La présente invention concerne un procédé de préparation de l'ester méthylique de 1 '<Λ-aspartyl phenylalanine. 5 On sait que l'ester méthylique de l' fX -aspartyl phenylalanin

(ou aspartam) est un εdulcorant artificiel acalorique très recherché. Ses propriétés pharmacoiogiques et toxicologiques sont maintenant bien connues et son utilisation ne comporte aucun des risques que l'on attribue à l'utilisation des produits tels que la saccharine 10. et le cyclohexylsulfaπate.

On sait également que cet aspartam doit être utilisé sous forme de son isomère ¹ ^ car son isomère f_ est dépo-urvu de pouvoir sucrant et est doué, au contraire, d'une saveur amère.

Il est donc souhaitable de disposer d'un procédé de 5 synthèse simple de cet aspartam, ce procédé permettant de minimiser la.production de produits secondaires indésirables (et notamment de cet isomère |2> ) et comportant une technique de valorisation par transformation de cet isomère B en isomère d^ .

Le procédé utilise consiste a effectuer en milieu basique 0 aqueux, et de façon connue, la condensation de l'es er-méthylique de la phenylalanine avec l'anhydride de l'acide N-formyl L - aspartique et est caractérisé en ce que le produit de ladite réaction de condensation est traité dans au moins une colonne de résine ëchangeuse d'ions dans laquelle se réalise notamment l'acidification 5 dudit produit et qu'après récupération de 1 'iso re^N formylé d'une part et d'un mélange d'isomèreσ^ et d'isomère B îî formyles d'autre part, on traite ledit mélange des somères^ et B par l'anhydride acétiq de façon à obtenir l'aspartimide correspondant puis le produit obtenu par un acide de façon à transformer en isomè eo la plus grande partie 0 de l' isomère β contenu dans ledit mélange et à assurer la déformylatio de ces produits.

Comme il a été précisé la réaction de condensation de l'ester- méthylique de la ph nylalanine avec l'anhydride de l'acide N-formyl L-aspartique est connue. Elle est connue d'une part du fait qu'elle ne constitue qu'un emploi nouveau d'un procédé général de condensa¬ tion de deux a inoacides et d'autre part du fait qu'elle a été

décrite dans un certain nombre de documents parmi lesquels les brevets français 2.040.473, 2.078.640 et 2.160.471.

Cependant, les techniques par lesquelles, à la fin de la réaction de condensation décrite ci-dessus, on récupère les produits formés en vue de la préparation de l'isomère Q pur de 1'aspartam ont une importance considérable pour la rentabilité dudit procédé et pour la possibilité d'obtention d'un produit final aussi pur que possible.

Dans la présente invention le produit de réaction est donc soumis à une acidification par passage dans une colonne ëchangeuse d'ions contenant une résine de type polystyrène sulfonique. Ce passage a pour résultat d'une part de convertir les sels de sodium formés dans la réaction de condensation en acides correspondant d' autre part de réaliser une déminéralisation du milieu. On peut obtenir ainsi de façon très courante un produit (aspartam comportant un blocage formyl) contenant plus d'environ 80 % d'isomère 0( de N-formyl aspartam ; la teneur de l'éluat en cet isomère C est telle qu'il est possible, après concentration, de précipiter un produit cristallin solide par simple ensemencement de i'εluat concentré à l'aide de cristaux de l'isomère C du N-formyl aspartam.

On voit l'intérêt d'un tel traitement.

Le N-formyl aspartam de forme C ainsi obtenu peut être déformylé par des techniques connues, par exemple par traitement à l'acide chlorhydrique dilué a des températures comprises entre 30 et 75° C, de façon à obtenir l'aspartam.

Mais par ailleurs le procédé de condensation a donné naissance à du N-formyl aspartam de forme p qui est récupéré tel que ou qui le plus souvent se présente sous forme de mélanges avec le N-formyl aspartam de forme Q . Il est donc souhaitable de disposer d'un procédé permettant de transformer cet isomère β en isomère Os

Selon la présente invention on réalise simultanément 1'isomêrisation de l'isomère p en isomère (Y et la déformylation du mélange de départ en réalisant la transformation décrite ci-apres.

Cette trans ormation comporte : - dans un premier stade la réaction dé l'isomère * ou d un melljange d'isomère Q et j_> de l'aspartam avec de l'anhydride acétique ; cette réaction _ lieu entre 1 ^~ et 70°C environ en solution dans l'anhydride et conduit à la formation d'un aspartimide de formule : HCONH - CH - C0. "S N - CH - C00CH,

CH - C0-

- dans un deuxième stade cet aspartimide est soumis à une hydrolyse en solution et en milieu acide (pH entre 2,5 et 3,5) pour donner naissance à l'isomère C^ de l'aspartam,

- la solution obtenue est soumise à cristallisation pour la récupéra¬ tion du produit pur.

L'exemple non limitatif suivant illustre les divers aspects de l'invention. EXEMPLE 1 :

Traitement du produit de condensation de l'ester-méthylique de la phenylalanine avec l'anhydride de l'acide N-formyl aspartique. On a réalisé la réaction de condensation en utilisant des quantités sensiblement équivalentes, en poids, des deux réactifs et une solution aqueuse de soude. Le pH est ajusté à 8,5 et la température à 0° C. La réaction dure deux heures environ.

La solution froide obtenue est percolée sur une colonne de résine duolite 0-20 sulfonique ; le volume de la colonne est proportion- nel aux quantités à traiter et le débit d'élution est déterminé par des solutions.

On obtient un percolat très acide dont on ajuste le pH a environ 2,4 par addition de chaux ; on filtre le sulfate de calcium précipité. Le filtrat est à nouveau percolé sur cette même colonne et dans les mêmes conditions pour notamment en éliminer le sodium non fixé et le calcium restant.

Le percolat est concentré sous vide.

On obtient une solution qui, par simple adjonction de cristaux de N-formyl aspartam, cristallise.

Les cristaux obtenus contiennent au moins 80 % de l'isomère < du N-formyl .aspartam, et sont purifiables par recristallisation. EXEMPLE 2 :

Isomérisation et dëfor ylation de mélange d'isomèreQ( et de N-formyl-aspartam.

En effectuant la réaction de condensation décrite dans 1'exemplelon a obtenu également une solution contenant en propor¬ tions sensiblement analogues de l'isomère X du N-formyl aspartam et de l'isomère | > de ce même produit.

Cette solution a été traitée comme suit :

- on admet dans un réacteur environ 2 kg de ce précipite et 10 kg d'anhydride acétique ; on porte le mélange à 60° C pendant une heure ; on concentre sous vide jusqu ^r à l'obtention d'un précipité ou d'une huile.

- le précipité (ou l'huile)--ob enu est dissout dans le methanol et on y ajoute une quantité suffisante d'acide chlorhydrique pour que le pH du milieu soit compris entre 2,5 et 3,5 environ ; on chauffe pendant une heure â 60° C.

- par cristallisation on obtient directement de l'isomère C7\ d'aspartam. Dans ces réactions on a réalise simultanément l'isomérisation de l'isomère B du N-formyl aspartam et la défor ylation de cet isomère.

Ci J-Î K YvIÏ