次） 。 在 4。C以 12,000g离心 20分钟， 收集上清液,加 SDS-PAGE蛋白上样緩冲液（购买自碧云天，货号 P0015F ) 混匀后置于沸水中加热 5分钟， 即为蛋白样品。 用 BCA法对样品进行蛋 白浓度定量。 每组取 2(^g总蛋白进行 15%浓度 SDS-PAGE电泳， 并再选 取一额外孔道上样 5μ1预染蛋白 marker (购买自 Thermo , 货号 26616 ) 以 对比蛋白分子量及检测转膜结果。 待溴酚蓝条带电泳至接近凝胶底部时， 终止电泳， 将凝胶上蛋白转至 0.22μπι孔径 PVDF膜。 以 200mA恒定电流 转膜 1.5小时后， 取出 PVDF膜， 在 5%脱脂牛奶中封闭 1小时。 封闭完成 后， 在 4°C孵育一抗过夜（ Ac-H3抗体购买自 santa cmz, 货号 sc-56616; Ac-a-tubulin抗体购买自 santa cruz, 货号 sc-23950 )。 用 TBS/T洗膜 3次， 每次 10分钟。 室温孵育过氧化辣根酶偶联的二抗 1小时， 再用 TBS/T洗 膜 3次， 每次 10分钟。 将膜再用 TBS洗 5分钟， 到暗室中利用胶片曝光 显影。 检测的 GAPDH蛋白为内参蛋白 （GAPDH抗体购买自中杉金桥， 货号 TA-08 ) 。

由附图 3和附图 4可知， 阳性药物 S AHA为广谱的 HD ACi抑制剂， 对 tubulin和 H3的乙酰化都能上调， 而 ΠΙ-2是 HDAC6的选择性抑制剂， 而 HDAC6为与 a-tubulin的去乙酰化相关蛋白酶， 因此通过 western blot 对 ΠΙ-2抑制 a-tubulin的去乙酰化作用进行了验证，发现 ΠΙ-2能剂量依赖地 上调乙酰化 a-tubulin蛋白酶， 同时也验证了其对 Ac-H3的去乙酰化作用。

8、 优选化合物 ΠΙ-2对 HDAC各亚型的活性研究

表 4: 优选化合物 ΠΙ-2对 HDAC各亚型的活性及与阳性 ACY-1215、

LBH-589和 S AHA对比

IC ₅₀ (nM)

Classes of HDACs isoforms

III-2 ACY-1215 LBH-589 SAHA

HDAC1 422 ± 1 38 ± 5 1 ± 0.1 11 ± 1

HDAC2 386 ± 7 95 ± 9 3 ± 0.05 35 ± 11 class I

HDAC3 439 ± 9 135 ± 27 2 ± 0.1 30 ± 5

HDAC8 3398 ± 487 254 ± 57 5 ± 0.4 172 ± 45

HDAC4 〉10000 > 10000 338 ± 17 > 10000

HDAC5 〉10000 > 10000 190 ± 35 > 10000

HDAC7 〉10000 > 10000 4354 ± 267 > 10000

HDAC9 〉10000 > 10000 888 ± 26 > 10000 HDAC6 17 ±2 9±2 4 ±0.2 15 ±3 class lib

HDAC10 1176 ± 168 194 ± 54 4± 1 170 ± 10 class IV HDAC11 〉10000 > 10000 4112 ±84 〉 10000

9、 优选化合物 ΠΙ-2对多种肿瘤细胞株的抗增殖活性研究

表 5:优选化合物 ΠΙ-2对多种肿瘤细胞株的抗增殖活性及与阳性 ACY-121 和 S AHA对比

半数抑制浓度 IC ₅ 。 (nM)

肿瘤分类 细胞林

ΙΠ-2 ACY-1215 SAHA

U266 14 ±6 >5000 581 ±96 多发性骨髓瘤

RPMI8226 15 ±4 1468±310 423 ± 54

MV4-11 60 ±32 >5000 85 ± 19 白血病

K562 63 ± 18 >5000 444 ± 43

B细胞淋巴瘤 Ramos 71±31 >5000 >1000

A2780s 46± 11 >5000 >1000 卵巢癌

SKOV-3 50 ± 8 >5000 >1000 乳腺癌 SKBR3 22 ± 8 >5000 >1000 肝癌 HepG2 41 ± 1 >5000 >1000

H460 55 ± 13 >5000 >1000 肺癌

A549 104± 29 >5000 >1000 子宫颈癌 Hela 49 ±20 >5000 711 ±245

HCT116 35 ±21 >5000 >1000 结肠癌

HT29 72 ±37 >5000 >1000

10、 优选化合物 ΙΠ-2的生物利用度实验 对 SD大鼠进行口服和静脉注射化合物， 并在 0.25、 0.5、 1、 2、 4、 8 和 24 h时间点釆集血液样品。 血浆通过离心后分离并加入到含有 EDTA 的培养基中。 静脉： 8 mg/kg的化合物溶于 2% DMA (二曱胺 ) , 15% 聚 乙二醇 400, 77%羧曱基 -β-环糊精， 调至 ρΗ=7。 口服： 40 mg/kg化合物混 悬液溶于 2% 高取代羟丙基纤维素， 0.1% 吐温 80。 化合物在血浆中的表 达通过 LC-MS/MS测定。

表 6: 优选化合物 ΠΙ-2在 SD大 上的生物利用度

III-2 静脉给药 口服给药

动物数 6 6 给药剂量 （mg/kg) 12 12 清除率 （L/h/kg) 7.008 12.877 静脉内给药分布容积 (L/kg) 61.263 154.811 静脉内给药曲线下面积 ( g L-h) 2434.117 1242.234 最大血药浓度（ g L) 2213.217 238.133 半衰期 (h) 7.658 9.62 生物利用度(％) 47.0

11、 优选化合物 ΙΠ-2在结肠癌 HCT116模型上的治疗效果

实验用体重 18 ~ 20g的雌性棵鼠，皮下接种 5.0 x l0 ⁶ HCT116细胞，共 接种 42只，并随机分成 6组，优选化合物 ΠΙ-2设置 6.25mg/kg、 12.5mg/kg、 25mg/kg和 50mg/kg共 4个剂量梯度，对照药物 SAHA设剂量为 100 mg/kg, 生理盐水组作为溶剂对照组。于接种肿瘤细胞 后的第十天 ΠΙ-2和 SAHA经 灌胃给药， 隔天给药一次， 共连续给药 8次 （实验过程中 ΠΙ-2 12.5mg/kg 剂量组两只实验动物意外死亡） 。 于停药后称重， 观察小鼠肿瘤体积、 生 成率， 瘤重研究结果见附图 5。 实验结果表明， 与溶剂组相比， 6.25、 12.5、 25和 50mg/kg剂量的 III -2抑瘤率分别为 51.28%， 58.64%, 60.37%和 66.05%; 对照药物 SAHA组 的抑瘤率为 59.23%。 因此， ΠΙ-2具有显著抑制结肠癌 HCT116皮下瘤模 型生长效果， 并且其效果优于对照药物 SAHA。

12、 优选化合物 ΙΠ-2在卵巢癌 A2780s模型上的治疗效果

实验用体重 16 ~ 20g的雌性棵鼠， 皮下接种 5.0 l0 ⁶ A2780s细胞， 共 接种 30只， 并随机分成 5组， 优选化合物 ΠΙ-2设置 12.5mg/kg、 25mg/kg 和 50mg/kg共 3个剂量梯度， 对照药物 SAHA设剂量为 100 mg/kg， 生理 盐水组作为溶剂对照组。于接种肿瘤细胞后的 第十二天 ΠΙ-2和 SAHA经灌 胃给药， 隔天给药一次， 共连续给药 16次， 于停药后称重（III-2 50mg/kg 组和 SAHA组各发生一只小鼠死亡） ， 观察小鼠肿瘤体积、 生成率， 瘤重 研究结果见附图 6。

实验结果表明， 与溶剂组相比， 12.5、 25和 50mg/kg剂量的 ΠΙ-2抑 瘤率分别为 78.49%， 82.02%和 81.70%; 对照药物 SAHA组的抑瘤率为 72.46%。 因此， ΠΙ-2具有显著抑制卵巢癌 A2780s皮下瘤模型生长效果， 并且其效果优于对照药物 SAHA。

13、 优选化合物 ΙΠ-2在 B细胞淋巴瘤 HBL-1模型上的治疗效果

实验用体重 20 ~ 25g的雌性 NOD/SCID小鼠， 皮下接种 1 x l0 ⁷ HBL-l 细胞， 共接种 48只， 并随机分成 6组， 优选化合物 ΠΙ-2设置 10mg/kg、 20mg/kg、 40mg/kg和 80mg/kg共 4个剂量梯度， 以 HDAC6选择性抑制剂 ACY1215作为对照药物， 剂量为 40 mg/kg， 生理盐水组作为溶剂对照组。 于接种肿瘤细胞后的第十四天 ΠΙ-2和 AC Y1215经灌胃给药， 隔天给药一 次， 共连续给药 9次， 于停药后称重， 观察小鼠肿瘤体积、 生成率， 瘤重 研究结果见附图 7。

实验结果表明， 与溶剂组相比， 10、 20、 40和 80mg/kg剂量的 ΠΙ-2 抑瘤率分别为 31.70%， 25.23%, 58.22%和 56.88%; 对照药物 ACY1215 组的抑瘤率为 26.75%。 因此， ΠΙ-2具有显著抑制 B细胞淋巴瘤 HBL-1皮 下瘤模型生长效果， 并且其效果优于对照药物 ACY1215。 14、 优选化合物 ΙΠ-2在 Β细胞淋巴瘤 Ramos模型上的治疗效果 实验用体重 20 ~ 24g的雌性 NOD/SCID小鼠， 皮下接种 1 x l0 ⁷ Ramos 细胞， 共接种 48只， 并随机分成 6组， 优选化合物 ΠΙ-2设置 10mg/kg、 20mg/kg、 40mg/kg和 80mg/kg共 4个剂量梯度， 以 HDAC6选择性抑制剂 ACY1215作为对照药物， 剂量为 40 mg/kg， 生理盐水组作为溶剂对照组。 于接种肿瘤细胞后的第八天 ΠΙ-2和 ACY1215经灌胃给药， 隔天给药一次， 共连续给药 6次， 于停药后称重 （实验过程中 ΠΙ-2 80mg/kg剂量组出现一 只小鼠死亡现象， 此剂量可能对个别个体表现出毒性） ， 观察小鼠肿瘤体 积、 生成率， 瘤重研究结果见附图 8。

实验结果表明， 与溶剂组相比， 10、 20mg/kg两个剂量的 ΠΙ-2无抑制 肿瘤生长效果，40和 80mg/kg剂量的 ΠΙ-2抑瘤率分别为 22.54%和 58.79%; 对照药物 ACY1215组无抑制肿瘤生长效果。 因此， ΠΙ-2在 80mg/kg剂量 下具有显著抑制 B细胞淋巴瘤 Ramos皮下瘤模型生长效果， 并且其效果 优于对照药物 AC Y1215。