Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Hydrierung von α,ß-ungesättigten Carbonylverbindungen.

Verzweigte Carbonyle sind sehr wertvolle Intermediate in der Synthese von pharmazeutischen Verbindungen, Geruchsstoffen, Naturstoffen und anderen funktionellen Substanzen. So ist zum Beispiel das Citronellal ein in der ß-Position verzweigter Aldehyd, der als Geruchsstoff und außerdem industriell in bedeutsamen Synthesen von Citronellol, Menthol, Muscone, und α-Tocopherol eingesetzt wird. Interessanterweise ist das aus natürlichen Quellen gewonnene Citronellal nicht enantiomerenrein. Ein Verfahren, dass seine enantiomerenreine Synthese erlaubt ist daher bedeutsam.

3f?-(+)-Citronellal

Menthol Schema 1. Ein beta-verzweigter Aldehyd von industrieller Relevanz.

Mögliche Zugänge zu enantiomerenreinen verzweigten Carbonylverbindungen stellen katalytische asymmetrische Hydrierung bzw. conjugierte Reduktionen der entsprechenden α,ß-ungesättigten Carbonylverbindungen dar.

ii. H ⁺

Schema 2. Hydrierung von ungesättigten α,ß-Carbonylverbindungen.

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Eine Reihe von Beispielen für diese beiden Reaktionstypen sind in der Literatur beschrieben worden, alle basierend auf Metall-Katalyse, wobei katalytische asymmetrische Hydrierungen bisher nur erfolgreich mit Ketonen, jedoch nicht mit Aldehyden angewandt wurden. Hinzu kommt das Problem, dass existierende Verfahren oft nicht chemoselektiv sind. Oft werden hierbei neben der Doppelbindung auch weitere funktionelle Gruppen reduziert, was unerwünscht ist. Auch die Enantioselektivität ist oft unbefriedigend. Katalytisch asymmetrische Hydrierungen von Aldehyden sind bisher völlig unbekannt.

Ein weiterer Nachteil der Metall-Katalyse ist, dass als Hydrierungsagens H ₂ -GaS bei Drücken oberhalb von Atmosphärendruck verwendet wird. Der Einsatz von gasförmigen Reaktionspartnern erfordert regelmäßig einen hohen apparativen Aufwand. Hinzukommt, dass die Katalysatoren auf Edelmetallbasis sehr teuer sind. Die Katalysatoren müssen daher nicht nur aus dem Endprodukt abgetrennt sondern auch aufbereitet werden, damit die Edelmetall-Anteile in einem weiteren Verfahren einsetzen zu können.

Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde ein einfaches Verfahren zur Herstellung von verzweigten Carbonylverbindungen zur Verfügung zu stellen, bei welchem auf die Metallkatalysatoren verzichtet werden kann und wobei das Verfahren nicht auf die Ketone beschränkt sondern auch auf Aldehyde anwendbar sein soll.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist Verfahren zur Hydrierung von α,ß-ungesättigten Carbonylverbindungen, in welchem eine Verbindung mit der allgemeinen Formel I

(I) in der

R ¹ für H, einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, der geeignete Substituenten haben kann, wobei der Kohlenwasserstoffrest ein oder mehrere Heteroatome in der Kette aufweisen kann, eine Arylgruppe oder Heteroarylgruppe, die geeignete Substituenten haben können, steht,

R ² , R ³ und R ⁴ gleich oder verschieden sein können und für H, F, Cl, Br, J, OH, CN, NO ₂ , NO, SO ₂ , SO ₃ ^" , Amino, Mono- und Di-(CrC ₂₄ -alkyl)-substituiertes Amino, Mono- und Di-(C ₅ -C ₂₀ - aryl)-substituiertes Amino, Imino, Phosphono, Phosphonato, Phosphinato, Phospho,

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Phosphino, einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten

Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, der geeignete Substituenten haben kann, wobei der Kohlenwasserstoffrest ein Heteroatom in der Kette aufweisen kann, eine

Arylgruppe oder Heteroarylgruppe, die geeignete Substituenten haben können, wobei jeweils 2 oder mehr der Reste R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ einen 5- oder 6-gliedrigen Ring oder annellierte 5-gliedrige und/oder 6-gliedrige Ringe bilden können, die aromatisch, alicyclisch, heteroaromatisch oder heteroalicyclisch sein können und bis zu 4 Substituenten aufweisen können, mit einem Hydrid-Donor unter Bildung einer Verbindung mit der allgemeinen Formel Il

in R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ wie oben definiert sind, umgesetzt wird

Durch das erfindungsgemäße Verfahren können hoch chemoselektiv α,ß-ungesättigte Carbonylverbindungen katalytisch reduziert werden, wobei auf den Einsatz von Metallkatalysatoren verzichtet werden kann. Es wurden zwei Varianten des Verfahrens entwickelt, welche sich einerseits für nicht-asymmetrische Reduktionen unter Bildung von racemischen Gemischen und andererseits für hoch enantioselektive Reduktionen eignen.

Ein Beispiel für den Verfahrensablauf ist im nachfolgenden Schema 3 am Beispiel der Umsetzung einer α,ß-ungesättigten Carbonylverbindung mit einem Dihydropyridin als Hydrid- Donor dargestellt. In diesem Schema wird ein Amin oder ein Ammoniumsalz als Katalysator eingesetzt.

Schema 3. Katalytische metallfreie Hydrierung von α,ß-ungesättigten Carbonylverbindungen.

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Die Reste R ¹ , R ² , R ³ und R ³ können die oben genannte Bedeutung haben. Der verzweigte oder unverzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise ausgewählt aus CrC ₂₄ -AIkVl, C ₂ -C ₂₄ -Alkenyl, C ₂ -C ₂₄ - Alkinyl, C ₁ -C ₂₄ -AIkOXy, C ₂ -C ₂₄ -Alkenyloxy, C ₂ -C ₂₄ -Alkinyloxy, C ₅ -C ₃ o-Aryl, C ₅ -C ₃₀ -Aryloxy, C ₂ - C ₂₄ -Alkoxyalkyl, C ₆ -C ₃ o-Aryloxyalkyl, Hydroxyl, Sulfhydryl, C ₂ -C ₂₄ -Alkylcarbonyl, C ₆ -C ₃₀ - Arylcarbonyl, C ₂ -C ₂₄ -Al koxycarbonyl, C ₆ -C ₃ o-Aryloxycarbonyl, Halogencarbonyl, C ₂ -C ₂₄ - Alkylcarbonato, C ₆ -C ₃₀ -Arylcarbonato, Carboxy, Carboxylato, Carbamoyl, Mono- und Di-(C ₁ - C ₂₄ -alkyl)-substituiertes Carbamoyl, C ₂ -C ₂₄ -Alkylamido, C ₆ -C ₃₀ -Arylamido, C ₂ -C ₂₄ -A!kylimino, C ₆ -C ₃₀ -Arylimino, CrC ₂₄ -Alkylsulfanyl, C ₅ -C ₃₀ -Arylsulfanyl, CrC ₂₄ -Alkylsulfinyl, C ₅ -C ₃₀ - Arylsulfinyl, CrC ₂₄ -Alkylsulfonyl, C ₅ -C ₃₀ -Arylsulfonyl.

Der verwendete Begriff „Alkyl" bedeutet einen linearen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der üblicherweise 1 bis 30, vorzugsweise 1 bis 24 Kohlenstoffatome aufweist, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Octyl, Decyl usw., aber auch Cycloalkylgruppen wie Cyclopentyl, Cyclohexyl usw. Vorzugsweise weisen die Kohlenwasserstoff reste 1 bis 18, insbesondere 1 bis 12 Kohlenstoffatome auf.

Der verwendete Begriff „Alkenyl" bedeutet einen linearen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit mindestens einer Doppelbindung, der üblicherweise 2 bis 30, vorzugsweise 2 bis 24 Kohlenstoffatome aufweist, wie Ethenyl, n-Propenyl, Isopropenyl, n- Butenyl, Isobutenyl, Octenyl, Decenyl, Tetradecenyl, Hexadecenyl, Eicosenyl, Tetracosenyl usw., aber auch Cycloalkenylgruppen wie Cyclopentenyl, Cyclohexenyl usw. Vorzugsweise weisen die Alkenylreste 2 bis 18, insbesondere 2 bis 12 Kohlenstoffatome auf.

Der verwendete Begriff „Alkinyl" bedeutet einen linearen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit mindestens einer Dreifachbindung, der üblicherweise 2 bis 30, vorzugsweise 2 bis 24 Kohlenstoffatome aufweist, wie Ethinyl, n-Propinyl, Isopropinyl, n- Butinyl, Isobutinyl, Octinyl, Decinyl, Tetradecinyl, Hexadecinyl, Eicosinyl, Tetracosinyl usw., Vorzugsweise weisen die Alkϊnylreste 2 bis 18, insbesondere 2 bis 12 Kohlenstoffatome auf.

Bevorzugte Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butyloxy, Isobutyoxy, t-Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy usw.

Als Arylgruppen werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung aromatische Ringsysteme mit 5 bis 30 Kohlenstoffatomen und ggf. Heteroatomen wie N, O, S, P, Si, im Ring verwendet, wobei die Ringe einfache oder mehrfache Ringsysteme, z. B. kondensierte

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Ringsysteme oder über einfache Bindungen oder Mehrfachbindungen aneinander gebundene Ringe sein können. Beispiele für aromatische Ringe sind Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Diphenylether, Diphenylamin, Benzophenon und dergleichen. Substituierte Arylgruppen weisen einen oder mehrere Substituenten auf, wie sie bereits in der Definition von R ¹ angegeben wurden. Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Alkoxyaryl, Alkylsulfanyl- substituiertes Alkyl, N-alkyliertes Aminoalkyl und dergleichen. Beispiele für Heteroarylsubstituenten sind Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Chinolinyl, Indolyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, und dergleichen. Als Beispiele für Heteroatom- enthaltende Alicyclische Gruppen können Pyrrolidino, Morpholino, Piperazino, Piperidino unsw. genannt werden.

Als Substituenten, die die voranstehend genannten Gruppen aufweisen können, können OH, F, Cl, Br, J, CN, NO ₂ , NO, SO ₂ , SO ₃ ^" , Amino, Mono- und Di-(C-ι-C ₂₄ -alkyl)-substituiertes Amino, Mono- und Di-(C ₅ -C ₂₀ -aryl)-substituiertes Amino, Imino, die wiederum substituiert sein können. Insbesondere die cyclischen Reste können auch Ci-C _ß -Alkylgruppen als Sustituenten aufweisen.

Als funktionelle Gruppen, können die voranstehend definierten Reste oder die Substituenten alle dem Fachmann bekannten und in der organischen Synthese üblichen Gruppen enthalten, wie Halogen, Hydroxyl, Sulfhydryl, C _r C ₂₄ -Alkoxy, C ₂ -C ₂₄ -Alkenyloxy, C ₂ -C ₂₄ - Alkynyloxy, C ₅ -C ₂₀ -Aryloxy, Acyl sowie C ₂ -C ₂₄ -Alkylcarbonyl (-CO-Alkyl) und C ₆ -C ₂₀ - Arylcarbonyl (-CO-aryl), Acyloxy (-O-acyl), C ₂ -C ₂₄ -Alkoxycarbonyl (-(CO)-O-Alkyl), C ₆ -C ₂₀ - Aryloxycarbonyl (-(CO)-O-aryl, Halogencarbonyl (-CO)-X, worin X is Halogen bedeutet), C ₂ - C ₂₄ -Alkylcarbonato (-O-(CO)-O-Alkyl), C ₆ -C ₂₀ -Arylcarbonato (-O-(CO)-O-aryl), Carboxy (- COOH), Carboxylato (-COO ^" ), Carbamoyl (-(CO)-NH ₂ ), mono-substituiertes C _r C ₂₄ - Alkylcarbamoyl (-(CO)-NH(C ₁ -C ₂₄ alkyl)), disubstituiertes Alkylcarbamoyl (-(CO)-N (CrC ₂₄ - alkyl) ₂ ), monosubstituiertes Arylcarbamoyl (-(CO)-NH-aryl), Thiocarbamoyl (-(CS)-NH ₂ ), Carbamido (-NH-(CO)-NH ₂ ), Cyano (-C≡N), Isocyano -N ⁺ ≡C ^" ), Cyanato (-0-C=N), Isocyanato (-0-N ⁺ =C), Isothiocyanato (-S-C≡N), Azido (-N=N ⁺ =N ^" ), Formyl (-(CO)-H), Thioformyl (-(CS)- H), Amino (-NH ₂ ), mono- and di-(C _r C ₂₄ -alkyl)-substituiertes Amino, mono-and di-(C ₅ -C ₂₀ aryl)- substituiertes Amino, C ₂ -C ₂₄ -Alkylamido (-NH-(CO)-alkyl), C ₅ -C ₂ o-Arylamido (-NH-(CO)-aryl), Imino (-CR=NH, worin R = H, d-C^-Alkyl, C ₅ -C ₂₀ -Aryl, C ₆ -C _2o -Alkaryl, C ₆ -C ₂₀ -Aralkyl, etc.), Alkylimino (-CR=N(alkyl), worin R = H, Alkyl, Aryl, Alkaryl, etc.), Arylimino (-CR=N(aryl), worin R = H, Alkyl, Aryl, Alkaryl, etc.), Nitro (-NO ₂ ), Nitroso (-NO), Sulfo (-SO ₂ -OH), Sulfonato (- SO ₂ -O ^" ), C _r C ₂₄ -Alkylsulfanyl (-S-alkyl; auch als „Alkylthio" bezeichnet), Arylsulfanyl (-S-aryl; auch als „arylthio" bezeichnet), C _r C ₂₄ -Aalkylsulfinyl (-(SO)-alkyl), C ₅ -C ₂₀ -Arylsulfinyl (-(SO)-

A404-pct - 6 - aryl), C _r C ₂₄ -Alkylsulfonyl (-SO ₂ -alkyl), C ₅ -C ₂₀ -Arylsulfonyl (-SO ₂ -aryl), Phosphono (- P(O)(OH) ₂ ), Phosphonato (-P(O)(O ^" ) ₂ ), Phosphinato (-P(O)(O ^" )), Phospho (-PO ₂ ), und Phosphino (-PH ₂ ); und die Kohlenwasserstoffreste C ₁ -C ₂₄ -AIRyI, vorzugsweise d-Cis-Alkyl, besonders bevorzugt CrCi ₂ -Alkyl, insbesondere CrC ₆ -Alkyl, C ₂ -C ₂₄ -Alkenyl, vorzugsweise C ₂ -Ci ₈ -Alkenyl, besonders bevorzugt C ₂ -C ₁₂ -Alkenyl, insbesondere C ₂ -C ₆ -Alkenyl, C ₂ -C ₂₄ - Alkynyl, vorzugsweise C ₂ -C ₁₈ -Alkynyl, besonders bevorzugt C ₂ -Ci ₂ -Alkynyl, insbesondere C ₂ - C ₆ -Alkynyl, C ₅ -C ₃₀ -Aryl, vorzugsweise C ₅ -C ₂₀ -Aryl, besonders bevorzugt C ₅ -Ci ₂ -Aryl und C ₆ - C ₃₀ -Aralkyl, vorzugsweise C ₆ -C ₂₀ - Aralky I, besonders bevorzugt C ₆ -Ci ₂ -Aralkyl.

Die Verbindungen mit der Formel I werden erfindungsgemäß mit einem Hydriddonor umgesetzt. Als Hydrid-Donoren kommen alle Verbindungen in Betracht die Hydrid-Ionen freisetzen können, wobei organische Hydrid-Donoren bevorzugt sind. Geeignete Hydrid- Donoren sind z. B. Hantzsch Dihydropyridin. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist wird ein Dihydropyridin der allgemeinen Formel III eingesetzt.

in der R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ und R ⁸ gleich oder verschieden sein können und für H, OH, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, unsubstituierten oder substituierten CrC ₂₀ -Alkylrest, Halogen, insbesondere F, Cl, Br, J, NO ₂ , eine Aminogruppe, -CO ₂ R ¹⁰ , C(O)R ¹¹ , C-O-R ¹² , OR ¹³ , wobei R ¹⁰ bis R ¹³ ausgewählt sein können aus H, verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffresten mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, die geeignete Substituenten haben können, wobei die Kohlenwasserstoffreste ein oder mehrere Heteroatome in der Kette aufweisen können, Arylgruppen oder Heteroarylgruppen, die ihrerseits geeignete Substituenten haben können, und

R ¹⁹ für H, einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, der geeignete Substituenten enthalten kann, wobei die Kohlenwasserstoffreste ein oder mehrere Heteroatome in der Kette sowie geeignete Substituenten aufweisen können, Arylgruppen oder Heteroarylgruppen, die ihrerseits geeignete Substituenten haben können, sowie Salzen der Verbindungen mit der Formel III.

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In den Verbindungen mit der Formel III sind R ⁵ und R ⁸ vorzugsweise ausgewählt aus elektronenziehenden Reste, wie Halogen, NO ₂ , -CO ₂ R ¹⁰ , C(O)R ¹¹ , C-O-R ¹² , OR ¹³ , wobei R ¹⁰ bis R ¹³ die oben angegebene Bedeutung haben können. R ⁶ und R ⁷ sind vorzugsweise ausgewählt aus H oder einer C _r C ₆ -Alkylgruppe, R ⁹ ist vorzugsweise Wasserstoff oder eine C _r C ₆ -Alkylgruppe und R ¹⁹ steht vorzugsweise für H oder eine C _r C ₆ -Alkylgruppe.

Als Beispiele für weitere Hydrid-Donatoren können sekundäre Alkohole, Silane, Triarylmethane, Cyclohexadiene, Formaldehyd und seine Derivate, Ameisensäure und deren Derivate und Salze genannt werden.

Die Selektivität und Effizienz des erfindungsgemäßen Verfahrens können weiter verbessert werden, wenn die Reaktion in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt wird. Die Durchführung der Reaktion in Gegenwart eines Katalysators kann in unterschiedlichen Ausgestaltungen erfolgen. In einer möglichen Ausführungsform ist der Katalysator ausgewählt aus organischen Basen, insbesondere primären und sekundären Aminen und deren Säureadditionssalzen, insbesondere Aminen mit der allgemeinen Formel IV

NHR ¹⁴ R ¹⁵ (IV) in der

R ¹⁴ für H, eine Kohlenwasserstoffgruppe, wie eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder lineare Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe, Aryl, Alkylaryl, die geeignete Substituenten haben kann, eine Heteroatom-enthaltende Kohlenwasserstoffgruppe, die geeignete Substituenten haben kann, und

R ¹⁵ für eine Kohlenwasserstoffgruppe, wie eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder lineare Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe, Aryl, Alkylaryl, die geeignete Substituenten haben kann, eine Heteroatom-enthaltende Kohlenwasserstoffgruppe, die geeignete Substituenten haben kann, stehen, wobei R ¹⁴ und R ¹⁵ einen anellierten, substituierten oder unsubstituierten Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden können, der zusätzlich zum N-Atom aus Formel IV ggf. eine weiteres Heteroatom enthalten kann, und deren Säureadditionssalze.

Wenn R ¹⁴ und R ¹⁵ gemeinsam einen Ring bilden, werden die Reste so ausgewählt, dass vorzugsweise ein 5- oder 6 gliedriger alicyclischer oder aromatischer Ring erhalten wird, wie Pyrrolidiny, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl etc.

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Zur Bildung der Säureadditionssalze geeignete Säure sind ausgewählt aus anorganischen Säuren, insbesondere aus HCl, H ₂ SO ₄ , H ₂ SO ₃ , HNO ₃ , HNO ₂ , HCIO ₄ , H ₃ PO ₄ , Chromsäure und geeigneten Kombinationen daraus, und organischen Säuren, insbesondere Carbonsäuren, Sulfonsäuren, Phosphonsäuren, Phenolen mit 1 bis 5 elektronenziehenden Substituenten. Beispiele für geeignete organische Säuren sind Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Bemsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronenensäure, Benzoesäure, 2-Nitrobenzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Triflourmethansäure, p- Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und Kombinationen daraus.

Bevorzugt eingesetzte Verbindungen mit der Formel III sind sekundäre Amine, d.h. R ¹⁴ steht nicht für Wasserstoff. Für die nicht-asymmetrischen Verfahrensweise werden vorzugsweise nicht-chirale Amine eingesetzt, z. B. Verbindungen, in denen R ¹⁴ und R ¹⁵ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclooctyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl oder Trimethylsilyl. Weiter bevorzugte Amine sind solche, in denen das N-Atom und die Reste R ¹⁴ und R ¹⁵ einen 3 bis 15-gliedrigen, ggf. substiutierten Ring bilden. Besonders bevorzugt werden Amine mit mindestens 1 chiralen Zentrum im Molekül eingesetzt. Als besonders geeignet haben sich Imidazolidinon und dessen Derivate mit der allgemeinen Formel V erwiesen:

in der

R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ und R ¹⁸ gleich oder verschieden sein können und für H, OH, F, Cl, Br, J, NO ₂ , NO, SO ₂ , SO ₃ ^" , Amino, Mono- und Di-(C ₁ -C ₂₄ -alkyl)-substituiertes Amino, Mono- und Di-(C ₅ - C ₂ o-ary!)-substituiertes Amino, Imino, Phosphono, Phosphonato, Phosphinato, Phospho, Phosphino, einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, der geeignete Substituenten haben kann, wobei der Kohlenwasserstoffrest ein oder mehrere Heteroatome in der Kette aufweisen kann, eine Arylgruppe oder Heteroarylgruppe, die geeignete Substituenten haben können, steht, wobei die Reste R ¹⁷ und/oder R ¹⁸ mit R ²⁰ einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, der aromatisch, alicyclisch, heteroaromatisch oder heteroalicyclisch sein kann und bis zu 4 Substituenten aufweisen kann, R ²⁰ für H, eine Kohlenwasserstoffgruppe, wie eine gesättigte oder ungesättigte, Verzweigte

A404-pct - 9 - oder lineare Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe, Aryl, Alkylaryl, die geeignete Substituenten haben kann, eine Heteroatom-enthaltende Kohlenwasserstoffgruppe, die geeignete Substituenten haben kann.

Der Katalysator wird vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 100 Mol-%, insbesondere von 1 bis 30 Mol-%, und besonders bevorzugt in einer Menge von 0,1 bis 10 Mol-%, bezogen auf die Menge der Verbindung mit der Formel I, eingesetzt.

In einer weiteren Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung kann das als Hydrid-Donor genannte Dihydropyridin mit der allgemeinen Formel III, neben dem eigentlichen Katalysator der Formel IV auch als Co-Katalysator eingesetzt werden. In dieser Ausführungsform wird zum Reaktionsgemisch H ₂ zugeführt, das das nach Abgabe von Hydrid zum Pyridin oxidierte Dihydropyridin unmittelbar wieder reduziert, welches dann erneut zur Hydrierung von Carbonylverbindung zur Verfügung steht. Diese Verfahrensweise hat den Vorteil, dass die Reaktionskomponte des Hydrid-Donors nur in geringen Mengen eingesetzt werden kann und nur das relativ preiswerte H ₂ -GaS kontinuierlich zugeführt werden muss. Die Reduktion des Pyridin durch H ₂ kann z. B. durch die Gegenwart eines geeigneten chemischen Katalysators oder eines Enzyms katalysiert werden. Alternativ zu H ₂ können auch andere Reduktionsmittel oder elektrochemische Methoden eingesetzt werden.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Ausgangssubstanzen, d.h. die Verbindungen mit der Formel I, der Hydrid-Donor und der ggf. eingesetzte Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, dass die Reaktion nicht negativ beeinflusst, gelöst bzw. suspendiert. Liegt eine der Reaktionskomponenten als Gas vor (beispielsweise der Hydrid-Donor), werden die festen bzw. flüssigen Komponenten in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert vorgelegt und die gasförmige Komponente anschließend eingeleitet.

Die Reaktion wird vorzugsweise bei Normaldruck durchgeführt. Liegt einer Reaktionspartner als Gas vor, z. B. der Hydrid-Donor, kann die Reaktion auch bei höheren Drücken, insbesondere von 0,1 bis 200 bar, bevorzugt 0,5 bis 50 und besonders bevorzugt 0,5 bis 5 bar, durchgeführt werden.

Die Reaktionstemperatur ist unproblematisch, die Reaktion kann über einen Bereich zwischen -100 ⁰ C und 100 ⁰ C, vorzugsweise zwischen -9O ⁰ C und 50 ⁰ C, durchgeführt werden. Um die Bildung von Nebenprodukten möglichst zu vermeiden wird die Reaktion vorzugsweise in Inertgasatmosphäre durchgeführt.

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Nach Abschluß der Reaktion kann das erhaltene Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise isoliert werden. Üblicherweise wird das Lösungsmittel entfernt und das erhaltene Rohprodukt durch dem Fachmann gut bekannte Verfahren, wie Chromatographie, Destillation, Sublimation, Kristallisation, Umkristallisation, Extraktion usw. gereinigt werden.

Beispiele

1. Nicht-asymmetrische konjugierte Reduktion von Enal 3a und 31 durch Hantzsch Ester 1 katalysiert durch das Dibenzylammonium Salz der Trifluoressigsäure.

Bru ⁺ Bn

H ₂ CF ₃ CO ₂

3a THF ₁ rt, 5 h 4a (94%)

31 41 (92%)

Schema 4

Beispiel 1 : Synthese des Aldehyds (o-Nitrophenyl)-propanal (4a):

Zu einer Lösung von o-Nitrozimtaldehyd (3a, 88.6 mg, 0.5 mmol) and Katalysator 2a (7.8 mg, 0.025 mmol, 5 mol%) in wasserfreiem THF (2 mL) wurde das Dihydropyridin 1 (140 mg, 0.55 mmol, 1.1 eq) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 5 h unter Argon gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wurde über Silicagel (30 % Diethylether/n-hexan) chromatographiert. Es wurden 84 mg (94%) 3-(o- Nitrophenyl)propanal (4a) als Öl erhalten.

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Analog Beispiel 1 wurden die in nachfolgender Tabelle dargestellten Verbindungen umgesetzt bzw. erhalten.

Entry Substrate Product Yield (%) ^a

2. Asymmetrische konjugierte Reduktion von Enalen mit Katalysator 5.

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Beispiel 2: Synthese von (f?)-4-(1 -Methyl-3-oxo-propyl)-benzonitril :

Zu einer Lösung von (E)- oder (Z)-4-(1 -Methyl-3-oxo-propenyl)-benzonitril (0.5 mmol) (oder einer E/Z Mischung) und Katalysator 5 (10 mol%) in wasserfreiem Dioxane (7 ml_) wurde das Dihydropyridin 6 (1.1 eq) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 13°C für 36 h unter Argon gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert. Als Produkt wurde (fl)-4-(1-Methyl-3-oxo-propyl)-benzonitril in 90% Ausbeute und in einem Enantiomerenverhältnis von 97,5:2,5 erhalten.

Analog wurden Diverse andere ungesättigte Aldehyde umgesetzt (Schema 6).

Schema 6: Erfindungsgemäße Anwendungsbeispiele

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Beispiel 3: Hydrierung eines Ketons

(20 mol%)

Zu einer Lösung von 3-Methyl-cyclohexenon (0.5 mmol) and Katalysator (0.1 mmol, 20 mol%) in wasserfreiem 1 ,4-Dioxan (2 mL) wurde das Dihydropyridin 1 (1.1 eq) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Tage unter Argon gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wurde über Silicagel (30 % Diethylether/n-hexan) chromatographiert. Das Keton wurde mit einem ee-Wert von 59% isoliert.