技术领域

本发明涉及治疗和 /或预防真菌感染的液体药用组合物。 更具体地说， 本发明涉及式 （I ) 表示的化合物：

或其药学上可接受的盐， 以及药学上可接受量的稳定剂， 如单糖， 二糖 或多糖， 或其组合物， 优选乳糖、 蔗糖、 麦芽糖、 海藻糖或其组合物。 其为 液体组合物。 背景技术

由式 （I ) 表示的化合物为环状多肽化合物， 即米卡芬净。 米卡芬净钠 (Mi cafungin Sodium , 又称 FK463 , 商品名： Mycamine , 日本藤泽公司）是继 卡泊芬净之后 FDA批准的第二种棘白菌素类抗真菌药物， 其结构如式 I I I， 由鞘茎点霉 Coleophoma empedri t发酵产物经化学修饰衍生而得。 其于 2002 年首次在日本上市， 并于 2005年 5 月通过 FDA批准在美国上市。 其临床试 验表明， 米卡芬净对于治疗念珠菌属及曲霉菌属很有效 ， 并将作为治疗由念 珠菌感染引起的一线药物。

由于米卡芬净及其盐一般对光、 热、 湿度、 酸等不稳定， 因此需要开发 稳定该化合物及其盐的药用组合物。 专利 CN1 179748C 披露了米卡芬净的冻 干形式的稳定的药用组合物， 其含有乳糖作为稳定剂。 专利 CN100352495C 披露了米卡芬净的冻干形式的稳定的药用组合 物， 其含有麦芽糖作为稳定 剂。 然而上述组合物并不是最理想， 其都为冻干制品， 其制作过程较为复杂， 冻干过程能耗较高， 生产周期长， 冻干机有限的冻干面积等因素都直接影响 了生产效率， 增加了生产成本。 且在用药过程中， 需要复溶， 不但操作不方 便， 而且增加了用药的风险。 因此， 非常有必要开发出一种制作过程简单， 能耗低且稳定的药用组合物。

本发明提供的组合物提供了一种安全， 稳定， 可复制的液体制剂， 可直 接用于治疗 /预防真菌感染。 发明内容

本发明人令人意外的发现包含药学上可接受的 式 （I ) 化合物或其药学 上可接受的盐和药学上可接受量的稳定剂， 如单糖、 二糖或多糖， 或其组合 物的液体药用组合物令人意外的稳定， 其稳定性甚至优于冻干制剂。

本发明提供了药物组合物， 其包含：

a) 式 I所示棘白菌素类抗真菌化合物或其药学上可� �受的盐， 和 b) 药学上可接受量的稳定剂。 本发明所述组合物为液体制剂。

本发明所述组合物中包含的稳定剂是单糖、 二糖或多糖， 或其组合物， 优选为乳糖、 蔗糖、 麦芽糖、 海藻糖或其组合物。 其浓度为 10-500mg/ml， 优选 20- 400mg/ml。

本发明所述组合物中式 I 化合物或其药学上可接受的盐的浓度为 1- 150mg/ml， 优选 5- 100mg/ml。

本发明的组合物优选包含稳定剂与式 I化合物或其药学上可接受的盐的 重量比为 100 : 1- 1 : 20， 优选 20 : 1-1 : 5。

本发明提供的药物组合物还可以含有额外的 pH 调节剂， 如磷酸盐缓冲 剂、 乙酸盐缓冲剂、 柠檬酸盐缓冲剂等药学上可接受的 pH 调节剂。 缓冲剂 的 pH范围优选 4-7， 更优选 4. 5-6. 5。

在一个实施方案中， 本发明的药物组合物包含作为药物活性组分的 式 I 化合物的药学上可接受的盐、 合适的药学上可接受量的稳定剂乳糖。

在另一个实施方案中， 本发明的药物组合物包含作为药物活性组分的 式

I化合物的药学上可接受的盐、 合适的药学上可接受量的稳定剂蔗糖。 在另一个实施方案中， 本发明的药物组合物包含作为药物活性组分的 式

I化合物的药学上可接受的盐、 合适的药学上可接受量的稳定剂麦芽糖。

在另一个实施方案中， 本发明的药物组合物包含作为药物活性组分的 式

I化合物的药学上可接受的盐、 合适的药学上可接受量的稳定剂海藻糖。

本发明的组合物还可以进一步包含另一种， 例如一种或多种药学上可接 受的稳定剂， 包括本领域中公知的稀释剂或载体， 它们适合于预期用于肠胃 外施用的组合物， 诸如用于肌内、 皮下、 静脉内、 腹膜内或肌内施用的可注 射制剂。 这类稳定剂可以包括， 例如抗氧化剂、 张皮剂、 防腐剂、 碳水化合 物、 蜡、 水溶性和 /或可溶胀聚合物、 亲水性或疏水性材料、 明胶、 油、 溶 剂、 水等。

本发明进一步提供了本发明组合物在制备用于 预防和 /或治疗哺乳动 物， 优选人因假丝酵母属物种和 /或曲霉属物种和 /或杰氏肺囊虫导致的真菌 感染或病症的药物、 优选静脉内药物中的用途。

本文所用的术语 "米卡芬净"和其药学上可接受的盐描述在 US6774104B1 中。 米卡芬净药学上可接受的盐优选为米卡芬净钠 盐。 附图说明

图 1是实施例中配方 1在 70 °C下 0天的 HPLC图谱。

图 2是实施例中配方 1在 70 °C下 4周的 HPLC图谱。

图 3是实施例中配方 6在 70 °C下 0天的 HPLC图谱。

图 4是实施例中配方 6在 70 °C下 4周的 HPLC图谱。 具体实施方式

米卡芬净 HPLC分析方法：

所用分析柱为 YMC- Pack 0DS- A柱， 规格： 250 X 4. 6mm， S- 5um， 1. 2nm， 柱温： 35 °C， 210nm检测。

流动相： 已腈-磷酸盐缓冲液 （PH3. 0 ) [取磷酸二氢钠 16. 56g和高氯酸 钠 7. 73g，加水溶解并稀释到 1000ml，用稀磷酸（1→10 )调 pH3. 0] ( 45 : 70 )。

按外标法计算米卡芬净的含量。 实施例所用的原料均产自于上海天伟生物制药 有限公司。 对比例 1

米卡芬净冻干制剂制备

按照专利 CN100352495C的实施例 1进行组合物的制备。 配方 1如下： 米卡芬净钠 2.5g

乳糖 20g

无水柠檬酸适量

氢氧化钠适量

将乳糖在低于 50°C加热下溶于纯水（200ml)。 冷却至 20°C以下后， 向 乳糖溶液中加入米卡芬净钠， 在温和搅拌下避免产生气泡。 在加入 2%柠檬酸 水溶液（0.95ml)后， 向溶液中加入 0.4%氢氧化钠水溶液（约 2.4 ml)， 以调 节 pH5.5，然后用纯水稀释， 产生给定的体积（250ml)。 将所得的溶液分装到 100个 10 ml 体积的管形瓶中， 每个管形瓶 2.5ml. 用常规方法， 用冻干机 (Virtis Genesis 25ES)将各个管形瓶中的溶液冻干， 以获得各含 25mg米卡 芬净钠的冻干组合物.

所得的冻干制品保存在 70°C下， 4周后进行米卡芬净残留量分析。 对比例 2

米卡芬净冻干制剂制备

按照对比例 1制备各含 25mg的米卡芬净钠的冻干组合物 （配方 2) ， 只 是用 15g麦芽糖代替乳糖。

所得的冻干制品与对比例 1进行相同的稳定性考察。 实施例 3

米卡芬净液体制剂制备

取 30ml水， 加入 75 μ ΐ 的冰醋酸， 用 1M的氢氧化钠调至 ρΗ5.5。 取海 藻糖 12.0g溶于该缓冲溶液中， 再加入米卡芬净钠 1.25g， 轻轻搅拌溶解， 加水定容到 50mL， 0.22μηι膜过滤， 组合物 （配方 3) 的组成如下表：

米卡芬净钠 25mg/ml

海藻糖 240mg/ml

冰醋酸 1.5mg/ml 氢氧化钠 调至 pH5. 5 配制好的溶液按 2. 5mL/瓶分装至 10mL 的管形瓶中， 全加塞， 轧盖。 所 得的液体制品与对比例 1进行相同的稳定性考察。 实施例 4

米卡芬净液体制剂制备

配制过程与实施例 3相似，所不同的是在配制过程中， 稳定剂在海藻糖、 蔗糖、 乳糖或麦芽糖之间选择， 所用 pH 调节剂在醋酸盐、 磷酸盐或柠檬酸 盐之间选择， 甚至是不加任何额外的 pH 调节剂， 由此得到不同的配方， 各 组合物配方的组成如下表：

各个配方的组合物， 同样进行对比例 1 中所述的稳定性考察。 实施例 5

米卡芬净液体制剂制备

对比例 1、 对比例 2、 实施例 3和实施例 4 的样品分别进行稳定性考察 后， 用 HPLC对活性物质进行分析。 70°C稳定性考察 4周的结果如下表所示:

从上表可以看出， 以海藻糖、 蔗糖、 乳糖或麦芽糖或其组合物为稳定剂 的液体配方， 且稳定剂与米卡芬净钠重量比为 100:1-1:20， 优选 20:1-1:5 的情况下， 其具有良好的稳定性。 配方 1和 6的 HPLC分析图谱见附图 1-4。