Imin-Derivate des Madurahydroxylactons, Verfahren zu ihrer Her- stellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate Die Erfindung betrifft neue pharmakologisch aktive Derivate der Madu- ransäure (3-Formyl-1, 9, 11, 14-tetrahydroxy-7-methoxy-10-methyl-8, 13- dioxo-5, 6, 8, 13-tetrahydrobenzo [a]-naphthacen-2-carbonsäure), speziell Iminderivate des Madurahydroxylactons (3, 9, 11, 14, 15-Pentahydroxy-7- methoxy-10-methyl-1, 8, 13-trioxo-1, 3, 5, 6, 8, 13-hexahydro- naphthaceno [1, 2-f] isobenzofuran, deren Herstellung und diese Verbin- dungen enthaltende pharmazeutische Präparate.

Sie sind u. a. in der endokrinen Therapie von Krebserkrankungen des Menschen, insbesondere zur Bekämpfung hormonabhängiger Tumoren wie Mammakarzinom verwendbar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen leiten sich von Madurahydroxy- lacton ab, welches nach DD 285 614 A5 aus Actinomadura rubra bio- technisch gewinnbar ist.

Die Struktur des Madurahydroxylactons (Formel lil) wurde von Paulus und Mitarbeitern aufgeklärt (E. F. Paulus, K. Dornberger, W. Werner, D.

Fenske, Acta Cryst. Sect. C 50 (1994) 2064-2067).

Madurahydroxylacton gehört zur Klasse der Benzo [a] naphthacen- chinone.

Die Vertreter dieser Familie zeigen ein breites Spektrum biologischer Wirkungen, die auf verschiedenen Wirkmechanismen beruhen.

Insbesondere die Pradimicine (T. Oki in"New Approaches for Antifun- gal Drugs", Hrsg. P. B. Fernandes, Birkhäuser, Boston, 1992, 64-87) und Benanomicine (H. Yamaguchi, S. Inouye, Y. Orikasa, H. Tohyama, K. Komuro, S. Gomi, S. Ohuchi, T. Matsumoto, M. Yamaguchi, T. Hira- tani, K. Uchida, Y. Ohsumi, S. Kondo, T. Takeuchi in"Recent Progress in Antifungal Chemotherapy" ; Hrsg. H. Yamaguchi, G. S. Kobayashi, H.

Takahashi ; Marcel Dekker, New York, 1992, 393-402) sind hierbei als interessante antifungale und antivirale Substanzen bekannt geworden.

Darüber hinaus wurden in den letzten Jahren weitere Naturstoffe vom Benzo [a] naphthacenchinon-Typ mit neuen pharmakologischen Wirkun- gen gefunden, z. B. : die Benastatine (T. Aoyama et al., J. Antibiot. 45 (1992) 1391-1396 und 46 (1993) 712-718) und die Bequinostatine (T.

Aoyama et al., J. Antibiot. 46 (1993) 914-920 und T. Yamazaki et al., J.

Antbitiot. 46 (1993) 1309-1311, 1993) als Hemmer der Glutathion-S- Transferasen ; die ECE-Hemmer WS79089 A, B und C (Y. Tsurumi et al., J. Antibiot. 47 (1994) 619-630 und 48 (1995) 169-174) ; KS-619-1 ist Inhibitor der Calcium-und Ca ! modutin-abhängigen cychschen Nucteo- tidphosphodiesterase (Y. Matsuda et al., Biochem. Pharmacol. 39 (1990) 841-849), sowie G-2N und G-2A (R. W. Rickards, J. Antibiot. 42 (1989) 336-339).

Madurahydroxylacton selbst besitzt nur ungenügende biologische Wirk- samkeit.

Ungefähr 1/3 aller Mammakarzinome beim Menschen sind hormonab- hängig. Estrogene, insbesondere 17ß-Estradiol, spielen als Hormone eine zentrale Rolle in der Entwicklung und der Unterstützung des Wachstums hormonabhängiger Tumoren (T. R. J. Evans, M. G. Rowlands, S. S. Sahota, R. C. Coombes, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 48 (1994) 563-566).

Mamma-und Endometriumkarzinom treten am häufigsten nach der Menopause auf, wenn die Estrogenbildung in den Ovarien zurückgeht Die Plasmaspiegel an Estron und 17ß-Estradiol bei postmenopausalen Frauen sind im allgemeinen sehr niedrig.

Auffällig ist aber, daß die Estrogenkonzentrationen in Mammatumor- Geweben im Vergleich zum Plasma um eine Größenordnung höher lie- gen (L. Duncan, A. Purohit, N. M. Howarth, B. V. Potter, M. J. Reed, Can- cer Res. 53 (1993) 298-303).

Die erhöhten Tumor-Estrogenkonzentrationen lassen auf eine in situ- Estrogenbildung im Gewebe schließen, die als wesentliche Estrogen- quelle bei der Unterstützung des Tumorwachstums in Frage kommt (S. J. Santner, B. Ohlsson-Wilhelm, R. J. Santen, Int. J. Cancer 54 (1993) 119-124).

Für die Estrogenbiosynthese im Organismus stehen zwei Hauptwege zur Verfügung, der Aromatase-und der Sulfataseweg. Bei postmeno- pausalen Frauen wird die Estrogenbildung unter anderem über den Aromataseweg fortgesetzt. Sie verläuft durch periphere Umwandlung von Androstendion zu Estron, vermittelt durch den Enzymkomplex Aro- matase (M. J. Reed, Breast Cancer Res. Treat. 30 (1994) 7-17). Aus Estron wird enzymatisch durch 17ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 17ß-Estradiol gebildet, der Gro#teil des Estrons aber durch Sulfotrans- ferase in das Konjugat Estronsulfat umgewandelt (M. J. Reed, Breast Cancer Res. Treat. 30 (1994) 7-17). Estronsulfat ist daher das am reichlichsten im Organismus vorkommende Estrogen.

Für die intratumorale Estrogenbildung kommt hauptsächlich der soge- nannte Sulfataseweg in Frage.

Hierbei erfolgt die enzymatische Hydrolyse von Estronsulfat durch Estronsulfatase zu Estron, woraus sekundär 17ß-Estradiol gebildet wird (M. J. Reed, Breast Cancer Res. Treat. 30 (1994) 7-17). Sulfataseaktivi- tät ! äßt sich in den meisten der bisher untersuchten Mammatumoren nachweisen, Aromataseaktivität dagegen nur in etwa 50-60 % aller Tu- moren (M. J. Reed, Breast Cancer Res. Treat. 30 (1994) 7-17).

Quantitativ gesehen überragt die Estronbildung aus Estronsulfat durch Estronsulfatase die Bildung von Androstendion über die Aromatase, so daß dem Sulfataseweg ein großeres Gewicht beizumessen ist.

Hierfür sprechen ferner : die etwa 10fach höheren Ptasmaspiege ! von Estronsulfat im Vergleich zum nicht konjugierten Estron und Estradiol (M. J. Reed, A. Purohit, Rev. Endocr. Relat. Cancer 45 (1993 1-12) ; die bedeutend höhere Plasmahalbwertszeit von Estronsulfat (T1/2 = 7. 5 h) gegenüber dem freien Estron (T1/2 = 30 min) (M. J. Reed, A. Purohit, Rev. Endocr. Relat. Cancer 45 (1993 1-12) ; die in vitro nachgewiesene, 1 000mal höhere Sulfataseaktivität in Mammatumorgeweben im Ver- gleich zur Aromataseaktivität (A. Purohit, M. J. Reed, Int. J. Cancer 50 (1992) 901-905).

Estronsulfatase nimmt offensichtlich eine Schlüsselstellung in der Re- gulation der Estrogenbildung in Mammatumoren ein.

Um die Estrogeneinwirkung auf Gewebe herabzusetzen, richteten sich die meisten Anstrengungen bisher vorrangig auf die Entwicklung spezi- fischer Aromataseinhibitoren.

Obgleich soiche wirksamen Verbindungen wie Aminoglutethimid und 4- Hydroxyandrostendion die periphere Aromatase-Aktivität in vivo gros- tenteils zu hemmen vermögen, konnten die Plasmakonzentrationen an Estron und Estronsulfat nur zu etwa 50% gesenkt werden (A. Purohit, N. M. Howarth, B. V. Potter, M. J. Reed, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 48 (1994) 523-527).

Dies ist für eine therapeutisch brauchbare Senkung des Estronspiegels jedoch unzureichend, und man muß zur Erzielung eines tumoristati- schen Effekts weitere Wege der Estronbereitstellung unterbrechen.

So erscheint es als möglich, bereits durch alleinige Anwendung von In- hibitoren der Sulfatase-Aktivität oder deren Kombination mit Aromata- se-Inhibitoren eine effektivere Form der endokrinen Therapie des Mammakarzinoms entwickeln zu können.

Steroidsulfatase-Inhibitoren könnten auch bei denjenigen Patienten mit Vorteil eingesetzt werden, deren Tumoren nur eine geringe oder keine Aromataseaktivität aufweisen, oder die gegenüber einem Aromatase- hemmer resistent geworden sind.

Die bekannten Verbindungen mit Steroidsulfatase hemmenden Eigen- schaften sind vorwiegend steroidaler und nur wenige nichtsteroidaler Herkunft (H. Birnböck, E. von Angerer, Biochem. Pharmacol. 39 (1990) 1709-1713 ; N. M. Howarth, A. Purohit, M. J. Reed, B. V. Potter, J. Med.

Chem. 37 (1994) 219-221 ; L. W. L. Woo ; A. Purohit, M. J. Reed, B. V. L.

Potter, J. Med. Chem. 39 (1996) 1349-1351). Estron-3-O-sulfamat ist der am stärksten bisher bekannte Steroidsulfatseinhibitor (Plazenta, Estronsulfatase, C50 = 80 nM ; N. M. Howarth, A. Purohit, M. J. Reed, B. V. Potter, J. Med. Chem. 37 (1994) 219-221).

Estronsulfamat hemmt, wie in vivo-Untersuchungen an der Ratte erge- ben haben, sowohl die Estron-als auch die Dehydroepiandrosteron- Sulfataseaktivität (A. Purohit, G. J. Williams, B. V. L. Potter, M. J. Reed, Eur. J. Endocrinol. 130 Suppl. 2 (1994) 51).

Kürzlich wurde jedoch gefunden, daß nach oraler Verabreichung von Estron-3-O-sulfamat bei Ratten unerwartet hohe systemische Estro- genwirkungen bei geringer Leberbelastung beobachtet werden konnten (W. Elger, S. Schwarz, A. Hedden, G. Reddersen, B. Schneider, J.

Steroid Biochem. Mol. Biol. 55 (1995) 395-403).

Aufgabe der vorliegenden ist es substituierte Imine des Madurahydroxy- lactons der aligemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester sowie ein Ver- fahren zu ihrer Herstellung zur Verfügung zu stellen.

Eine weitere Aufgabe ist es, pharmazeutische Präparate, die minde- stens eine Verbindung der aligemeinen Formel I oder deren pharma- zeutisch annehmbaren Salze und Ester enthalten, zur Verfügung zu stelien.

In der allgemeinen Formel I ist R'ein Rest-OR5,-NHR5, oder-NR5R6, wobei R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-oder substituierten Alkyl-, Alkenyl-oder substituierten Alkenyl-, Cycloalkyl-oder substituierten Cycloalkyl-, Aryl-oder substituierten Aryl-, Aralkyl-, Heterocyclyl-oder substituierten Heterocyclylrest be- deutet, oder wobei R5 und R6 zusammen mit dem an sie geknüpften Stickstoffatom einen Ring bilden,

steht für R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-oder substituierte Alkyl-, Alkenyl-oder substituierte Alkenyl-, Cycloalkyl-oder substituiertes Cycloalkyl-, Aryl-oder substituierte Aryl-, Aralkyl-, Heterocyclyl-oder substituierte Heterocyclylgruppe, steht für-R2 ein Rest -OR7, wobei R7 ein Wasserstoffatom, einen AI- kyl-oder substituierten Alkyl-, Alkenyl-oder substituierten Alkenyl-, Cycloalkyl-oder substituierten Cycloalkyl-, Aryl-oder substituierten Aryl-, Aralkyl-, Heterocyclyl-oder substituierten Heterocyclyl-oder Acylrest bedeutet, steht für R ein Rest-NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinan- der ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-oder substituierten Alkyl-, Al- kenyl-oder substituierten Alkenyl-, Cycloalkyl-oder substituierten Cy- cloalkyl-, Aryl-oder substituierten Aryl-, Aralkyl-, Heterocyclyl-oder substituierten Heterocyclyl-oder Acyirest bedeutet, oder R8 und R9 zu- sammen mit dem an sie geknüpften Stickstoffatom einen Ring bilden, steht für R2 ein Rest -NR10-C (Z)-NR"R'2, wobei Z ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, einen NR13-, einen CHR13-Rest und R'°, R", R12 und R'3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-oder substi- tuierten Alkyl-, Alkenyl-oder substituierten Alkenyl-, Cycloalkyl-oder substituierten Cycloalkyl-, Aryl-oder substituierten Aryl-, Aralkyl- , Heterocyclyl- oder substituierten Heterocyclyl-oder Acylrest bedeutet, R13 darüber hinaus auch einen Cyano-oder Nitrorest bedeutet, oder worin R'° und R"zusammen mit der an sie geknüpften N-C (Z)-NR Einheit, R11 und R12 zusammen mit dem an sie geknüpften Stickstoff- atom oder R11 und R13 zusammen mit der an sie geknüpften (NR10) C (=N-) (NR'2)- oder (NR'°) C (=CH-) (NR'2)-Einheit einen Ring bil- den, oder einen Rest-NR'4-C (Z)-YR'5, wobei Y und Z unabhängig voneinander ein Sauerstoff-oder Schwefelatom ist und R'4 und R'5 un- abhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-oder substitu- ierten Alkyl-, Alkenyl-oder substituierten Alkenyl-, Cycloalkyl-oder substituierten Cycloalkyl-, Aryl-oder substituierten Aryl-, Aralkyl-, Heterocyclyl-oder substituierten Heterocyclyl-oder Acylrest bedeutet, oder R'4 und R15 zusammen mit der an sie geknüpften N-C (Z)-Y- Einheit einen Ring bilden,

oder steht für R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-oder Acylgruppe.

Eine vorteilhafte Ausgestaltung der Erfindung sind Verbindungen der aligemeinen Formel II nach Anspruch 2 11, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester.

In der allgemeinen Formel Il ist R'ein Wasserstoffatom, steht für R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-oder substituierte Alkyl-, Alkenyl-oder substituierte Alkenyl-, Cycloalkyl-oder substituiertes Cycloalkyl-, Aryl-oder substituierte Aryl-oder Aralkylgruppe, steht für R ein Rest-OR, wobei R ein Wasserstoffatom, einen Ai- kyl-oder substituierten Alkyl-, Alkenyl-oder substituierten Alkenyl-, Cycloalkyl-oder substituierten Cycloalkyl-, Aryl-oder substituierten Aryl-, Aralkyl-oder Acylrest bedeutet, steht für R2 ein Rest-NR6R7, wobei R6 und R'unabhängig voneinan- der ein Wasserstoffatom, einen Alkyl--oder substituierten Alkyl-, Al- kenyl-oder substituierten Alkenyl-, Cycloalkyl-oder substituierten Cy- cloalkyl-, Aryl-oder substituierten Aryl-, Aralkyl-, Heterocyclyl-oder substituierten Heterocyclyl-oder Acylrest bedeutet, oder R6 und R7 zu- sammen mit dem an sie geknüpften Stickstoffatom einen Ring bilden, steht für R2 ein Rest-NR8-C (Z)-NR9R'0, wobei Z ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, einen NR"-Rest und R8, R9, R'° und R"unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-oder substituierten Al- kyl-, Alkenyl-oder substituierten Alkenyl-, Cycloalkyl-oder substituier-

ten Cycloalkyl-, Aryl-oder substituierten Aryl-, Aralkyl-oder Acylrest bedeutet, R"darüber hinaus auch einen Cyano-oder Nitrorest bedeutet, oder worin R9 und R'° zusammen mit dem an sie geknüpften Stickstoff- atom einen Ring bilden, oder steht für R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-oder Acylgruppe.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen ebenfalls die pharma- zeutisch annehmbaren und unter physiologischen Bedingungen spaltba- re Ester und Salze von Verbindungen der Formel I, wie z. B. Pivaloy- loxymethyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)-1-ethyl oder 1, 3-dipalmitoyl-2-propyl, und Salze von Verbindungen der Formel I, insbesondere Alkalimetall- salze, wie z. B. Na-oder K-Salze, oder Ammoniumsalze, wie das N- Methyl-D-glucammonium-Salz, mit Ausnahme der Verbindung der For- met 1, worin R1 und R2 ein OCH3-Rest und R3 und R4 ein CH3-Rest ist.

Am meisten bevorzugt ist 3- (4-Cyclohexylthiosemicarbazono) methyl- 1, 9, 11, 14-tetrahydroxy- 7-methoxy-10-methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13- tetrahydrobenzo-[a] naphthacen-2-carbonsäure.

Im Rahmen der Erfindung bedeutet Alkylrest bzw.-gruppe einen Aikyl- rest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 8 Kohlen- stoffatomen, bedeutet Alkenylrest bzw.-gruppe einen Alkenylrest mit 1 bis 8 Koh- lenstoffatomen, bedeutet Cycloalkylrest bzw.-gruppe einen mono-, bi-oder tricyclischer gesättigter Kohlenwasserstoffrest, insbesondere mit 3 bis 8 Kohlen- stoffatomen, ferner auch einen 1-Adamantylrest, während unter einem Arylrest ein mono-, bi-oder tricyclischer ungesättigter Kohlenwasser- stoffrest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Phenyl-,

substituierter Phenyl-, 1-Naphthyl-oder substituierter 1-Naphthyl-, 2- Napthtyl-oder substituiertes 2-Naphthylrest verstanden wird.

Aralkylrest bzw.-gruppe bedeutet einen arylsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere einen Benzyl-oder phenyl- substituiertens Benzyl-, Phenylethyl-oder phenylsubstituerten Phenyle- thylrest.

Heterocyclylrest bzw.-gruppe bedeutet einen mono-oder bicyclische, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclyl-Rest mit 3 bis 10 Ringglie- dern mit 1 bis 5 Heteroatomen, die vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel sind.

Solche Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl-oder Heterocyclyl- Reste sind gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituiert mit OH, OAI- kyl, OAryl, OAcyl, SH, SAlkyl, SAryl, Oxo oder Thioxo, Halogen, Car- boxyl, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, durch 1 oder 2 Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochene alky- lensubstituierte Amine, Acylamino, ferner auch Alkyl und Aryl.

Acylrest bzw.-gruppe bedeutet einen Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, Ary- loxycarbonylrest mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Aroylrest, insbesondere einen Benzoyl-oder substituierten Benzoylrest, worin die Substituenten die gleichen wie bei substituierten Arylresten sind, und gegebenenfalls durch ein oder zwei C1-C4-Alkylreste substitu- ierter Carbamoyl-oder Sulfamoyl-, Arylsulfonylrest, speziell Phenylsul- fonyl-oder substituiertes Phenylsulfonyl-, worin die Substituenten die gleichen wie beim substituierten Arylrest sind, sowie Heterocyclyl-oder substituiertes Heterocyclyrestl.

Bei den Resten R5 und R6 bzw. R8 und R9 bzw. R'° und R"bzw. R'1 und R12 bzw. R11 und R13 bzw. R'4 und R'5, die zusammen mit der Einheit, an die sie geknüpft sind, einen Ring bilden, handelt es sich um Alkylen-Reste, insbesondere Alkylenreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffato- men. Solche Ringe enthalten insbesondere 3 bis 8 Ringatome. Dabei kann die durch die Alkylenreste R 5 und R6 bzw. R8 und R9 bzw. R'° und R'1 bzw. R12 und R12 bzw. R"und R'3 bzw. R'4 und R"gebildete Koh- lenstoffkette durch eines oder mehrere, insbesondere eins oder zwei, Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff un- terbrochen sein.

Im Falle des Vorliegens stereogener C-Atome sind die entsprechenden D-und L-Formen, Enantiomere und Diastereomere sowie Razemate bzw. Enantiomeren-und Diastereomerengemische ebenfalls Gegen- stand der Erfindung.

Mit den erfindungsgemäßen nichtsteroidalen Verbindungen wird die Palette der endokrinen Therapie hormonabhängiger Tumoren durch ge- zielte Hemmung des für die Estrogenbiosynthese verantwortlichen En- zyms Estronsulfatase erweitert.

Vorteilhaft ist dabei, daß diese Verbindungen keine estrogene Aktivität aufweisen.

Die bisher bekannten Hemmer der Steroidsulfatase werden meist zu Verbindungen mit hormoneller Aktivität metabolisiert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem Madu- rahydroxylacton bzw. Maduransäure (3, 9, 11, 14, 15-Pentahydroxy-7- methoxy-1 0-methyl-1, 8, 13-trioxo-1, 3, 5, 6, 8, 13- hexahydronaphthaceno [1, 2-f] isobenzofuran) der Formel III III, mit primären Aminoverbindungen der Formel R2-NH2, gegebenenfalls in Form ihrer Salze, umgesetzt werden. Die Reaktion wird unter Verwen- dung geeigneter Lösungsmittel, z. B. Eisessig, Dioxan oder Tetrahy- drofuran, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich zwi- schen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, die Reaktionszeit kann bis zu einigen Stunden betragen.

Erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen der Formel I und der For- mel 11 können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel I und der Formel II überführt werden. So können die erhaltenen Verbindungen der Formel I und der Formel II mit R3 bzw. R4 für ein Wasserstoffatom durch Alkylierung oder Acylierung der phenolischen OH-Gruppen in einem zweiten Schritt in O-Alkyl-oder O-Acylderivate, Formel I und Formel II mit R3 bzw. R4 für eine Alkyl-oder Acylguppe (z. B. ein-CO-Alkyl-oder-COO-Alkylrest) überführt werden. Dieser Re- aktionsschritt wird nach üblichen Methoden der Alkylierung und Acylie- rung phenolischer OH-Gruppen durchgeführt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 11 mit R'für ein Wasserstoffatom können nach üblichen Methoden in entsprechende Salze umgewandelt werden, wobei R'ein Alkalimetallion (z. B. Na+, K+) oder ein Ammoniumion (NH4+, ein Mono-, Di-oder Trialkylammoniu- mion, z. B. ein Trialkylammoniumion oder ein N-Methyl-D- glucammoniumion) sein kann. Die synthetisierten Verbindungen können mittels üblicher Methoden (z. B. durch Umkristallisation bzw. Säulen- chromatographie) gereinigt werden.

Die Herstellung des Madurahydroxylactons (Formel Ht) erfolgt durch aerobe Submerskultur eines Stammes der Gattung Actinomadura nach DD 285 614 A5.

Die Ausgangsverbindungen der Formel R2-NH2 sind bekannt oder kön- nen nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneistoffe zur oralen, rektalen, subcutanen, intravenösen oder intramuskulären Anwendung, die zusammen mit den üblichen Träger und Verdünnungsmitteln min- destens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder 11 oder deren Säureadditionssalze als Wirkstoff enthalten.

Pharmazeutische Präparate der Erfindung werden mit den üblichen fe- sten oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und den allgemein üblicherweise verwendeten Hilfsstoffe entsprechend der

gewünschten Applikationsart in einer geeigneten Dosierung und in an sich bekannter Weise hergestellt. Bei einer bevorzugten oralen Darrei- chungsform werden vorzugsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen auch als Depot- form zuber-eitet.

Daneben sind parenterale Arzneiformen wie Injektionslösungen oder aber Suppositorien in Betracht zu ziehen.

Arzneiformen als Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffes mit bekannten Hilfsstoffen, wie Dextrose. Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Algin- säure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesi- umstearat oder Talk und/oder Mitteln, die einen Depoteffekt erzielen können, wie Carboxylpolymethylen, Carboxymethylcellulose, Cellulose- acetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Analog lassen sich Dragees durch Überziehen von analog den Tablet- ten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen ver- wendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titandioxid, oder Zucker bereiten. Die Dragee- hülle kann dabei auch aus mehreren Schichten bestehen, wobei bei- spielsweise oben genannte Hilfsstoffe verwendet werden.

Die Lösungen oder Suspensionen mit dem erfindungsgemäßen Wirk- stoff können zur Verbesserung des Geschmacks mit Stoffen wie Sac- charin, Cyclamat oder Zucker und/oder mit Aromastoffen, wie Vanillin oder Orangeextrakt versetzt werden. Weiterhin können sie mit Suspen- dierhilfsstoffen wie Natriumcarboxyme-thylcellulose oder Konservie- rungsmitteln wie p-Hydroxybenzoesäure vermischt werden.

Die Bereitung von Kapseln kann durch Mischen des Arzneistoffes mit Trägern wie Milchzucker oder Sorbit erfolgen, die dann in die Kapseln eingebracht werden.

Die Herstellung von Suppositorien erfolgt vorzugsweise durch Mischung des Wirkstoffes mit geeigneten Trägermaterialien wie Neutralfetten oder Polyethylenglykolen oder dessen Derivaten.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen hemmen die mikro- somale Humanplazenta-Sulfatase. Von besonderer Bedeutung ist, daß die Verbindungen ein nichtsteroidales Grundgerüst besitzen, keine estrogene Aktivität zeigen und in Zelikultur nur eine geringe Cytotoxizi- tät aufweisen.

Die Verbindungen wurden auf ihre Hemmwirkung (IC50) gegen mikro- somale Humanplazenta-Sulfatase geprüft. tCgo gibt die Menge der zuzugebenden Substanz an, um eine 50% ige Hemmungwirkung gegen mikrosomale Humanplazenta-Sulfatase zu er- zielen.

Die Ergebnisse der Untersuchungen an repräsentativen Verbindungen der Formel I und Formel II sind in der Tabelle 1 verzeichnet.

Als Vergleich zu den erfindungsgemäßen Verbindungen diente der nicht modifizierter Naturstoff Madurahydroxylacton, in Tabelle 1 mit (x) ge- kennzeichnet.

Aus den Resultaten ist ersichtlich, da# die erfindungsgemäß darge- stellten Substanzen die Hemmwerte des nicht modifizierten Naturstoffs Madurahydroxylacton übertreffen.

Tabelle 1 Hemmung der mikrosomalen Humanplazenta-Sulfatase durch Iminderivate des Madurahydroxylactons Substanz IC50 [µm] Madurahydroxylacton (x) 41 13. Maduransäure-4-butylthiosemicarbazon 6. 0 20. Maduransäure-4-cyclopentylthiosemicarbazon 3. 2 21. Maduransäure-4-cyclohexylthiosemicarbazon 0. 46 22. Maduransäure-4-cycloheptylthiosemicarbazon 1. 8 49. Maduransäure- (4-cyclohexyl, 4-methyl) thio- semicarbazon 1. 4 Die Verbindungen der Formel I und Formel 11 eignen sich auf Grund ih- rer Hemmeigenschaften gegenüber Estronsulfatase zur Anwendung in der Therapie hormonabhängiger Krebserkrankungen, insbesondere bei Mammatumoren. Bei solchen Erkrankungen können die Verbindungen der Formel I bzw. II entweder allein oder mit physiologisch verträgli- chen Hilfs-oder Trägerstoffen angewandt werden, wobei prinzipiell alle üblichen pharmakologischen Anwendungsformen und physiologisch verträglichen Dosierungen möglich sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und der Formel II sollen an den nachfolgenden Beispielen näher erläutert werden.

Gleichzeitig wird das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen näher erläutert werden.

Dem Fachmann ist klar, daß die in den nachstehenden Beispielen be- schriebenen Verfahren weitgehenden Variations-und Modifikations- möglichkeiten unterliegen, ohne den Rahmen der Erfindung zu verlas- sen.

Beispiele Aligemeine Vorschrift zur Herstellung der 4-mono-bzw. der 4, 4-disubstituierten Thiosemicarbazide Primäre Aminoverbindungen R9NH2 werden in die Isothiocyanate über- führt (Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), Bd. E4, Thieme, Stuttgart, 1983, S. 854 ff) und diese mit Hydrazinhydrat zu den Thiosemicarbaziden R9NHC (S) NHNH2 umgesetzt (Methoden der orga- nischen Chemie (Houben-Weyl), Bd. E4, Thieme, Stuttgart, 1983, S.

507).

Sekundäre Aminoverbindungen R9R'0NH werden dagegen über die ent- sprechenden Thiocarbamidsäurechloride (Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), Bd. E4, Thieme, Stuttgart, 1983, S. 416) mit Hydrazinhydrat in die 4, 4-disubstituierten Thiosemicarbazide R9R1 0NC (S) NHNH2 überführt (Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), Bd. E4, Thieme, Stuttgart, 1983, S. 511).

1, 1-Disubstituierte Thiocarbohydrazide gewinnt man durch Hydrazinoly- se der entsprechenden Thiocarbazinsäure-O-ester (Methoden der or- ganischen Chemie (Houben-Weyl), Bd. E4, Thieme, Stuttgart, 1983, S.

518), die wiederum aus den 1, 1-Dialkylhydrazinen und Chlorthioamei- sensäurearylestern (Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), Bd. E4, Thieme, Stuttgart, 1983, S. 435) bereitet werden.

Aligemeine Vorschrift zur Darstellung der MaduransAure-imine Zu einer Lösung von Madurahydroxylacton (0. 2 mmol) in Tetrahydrofu- ran (4 ml) gibt man die entsprechende Aminoverbindung R2NH2 (0. 2 mmol) und 15flt bis zum vollständigen Umsatz (DC-Kontrolle : Chloro- form/Methanol/Tetrahydrofuran/Wasser 80 : 20 : 10 : 2) rühren. Das Pro- dukt scheidet sich kristallin ab und wird abfiltriert oder durch Zugabe von Petrolether ausgefallt.

Beispiel 1 Maduransaure-O-methyloxim (1, 9, 11, 14-Tetrahydroxy-7-methoxy-3-methoxyiminomethyl-10- methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13-tetrahydrobenzo [a] naphthacen-2- carbonsäure) 1 H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 2. 05 (s, 3 H, Me-10), 3. 79 (s, 3 H, MeO-7), 3. 91 (s, 3 H, =NOCH3), 7. 22, 7. 24 (2 s, 2 H, H-4, 12), 8. 54 (s, 1 H, CH=N), 11. 17 (s, 1 H), 13. 58 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 12 (Me-10), 22. 35, 28. 63 (C-5, 6), 60. 95, 61. 70 (MeO-7, =NOCH3), 170. 12 (COOH), 185. 47, 187. 59 (C- 8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 520.

Beispiel 2 Maduransäure-O-(carboxymethyl) oxim (3-Carboxymethoxyiminomethyl-1, 9, 11, 14-tetra-hydroxy-7-methoxy- 10-methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13-tetrahydrobenzo [a] naphthacen-2- carbon-säure) 1H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 2. 10 (s, 3 H, Me-10), 2. 8 (br., 4 H, H- 5, 6), 3. 80 (s, 3 H, MeO-7), 4. 70 (s, 2 H, =NOCH2), 7. 24, 7. 30 (2 s, 2 H, H-4, 12), 8. 65 (s, 1 H, CH=N), 11. 20 (s, 1 H), 13. 60 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 50. (Me-10), 22. 20, 29. 50 (C-5, 6), 61. 50 (MeO-7), 70. 50 (OCH2COOH), 170. 2 (2 x COOH), 185. 54, 187. 57 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 564.

Beispiel 3 Maduransäure-dimethylhydrazon (3-Dimethylhydrazonomethyl-1, 9, 11, 14-tetrahydroxy-7-methoxy-10- methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13-tetrahydrobenzo [a] naphthacen-2- carbonsäure 1H-NMR (DMSO-D6) : 5 (ppm) = 2. 02 (s, 3 H, Me-10), 2. 67, 2. 79 (2 x br., 4 H, H-5, 6), 2. 96 (s, 6 H, NMe2), 3. 77 (s, 3 H, MeO-7), 7. 22, 7. 30, 7. 51 (3 s, 3 H, H-4, 12, CH=N), 11. 07 (br., 1H), 13. 57 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 12 (Me-10), 22. 54, 28. 93 (C-5, 6), 42. 27 (Me2N), 60. 92 (MeO-7), 106. 33, 114. 70 (C-4, 12), 109. 65, 113. 83, 1 16. 75, 1 17. 32, 1 18. 41, 121. 63, 130. 20, 130. 62, 136. 57, 143. 11, 146. 16, 150. 84, 155. 25, 156. 08, 162. 01, 162. 42 (Cq), 128. 86 (CH=N), 170. 89 (COOH), 185. 41, 187. 68 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 533.

Beispiel 4 Maduransäure-acethydrazon (3-Acethydrazonomethyl-1, 9, 11, 14-tetrahydroxy-7-methoxy-10- methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13-tetrahydrobenzo [a] naphthacen-2- carbonsäure 1H-NMR (DMSO-D6) : S (ppm) = 2. 02 (s, 3 H, Me-10), 2. 20 (s, 3 H, MeCO), 2. 66-2. 90 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 77 (s, 3 H, MeO-7), 7. 21 (s, 1 H, H-12), 7. 34, 7. 40 (2 s, 1 H, H-4), 8. 30., 8. 51 (2 s, 1 H, CH=N), 11. 12 (br., 1 H), 11. 36 (s, 1 H), 11. 53 (s, 1 H), 13. 53 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 13 (Me-10), 22. 44, 28. 76 (C-5, 6), 60. 99 (MeO-7), 106. 39 (C-12), 115. 69, 116. 28 (C-4), 109. 64, 113. 89, 118. 32, 118. 49, 118. 90 119. 89, 120. 06, 122. 15, 129. 48, 130. 56, 133. 67, 134. 25, 143. 47, 143. 93, 146. 67, 150. 76, 154. 66, 155. 37, 156. 16, 156. 35, 162. 07, 162. 44, 165. 78, 169. 98, 170. 32, 171. 96, 172. 19 (Cq), 140. 98 (CH=N), 185. 41, 187. 70 (C-8, 13).

Beispiel 5 Maduransäure-benzhydrazon (3-Benzhydrazonomethyl-1, 9, 11, 14-tetrahydroxy-7-methoxy-10- methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13-tetrahydrobenzo [a] naphthacen-2- carbonsäure 1H-NMR (DMSO-D6) : # (ppm) = 2. 06 (s, 3 H, Me-10), 2. 65-2. 95 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 79 (s, 3 H, MeO-7), 7. 25 (s, 1 H), 7. 43-7. 64 (m, 4 H), 7. 87- 8. 00 (m, 2 H), 8. 87 (s, 1 H, CH=N), 11. 14 (br., 1 H), 12. 05 (s, 1 H), 13. 56 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 5 (ppm) = 8. 15 (Me-10), 22. 46, 28. 82 (C-5, 6), 61. 00 (MeO-7), 106. 35, 115. 64 (C-4, 12), 127. 67, 128. 37, 131. 76 (CH, Ph), 143. 74 (CH=N), 109. 68, 113. 99, 118. 39, 119. 00, 120. 23, 122. 19, 129. 61, 130. 69, 131. 76, 133. 21, 134. 17, 146. 61, 150. 72, 155. 37, 156. 34, 162. 08, 162. 43, 163. 20 (Cq), 170. 13 (COOH), 185. 51, 187. 60 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 609.

Beispiel 6 Maduransäure-3, 4-dihydroxybenzhydrazon (3- (3, 4-Dihydroxybenzhydrazonomethyl)-1, 9, 11, 14-tetrahydroxy-7- methoxy-10-methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13-tetrahydrobenzo [a]- naphthacen-2-carbonsäure 1H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 2. 08 (s, 3 H, Me-10), 2. 79 (m, 4 H, H- 5, 6), 3. 80 (s, 3 H, MeO-7), 6. 80, 6. 84, 7. 28 (3 m, 3 H, Aryl-H), 7. 38, 7. 47 (2 s, 2 H, H-4, 12), 8. 83 (s, 1 H, CH=N), 9. 50, 9. 70 (2 s, 2 H, OH, Benzhydrazon), 11. 20, 11. 80 (2 s, 2 H, OH), 13. 60 (s, 1 H, COOH.

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 641.

Beispiel 7 Maduransäure-tosylhydrazon (1, 9, 11, 14-Tetrahydroxy-7-methoxy-10-methyl-3- [4- (methyl- sulfonyl) h-ydrazono] methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13- tetrahydrobenzoEa] naphthacen-2-carbonsäure 1 H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 2. 05, 2. 37 (2 s, 6 H, Me-10, 4-Me-Ph), 2. 63-2. 92 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 78 (s, 3 H, MeO-7), 7. 17, 7. 26 (2 s, 2 H, H- 4, 12), 7. 42, 7. 46, 7. 78 (2 d, J = 8. 2 Hz, 2 H, 4-Me-Ph), 8. 30 (s, 1 H, CH=N), 11. 15, 11. 65 (2 br. s, 2 H), 13. 56 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 16 (Me-10), 20. 98 (4-Me-Ph), 22. 38, 28. 81 (C-5, 6), 61. 03 (MeO-7), 106. 35, 115. 52 (C-4, 12), 127. 16, 129. 69 (CH, 4-Me-Ph), 145. 34 (CH=N), 109. 69, 113. 87, 118. 42, 120. 26, 122. 22, 129. 37, 130. 68, 133. 36, 136. 20, 139. 06, 143. 49, 144. 03, 146. 67, 150. 68, 155. 43, 156. 40, 162. 10, 162. 43 (Cq), 170. 12 (COOH), 185. 51, 187. 71 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 659.

Beispiel 8 Maduransäure-semicarbazon (1, 9, 11, 14-Tetrahyd roxy-7-methoxy-10-methyl-8, 13-d ioxo-3-sem i- carbazonomethyl-5, 6, 8, 13-tetrahydrobenzo [a] naphthacen-2- carbonsäure 1H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 2. 07 (s, 3 H, Me-10), 2. 63-2. 86 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 77 (s, 3 H, MeO-7), 7. 23, 7. 35 (2 d, 2 H, H-4, 12), 7. 86, 8. 28 (2 br. s, 2 H), 8. 02 (br., 2 H, NH2), 8. 92 (s, 1 H), 10. 25 (s, 1 H, NH), 13. 63 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 63 (Me-10), 22. 96, 29. 22 (C-5, 6), 61. 53 (MeO-7), 106. 86, 116. 71 (C-4, 12), 110. 23, 114. 68, 118. 89, 119. 26, 119. 91, 122. 58, 130. 44, 131. 30, 134. 66, 143. 59, 146. 90, 151. 31, 155. 32, 156. 59, 157. 07, 162. 58, 162. 90, 170. 57 (Cq), 138. 19 (CH=N), 186. 06, 188. 05 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] +) : m/z = 548.

Beispiel 9 Maduransäure-thiosemicarbazon (1, 9, 11, 14-Tetrahydroxy-7-methoxy-10-methyl-8, 13-dioxo-3-thio- semicarbazonomethyl-5, 6, 8, 13-tetrahydrobenzo [a] naphthacen-2- carbonsäure 1H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 2. 06 (s, 3 H, Me-10), 2. 67-2. 95 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 79 (s, 3 H, MeO-7), 7. 27, 7. 67 (2 d, 2 H, H-4, 12), 7. 86, 8. 28 (2 br. s, 2 H), 8. 42 (s, 1 H, CH=N), 11. 61 (s, 1 H, =N-NH), 13. 56 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 19 (Me-10), 22. 44, 28. 68 (C-5, 6), 61. 07 (MeO-7), 106. 38, 116. 80 (C-4, 12), 109. 72, 114. 00, 118. 43, 119. 13, 120. 00, 122. 18, 129. 62, 130. 69, 133. 48, 143. 38, 146. 68, 150. 81, 154. 59, 156. 20, 162. 11, 162. 45, 170. 15, 178. 24 (Cq), 140. 55 (CH=N), 185. 53, 187. 74 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 564.

Beispiel 10 Maduransaure-4-methylthiosemicarbazon (1, 9, 11, 14-Tetrahydroxy-7-methoxy-10-methyl-8, 13-d ioxo-3- (4- methylthiosemicarbazono) methyl-5, 6, 8, 13- tetrahydrobenzola] naphthacen-2-carbonsäure 1H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 2. 07 (s, 3 H, Me-10), 2. 71-2. 91 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 05 (d, J = 4. 2 Hz, 3 H, NCH3), 3. 80 (s, 3 H, MeO-7), 7. 27, 7. 64 (2 d, 2 H, H-4, 12), 8. 02 (br. 2 H, NH2), 8. 34 (br. d, J = 4. 2 Hz, 1 H, NH), 8. 46 (s, 1 H, CH=N), 11. 06 (br., 1 H), 11. 58 (s, 1 H, =N-NH), 13. 53 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 7. 99 (Me-10), 22. 37, 28. 70 (C-5, 6), 30. 72 (NMe), 60. 95 (MeO-7), 106. 32, 116. 34 (C-4, 12), 109. 65, 113. 93, 118. 40, 118. 72, 119. 90, 120. 07, 129. 55, 130. 60, 133. 77, 140. 22, 143. 36, 146. 45, 150. 72, 154. 86, 156. 09, 161. 99, 162. 35, 170. 02, 177. 99 (Cq), 140. 22 (CH=N), 185. 39, 187. 62 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 578.

Beispiel 11 Maduransäure-4-propylthiosemicarbazon (1, 9, 11, 14-Tetrahydroxy-7-methoxy-10-methyl-8, 13-dioXo-3-(4- propylthiosemicarbazono) methyl-5, 6, 8, 13-tetrahydrobenzo- [a] naphthacen-2-carbon-säure) 1 H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 1. 07 (t, 3 H, CH3, Propyl), 1. 42-1. 67 (m, 2 H, CH2, Propyl), 2. 05 (s, 3 H, Me-10), 2. 66-2. 91 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 78 (s, 3 H, MeO-7), 7. 26, 7. 55 (2 s, 2 H, H-4, 12), 8. 36 (m, 1 H, NH- propyl), 8. 45 (s, 1 H, CH=N), 11. 58 (s, 1 H, =N-NH), 13. 55 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 23 (Me-10), 11. 27 (CH3, Propyl), 22. 14, 45. 32 ( (CH2) 2, Propyl), 22. 51, 28. 87 (C-5, 6), 61. 13 (MeO-7), 106. 44, 116. 69 (C-4, 12), 109. 78, 114. 17, 118. 52, 119. 05, 120. 14, 122. 24, 129. 83, 130. 81, 133. 78, 143. 43, 146. 59, 150. 84, 151. 13, 156. 29, 162. 17, 162. 50, 170. 25, 177. 19 (Cq), 140. 67 (CH=N), 185. 62, 187. 67 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 606.

Beispiel 12 Maduransäure-4-isopropylthiosemicarbazon (1, 9, 11, 14-Tetrahydroxy-3- (4-isopropylthiosemicarbazono)- methyl-7-methoxy-10-methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13-tetra- hydrobenzo [a] naphthacen-2-carbonsäure 1H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 1. 24 (d, 6 H, (CH3) 2, i-Propyl), 2. 06 (s, 3 H, Me-10), 2. 70-2. 94 (m, 4 H, H-5, 6),. 3. 79 (s, 3 H, MeO-7), 4. 49 (m, 1 H, CH, i-Propyl), 7. 27, 7. 49 (2 s, 2 H, H-4, 12), 7. 89 (d, J = 8. 4 Hz, 1 H, NH-propyl), 8. 37 (s, 1 H, CH=N), 11. 17 (br. s, 1 H), 11. 61 (s, 1 H, =N- NH), 13. 56 (s, 1 H), 14. 5 (s. br., 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 16 (Me-10), 21. 88 ( (CH3) 2, i- Propyl), 22. 11, 28. 74 (C-5, 6), 45. 53 (CH, i-Propyl), 61. 05 (MeO-7), 106. 38, 117. 23 (C-4, 12), 109. 67, 114. 04, 118. 46, 119. 23, 120. 09, 122. 20, 129. 56, 130. 65, 133. 30, 143. 18, 146. 63, 150. 78, 154. 38, 156. 12, 162. 10, 162. 44 (Cq), 170. 00 (COOH), 175. 92 (C=S), 140. 40 (CH=N), 185. 49, 187. 70 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 606.

Beispiel 13 Maduransäure-4-butylthiosemicarbazon (3- (4-Butylthiosemicarbazono) methyl-1, 9, 11, 14-tetrahydroxy-7- methoxy-10-methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13- tetrahydrobenzo [a] naphthacen-2-carbonsäure 1H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 0. 90 (t, 3 H, CH3, Butyl), 1. 32 (m, 2 H, CH2, Butyl), 1. 58 (m, 2 H, CH2, Butyl), 2. 06 (s, 3 H, Me-10), 2. 68-2. 92 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 56 (dd, J = 13. 9/6. 6 Hz, CH2-N, Butyl), 3. 79 (s, 3 H, MeO-7), 7. 27, 7. 56 (2 s, 2 H, H-4, 12), 8. 43 (t, J = 5. 7 Hz, 1 H, NH- butyl), 8. 44 (s, 1 H, CH=N), 11. 58 (s, 1 H, =N-NH), 13. 57 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 28 (Me-10), 13. 87 (CH3, Butyl), 19. 64, 31. 02, 43. 37 ((CH2) 3, Butyl), 22. 53, 28. 90 (C-5, 6), 61. 17 (MeO- 7), 106. 45, 116. 72 (C-4, 12), 109. 82, 114. 19, 118. 55, 119. 07, 120. 13, 122. 27, 129. 84, 130. 85, 133. 78, 143. 45, 146. 63, 150. 86, 155. 08, 156. 33, 162. 21, 162. 53, 170. 27, 177. 10 (Cq), 140. 61 (CH=N), 185. 67, 187. 73 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 620.

Beispiel 14 Maduransäure-4-isobutylthiosemicarbazon (1, 9, 11, 14-Tetrahydroxy-3- (4-isobutylthiosemi-carbazono) methyl-7- methoxy-10-methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13- tetrahydrobenzola] naphthacen-2-carbonsäure 1H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 0. 89 (d, J = 6. 7 Hz, 6 H, (CH3) 2, Butyl), 2. 10 (m, 1 H, CH, Butyl), 2. 06 (s, 3 H, Me-10), 2. 68-2. 93 (m, 4 H, H- 5, 6), 3. 34-3. 44 (m, 2 H, CH-N, Butyl), 3. 79 (s, 3 H, MeO-7), 7. 27, 7. 54 (2 s, 2 H, H-4, 12), 8. 32 (m, 1 H, NH-butyl), 8. 40 (s, 1 H, CH=N), 11. 61 (s, 1 H, =N-NH).

13C-NMR (DMSO-D6) : 5 (ppm) = 8. 29 (Me-10), 20. 16 (CH3, Butyl), 22. 53, 28. 89 (C-5, 6), 27. 90 (CH, Butyl), 50. 92 (CH2, Butyl), 61. 19 (MeO-7), 106. 48, 117. 01 (C-4, 12), 109. 82, 114. 13, 118. 62, 119. 30, 120. 13, 122. 28, 129. 71, 130. 80, 133. 55, 143. 42, 146. 76, 150. 90,

154. 64, 156. 29, 162. 22, 162. 55, 170. 23, 177. 47 (Cq), 140. 47 (CH=N), 185. 65, 187. 84 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 620.

Beispiel 15 Maduransäure-4-(tert-butyl) thiosemicarbazon (3- (4-tert-Butylthiosemicarbazono) methyl-1, 9, 11, 14-tetrahydroxy-7- methoxy-10-methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13-tetrahydrobenzo [a]- naphthacen-2-carbonsäure 1H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 1. 54 (s, 9 H, (CH3) 3, t-Butyl), 2. 10 (s, 3 H, Me-10), 2. 65-2. 94 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 78 (s, 3 H, MeO-7), 7. 27, 7. 60 (2 s, 2 H, H-4, 12), 8. 29 (s, 1 H, CH=N), 11. 18 (br. s, 1 H), 11. 48 (s, 1 H, =N-NH), 13. 55 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 16 (Me-10), 22. 41, 28. 60 (C-5, 6), 28. 60 ((CH3) 3, t-Butyl), 52. 83 (Me3C, t-Butyl), 61. 06 (MeO-7), 106. 42, 117. 83 (C-4, 12), 109. 69, 114. 04, 118. 53, 119. 63, 120. 21, 122. 25, 129. 49, 130. 64, 132. 86, 142. 98, 146. 68, 150. 82, 153. 93, 156. 01, 162. 12, 162. 45 (Cq), 169. 70 (COOH), 175. 56 (C=S), 139. 69 (CH=N), 185. 47, 187. 73 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 620.

Beispiel 16 Maduransaure-4-hexylthiosemicarbazon (3- (4-Hexylthiosemicarbazono) methyl-1, 9, 11, 14-tetra-hydroxy-7- methoxy-10-methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13- tetrahydrobenzola] naphthacen-2-carbon-säure 1H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 0. 86 (m, 3 H, CH3, Hexyl), 1. 21-1. 38 (m, 4 H, (CH2) 2, Hexyl), 1. 51-1. 71 (m, 2 H, CH2, Hexyl), 2. 06 (s, 3 H, Me-10), 2. 66-2. 99 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 50-3. 64 (m, 2 H, CH2, Hexyl), 3. 79 (s, 3 H, MeO-7), 7. 27, 7. 59 (2 s, 2 H, H-4, 12), 8. 35 (m, 1 H, NH-hexyl),

8. 42 (s, 1 H, CH=N), 11. 14 (br., 1 H), 11. 60 (s, 1 H, =N-NH), 13. 56 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 64 (Me-10), 14. 35 (CH3, Hexyl), 22. 49, 26. 46, 29. 18, 31. 49, 44. 05 ( (CH2) 5, Hexyl), 22. 92, 29. 29 (C-5, 6), 61. 53 (MeO-7), 106. 87, 117. 12 (C-4, 12), 110. 19, 114. 48, 118. 94, 119. 50, 120. 47, 122. 65, 130. 65, 131. 16, 134. 13, 143. 85, 147. 08, 151. 26, 155. 23, 156. 70, 162. 59, 162. 93, 170. 63, 177. 54 (Cq), 140. 74 (CH=N), 185. 98, 188. 19 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 648.

Beispiel 17 Maduransäure-4-heptylthiosemicarbazon (3- (4-Heptylthiosemicarbazono) methyl-1, 9, 11, 14-tetrahydroxy-7- methoxy-10-methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13- tetrahydrobenzo [a] naphthacen-2-carbonsäure 1H-NMR (DMSO-D6) : 5 (ppm) = 0. 84 (t, 3 H, CH3, Heptyl), 1. 18-1. 35 (m, 8 H, (CH2) 4, Heptyl), 1. 59 (m, 2 H, CH2, Heptyl), 2. 06 (s, 3 H, Me- 10), 2. 68-2. 92 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 78 (s, 3 H, MeO-7), 7. 27, 7. 64 (2 d, 2 H, H-4, 12), 8. 34 (t, J = 6 Hz, 1 H, CNH-Heptyl), 8. 45 (s, 1 H, CH=N), 11. 22 (br., 1 H), 11. 57 (s, 1 H, =N-NH), 13. 56 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : S (ppm) = 8. 27 (Me-10), 14. 01 (CH3, Heptyl), 22. 12, 26. 36, 28. 53, 28. 84, 31. 30, 43. 64 ((CH2) 6, Heptyl), 22. 53, 28. 90 (C-5, 6), 61. 17 (MeO-7), 106. 45, 116. 65 (C-4, 12), 109. 81, 114. 20, 118. 54, 119. 05, 120. 14, 122. 27, 129. 86, 130. 86, 133. 82, 143. 45, 146. 61, 150. 86, 151. 17, 156. 34, 162. 21, 162. 53, 170. 29, 177. 09 (Cq), 140. 64 (CH=N), 185. 67, 187. 71 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 662.

Beispiel 18 Mad u ransä u re-4-dodecylth iosem ica rbazo n (3- (4-Dodeylthiosemicarbazono) methyl-1, 9, 11, 14-tetrahydroxy-7- methoxy-10-methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13- tetrahydrobenzo [a] naphthacen-2-carbonsäure 1H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 0. 81 (m, 3 H, CH3, Dodecyl), 1. 14-1. 34 (m, 18 H, (CH2) g, Dodecyl), 1. 58 (m, 2 H, CH2, Dodecyl), 2. 05 (s, 3 H, Me-10), 2. 67-2. 93 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 78 (s, 3 H, MeO-7), 7. 26, 7. 58 (2 s, 2 H, H-4, 12), 8. 43 (dd, J = 5. 8/5. 6 Hz, 1 H, NH-dodecyl), 8. 42 (s, 1 H, CH=N), 11. 59 (s, 1 H, =N-NH).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 27 (Me-10), 13. 40 (CH3, Dodecyl), 22. 15, 22. 53 (C-5 oder C-6), 26. 40, 28. 79, 28. 87, 29. 07, 29. 13 (C-5, 6 ; CH2, Dodecyl), 31. 36, 43. 64 (CH2, Dodecyl), 61. 16 (MeO-7), 106. 48, 116. 75 (C-4, 12), 109. 80, 114. 09, 118. 61, 119. 05, 120. 08, 122. 27, 129. 73, 130. 78, 133. 75, 143. 49, 146. 70, 150. 88, 154. 89, 156. 33, 162. 21, 162. 55, 170. 33, 177. 10 (Cq), 140. 41 (CH=N), 185. 62, 187. 82 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 732.

Beispiel 19 Maduransäure-4-cyclopropylthiosemicarbazon (3- (4-Cyclopropylthiosemicarbazono) methyl-1, 9, 11, 14-tetrahydroxy- 7-methoxy-10-methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13-tetrahydrobenzo [a]- naphthacen-2-carbonsäure H-NMR (DMSO-De) ; 8 (ppm) = 0. 69-0. 80 (m, 4 H, CH2, Cyclopropyl), 2. 04 (s, 3 H, Me-10), 2. 65-3. 00 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 03-3. 14 (m, CH, Cy- clopropyl), 3. 78 (s, 3 H, MeO-7), 7. 24, 7. 54 (2 s, 2 H, H-4, 12), 8. 13 (d, J = 4. 0 Hz, 1 H, NH-cyclopropyl), 8. 40 (s, 1 H, CH=N), 11. 14 (br., 1 H), 11. 69 (s, 1 H, =N-NH), 13. 54 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 6. 21 (CH2, Cyclopropyl), 8. 13 (Me-10), 22. 41, 28. 70 (C-5, 6), 26. 95 (CH-N, Cyclopropyl), 61. 02 (MeO-7), 106. 37, 117. 04 (C-4, 12), 109. 66, 114. 06, 118. 41, 119. 11, 120. 08,

122. 16, 129. 64, 130. 66, 133. 45, 143. 22, 146. 54, 150. 75, 154. 68, 156. 13, 162. 08, 162. 41, 170. 10, 178. 62 (Cq), 140. 52 (CH=N), 185. 46, 187. 60 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 604.

Beispiel 20 Maduransäure-4-cyclopentylthiosemicarbazon (3- (4-Cyclopentylthiosemicarbazono) methyl-1, 9, 11, 14-tetrahydroxy- 7-methoxy-10-methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13-tetrahydrobenzo [a]- naphthacen-2-carbonsäure 1H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 1. 41-1. 78 (m, 6 H, CH2, Cyclopentyl), 1. 87-2. 09 (m, 2 H, CH2, Cyclopentyl), 2. 04 (s, 3 H, Me-10), 2. 74-2. 92 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 78 (s, 3 H, MeO-7), 4. 54-4. 66 (m, CH, Cyclopentyl), 7. 25, 7. 42 (2 s, 2 H, H-4, 12), 7. 92 (d, J = 8. 0 Hz, 1 H, NH-cyclopentyl), 8. 32 (s, 1 H, CH=N), 11. 15 (br., 1 H), 11. 64 (s, 1 H, =N-NH), 13. 54 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 13 (Me-10), 22. 41, 28. 68 (C-5, 6), 23. 38, 31. 84 (CH2, Cyclopentyl), 55. 27 (CH-N, Cyclopropyl), 61. 03 (MeO-7), 106. 40, 117. 67 (C-4, 12), 109. 65, 114. 05, 118. 50, 119. 59, 120. 13, 122. 20, 129. 49, 130. 59, 133. 06, 143. 00, 146. 60, 150. 79, 154. 00, 156. 01, 162. 09, 162. 43, 169. 88, 176. 54 (Cq), 140. 19 (CH=N), 185. 42, 187. 70 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 632.

Beispiel 21 Maduransäure-4-cyclohexylthiosemicarbazon (3- (4-Cyclohexylthiosemicarbazono) methyl-1, 9, 11, 14-tetrahydroxy- 7-methoxy-10-methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13-tetrahydrobenzo[a]- naphthacen-2-carbonsäure 1H-NMR (DMSO-D6) : # (ppm) = 1. 11-1. 98 (m, 10 H, CH2, Cyclohexyl), 2. 06 (s, 3 H, Me-10), 2. 69-2. 91 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 79 (s, 3 H, MeO-7),

4. 07-4. 25 (m, 1 H, CH, Cyclohexyl), 7. 26, 7. 44 (2 s, 2 H, H-4, 12), 7. 85 (d, J = 8. 5 Hz, 1 H, HN-cyciohexyl), 8. 39 (s, 1 H, CH=N), 11. 50 (s, 1 H, =N-NH), 13. 56 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 15 (Me-10), 22. 42, 25. 08, 28. 74 (CH2, Cyclohexyl), 24. 76, 31. 80 (C-5, 6), 52. 53 (C-NH, Cyclohexyl), 61. 05 (MeO-7), 106. 36, 117. 23 (C-4, 12), 109. 69, 114. 15, 118. 41, 119. 30, 120. 18, 122. 20, 129. 68, 130. 71, 133. 32, 143. 12, 146. 52, 150. 75, 154. 63, 156. 11, 162. 01, 162. 42, 169. 95, 175. 85 (Cq), 140. 60 (CH=N), 185. 52, 187. 58 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) m/z = [M + H] + : 646.

Beispiel 22 Maduransäure-4-cycloheptylthiosemicarbazon (3- (4-Cycloheptylthiosemicarbazono) methyl-1, 9, 11, 14-tetrahydroxy- 7-methoxy-10-methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13-tetrahydrobenzo [a]- naphthacen-2-carbonsäure H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 1. 37-1. 75 (m, 10 H, CH2, Cycloheptyl), 1. 87-2. 00 (m, 2 H, CH2, Cycloheptyl), 2. 07 (s, 3 H, Me-10), 2. 68-2. 92 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 80 (s, 3 H, MeO-7), 4. 23-4. 43 (m, CH, Cycloheptyl), 7. 28, 7. 43 (2 s, 2 H, H-4, 12), 7. 89 (d, J = 8. 4 Hz, 1 H, NH-cycloheptyl), 8. 35 (s, 1 H, CH=N), 11. 16 (br., 1 H), 11. 59 (s, 1 H, =N-NH), 13. 56 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 14 (Me-10), 22. 39, 28. 70 (C-5, 6), 23. 81, 27. 47, 33. 84 (CH2, Cycloheptyl), 54. 77 (CH-N, Cycloheptyl), 61. 03 (MeO-7), 106. 37, 117. 36 (C-4, 12), 109. 67, 114. 08, 118. 44, 119. 40, 120. 11, 122. 19, 129. 58, 130. 66, 133. 19, 143. 05, 146. 56, 150. 76, 154. 30, 156. 06, 162. 09, 162. 41 (Cq), 140. 27 (CH=N), 169. 88 (COOH), 176. 54 (C=S), 185. 48, 187. 66 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M+ + H] : m/z = 660.

Beispiel 23 Maduransäure-4-cyclooctylthiosemicarbazon (3- (4-Cyclooctylthiosemicarbazono) methyl-1, 9, 11, 14-tetrahydroxy-7- methoxy-1 0-methyl-8, 1 3-dioxo-5, 6, 8, 13-tetrahydrobenzo [a]- naphthacen-2-carbonsäure), Formel I mit Rl = R3 = R4 = H, R2 = NHC (S) NHC8H17, C35H35N3O9S (673. 7).

1H-NMR (3DMSO-D6) : 8 (ppm) = 1. 43-1. 88 (m, 14 H, CH2, Cyclooctyl), 2. 08 (s, 3 H, Me-10), 2. 67-2. 95 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 81 (s, 3 H, MeO-7), 4. 34-4. 50 (m, CH, Cyclooctyl), 7. 29, 7. 42 (2 s, 2 H, H-4, 12), 7. 89 (d, J = 8. 4 Hz, 1 H, NH-cyclooctyl), 8. 33 (s, 1 H, CH=N), 11. 17 (br., 1 H), 11. 59 (s, 1 H, =N-NH), 13. 57 (br., 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 14 (Me-10), 22. 39, 28. 70 (C-5, 6), 23. 55, 26. 54, 27. 47, 31. 79 (CH2, Cyclooctyl), 53. 42 (CH-N, Cyclooctyl), 61. 04 (MeO-7), 106. 38, 117. 49 (C-4, 12), 109. 68, 114. 05, 118. 48, 119. 48, 120. 08, 122. 19, 129. 52, 130. 64, 133. 11, 143. 03, 146. 62, 150. 79, 154. 09, 156. 05, 162. 10, 162. 43 (Cq), 140. 13 (CH=N), 169. 85 (COOH), 175. 63 (C=S), 185. 48, 187. 73 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 674.

Beispiel 24 Maduransäure-4- (1-adamantyl) thiosemicarbazon (3-l4-(Adamant-1-yl) thiosemicarbazono]-methyl-1, 9, 11, 14-tetra- hydroxy-7-methoxy-10-methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13-tetrahydrobenzo- [a] naphthacen-2-carbonsäure 1H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 1. 65 (m, 6 H, CH2, Adamantyl), 2. 02 (s, 3 H, Me-10), 2. 08 (m, 3 H, CH, Adamantyl), 2. 28 (m, 6 H, CH2, Ada- mantyl), 2. 61-2. 93 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 78 (s, 3 H, MeO-7), 4. 54-4. 66 (m, CH-N, Adamantyl), 7. 22, 7. 26 (2 s, 2 H, H-4, 12), 7. 49 (s, 1 H, NH- adamantyl), 8. 28 (s, 1 H, CH=N), 11. 14 (br., 1 H), 11. 43 (s, 1 H, =N- NH), 13. 52 (s, 1 H), 14. 6 (s. br., 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 14 (Me-10), 22. 43, 28. 65 (C-5, 6), 29. 05 (3 C, CH, Adamantyl), 35. 95 (3 C, CH2, Adamantyl), 40. 84 (3 C,

CH2, Adamantyl), 53. 25 (C-N, Adamantyl), 61. 03 (MeO-7), 106. 45, 117. 84 (C-4, 12), 109. 64, 114. 03, 118. 56, 119. 65, 120. 22, 122. 24, 129. 42, 130. 55, 132. 83, 143. 02, 146. 73, 150. 82, 153. 83, 155. 99, 162. 11, 162. 47, 169. 71 (Cq) ; 139. 62 (CH=N), 174. 76 (C=S), 185. 39, 187. 74 (C-8, 13).

ES-MS (3NBA) [M-H]- : m/z = 696.

Beispiel 25 Maduransäure-4-phenylthiosemicarbazon (1, 9, 11, 14-Tetrahydroxy-7-methoxy-10-methyl-8, 13-dioxo-3- (4- phenylthiosemicarbazono) methyl-5, 6, 8, 13-tetrahydrobenzo- [a] naphthacen-2-carbonsäure 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 = 2. 05 (s, 3 H, Me-10), 2. 70-2. 93 (m, 4 H, H- 5, 6), 3. 79 (s, 3 H, MeO-7), 7. 06-7. 42 (m, 4 H), 7. 62-7. 73 (m, 3 H), 8. 53 (s, 1 H), 9. 95 (s, 1 H), 11. 16 (br., 1 H, OH), 12. 02 (s, 1 H, =N-NH), 13. 55 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 17 (Me-10), 22. 45, 28. 70 (C-5, 6), 61. 06 (MeO-7), 106. 43, 117. 33 (C-4, 12), 109. 70, 114. 04, 118. 51, 119. 31, 120. 32, 122. 23, 124. 23, 128. 87, 129. 58, 130. 66, 133. 20, 138. 95, 143. 36, 146. 68, 150. 80, 154. 57, 156. 20, 162. 12, 162. 47, 170. 24, 175. 94 (Cq), 123. 39, 125. 30, 128. 15 (CH, Ph), 141. 20 (CH=N), 185. 49, 187. 71 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 640.

Beispiel 26 Maduransäure-piperidylthiocarbonylhydrazon (1, 9, 11, 14-Tetrahydroxy-7-methoxy-10-methyl-8, 13-dioxo-3- [ (1-- piperidinyl) thiocarbonylhydrazono] methyl-5, 6, 8, 13-tetra- hydrobenzo [a]-naphthacen-2-carbonsäure 1H-NMR (DMSO-d6) : å = 1. 56-1. 69 (m, 6 H, CH2, Piperidinyl), 2. 05 (s, 3 H, Me-10), 2. 67-2. 92 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 78 (s, 3 H, MeO-7), 3. 85-3. 90

(m, 4 H, Piperidinyl), 7. 24, 7. 36 (2 s, 2 H, H-4, 12), 8. 52 (s, 1 H, CH=N), 11. 16, 11. 21, 13. 56 (3 s, 3 H), 14. 3 (s. br., 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 18 (Me-10), 22. 47, 28. 97 (C-5, 6), 23. 94, 25. 75, 51. 06 (CH2, Piperidinyl), 61. 03 (MeO-7), 106. 37, 115. 43 (C-4, 12),- 109. 70, 114. 00, 118. 43, 118. 88, 119. 77, 122. 15, 129. 70, 130. 71, 134. 42, 146. 55, 150. 75, 155. 24, 156. 30, 162. 11, 162. 44, 170. 13, 178. 09 (Cq), 143. 56 (CH=N), 185. 52, 187. 65 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 632.

Beispiel 27 Maduransaure-morpholinylthiocarbonylhydrazon (1, 9, 11, 14-Tetrahydroxy-7-methoxy-10-methyl-8, 13-dioxo-3- [ (4- morpholinyl) thiocarbonylhydrazono] methyl-5, 6, 8, 13-tetrahydro- benzo [a] naphthacen-2-carbonsäure 1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 2. 04 (s, 3 H, Me-10), 2. 68-2. 90 (m, 4 H, H- 5, 6), 3. 65-3. 70 (m, 4 H, CH2, Morpholinyl), 3. 78 (s, 3 H, MeO-7), 3. 90- 3. 95 (m, 4 H, Morpholinyl), 7. 24, 7. 35 (2 s, 2 H, H-4, 12), 8. 53 (s, 1 H, CH=N), 11. 15, 11. 39, 13. 55 (3 s, 3 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 17 (Me-10), 22. 45, 28. 90 (C-5, 6), 50. 40, 65. 99 (CH2, Morpholinyl), 61. 03 (MeO-7), 106. 39, 115. 70 (C- 4, 12), 109. 68, 113. 95, 118. 45, 119. 00, 119. 92, 122. 17, 129. 58, 130. 65, 134. 00, 146. 64, 150. 75, 155. 01, 156. 27, 162. 10, 162. 45, 170. 06, 180. 81 (Cq), 143. 59 (CH=N), 185. 48, 187. 69 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 634.

Beispiel 28 Maduransäure-4-allylthiosemicarbazon (3- (4-Allylthiosemicarbazono) methyl-1, 9, 11, 14-tetrahydroxy-7- methoxy-10-methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13- tetrahydrobenzola] naphthacen-2-carbonsäure 1H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 2. 07 (s, 3 H, Me-10), 2. 77 (m, 4 H, H- 5, 6), 3. 80 (s, 3 H, MeO-7), 5. 09-5. 22 (m, 2 H, =CH2, Allyl), 5. 80-6. 10

(m, 1 H, HC=C, Allyl), 7. 26, 7. 59 (2s, 2 H, H-4, 12), 8. 57 (s, 1 H, CH=N), 11. 16, 11. 69 (2 s, 2 H), 13. 59 (s, 1 H, =N-NH), 14. 08 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 10 (Me-10), 22. 37, 28. 81 (C-5, 6), 46. 60 (CH2, Allyl), 61. 05 (MeO-7), 106. 26, 116. 08 (C-4, 12), 115. 49 (=CH2, Allyl), 134. 90 (=CH, Allyl), 141. 25 (CH=N), 177. 30 (COOH).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 604.

Beispiel 29 Maduransäure- (4-chlorbenz) hydrazon (3- (4-Chlorbenz) hydrazonomethyl-1, 9, 11, 14-tetra-hydroxy-7- methoxy-10-methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13- tetrahydrobenzola] naphthacen-2-carbon-säure 1H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 2. 07 (s, 3 H, Me-10), 2. 65-2. 92 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 80 (s, 3 H, MeO-7), 7. 27, 7. 48 (2 s, 2 H, H-4, 12), 7. 58, 7. 94 (2 m, 2 H, Aryl-H), 8. 82 (s, 1 H, CH=N), 11. 15 (br., 1 H), 12. 09 (s, 1 H), 13. 60 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 17 (Me-10), 22. 45, 28. 80 (C-5, 6), 61. 03 (MeO-7), 106. 36, 115. 69 (C-4, 12), 128. 49, 129. 61 (CH, 4-CI-Ph), 143. 80 (CH=N), 109. 71, 118. 42, 119. 06, 120. 26, 122. 22, 130. 68, 131. 88, 133. 97, 136. 64, 146. 70, 150. 74, 155. 14, 156. 35, 162. 10, 162. 44 (Cq), 170. 11 (COOH), 185. 52, 187. 70 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 643.

Beispiel 30 Mad u ransäu re-(4-methyl benz) hyd razon (1, 9, 11, 14-Tetrahydroxy-7-methoxy-10-methyl-3- (4-methylbenz)- hydrazonomethyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13-tetrahydrobenzo- [a] naphthacen-2-carbon-säure 1H-NMR (DMSO-D6) : 5 (ppm) = 2. 06, 2. 36 (2 s, 6 H, Me-10, 4-Me-Ph), 2. 67-2. 95 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 78 (s, 3 H, MeO-7,), 7. 25, 7. 48 (2 s, 2 H,

H-4, 12), 7. 31, 7. 83 (2 d, J = 8. 0 Hz, 2 H, 4-Me-Ph), 8. 82 (s, 1 H, CH=N), 11. 14 (br. s, 1 H), 11. 97 (s, 1 H), 13. 56 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 15 (Me-10), 20. 99 (4-Me-Ph), 22. 46, 28. 81 (C-5, 6), 61. 00 (MeO-7), 106. 36, 115. 64 (C-4, 12), 127. 70, 128. 89 (CH, 4-Me-Ph), 146. 68 (CH=N), 109. 68, 113. 92, 118. 42, 119. 12, 120. 11, 122. 18, 129. 53, 130. 27, 130. 65, 134. 11, 140. 65, 141. 88, 143. 71, 146. 68, 150. 73, 155. 06, 156. 32, 162. 08, 162. 44, 162. 99 (Cq), 170. 11 (COOH), 185. 49, 187. 68 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 623.

Beispiel 31 Maduransäure- (4-methoxybenz) hydrazon (1, 9, 11, 14-Tetrahydroxy-7-methoxy-3- (4-methoxy-benz) hydrazono- methyl-10-methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13-tetrahydrobenzo- [ajnaphthacen-2-carbonsäure 1H-NMR (DMSO-D6) : S (ppm) = 2. 07 (s, 3 H, Me-10), 2. 67-2. 94 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 79, 3. 80 (2 s, 6 H, MeO-7, 4-MeO-Ph), 7. 72, 7. 48 (2 s, 2 H, H- 4, 12), 7. 04, 7. 92 (2d, J=8. 9Hz, 2H, 4-MeO-Ph), 8. 80 (s, 1 H, CH=N), 11. 16 (s, 1 H), 11. 92 (s, 1 H), 13. 57 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 16 (Me-10), 22. 46, 28. 82 (C-5, 6), 55. 38, 61. 01 (MeO-7, 4-MeO-Ph), 106. 35, 115. 58 (C-4, 12), 113. 61, 129. 57 (CH, 4-MeO-Ph), 146. 66 (CH=N), 109. 70, 113. 95, 118. 41, 119. 13, 120. 03, 122. 17, 125. 19, 130. 68, 134. 16, 136. 64, 143. 65, 144. 94, 150. 74, 155. 03, 156. 30, 162. 08, 162. 43 (Cq), 170. 08 (COOH), 185. 52, 187. 69 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 639.

Beispiel 32 Maduransäure-phenoxycarbonylhydrazon (1, 9, 11, 14-Tetrahydroxy-7-methoxy-10-methyl-8, 13-dioxo-3- (phenoxycarbonylhydrazono) methyl-5, 6, 8, 13-tetrahydro- benzola] naphthacen-2-carbonsäure 1H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 2. 02 (s, 3 H, Me-10), 2. 63-2. 95 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 77 (s, 3 H, MeO-7), 7. 18-7. 78 (m, 7 H), 8. 57 (s, 1 H, CH=N), 11. 16 (br. s, 1 H), 11. 90 (br. s, 1 H), 13. 55 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 3 (ppm) = 8. 21 (Me-10), 22. 47, 28. 81 (C-5, 6), 61. 03 (MeO-7), 106. 40, 115. 79 (C-4, 12), 121. 89, 125. 59, 129. 51 (CH, OPh), 146. 74 (CH=N), 109. 68, 113. 88, 118. 03, 118. 46, 120. 15, 122. 22, 130. 65, 134. 09, 144. 16, 150. 58, 155. 58, 156. 47, 162. 11, 162. 48 (Cq), 170. 46 (COOH), 185. 50, 187. 70 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 625.

Beispiel 33 Maduransaure-phenoxythiocarbonylhydrazon (1, 9, 11, 14-Tetrahydroxy-7-methoxy-10-methyl-8, 13-dioXo-3-(phen- oxythiocarbonylhydrazono) methyl-5, 6, 8, 13-tetrahydro- benzola] naphthacen-2-carbonsäure 1H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 2. 04 (s, 3 H, Me-10), 2. 76 (br. m, 4 H, H-5, 6), 3. 77 (s, 3 H, MeO-7), 7. 12-7. 52 (m, 7 H), 8. 75 (s, 1 H, CH=N), 11. 18 (br. s, 1 H), 13. 06 (br. s, 1 H), 13. 55 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 5 (ppm) = 8. 24 (Me-10), 22. 46, 28. 75 (C-5, 6), 61. 08 (MeO-7), 106. 41, 116. 05 (C-4, 12), 122. 74, 126. 10, 129. 38 (CH, OPh), 146. 23 (CH=N), 109. 72, 113. 91, 118. 20, 118. 46, 120. 84, 122. 32, 122. 85, 126. 10, 130. 71, 133. 61, 144. 42, 150. 70, 152. 74, 153. 35, 155. 92, 156. 59, 162. 15, 162. 50 (Cq), 170. 46 (COOH), 185. 50, 187. 70 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 641.

Beispiel 34 Maduransäure-methansulfonylhydrazon (1, 9, 11, 14-Tetrahydroxy-3- (methansulfonyl-hydrazono) methyl-7- methoxy-10-methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13-tetrahydrobenzo- a] naphthacen-2-carbonsäure 1H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 2. 05 (s, 3 H, Me-10), 2. 66-2. 95 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 10 (s, 3 H, MeS02), 3. 79 (s, 3 H, MeO-7), 7. 25, 7. 37 (2 s, 2 H, H-4, 12), 8. 35 (s, 1 H, CH=N), 11. 13 (br. s, 1 H), 11. 28 (br. s, 1 H), 13. 55 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 13 (Me-10), 22. 40, 28. 73 (C-5, 6), 38. 78 (MeS02), 61. 02 (MeO-7), 106. 36, 116. 12 (C-4, 12), 146. 68 (CH=N), 109. 67, 113. 89, 118. 42, 120. 24, 122. 20, 122. 85, 129. 43, 130. 65, 133. 51, 144. 02, 144. 95, 150. 71, 155. 35, 156. 36, 162. 09, 162. 43 (Cq), 170. 20 (COOH), 185. 48, 187. 69 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 583.

Beispiel 35 Maduransäure-phenylsulfonylhydrazon (1, 9, 11, 14-Tetrahydroxy-7-methoxy-10-methyl-8, 13-dioxo-3-phenyl- <BR> <BR> <BR> sulfonyl hydrazonomethyl-5, 6, 8, 13-tetrahydrobenzola] naphthacen-2- carbon-säure 1H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 2. 05 (s, 3 H, Me-10), 2. 62-2. 90 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 78 (s, 3 H, MeO-7), 7. 15, 7. 26 (2 s, 2 H, H-4, 12), 7. 58-7. 71 (m, 3 H, PhS02), 7. 86-7. 95 (m, 2 H, PhS02), 8. 32 (s, 1 H, CH=N), 11. 14 (br. s, 1 H), 11. 72 (br. s, 1 H), 13. 55 (s, 1 H).

3C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 15 (Me-10), 22. 37, 28. 80 (C-5, 6), 61. 02 (MeO-7), 106. 35, 115. 58 (C-4, 12), 127. 11, 129. 27, 133. 08 (CH, PhS02), 145. 64 (CH=N), 109. 68, 113. 87, 118. 41, 120. 31, 122. 22, 130. 67, 139. 06, 144. 07, 146. 67, 150. 67, 155. 52, 156. 41, 162. 09, 162. 43 (Cq), 170. 15 (COOH), 185. 50, 187. 70 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 645.

Beispiel 36 Maduransäure- (4-methoxyphenylsulfonyl) hydrazon (1, 9, 11, 14-Tetrahydroxy-7-methoxy-3- [4- (methoxyphenylsulfonyl) hydrazono] methyl-10-methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13-tetrahydrobenzo- [a] naphthacen-2-carbonsäure 1H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 2. 05 (2 s, 6 H, Me-10), 2. 60-2. 87 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 78, 3. 83 (2 s, 6 H, MeO-7, 4-MeO-Ph), 7. 10-7. 16 (m, 2 H, 4-Me-Ph), 7. 17, 7. 26 (2 s, 2 H, H-4, 12), 7. 78-7. 86 (m, 2 H, 4-Me-Ph), 8. 30 (s, 1 H, CH=N), 11. 15, 11. 55 (2 br. s, 2 H), 13. 55 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 63 (Me-10), 22. 86, 29. 30 (C-5, 6), 56. 13, 61. 03 (MeO-7, 4-MeO-Ph), 106. 84, 116. 03 (C-4, 12), 114. 90, 120. 71, 129. 85 (CH, 4-Me-Ph), 145. 68 (CH=N), 110. 17, 113. 36, 118. 45, 118. 91, 122. 70, 129. 37, 131. 13, 133. 90, 144. 49, 147. 14, 151. 16, 155. 90, 156. 88, 162. 58, 162. 92, 163. 13 (Cq), 170. 62 (COOH), 185. 99, 188. 19 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 675.

Beispiel 37 Maduransäure-4-cyclohexylsemicarbazon (3- (4-Cyclohexylsemicarbazono) methyl-1, 9, 11, 14-tetrahydroxy-7- methoxy-10-methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13- tetrahydrobenzola] naphthacen-2-carbonsäure H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 1. 04-1. 90 (m, 10 H, CH2, cyclohexyl), 2. 04 (s, 3 H, Me-10), 2. 65-2. 95 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 79 (s, 3 H, MeO-7), 3. 54 (m, 1 H, CH, cyclohexyl), 6. 47 (d, J = 8. 2 Hz, 1 H, HN-cyclohexyl), 7. 24, 7. 46 (2 s, 2 H, H-4, 12), 8. 12 (s, 1 H, CH=N), 10. 50 (s, 1 H), 11. 16 (s, 1 H), 13. 55 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 12 (Me-10), 24. 82, 25. 21, 32. 90 (CH2, cyclohexyl), 22. 44, 28. 75 (C-5, 6), 48. 13 (C-NH, cyclohexyl), 61. 01 (MeO-7), 106. 42, 116. 64 (C-4, 12), 109. 63, 113. 97, 118. 50, 119. 22, 119. 38, 122. 07, 127. 93, 129. 62, 130. 56, 133. 71, 140. 43,

143. 01, 146. 60, 150. 82, 154. 07, 154. 50, 156. 00, 162. 09, 162. 44, 169. 96 (Cq), 137. 47 (CH=N), 185. 41, 187. 73 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 630.

Beispiel 38 Maduransaure-4-phenylsemicarbazon (1, 9, 11, 14-Tetrahydroxy-7-methoxy-10-methyl-8, 13-dioxo-3- (4- phenylsemicarbazono) methyl-5, 6, 8, 13- tetrahydrobenzo [a] naphthacen-2-carbon-säure 1H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 2. 04 (s, 3 H, Me-10), 2. 65-2. 94 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 79 (s, 3 H, MeO-7), 7. 01 (m, 1 H), 7. 25, 7. 59 (2 s, 2 H, H- 4, 12), 7. 29 (m, 2 H), 7. 65 (m, 2 H), 8. 22, 8. 74, 10. 95, 11. 16, 13. 54 (5 s, 5 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 15 (Me-10), 22. 46, 28. 71 (C-5, 6), 61. 05 (MeO-7), 106. 43, 117. 28 (C-4, 12), 119. 61, 122. 55, 128. 51 (CH, Ph), 109. 68, 114. 02, 118. 54, 119. 36, 119. 75, 122. 17, 122. 55, 129. 58, 130. 60, 133. 28, 138. 92, 140. 31, 143. 08, 146. 69, 150. 85, 152. 85, 154. 00, 156. 03, 162. 11, 162. 46, 169. 96 (Cq), 138. 74 (CH=N), 170. 15 (COOH), 185. 45, 187. 76 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 624.

Beispiel 39 Maduransäure-4-ethylthiosemicarbazon (3- (4-Ethylthiosemicarbazono) methyl-1, 9, 11, 14-tetrahydroxy-7- methoxy-10-methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13- tetrahydrobenzola] naphthacen-2-carbonsäure 1 H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 1. 17 (t, 3 H, CH3, Ethyl), 2. 06 (s, 3 H, Me-10), 2. 65-2. 95 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 05 (d, J = 4. 2 Hz, 3 H, NCH3), 3. 79 (s, 3 H, MeO-7), 7. 27, 7. 62 (2 d, 2 H, H-4, 12), 8. 02 (br. 2 H, NH2), 8. 34 (br. d, J = 4. 2 Hz, 1 H, NH), 8. 35-8. 48 (m, 2 H, CH=N, NH-Ethyl), 11. 19, 11. 61, 13. 56 (3 s, 3 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 5 (ppm) = 8. 15 (Me-10), 14. 48 (CH3, Ethyl), 22. 43, 28. 80 (C-5, 6), 38. 34 (NCH2), 61. 05 (MeO-7), 106. 40, 116. 55 (C- 4, 12), 109. 69, 113. 99, 118. 44, 118. 97, 119. 95, 122. 16, 129. 60, 130. 67, 133. 67, 143. 40, 146. 59, 150. 77, 154. 77, 156. 19, 161. 13, 162. 43, 170. 16, 176. 86 (Cq), 140. 30 (CH=N), 185. 50, 187. 71 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 592.

Beispiel 40 Maduransäure-4-pentylthiosemicarbazon (3- (4-Pentylthiosemicarbazono) methyl-1, 9, 11, 14-tetrahydroxy-7- methoxy-10-methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13- tetrahydrobenzo [a] naphthacen-2-carbonsäure 1H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 0. 89 (m, 3 H, CH3, Pentyl), 1. 23-1. 38 (m, 4 H, (CH2) 2, Pentyl), 1. 55-1. 66 (m, 2 H, CH2, Pentyl), 2. 03 (s, 3 H, Me-10), 2. 66-2. 94 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 51-3. 62 (m, 2 H, CH2, Pentyl), 3. 78 (s, 3 H, MeO-7), 7. 24, 7. 60 (2 s, 2 H, H-4, 12), 8. 37 (t, J = 5. 6 Hz, 1 H, NH-pentyl), 8. 42 (s, 1 H, CH=N), 11. 14 (br. s, 1 H), 11. 60 (s, 1 H, =N-NH), 13. 56 (s, 1 H), 14. 48 (s. br., 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 14 (Me-10), 13. 91 (CH3, Pentyl), 21. 90, 25. 09, 39. 75, 66. 98 ( (CH2) 4, Pentyl), 22. 42, 28. 80 (C-5, 6), 61. 53 (MeO-7), 106. 39, 116. 70 (C-4, 12), 109. 66, 113. 93, 118. 48, 119. 10, 119. 96, 122. 16, 129. 53, 130. 59, 133. 58, 143. 37, 146. 65, 150. 77, 154. 57, 156. 19, 162. 09, 162. 45, 170. 17, 177. 04 (Cq), 140. 17 (CH=N), 185. 43, 187. 73 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 634.

Beispiel 41 Maduransäure-4- (3-pentyl) thiosemicarbazon (3- (4- (3-Pentyl) thiosemicarbazono) methyl-1, 9, 11, 14-tetrahydroxy-7- methoxy-10-methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13-tetrahydrobenzo [a]- naphthacen-2-carbonsäure 1 H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 0. 84-0. 94 (m, 6 H, CH3, Pentyl), 1. 54- 1. 67 (m, 4 H, CH2, Pentyl), 2. 04 (s, 3 H, Me-10), 2. 70-2. 94 (m, 4 H, H- 5, 6), 3. 79 (s, 3 H, MeO-7), 4. 19-4. 35 (m, 1 H, CH, Pentyl), 7. 24, 7. 43 (2 s, 2 H, H-4, 12), 7. 76 (d, J = 9. 0 Hz, 1 H, NH-pentyl), 8. 33 (s, 1 H, CH=N), 11. 15 (br. s, 1 H), 11. 60 (s, 1 H, =N-NH), 13. 54 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 14 (Me-10), 10. 41 (CH3, Pentyl), 22. 43, 28. 74 (C-5, 6), 26. 55 (CH2, Pentyl), 56. 47, 61. 03 (CH, Pentyl ; MeO-7), 106. 42, 117. 60 (C-4, 12), 109. 65, 113. 99, 118. 53, 119. 64, 120. 09, 122. 20, 129. 44, 130. 55, 133. 08, 143. 07, 146. 70, 150. 80, 154. 92, 156. 04, 162. 10, 162. 45, 169. 87, 177. 17 (Cq), 140. 07 (CH=N), 185. 40, 187. 75 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 634.

Beispiel 42 Maduransäure-4-nonylthiosemicarbazon (1, 9, 11, 14-Tetrahydroxy-7-methoxy-10-methyl-3- (4-nonylthiosemi- carbazono) methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13-tetrahydrobenzo [a]- naphthacen-2-carbon-säure 1 H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 0. 84 (m, 3 H, CH3, Nonyl), 1. 27-1. 30 (m, 12 H, (CH2) g, Nonyl), 1. 56-1. 64 (m, 2 H, CH2, Nonyl), 2. 08 (s, 3 H, Me-10), 2. 68-2. 95 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 45-3. 70 (m, 2 H, CH2, Nonyl), 3. 80 (s, 3 H, MeO-7), 7. 31, 7. 60 (2 s, 2 H, H-4, 12), 8. 37 (dd, J = 5. 8/5. 7 Hz, 1 H, NH-nonyl), 8. 44 (s, 1 H, CH=N), 11. 23, 11. 60, 13. 58 (3 s, 3 H), 14. 38 (s. br., 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 15 (Me-10), 13. 87 (CH3, Nonyl), 22. 02, 22. 40, 26. 28, 28. 59, 28. 70, 28. 76, 28. 90, 31. 22, 43. 52 (C-5, 6, CH2, Nonyl) 61. 05 (MeO-7), 106. 40, 116. 57 (C-4, 12), 109. 70, 114. 04,

118. 40, 118. 94, 119. 94, 122. 17, 129. 63, 130. 71, 133. 67, 143. 33, 146. 51, 150. 75, 154. 81, 156. 17, 162. 15, 162. 41, 170. 09, 177. 01 (Cq), 140. 29 (CH=N), 185. 54, 187. 68 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 690.

Beispiel 43 Maduransäure-4- (4-methylcyclohexyl) thiosemicarbazon (3- (4- [4-Methylcyclohexyl] thiosemi-carbazono) methyl-1, 9, 11, 14- tetra hyd roxy-7-methoxy-10-methyl-8, 13-d ioxo-5, 6, 8, 13-tetra- hydrobenzola] naphthacen-2-carbonsäure) 1 H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 0. 80-1. 97 (m, 12 H, Me-Cyclohexyl, H- Cyclohexyl), 2. 02 (s, 3 H, Me-10), 2. 62-2. 95 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 78 (s, 3 H, MeO-7), 4. 02-4. 20 (m, 1 H, CH, Cyclohexyl), 7. 23, 7. 49 (2 s, 2 H, H- 4, 12), 7. 86 (d, J = 8. 4 Hz, 1 H, HN-Cyclohexyl), 8. 34 (s, 1 H, CH=N), 11. 17, 11. 63, 13. 54 (3 s, 3 H), 14. 53 (s. br., 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 17 (Me-10), 22. 22 (MeCH- Cyclohexyl), 22. 43, 28. 73 (C-5, 6), 31. 59, 33. 63 (CH2, Cyclohexyl), 31. 42 (MeCH-Cyclohexyl), 52. 73 (C-NH, Cyclohexyl), 61. 04 (MeO-7), 106. 41, 117. 36 (C-4, 12), 109. 64, 113. 96, 118. 51, 119. 48, 120. 06, 122. 19, 129. 48, 130. 57, 133. 17, 143. 17, 146. 71, 150. 77, 154. 14, 156. 11, 162. 11, 162. 46, 170. 05 (Cq), 140. 26 (CH=N), 175. 93 (C=S), 185. 42, 187. 73 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 660.

Beispiel 44 Maduransäure-4- (4-chlorphenyl) thiosemicarbazon (3- [4- (4-Chlorphenyl) thiosemicarbazono]-methyl-1, 9, 11, 14- tetrahydroxy-7-methoxy-10-methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13- tetrahydrobenzo-la] naphthacen-2-carbonsäure 1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 2. 05 (s, 3 H, Me-10), 2. 65-2. 99 (m, 4 H, H- 5, 6), 3. 79 (s, 3 H, MeO-7), 7. 26, 7. 72 (2 s, 2 H, H-4, 12), 7. 43, 7. 70 (2

d, J = 8. 8 Hz, 2 H, 4-CI-Ph), 8. 52 (s, 1 H, CH=N), 10. 01, 11. 15, 12. 11, 13. 55 (4 s, 4 H), 14. 33 (br., 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 15 (Me-10), 22. 41, 28. 71 (C-5, 6), 61. 04 (MeO-7), 106. 39, 117. 26 (C-4, 12), 126. 89, 127. 99 (CH, 4-CI-Ph), 109. 68, 113. 96, 118. 48, 119. 21, 120. 31, 122. 21, 129. 23, 129. 47, 130. 61, 133. 12, 137. 93, 143. 40, 146. 69, 150. 76, 154. 51, 156. 20, 162. 10, 162. 44, 170. 24, 175. 91 (Cq), 141. 44 (CH=N), 185. 46, 187. 73 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 674.

Beispiel 45 Maduransaure-4- (4-methylphenyl) thiosemicarbazon (1, 9, 11, 14-Tetrahydroxy-7-methoxy-10-methyl-3- [4- (4-methylphenyl)- thiosemicarbazono] methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13-tetrahydrobenzo- [a] naphthacen-2-carbonsäure 1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 2. 05 (s, 3 H, Me-10), 2. 31 (s, 3 H, 4-Me-Ph), 2. 65-2. 95 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 79 (s, 3 H, MeO-7), 7. 18, 7. 50 (2 d, J = 8. 3 Hz, 2 H, 4-Me-Ph), 7. 26, 7. 73 (2 s, 2 H, H-4, 12), 8. 49 (s, 1 H, CH=N), 9. 89, 11. 16, 11. 98, 13. 56 (4 s, 4 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 16 (Me-10), 18. 50 (4-Me-Ph), 22. 42, 28. 68 (C-5, 6), 61. 04 (MeO-7), 106. 39, 117. 27 (C-4, 12), 125. 29, 128. 56 (CH, 4-CI-Ph), 109. 68, 113. 97, 118. 49, 119. 30, 120. 19, 122. 20, 129. 23, 129. 51, 130. 63, 133. 18, 134. 49, 136. 37, 143. 34, 146. 70, 150. 79, 154. 40, 156. 18, 162. 10, 162. 45, 170. 19, 175. 97 (Cq), 140. 90 (CH=N), 185. 47, 187. 74 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 654.

Beispiel 46 Maduransäure-4- (4-methoxyphenyl) thiosemicarbazon (1, 9, 11, 14-Tetrahydroxy-7-methoxy-3- [4- (4-methoxyphenyl)- thiosemicarbazono] methyl-10-methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13- tetrahydro-benzola] naphthacen-2-carbonsäure 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 2. 04 (s, 3 H, Me-10), 2. 67-2. 95 (m, 4 H, H- 5, 6), 3. 77, 3. 79 (2 s, 6 H, MeO-7, 4-MeO-Ph), 6. 94, 7. 46 (2 d, J = 8. 9 Hz, 2 H, 4-MeO-Ph), 7. 24, 7. 76 (2 s, 2 H, H-4, 12), 8. 50 (s, 1 H, CH=N), 9. 87, 11. 52, 11. 96, 13. 55 (4 s, 4 H), 14. 49 (s. br., 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 15 (Me-10), 22. 43, 28. 69 (C-5, 6), 55. 24 (4-MeO-Ph), 61. 03 (MeO-7), 106. 40, 117. 13 (C-4, 12), 113. 33, 127. 17 (CH, 4-CI-Ph), 109. 66, 113. 94, 118. 50, 119. 29, 120. 14, 122. 18, 129. 51, 130. 59, 131. 85, 133. 27, 143. 37, 146. 70, 150. 78, 154. 42, 156. 18, 156. 97, 162. 09, 162. 45 (Cq), 140. 78 (CH=N), 170. 23 (COOH), 175. 32 (C=S), 185. 43, 187. 73 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 670.

Beispiel 47 Maduransäure-4- (1-naphthyl) thiosemicarbazon (1, 9, 11, 14-Tetrahydroxy-7-methoxy-10-methyl-3- [4- (1-naphthyl)- thiosemicarbazono] methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13-tetrahydrobenzo- [a] naphthacen-2-carbonsäure 1 H-NMR (DMSO-d6) : s = 2. 05 (s, 3 H, Me-10), 2. 67-2. 95 (m, 4 H, H- 5, 6), 3. 77 (s, 3 H, MeO-7), 7. 26 (s, 1 H), 7. 49-7. 62 (m, 4 H), 7. 85-8. 02 (m, 4 H), 8. 63 (s, 1 H, CH=N), 10. 29, 11. 54, 12. 14, 13. 55 (4 s, 4 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 15 (Me-10), 22. 41, 28. 72 (C-5, 6), 61. 02 (MeO-7), 106. 38, 116. 69 (C-4, 12), 123. 33, 125. 40, 126. 04, 126. 14, 126. 45, 127. 00, 127. 99 (CH, Naphthyl), 109. 686, 113. 92, 116. 69, 118. 47, 119. 21, 120. 09, 122. 15, 129. 57, 130. 54, 130. 63, 133. 50, 133. 70, 135. 56, 143. 47, 146. 66, 150. 76, 154. 70, 156. 25, 162. 09, 162. 44 (Cq), 141. 02 (CH=N), 170. 25 (COOH), 178. 07 (C=S), 185. 46, 187. 73 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 690.

Beispiel 48 Mad u ra nsä u re-4, 4-d imethylth iosem ica rbazon (3- [4, 4-Dimethylthiosemicarbazono] methyl-1, 9, 11, 14-tetrahydroxy-7- methoxy-10-methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13-tetrahydrobenzo [a]- naphthacen-2-carbonsäure 1H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 2. 05 (s, 3 H, Me-10), 2. 65-2. 92 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 29 (s, 2 H, N (CH3) 2), 3. 78 (s, 3 H, MeO-7), 7. 25, 7. 40 (2 s, 2 H, H-4, 12), 8. 02 (br. 2 H, NH2), 8. 34 (br. d, J = 4. 2 Hz, 1 H, NH), 8. 55 (s, 1 H, CH=N), 11. 16, 11. 19 (2 s, 2 H), 13. 56 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 19 (Me-10), 22. 47, 28. 91 (C-5, 6), 42. 10 (NMe2), 61. 04 (MeO-7), 106. 38, 115. 58 (C-4, 12), 109. 68, 113. 96, 118. 44, 119. 20, 119. 69, 122. 13, 129. 64, 130. 66, 134. 26, 146. 62, 150. 75, 154. 84, 156. 26, 162. 11, 162. 45, 170. 06, 180. 51 (Cq), 143. 46 (CH=N), 185. 51, 187. 70 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 592.

Beispiel 49 Maduransäure- (4-cyclohexyl, 4-methyl) thiosemicarbazon (3- [4-cyclohexyl, 4-methylthiosemi-carbazono] methyl-1, 9, 11, 14- tetrahydroxy-7-methoxy-10-methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13-tetra- hydrobenzo [a] naphthacen-2-carbonsäure 1 H-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 1. 00-1. 87 (m, 10 H, CH2, Cyclohexyl), 2. 03 (s, 3 H, Me-10), 2. 65-2. 92 (m, 4 H, H-5, 6), 3. 07 (s, 3 H, NMe), 3. 77 (s, 3 H, MeO-7), 4. 67-4. 88 (m, 1 H, CH, Cyclohexyl), 7. 23, 7. 37 (2 s, 2 H, H-4, 12), 8. 59 (s, 1 H, CH=N), 11. 05, 11. 14 (2 br. s, 2 H), 13. 55 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 17 (Me-10), 22. 22 (MeCH- Cyclohexyl), 22. 43, 28. 73 (C-5, 6), 31. 59, 33. 63 (CH2, Cyclohexyl), 31. 42 (MeCH-Cyclohexyl), 52. 73 (C-NH, Cyclohexyl), 61. 04 (MeO-7), 106. 41, 117. 36 (C-4, 12), 109. 64, 113. 96, 118. 51, 119. 48, 120. 06, 122. 19, 129. 48, 130. 57, 133. 17, 143. 17, 146. 71, 150. 77, 154. 14,

156. 11, 162. 11, 162. 46, 170. 05 (Cq), 140. 26 (CH=N), 175. 93 (C=S), 185. 42, 187. 73 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 660.

Beispiel 50 Maduransaure- (1-aminopiperidinyl) thiosemicarbazon (3- [ (1-Aminopiperidinyl) thiosemi-carbazono] methyl-1, 9, 11, 14- tetrahydroxy-7-methoxy-10-methyl-8, 13-dioxo-5, 6, 8, 13-tetra- hydrobenzo [a] naphthacen-2-carbonsäure 1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 1. 30-1. 48 (m, 1 H, Piperidinyl), 1. 51-1. 81 (m, 5 H, Piperidinyl), 2. 07 (s, 3 H, Me-10), 2. 67-3. 70 (m, 6 H, H-5, 6, Pipe- ridinyl), 3. 80 (s, 3 H, MeO-7), 7. 26-7. 55 (br., 2 H), 8. 41 (br., 1 H), 11. 20 (br., 1 H) 13. 58 (s, 1 H).

13C-NMR (DMSO-D6) : 8 (ppm) = 8. 17 (Me-10), 22. 13, 22. 45, 22. 89, 25. 08, 28. 88 (C-5, 6 ; CH2, Piperidinyl), 51. 06 (CH2, Piperidinyl), 55. 05 (CH2, Piperidinyl), 61. 06 (MeO-7), 106. 36, 117. 01 (C-4, 12), 109. 72, 114. 22, 118. 35, 119. 06, 120. 18, 122. 20, 129. 84, 130. 83, 143. 30, 146. 43, 150. 73, 155. 24, 156. 25, 162. 15, 162. 41, 170. 01, 175. 55 (Cq), 141. 04 (CH=N), 185. 61, 187. 49 (C-8, 13).

FAB-MS (3NBA) [M + H] + : m/z = 647.