Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von acylierten Alkoholen aus Alkoholen, insbesondere zur Herstel¬ lung von enantioselektiv acylierten Alkoholen aus racemischen Al¬ koholen.

Die Herstellung von acetoacetylierten Alkoholen durch Umsatz von Alkohol mit Diketen ist bekannt. Diese Reaktion wird in der Regel unter Säure- oder Basenkatalyse unter erhöhten Temperaturen durchgeführt. Für empfindliche, leicht umlagernde Alkohole sind diese Bedingungen der Acetoacetylierung nicht geeignet.

Bekannt ist ein Verfahren zur Racematspaltung von racemischen Al¬ koholen mit Vinylestern in Gegenwart von Lipasen als Katalysator (EP 321 918) . Als geeignete Acylierungsmittel werden hier Vinyl- ester der allgemeinen Formel I

wobei

R ¹ Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Alkoxyalkyl und

R ² Wasserstoff oder Methyl bedeutet, beschrieben.

Bei der ümesterung entstehen aus den Vinylestern I die Nebenpro¬ dukte Acetaldehyd bzw. Aceton, die abgetrennt werden müssen, da sie Enzyme inaktivieren können. Weiterhin haben bei Verwendung von Vinylacetat als Acylierungsmittel Alkohol und Ester sehr nahe beieinanderliegende Siedepunkte, so daß sie sich nur mit großem Aufwand destillativ trennen lassen.

In einem Übersichtsartikel zu enzymkatalysierten Acyl-Übertragun- gen (Faber and Riva, Synthesis 895-910, 1992) wurde beschrieben, daß das Acylierungsmittel Diketen für enzymatische enantioselek- tive Acetoacetylierungen nicht geeignet ist, da es nur zu einem äußerst geringen Enantiomerenüberschuß führt.

Die beiden racemischen Alkohole II und III wurden mit Diketen in Toluol bei Raumtemperatur in Gegenwart von Candida cylindracea Lipase zu den entsprechend acetoacetylierten Verbindungen Ha bzw. lila umgesetzt. Diese Reaktion wies jedoch keine Enantios-

elektivität auf, wie sich aus dem Enantiomerenüberschuß von weni¬ ger als 10 % ablesen läßt (o.a. S. 900).

II Ha

--- ^{I I Ia}

Weiterhin wurde dort festgestellt, daß keine spezifische Lipase- Katalyse mit Diketen stattfand, sondern eine unspezifische Basen¬ katalyse durch Protein, die auch mit Rinderserum Albumin - das keine Esteraseaktivität aufweist - möglich war.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein Verfahren zur Her¬ stellung von acylierten Alkoholen aus Alkoholen bereitzustellen, das die Veresterung des Alkohols unter möglichst schonenden Be- dingungen erlaubt.

Eine weitere Aufgabe war es, ein Verfahren bereitzustellen, das es gestattet, selektiv optisch aktive Alkohole aus racemischen Alkoholen darzustellen, ohne daß. die oben beschriebenen Nachteile auftreten.

Demgemäß wurde gefunden, daß sich Alkohole mit einem Diketen zu acylierten Alkoholen unter besonders milden Bedingungen umsetzen lassen, wenn die Umsetzung unter spezifischer Lipase-Katalyse durchgeführt wird.

Weiter wurde gefunden, daß sich enantioselektiv acylierte Alko¬ hole aus racemischen Alkoholen darstellen lassen, wenn man die racemischen Alkohole mit einem Diketen in Gegenwart von Lipase umsetzt, d.h. die Reaktion unter spezifischer Lipase-Katalyse durchführt.

Weiterhin wurde ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Alkoholen aus racemischen Alkoholen, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) einen racemischen Alkohol mit einem Diketen in Gegenwart von Lipase enantioselektiv acyliert,

b) das Gemisch aus optisch aktivem Alkohol und optisch aktivem acyliertem Alkohol trennt und somit ein Enantiomer des Alko- hols erhält,

c) gewünschtenfalls aus dem acylierten Alkohol, das andere Enantiomere des Alkohols durch Esterspaltung gewinnt,

gefunden.

Diese erfindungsgemäßen Verfahren eignen sich besonders zur Her¬ stellung von optisch aktiven Verbindungen.

Die Acylierung von Alkoholen geschieht nach folgender Reaktions¬ gleichung:

Die als Ausgangsstoffe dienenden Alkohole R ¹ 0H können primäre, se¬ kundäre oder tertiäre Alkohole sein. Geeignet für das Verfahren sind sowohl Alkyl- als auch Arylalkylalkohole.

Als Diketen kann sowohl das Dimerisationsprodukt des Ketens CH ₂ =C=0 als auch eines substituierten Ketens R ² HC=C=0 verwendet werden. Der Rest R ² kann einen Alkyl- oder einen Arylrest be¬ deuten.

Bevorzugt wird als Diketen das Dimere des unsubstituierten Ketens (R ² - Wasserstoff) verwendet. In diesem Fall führt die Acylierung zu acetoacetylierten Alkoholen.

Bei der Verwendung von racemischen Alkoholen findet unter den be¬ schriebenen Bedingungen eine enantioselektive Acylierung statt. Das eine Enantiomer des Alkohols wird acyliert, während das an-

dere Enantiomer des Alkohols unverändert bleibt. Diese selektive Reaktion erlaubt die Auftrennung von racemischen Alkoholen in ihre Enantiomere.

Das Diketen wird in der Regel in einem leichten molaren Über¬ schuß, bezogen auf den umzusetzenden Alkohol, eingesetzt. Bevor¬ zugt werden pro Mol Alkohol 1,1 Mol Diketen verwendet. Für die Umsetzung von Diketen mit racemischen Alkoholen bedeutet das, daß pro Mol Racemat 0,5 bis 0,55 Mol Diketen eingesetzt werden, da nur ein Enantiomer mit Diketen unter den angegebenen Bedingungen reagiert.

Als Lösungsmittel sind generell organische Lösungsmittel geei¬ gnet. Besonders gut verläuft die Reaktion in Ethern, beispiels- weise in MTBE oder THF, oder in Kohlenwasserstoffen wie Hexan, Cyclohexan, Toluol oder halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid.

Als für das Verfahren gut geeignete Katalysatoren haben sich bak- terielle Lipasen herausgestellt. Besonders geeignet sind Lipasen aus Pseudomonas, beispielsweise die Lipase Amano P® oder die Li¬ pase aus Pseudomonas spec. DSM 8246.

Diese Lipase hat sich als besonders aktiv, selektiv und resistent hinsichtlich einer Inaktivierung erwiesen.

Es sind jedoch auch eine Reihe anderer Lipasen, beispielsweise Candida cylindraceae Lipase (CCL) für das erfindungsgemäße Ver¬ fahren geeignet.

Die Lipase kann auch an einen unlöslichen Träger adsorptiv oder kovalent gebunden eingesetzt werden.

Die Umsetzung des Alkohols mit dem Diketen erfolgt in der Regel bei Raumtemperatur.

Nach Beendigung der Reaktion wird im allgemeinen die Lipase ab¬ filtriert, das Lösungsmittel und das überschüßige Diketen aus dem Filtrat entfernt und das Gemisch aus acyliertem Enantiomer und nicht umgesetztem Enantiomer mit üblichen Methoden aufgetrennt. War das gewünschte Enantiomer der nicht umgesetzte Alkohol, so liegt es nun bereits in reiner Form vor; war das acylierte Enan¬ tiomer das gewünschte Enantiomer, so muß es noch durch eine übli¬ che Esterspaltung aus dem Acetessigester freigesetzt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in der Regel so durchgeführt, daß die Ausgangsverbindungen Alkohol und Diketen im Lösungsmittel vorgelegt werden und die Reaktion durch Zugabe der Lipase gestar¬ tet wird.

Die Lipase kann gewünschtenfalls nach Beendigung der Reaktion zu¬ rückgewonnen und für eine neue Umsetzung wiederverwendet werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, daß es unter ein- fachen und sehr milden Bedingungen verläuft. Es ist daher auch gut für empfindliche sowie S->-l-aktive Alkohole (z.B. 1-Phenyl- ethanol) geeignet. Es entstehen dabei keine Nebenprodukte, die die Lipase hemmen können. Weiterhin sind die entstandenen Pro¬ dukte aufgrund ihrer unterschiedlichen Siedepunkte gut destil- lativ trennbar.

Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der Erfin¬ dung.

Beispiel 1

Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von Acetessigestern

55 mmol Diketen und 50 mol Alkohol wurden in 30 ml THF gelöst. Nach Zugabe von 50 mg Lipase (Pseudomonas spec, 658 U/mg) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständigem Umsatz (4 h) wurde die Lösung filtriert und im Vakuum aufkonzentriert (50°C, 30 mbar) . Man erhielt den NMR-reinen Acetessigester in einer Aus¬ beute von über 90 %.

Nach dieser Vorschrift wurden Ethanol, Isopropylalkohol und Benzylalkohol umgesetzt.

Beispiel 2

Kinetische RacematSpaltung von 1-Phenylethanol:

55 mmol Diketen und 50 mmol Phenylethanol (rac.) wurden in 30 ml THF gelöst. Die Reaktion wurde durch Zusatz von 100 mg Pseudo- monas spec. DSM 8246 (siehe Beispiel 1) gestartet. Per GC wurde der Umsatz der Reaktion kontrolliert. Simultan wurde der Drehwert der filtrierten Reaktionslösung verfolgt. Bei einem Umsatz von ca. 50 % (Drehwertmaximum, ca. 5 h) wurde die Reaktion durch Ab¬ filtrieren der Lipase abgebrochen. Das Produktgemisch wurde ein- geengt und durch Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan: Essig¬ ester = 5:1) aufgetrennt.

Man erhielt:

5,3 g R-(+)-1-Phenylethanol-acetoacetat (52 % Ausbeute) ee - 75 % (87,5:12,5) [α] _D ²⁰ = +84,5° (c = 1,078 in Toluol)

2,1 g S-(-)-l-Phenylethanol (34 % Ausbeute) ee = 97 % (98,5:1,5) [α] _D 20 = -43,8° (c = 0,984 in Toluol)

Die Enantiomerenüberschüsse wurden durch 500 MHz iH-NMR der Mosher-Ester bestimmt (JACS ä≤. (1973) 512) :

PA

"Mosher-Ester'

MTPAC1: S-(+)-α-Methoxy-α-tri- fluormethylphenylessig- säurechlorid