KLEINER HANS-JERG
| WO1994010105A1 | 1994-05-11 |
| DE4340490A1 | 1994-06-01 | |||
| EP0571770A1 | 1993-12-01 |
N. B. MANTLO ET AL.: "Potent, orally active imidazo[4,5-b]pyridine-based angiotensin II receptor antagonists", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 34, no. 9, 1991, WASHINGTON US, pages 2919 - 22, XP002018179
| 1. | Verfahren zur Herstellung mehrkerniger aromatischer Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine aromatische Borverbindung mit b) einer aromatischen Halogenverbindung oder einem aromatischen Perfluoralkylsulfonat in Gegenwart c) einer Base, d) eines Nickel oder Palladiumkatalysators, e) eines phosphorhaltigen Liganden und f) eines mehrwertigen Alkohols, Sulfoxids oder Sulfons umsetzt. |
| 2. | Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der mehrwertige Alkohol, das Sulfoxid oder Sulfon wasserlöslich sind. |
| 3. | Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen mehrwertigen wasserlöslichen Alkohol aus der Gruppe Glykole, Glycerin, Oligoglyceride, die auch teilverestert sein können, Di, Tri und Tetraethylenglykol oder auch Polyethylenglykole der allgemeinen Formel (I), mehrwertige Alkan oder Alkenole, mehrwertige Cycloalkanole, mehrwertige, Arylgruppen enthaltende Alkanole, mehrwertige Aminoalkohole, mehrwertige Iminoalkohole. |
| 4. | Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein Sulfoxid oder Sulfon der allgemeinen Formel (II) verwendet wird, O n = 0, Sulfoxid R , 1 R (II) n = 1 , Sulfone (0) n wobei R1, R2 aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe sind, die gegebenenfalls substituiert oder miteinander verknüpft sein können. |
| 5. | Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein phosphorhaltiger Ligand aus der Gruppe Trinalkylphosphane, Triarylphosphane, Dialkylarylphosphane, Alkyldiarylphosphane und Heteroarylphosphane, wobei die drei Substituenten am Phosphor gleich oder verschieden, chiral oder achiral sein können und wobei einer oder mehrere der Substituenten die Phosphorgruppen mehrerer Phosphane verknüpfen können und wobei ein Teil dieser Verknüpfung auch ein oder mehrere Metallatome sein können, Phosphite, Phosphinigsäureester und Phosphonigsäureester, Phosphole, Dibenzophosphole und Phosphoratome enthaltende cyclische bzw. oligo und polycyclische Verbindungen eingesetzt wird. |
| 6. | Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der phosphorhaltige Ligand wasserlöslich ist. |
| 7. | Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Base aus der Gruppe Alkalimetallfluoride, Alkali und Erdalkalimetallhydroxide, Alkali und Erdalkalicarbonate, Alkalimetallhydrogencarbonate, Alkali und Erdalkalimetallacetate, Alkali und Erdalkalimetallalkoholate, sowie primäre, sekundäre und tertiäre Amine eingesetzt wird. |
| 8. | Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß eine aromatische Borverbindung der Formel (II) Aryl — BQ.,Q2 (II) worin Aryl ein aromatischer Rest ist und Q.,, Q2 gleich oder verschieden OH, C1C4Alkoxy, C1C4Alkyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch C.|C4Alkyl, C C4Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, oder Halogen bedeuten oder Q1 und Q2 zusammen bilden eine CjC^Alkylendioxy Gruppe, eine Methylengruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei C.,C4Alkylgruppen substituiert sein kann, oder Q1 und Q2 und das Boratom zusammen sind Teil eines Boroxinrings der Formel (III): . |
| 9. | Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine aromatische Chlorverbindung eingesetzt wird. |
| 10. | Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß als aromatische Borverbindung pToluolboronsäure und als aromatische Halogenverbindung Chlorbenzonitril eingesetzt wird. |
| 11. | Verwendung von mehrkernigen aromatischen Verbindungen, hergestellt mit einem Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, als Komponenten von Flüssigkristallmischungen oder als Zwischenstufe in der Synthese von Angiotensin(ll)lnhibitoren. |
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung mehrkerniger aromatischer Verbindungen durch Kreuzkupplungsreaktion von aromatischen Borverbindungen und aromatischen Halogenverbindungen oder Perfluoralkylsulfonaten unter Nickel¬ oder Palladiumkatalyse.
Kreuzkupplungsreaktionen von aromatischen Borverbindungen, wie Boronsäuren, und aromatischen Halogenverbindungen oder Perfluoralkylsulfonaten werden seit einigen Jahren in steigendem Umfang zum Aufbau mehrkemiger aromatischer Systeme benutzt. Beispielsweise dienen solche Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen und Komponenten von Flüssigkristallmischungen.
Die üblicherweise verwendeten Katalysatoren, wie Pd[P(Ph 3 )] 4 oder PdCI 2 (4PPh 3 )4NaBH 4 , liefern aber nur mit Brom- oder lodaromaten die Kupplungsprodukte in nennenswerten Ausbeuten. Die hohen Kosten dieser Ausgangsverbindungen erschweren eine wirtschaftliche Überführung der Prozesse in einen größeren Produktionsmaßstab.
Will man auf die kostengünstigeren Chloraromaten als Ausgangsverbindungen zurückgreifen, müssen, wie in der DE-A- 43 40 490 beschrieben, ein Palladiumkatalysator und lipophile, aliphatische Phosphanliganden eingesetzt werden.
Solche Phosphane sind aber nicht nur aufwendig herzustellen und stark oxidationsempfindlich, sie können zudem auch nicht wiederverwendet werden.
Weiterhin sind, wenn der Phosphanligand nicht auch Cycloalkyigruppen enthält, die Ausbeuten des in DE-A 43 40 490 beschriebenen Verfahrens durchaus noch verbesserungsfähig.
Es war daher wünschenswert, ein Verfahren zu entwickeln, das die Kupplung von aromatischen Chlorverbindungen mit aromatischen Borverbindungen in hohen Ausbeuten ermöglicht, ohne daß lipophile, aliphatische Phosphane, die Cycloalkyigruppen enthalten, eingesetzt werden müssen.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß Chlor- und andere Halogen- oder Perfluoralkylsulfonat-substituierte Aromaten und aromatische Borverbindungen in Gegenwart eines phosphorhaltigen Komplexliganden unter Palladium- oder Nickelkatalyse in hohen Ausbeuten gekuppelt werden können, wenn bei der Reaktion ein oder mehrere mehrwertige Alkohole, Sulfoxide oder Sulfone zugesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung mehrkerniger aromatischer Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine aromatische Borverbindung mit b) einer aromatischen Halogenverbindung oder einem aromatischen Perfluoralkylsulfonat in Gegenwart c) einer Base, d) eines Nickel- oder Palladiumkatalysators, e) eines phosphorhaltigen Liganden und f) eines mehrwertigen Alkohols, eines Sulfoxides oder Sulfons umsetzt.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren lassen sich mehrkernige aromatische Verbindungen ökonomisch in sehr guten Ausbeuten und gleichzeitig sehr hoher Reinheit, insbesondere ohne Verunreinigung durch Phosphanliganden herstellen.
Es eignet sich auch gut zur Kupplung von Chloraromaten und bietet daher beträchtliche ökonomische Vorteile.
Das Verfahren ist chemoselektiv, so daß selbst elektrophile Gruppen, wie Ester und Nitrile, den Verlauf der Reaktion nicht beeinträchtigen.
Bevorzugte mehrwertige Alkohole sind solche, die wasserlöslich sind. Besonders bevorzugt sind Glykole, Glycerin, Oligoglyceride, die auch teilverestert sein können, Di-, Tri- und Tetraethylenglykol oder auch Polyethylenglykole der allgemeinen Formel (I),
mehrwertige Alkan- oder Alkenole, wie 1 ,4-Butandiol, 1 ,3-Propandiol, 1 ,2- Propandiol, Pentaerythrit, 2-Ethylhexan-1 ,3-diol, 2-(Hydroxymethyl)-2-methyl-1 ,3- propandiol, 2-Methyl-2,4-pentandiol, 1 ,4-cis-Butendiol, mehrwertige Cycloalkanole, wie Cyclohexandiol, mehrwertige, Arylgruppen enthaltende Alkanole, wie 1-Phenyl- 1 ,2-ethandiol, mehrwertige Aminoalkohole, wie Diethanolamin, Triethanolamin, 2- Amino-2-methy!-1 ,3-propandiol, 3-(Aminomethyl)-1 ,2-propandiol, 3-Amino-1 ,2- propandiol, 2-Amino-1 ,3-propandiol-oxalat, 3-(Diethylamino)-1 ,2-propandiol, Ethylendiamin-N.N.N'.N'-tetra^-propandiol, mehrwertige Iminoalkohole, wie N-Butyl- und N-tert.-Butyl-2,2'-iminodiethanol, 1 ,1'-lminodi-3-propanol, N-Methyl-2,2'- iminodiethanol, N-Phenyl-2,2'-iminodiethanol, oder auch Verbindungen wie 1 ,1',1"- Nitrilo-th-2-propanol, 1 ,3,5-Tri-(2-hydroxyethyl)-isocyanursäure und Dihydroxyaceton.
Ganz besonders bevorzugt sind Glykol, Glycerin, 1 ,4-Butandiol, 1 ,2-Propandiol, Triethylenglykol, Diethylenglykol, Diethanolamin und Triethanolamin und davon insbesondere Glykol, Glycerin, 1 ,4-Butandiol und 1 ,2-Propandiol.
Es können natürlich auch mehrere mehrwertige Alkohole eingesetzt werden.
Bevorzugte Sulfoxide bzw. Sulfone sind solche der allgemeinen Formel (II):
n = 0, Sulfoxid
R R (II) n = 1 , Sulfone
( ° ) n
R 1 , R 2 sind aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, die gegebenenfalls substituiert oder miteinander verknüpft sein können.
Besonders bevorzugte Sulfoxide sind Dimethylsulfoxid (DMSO), Diphenylsulfoxid, Methylphenylsulfoxid und Dibenzylsulfoxid.
Besonders bevorzugte Sulfone sind Bis(4-hydroxyphenyl)sulfon, Bis-(4- aminophenyl)sulfon (Dapson), Bis(3-aminophenyl)sulfon, Dimethylsulfon, Diphenylsulfon, Sulfolan, 3-Sulfolen.
Bevorzugt werden wasserlösliche Sulfoxide oder Sulfone eingesetzt. Besonders bevorzugte wasserlösliche Sulfoxide oder Sulfone sind DMSO und Sulfolan.
Es können natürlich auch mehrere Sulfoxide oder Sulfone oder deren Gemische, gegebenenfalls auch mit mehrwertigen Alkoholen, eingesetzt werden.
Für das Verfahren geeignet sind auch Sulfonamide und aliphatische bzw. aromatische Sulfonate.
Dienen der mehrwertige, wasserlösliche Alkohol bzw. das Sulfoxid oder Sulfolan nicht als alleiniges Lösungsmittel, werden sie vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis von 0,1 bis 10 000, bezogen auf den Katalysator, zugesetzt.
Als phosphorhaltige Liganden eignen sich vorzugsweise Th-n-alkylphosphane, Triarylphosphane, Dialkylarylphosphane, Alkyldiarylphosphane und Heteroarylphosphane, wie Tripyhdylphosphan und Trifurylphosphan, wobei die drei Substituenten am Phosphor gleich oder verschieden, chiral oder achiral sein können und wobei einer oder mehrere der Substituenten die Phosphorgruppen mehrerer Phosphane verknüpfen können und wobei ein Teil dieser Verknüpfung auch ein oder mehrere Metallatome sein können, Phosphite, Phosphinigsäureester und Phosphonigsäureester, Phosphole, Dibenzophosphole und Phosphoratome enthaltende cyclische bzw. oligo- und polycyclische Verbindungen.
Besonders bevorzugt sind Phosphane, die mindestens eine Arylgruppe am Phosphor enthalten, d.h. Triarylphosphane, Diarylalkylphosphane und Dialkylarylphosphane, und Phosphite.
Besonders bevorzugt in Systemen, die eine wäßrige Phase enthalten, sind wasserlösliche Phosphanliganden, die mindestens eine Arylgruppe enthalten.
Ganz besonders beovrzugt sind Triarylphosphane.
Insbesondere bevorzugt sind:
TPPTS
BY
OS0 2 CF 3 θ
B I NAS
Es können natürlich auch mehrere phosphorhaltige Liganden eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäß eingesetzten phosphorhaltigen Liganden sind an sich bekannt. Teilweise sind es kommerzielle Produkte oder sie sind mit ihrer Synthese beispielsweise in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg- Thieme- Verlag, Stuttgart, beschrieben.
Wasserlösliche Liganden können beispielsweise nach W.A. Herrmann und C.W. Kohlpainter, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, 32, 1524 oder der dort zitierten Literatur hergestellt werden. Die Herstellung von BINAS ist in der EP-A 0 571 819 bzw.US-A 5,347,045 beschrieben.
Der phosphorhaltige Ligand wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren mit einem Anteil von 0,001 bis 20 Mol-%, bevorzugt 0,01 bis 10 Mol-%, besonders bevorzugt 0,05 bis 6 Mol-%, insbesondere bevorzugt 0,1 bis 6 Mol-%, bezogen auf die aromatische Halogenverbindung oder das aromatische Perfluoralkylsulfonat, eingesetzt.
Als Katalysatoren werden Palladiummetall, Palladiumverbindungen oder Nickelverbindungen eingesetzt. Der Katalysator kann auch auf einem festen Träger, wie Aktivkohle oder Aluminiumoxid, aufgebracht sein.
Bevorzugt sind Palladiumkatalysatoren, in denen das Palladium in der Oxidationsstufe (0) oder (II) vorliegt, wie Palladiumketonate, Palladiumacetylacetonate, Nitrilpalladiumhalogenide, Palladiumhalogenide, Allylpalladiumhalogenide und Palladiumbiscarboxylate, besonders bevorzugt Palladiumketonate, Palladiumacetylacetonate, Palladium(ll)halogenide, η- 3 -Allylpalladiumhalogenid Dimere und Palladiumbiscarboxylate. Ganz besonders bevorzugt sind Palladiumbisacetylacetonat, Bis(benzonitril)palladiumdichlorid, PdCI 2 , Na 2 PdCI 4 , Na 2 Pd 2 CI 6 , Bis(acetonitril)palladiumdichlorid, Palladium-ll-acetat, Palladium-ll-propionat und Palladium-ll-butanoat.
Die Palladiumverbindung kann auch in situ erzeugt werden, beispielsweise Palladium(ll)acetat durch Zugabe von Palladium(ll)chloπd und Natriumacetat.
Der Katalysator kann den erfindungsgemäß eingesetzten phosphorhaltigen Liganden bereits enthalten, der Ligand kann dem Reaktionsgemisch aber auch separat zugesetzt werden.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es bevorzugt Palladium oder einer Palladium-Verbindung in einem mehrwertigen Alkohol, Sulfoxid oder Sulfolan, vorzugsweise DMSO oder Glykol zu lösen, mit dem phosphorhaltigen Liganden oder einer Lösung desselben zu versetzen und die so gebildete Katalysatorlösung zu den übrigen Reaktanden zu geben.
Ebenso bevorzugt ist es Palladium oder eine Palladium-Verbindung in einem mehrwertigen Alkohol, Sulfoxid oder Sulfolan, vorzugsweise DMSO oder Glykol, zu lösen, diese Lösung mit den übrigen Reaktanden zu versetzen und anschließend den phosphorhaltigen Liganden oder eine Lösung desselben zuzugeben.
Besonders geeignete Ausgangsverbindungen zur Herstellung des Katalysators nach diesen beiden Verfahren sind Pd(ll)CI 2 /3 NaOAc, Pd(ac) 2 , K 2 PdCI 4 , Na 2 PdCI 4 , K 2 PdCI 6 und Na 2 PdCI 6 .
Der Katalysator wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren mit einem Anteil von 0,001 bis 10 Mol-%, bevorzugt 0,01 bis 5 Mol-%, besonders bevorzugt 0,05 bis 3 Mol-%, insbesondere bevorzugt 0,05 bis 1 ,5 Mol-%, bezogen auf die aromatische Halogenverbindung oder das aromatische Perfluoralkylsulfonat, eingesetzt.
Basen, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren üblicherweise Verwendung finden, sind Alkalimetallfluoride, Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide, Alkali- und Erdalkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydrogencarbonate, Alkali- und Erdalkaiimetallacetate, Alkali- und Erdalkalimetallalkoholate, sowie primäre, sekundäre und tertiäre Amine.
Besonders bevorzugt sind Alkalimetallfluoride, Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide, Alkali- und Erdalkalimetallcarbonate und Alkalimetallhydrogencarbonate. Insbesondere bevorzugt sind Alkalimetallfluoride, wie Kaliumfluorid und Cäsiumfluorid, Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, sowie Alkalimetallcarbonate und Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat.
Bei Verwendung fester Basen, wie Na 2 C0 3 , wird der mehrwertige Alkohol oder das Sulfoxid vorzugsweise in größeren Mengen oder als Lösungsmittel eingesetzt, um eine geeignete Suspendierung der Base und damit ein rührfähiges Gemisch zu erreichen.
Es können natürlich auch mehrere Basen zugesetzt werden.
Die Base wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt mit einem Anteil von 100 bis 1000 Mol-%, besonders bevorzugt 100 bis 500 Mol-%, ganz besonders bevorzugt 100 bis 400 Mol-%, insbesondere 100 bis 290 Mol-%, bezogen auf die aromatische Borverbindung, eingesetzt.
Bevorzugte Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren sind zum einen aromatische Borverbindungen der Formel (III),
Aryl — BQ.,Q 2 (III)
worin
Aryl ein aromatischer Rest ist und
Q- j , Q 2 gleich oder verschieden -OH, C r C 4 -Alkoxy, C r C 4 -Alkyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch C,-C 4 -Alkyl, C r C 4 -Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, oder Halogen bedeuten oder Q 1 und Q 2 zusammen bilden eine C 1 -C 4 -Alkylendioxy-Gruppe, eine Methylengruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei C,-C 4 - Alkylgruppen substituiert sein kann, oder Q 1 und Q 2 und das Boratom zusammen sind Teil eines Boroxinrings der Formel (IV):
Ar
O-B
Ar — B O (IV)
\ /
O-B
Ar
Aryl bedeutet bevorzugt einen Phenyl-, Naphthyl-, Pyrimidyl-, Pyridin- Pyrazin-, Pyradazin-, 1 ,3-Thiazol, 1 ,3,4-thiadiazol- oder Thiophenylrest, die alle gegebenenfalls substituiert sein können, beispielsweise mit Halogen, Cyano, Alkyl oder Alkoxygruppen.
Q.,, Q 2 sind vorzugsweise gleich oder verschieden -OH, C r C 4 -Alkoxy oder
Halogen oder Q 1 und Q 2 zusammen bilden eine C 1 -C 4 -Alkylendioxy- Gruppe oder Q 1 und Q 2 und das Boratom zusammen sind teil eines Boroxinrings der Formel (IV):
Ar
Ar (IV)
Ar
Besonders bevorzugt bedeutet Aryl eine unsubstituierte oder substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe.
Ganz besonders bevorzugte aromatische Borverbindungen sind
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind:
R'
/ B^
O
I B
R' R'
wobei R 1 und R 2 Benzyloxy, H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl,
Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl und Pentadecyl, sowie
Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy, Hexoxy, Heptoxy, Octoxy, Nonoxy,
Decoxy, Undecoxy, Dodecoxy, Tridecoxy, Tetradecoxy, Pentadecoxy, CPh 3 und
SiMe 2 tBu, und
R 6 Imidazol, Chinolin, Isochinolin, Dihydropyridin oder Pyrazol, die alle gegebenenfalls substituiert sein können, bedeuten.
Insbesondere bevorzugt ist p-Toluolboronsäure.
Die verwendeten aromatischen Borverbindungen sind entweder bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden, wie beispielsweise in Houben Weyl Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart, Band 13/3a beschrieben, hergestellt werden. So ist es beispielsweise möglich, aus aromatischen Alkalimetall- und Magnesiumverbindungen durch Umsetzung mit Trialkoxyboranen und anschließender Hydrolyse Boronsäuren zu erhalten.
Die zweite Klasse von Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren sind aromatische Verbindungen der Formel (V)
Aryl - X (V) wobei
Aryl einen aromatischen Rest und
X Cl, Br, I oder ein Perfluoralkylsulfonat bedeutet.
X bedeutet vorzugsweise Cl.
Aryl bedeutet vorzugsweise einen unsubstituierten oder substitueirten Phenyl-, Naphthyl-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Pyridazin-, 1 ,3-Thiazol-, 1 ,3,4- Thiadiazol- oder Thiophenrest, wobei der oder die Substituenten beispielsweise Halogen, CN, Alkyl-, Alkoxy- oder weitere Arylgruppen sind.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (V) sind
CHO
wobei R 2 und R 3 Benzyloxy, H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl und pentadecyl, sowie Methoxy, Ethoxy, propoxy, Butoxy, Pentoxy, Hexoxy, Heptoxy, Octoxy, Nonoxy, Decoxy, Undecoxy, Dodecoxy, Tridecoxy, Tetradecoxy, Pentadecoxy, CPh 3 und SiMe 2 Bu; R 4 , R 5 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl oder R 4 und R 5 zusammen auch -(CH 2 ) 2 - oder -(CH 2 ) 3 - bedeuten.
Ganz besonders bevorzugt ist 2-Chlorbenzonitril.
Die verwendeten aromatischen Halogenverbindungen und Perfluoralkylsulfonate sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden, wie beispielsweise in Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie,
Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Band 5/3 und 5/4 beschrieben, hergestellt werden. Beispielsweise lassen sich aromatische Halogenide dadurch erhalten, daß man in einem entsprechenden Diazoniumsalz die Diazoniumgruppe durch Chlor, Brom oder lod ersetzt.
Des weiteren lassen sich Hydroxy-Stickstoffheterocyclen mit Hilfe von Phosphortrihalogeniden und Phosphoroxytrihalogeniden in die entsprechenden Halogenide überführen.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Edukte, die Base, Palladium, die Palladiumverbindung oder die Nickelverbindung und der phosphorhaltige Ligand nach den oben angegebenen Varianten gemischt und bei einer Temperatur von 0 bis 200°C, bevorzugt 30 bis 170°C, besonders bevorzugt 50 bis 150°C, über einen Zeitraum von 1 bis 100 h, vorzugsweise 5 bis 70 h, besonders bevorzugt 5 bis 50 h umgesetzt.
Die Aufarbeitung erfolgt nach bekannten, dem Fachmann geläufigen Methoden. Beispielsweise kann das Produkt durch Extraktion oder Ausfällen vom Reaktionsgemisch abgetrennt und anschließend nach dem jeweiligen Produkt angemessenen Methoden, wie Umkristallisation, Destillation, Sublimation, Zonenschmelzen, Schmelzkristallisation oder Chromatographie, weiter aufgereinigt werden.
Werden als Ausgangsverbindungen zweifach funktionalisierte aromatische Borverbindungen, wie Bisboronsäuren, und aromatische Halogenverbindungen oder
Perfluoralkylsulfonate eingesetzt, eignet sich das erfindungsgemäße Verfahren auch zur Herstellung von Polymeren, die beispielsweise als organische Elektrolumineszenzmaterialien Verwendung finden.
Die Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens sind mehrkernige aromatische Verbindungen, vorzugsweise solche, die sich aus den Formeln (II) und (IV) ergeben. Beispiele für bevorzugte Produkte sind
CHO
COOR
CONR,
wobei
R 1 , R 2 und R 3 Benzyloxy, H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl und Pentadecyl, sowie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy, Hexoxy, Heptoxy, Octoxy, Nonoxy, Decoxy, Undecoxy, Dodecoxy, Tridecoxy, Tetradecoxy, Pentadecoxy, CPh 3 und SiMe 2 l Bu; R 4 , R 5 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl oder R 4 und R 5 zusammen auch -(CH 2 ) 2 - oder -(CH 2 ) 3 - und R 4 H oder F bedeuten.
Ein besonders bevorzugtes Produkt ist 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen eignen sich zum Einsatz als flüssigkristalline Materialien oder können als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer flüssigkristalliner Verbindungen verwendet werden. Des weiteren werden sie als Vorprodukte für Pharmazeutika, Kosmetika, Fungizide, Herbizide, Insektizide, Farbstoffe, Detergenzien und Polymere, einschließlich von Zusatzstoffen derselben, eingesetzt.
Erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen, wie sie beispielsweise durch die obigen Formein wiedergegeben werden, sind insbesondere wertvolle Vorstufen für Angiotensin II Inhibitoren (siehe z.B. Drugs of the Future 18 (1993) 428-432).
Die vorliegende Erfindung soll durch die nachfolgend beschriebenen Beispiele näher erläutert werden, ohne sie dadurch zu begrenzen.
Beispiele
Katalysatorpräparation:
K.1
0,388 g Palladium(ll)chlorid und 0,54 g Natriumacetat werden in 24 ml DMSO gelöst. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Anschließend versetzt man mit 14,6 ml TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 mol/l) und rührt 30 Minuten nach.
K.2
0,388 g Palladium(ll)chlorid und 0,54 g Natriumacetat werden in 24 ml Ethylenglykol gelöst. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur nach. Anschließend versetzt man mit 14,6 ml TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 mol/l) und rührt 30 Minuten nach.
K.3
0,388 g Palladium(ll)chlorid und 14,6 ml TPPTS/H 2 0-Lösung (0,6 mol/l) werden 60 Minunten bei Raumtemperatur gerührt. Man erhält eine gelbe Reaktionslösung von
(TPPTS) 3 Pd-CI S0 3 Na
+ NaCl
K.3.1.
1 ,069 g Tetrachloropalladiumsäure (20 Gew.-% Palladium in Wasser) werden mit 24 ml Wasser verdünnt und anschließend mit 14,6 ml einer 0,6 molaren TPPTS/H 2 O- Lösung versetzt. Man rührt 30 Minuten nach.
K.4
0,388 g Palladium(ll)chlorid und 0,33 g Kaliumchlorid werden in 10 ml Wasser gelöst. Man versetzt mit 14,6 ml TPPTS/H 2 0-Lösung (0,6 mol/l).
B. Kupplungsreaktionen
Beispiel 1
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 28,9 g Natriumcarbonat wurden in 40 ml Glykol und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man 0,1 Mol% einer nach K.1 hergestellten Katalysatorlösung zu. Nach beendeter Reaktion wurde mit 50 ml Xylol versetzt und die organische Phase abgetrennt. Durch Destillation erhielt man 19 g 2-Cyano-4'-methyl-biphenyl (Sdp. 140°C/mbar).
Beispiel 2
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 28,9 g Natriumcarbonat wurden in 40 ml Glykol und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man 0,1
Mol% einer nach K.2 hergestellten Katalysatorlösung zu. Nach beendeter Reaktion wurde mit 50 ml Xylol versetzt und die organische Phase abgetrennt. Durch Destillation erhielt man 18,5 g 2-Cyano-4'-methyl-biphenyl (Sdp.
140°C/mbar).
Beispiel 3
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 28,9 g Natriumcarbonat wurden in 40 ml Glykol und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man 0,1 Mol% einer nach K.3 hergestellten Katalysatorlösung zu. Nach beendeter Reaktion wurde mit 50 ml Xylol versetzt und die organische Phase abgetrennt. Durch Destillation erhielt man 18,7 g 2-Cyano-4'-methyl-biphenyl (Sdp. 140°C/mbar).
Beispiel 4
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 28,9 g Natriumcarbonat wurden in 40 ml Glykol und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man 0,1 Mol% einer nach K.4 hergestellten Katalysatorlösung zu. Nach beendeter Reaktion wurde mit 50 ml Xylol versetzt und die organische Phase abgetrennt. Durch Destillation erhielt man 18,1 g 2-Cyano-4'-methyl-biphenyl (Sdp. 140°C/mbar).
Beispiel 5
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 28,9 g Natriumcarbonat wurden in 40 ml Glykol und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man 0,1 Mol% einer nach K.3.1 hergestellten Katalysatorlösung zu. Nach beendeter Reaktion wurde mit 50 ml Xylol versetzt und die organische Phase abgetrennt. Durch Destillation erhielt man 19 g 2-Cyano-4'-methyl-biphenyl (Sdp. 140°C/mbar).
Beispiel 6
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 12 g Natriumcarbonat wurden in 40 ml Glykol und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man 0,1 Mol% einer nach K.1 hergestellten Katalysatorlösung zu. Nach beendeter Reaktion wurde mit 50 ml Xylol versetzt und die organische Phase abgetrennt. Durch Destillation erhielt man 18,5 g 2-Cyano-4'-methyl-biphenyl (Sdp. 140°C/mbar).
Beispiel 7
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 12 g Natriumcarbonat wurden in 40 ml Glykol und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man 0,1 Mol% einer nach K.3.1 hergestellten Katalysatorlösung zu. Nach beendeter Reaktion wurde mit 50 ml Xylol versetzt und die organische Phase abgetrennt. Durch Destillation erhielt man 18,7 g 2-Cyano-4'-methyl-biphenyl (Sdp. 140°C/mbar).
Beispiel 8
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 12 g Natriumcarbonat wurden in 40 ml Glykol und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man 0,1 Mol% einer nach K.2 hergestellten Katalysatorlösung zu. Nach beendeter Reaktion wurde mit 50 ml Xylol versetzt und die organische Phase abgetrennt. Durch Destillation erhielt man 18,1 g 2-Cyano-4'-methyl-biphenyl (Sdp. 140°C/mbar).
Beispiel 9
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 28,9 g Natriumcarbonat wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml Glykol und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man eine Mischung aus 24,7 mg Palladiumacetat und 0,55 ml TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu.
Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Kristallisation aus n-Heptan ergab 18,9 g 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 10
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 28,9 g Natriumcarbonat wurden mit 50 ml p-Xylol 40 ml Glycerin und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei
80°C gab man eine Mischung aus 24,7 mg Palladiumacetat und 0,55 ml TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu.
Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 mi Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Kristallisation aus n-Heptan ergab 18,5 g 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 11
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 28,9 g Natriumcarbonat wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml Triethylenglykol und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man eine Mischung aus 24,7 mg Palladiumacetat und 0,55 ml
TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu.
Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml
Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Kristallisation aus n-Heptan ergab 17,4 g 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 12
15 g 2-Chlorbenzonithl, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 28,9 g Natriumcarbonat wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml Diethylenglykol und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man eine Mischung aus 24,7 mg Palladiumacetat und 0,55 ml TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu.
Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Kristallisation aus n-Heptan ergab 18,2 g 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 13
15 g 2-Chiorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 28,9 g Natriumcarbonat wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml Diethanolamin und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man eine Mischung aus 24,7 mg Palladiumacetat und 0,55 ml TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu.
Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Kristallisation aus n-Heptan ergab 17,5 g 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 14
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 28,9 g Natriumcarbonat wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml Triethanolamin und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man eine Mischung aus 24,7 mg Palladiumacetat und 0,55 ml TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu.
Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Kristallisation aus n-Heptan ergab 17,8 g 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 15
15 g 2-Chlorbenzonitril, 15,8 g p-Toluolboronsäure und 15,8 g Kaliumfluorid wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml Glycerin und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man eine Mischung aus 24,7 mg Palladiumacetat und 0,55 ml TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu.
Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml
Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Kristallisation aus n-Heptan ergab 18,2 g 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 16
15 g 2-Chlorbenzonitril, 15,8 g p-Toluolboronsäure und 15,8 g Kaliumfluorid wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml Glykol und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man eine Mischung aus 24,7 mg Palladiumacetat und 0,55 ml TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu.
Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Kristallisation aus n-Heptan ergab 18,7 g 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 17
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 15,8 g Kaliumfluorid werden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml Diethylenglykol und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man eine Mischung aus 24,7 mg Palladiumacetat und 0,55 ml TPPTS/H 2 0-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu.
Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Kristallisation aus n-Heptan ergab 17,8 g 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 18
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 15,8 g Kaliumfluorid wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml Triethylenglykol und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80 °C gab man eine Mischung aus 24,7 mg Palladiumacetat und 0,55 ml TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu.
Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Kristallisation aus n-Heptan ergab 17,2 g 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 19
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 15,8 g Kaliumfluorid wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml Diethanolamin und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man eine Mischung aus 24,7 mg Palladiumacetat und 0,55 ml TPPTS/H 2 0-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu.
Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Kristallisation aus n-Heptan ergab 16,9 g 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 20
15 g Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 15,8 g Kaliumfluorid wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml Triethanolamin und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man eine Mischung aus 24,7 mg Palladiumacetat und 0,55 ml TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu.
Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Kristallisation aus n-Heptan ergab 17,2 g 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 21
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 28,9 g Natriumcarbonat wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml Glykol und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei
80°C gab man eine Mischung aus 38,66 mg Palladium-ll-chlorid und 1 ,1 ml TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu.
Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Kristallisation aus n-Heptan ergab 18,5 g 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 22
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 28,9 g Natriumcarbonat wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml Glycerin und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei
80°C gab man eine Mischung aus 38,66 mg Palladium-ll-chlorid und 1 ,1 ml
TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu.
Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml
Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Kristallisation aus n-Heptan ergab 18,2 g 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 23
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 28,9 g Natriumcarbonat wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml Triethylenglykol und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man eine Mischung aus 38,66 mg Palladium-ll-chlorid und 1 ,1 ml TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu.
Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Kristallisation aus n-Heptan ergab 17,4 g 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 24
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 28,9 g Natriumcarbonat wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml Diethylenglykol und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man eine Mischung aus 38,66 mg Palladium-ll-chlorid und 1 ,1 ml TPPTS/H 2 0-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu.
Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Kristallisation aus n-Heptan ergab 17,1 g 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 25
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 28,9 g Natriumcarbonat wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml Diethanolamin und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man eine Mischung aus 38,66 mg Palladium-ll-chlorid und 1 ,1 ml TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu.
Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Kristallisation aus n-Heptan ergab 17,5 g 2-Cyano-4'-methy!biphenyl.
Beispiel 26
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 28,9 g Natriumcarbonat wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml Triethanolamin und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man eine Mischung aus 38,66 mg Palladium-ll-chlorid und 1 ,1 ml TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu. Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde
mit 50 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Kristallisation aus n-Heptan ergab 17,8 g 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 27
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 15,8 g Kaliumfluorid wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml Glycerin und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man eine Mischung aus 38,66 mg Palladium-ll-chlorid und 1 ,1 ml TPPTS/H 2 O- Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu.
Nach beendeter Reaktion werden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Kristallisation aus n-Heptan ergab 18,9 g 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 28
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 15,8 g Kaliumfluorid wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml Glykol und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man eine Mischung aus 38,66 mg Palladium-ll-chlorid und 1 ,1 ml TPPTS/H 2 O- Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu.
Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Kristallisation aus n-Heptan ergab 18,8 g 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 29
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 15,8 g Kaliumfluorid wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml Diethylenglykol und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man eine Mischung aus 38,66 mg Palladium-ll-chlorid und 1 ,1 ml
TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu.
Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Kristallisation aus n-Heptan ergab 18,0 g 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 30
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 15,8 g Kaliumfluorid wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml Triethylenglykol und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man eine Mischung aus 38,66 mg Palladium-ll-chlorid und 1 ,1 ml TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu.
Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Kristallisation aus n-Heptan ergab 16,9 g 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 31
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 15,8 g Kaliumfluorid wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml Diethanolamin und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man eine Mischung aus 38,66 mg Palladium-ll-chlorid und 1 ,1 ml TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu.
Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasenwurden mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Kristallisation aus n-Heptan ergab 17,1 g 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 32
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 15,8 g Kalumfluorid wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml Triethanolamin und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man eine Mischung 38,66 mg Palladium-ll-chlorid und 1 ,1 ml TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu. Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Kristallisation aus n-Heptan ergab 18,0 g 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 33
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 28,9 g Natriumcarbonat wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml Glykol und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei
80°C gab man 19,3 mg Palladiumchlorid, 17,9 mg Natriumacetat und
0,55 ml TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu.
Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 mi Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml
Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Kristallisation aus n-Heptan ergab 18,7 g 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 34
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 28,9 g Natriumcarbonat werden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml Glycerin und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man eine Mischung aus 19,3 mg Palladiumchlorid, 17,9 mg Natriumacetat und 0,55 ml TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu. Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml
Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Kristallisation aus n-Heptan ergab 18,3 g 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 35
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 28,9 g Natriumcarbonat wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml Triethylenglykol und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man eine Mischung aus 19,3 mg Palladiumchlorid,
17,9 mg Natriumacetat und 0,55 ml TPPTS/H 2 0-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu.
Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml
Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Kristallisation aus n-Heptan ergab 17,4 g 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 36
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 28,9 g Natriumcarbonat wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml Diethylenglykol und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt.
Bei 80°C gab man eine Mischung aus 19,3 mg Palladiumchlorid,
17,9 mg Natriumacetat und 0,55 ml TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu.
Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml
Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Kristallisation aus n-Heptan ergab 18,3 g 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 37
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 28,9 g Natriumcarbonat wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml Diethanolamin und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt.
Bei 80°C gab man eine Mischung aus 19,3 mg Palladiumchlorid,
17,9 mg Natriumacetat und 0,55 ml TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu.
Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml
Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Kristallisation aus n-Heptan ergab 17,5 g 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 38
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 28,9 g Natriumcarbonat wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml Triethanolamin und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man 19,3 mg Palladiumchlorid, 17,9 mg Natriumacetat und 0,55 ml TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu.
Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Kristallisation aus n-Heptan ergab 17,8 g 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 39
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 28,9 g Natriumcarbonat wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml DMSO und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man eine Mischung aus 24,7 mg Palladiumacetat (II) und 0,55 ml TPPTS/H 2 O (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu.
Nach beender Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Xylol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand aus n-Heptan kristallisiert. Ausbeute: 18,6 g (88 % d.Th.) 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 40
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 29,8 g Natriumcarbonat wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml Sulfolan und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man eine Mischung aus 24,7 mg Palladiumacetat und 0,55 ml TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu.
Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Xylol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand aus n-Heptan kristallisiert. Ausbeute: 19,2 g (91 % d.Th.) 2-Cyano-4 * -methylbiphenyl.
Beispiel 41
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 28,9 g Natriumcarbonat wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml DMSO und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C ergab man eine Mischung aus 38,66 mg Palladium-ll-chlorid und 1 ,1 ml TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu. Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Xylol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand aus n-Heptan kristallisiert. Ausbeute: 18,2 g (86 % d.th.) 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 42
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 28,9 g Natriumcarbonat wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml Sulfolan und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man eine Mischung aus 38,66 mg Palladium-ll-chlorid und 1 ,1 ml TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu. Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde
mit 50 ml Xylol gewaschen. Die vereinigten Phasen wurden mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand aus n-Heptan kristallisiert. Ausbeute: 18,4 g (87 % d.Th.) 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 43
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 28,9 g Natriumcarbonat wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml DMSO und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man eine Mischung aus 19,3 mg Palladium-ll-chlorid, 17,9 mg Natriumacetat und 0,55 ml TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu. Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird mit 50 ml Xylol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand aus n-Heptan kristallisiert. Ausbeute: 18,8 g (89 % d.Th.) 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 44
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 28,9 g Natriumcarbonat wurden mit 50 ml p-Xylol, 40 ml Sulfolan und 10 ml Wasser auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man eine Mischung aus 19,3 mg Palladium-ll-chlorid, 17,9 mg Natriumacetat und 0,55 ml TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu. Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Xylol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand aus n-Heptan kristallisiert. Ausbeute: 18,9 g (89,5 % d.Th.) 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 45
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 28,9 g Natriumcarbonat wurden mit 50 ml p-Xylol und 40 ml DMSO auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man eine Mischung aus 24,7 mg Palladiumacetat (II) und 0,55 ml TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu.
Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Xylol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand aus n-Heptan kristallisisert. Ausbeute: 18,0 g (85 % d.Th.) 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 46
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 28,9 g Natriumcarbonat wurden mit 50 ml p-Xylol und 40 ml Sulfolan auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man eine Mischung aus 24,7 mg Palladiumacetat (II) und 0,55 ml TPPTS/H 2 0-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMSO zu.
Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Xylol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand aus n-Heptan kristallisiert. Ausbeute: 18,2 g (86 % d.Th.) 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Vergleichsbeispiel
15 g 2-Chlorbenzonitril, 14,8 g p-Toluolboronsäure und 28,9 g Natriumcarbonat wurden mit 50 ml p-Xylol und 40 ml DMF auf 120°C erhitzt. Bei 80°C gab man eine Mischung aus 24,7 mg Palladiumacetat (II) und 0,55 ml TPPTS/H 2 O-Lösung (0,6 Molar) in 2,5 ml DMF. Nach beendeter Reaktion wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde
mit 50 ml Xylol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand aus n-Heptan kristallisiert. Ausbeute: 1 ,06 g (5 % d.Th.) 2-Cyano-4'-methylbiphenyl.
Beispiel 47
Kreuzkupplung von 2-Chlorbenzonitril mit 4-Toluolboronsäure
Zur Herstellung des Katalysators werden 38,8 mg (0,219 mmol) Palladium-(ll)- chlorid und 54,0 mg (0,657 mmol) Natriumacetat in 2,4 ml DMSO unter
Argonatmosphäre 30 min bei 23°C gerührt. Anschließend werden 1 ,99 ml (0,875 mmol) einer 0,44 molaren wäßrigen Lösung von Natrium-4-diphenylphosphino- phenyl-phosphinat, hergestellt wie unten angegeben zugegeben und die
Suspension wird weitere 30 min bei 23°C gerührt.
Unter Argonatmosphäre werden 30,0 g (0,2181 mol) 2-Chlorbenzonitril, 32,6 g
(0,240 mol) 4-Toluolboronsäure und 16,2 g (70 mol%) Natriumcarbonat in
120 ml Ethylenglycol verrührt. Man gibt 20 ml Wasser zu und erwärmt auf 80°C. Nun wird die oben beschriebene Katalysator-Suspension zugegeben und man erhitzt 5
Stunden unter Rückfluß.
Bei 23°C wird die Mischung mit 100 ml Essigester versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, am Rotationsverdampfer eingeengt und im Vakuum fraktioniert destilliert. Man erhält 31 ,6 g (75 % d. Th.) 2-Cyano-4'-methyl-biphenyl (Kp.
140°C/1 ,0 mbar; Fp. 50°C).
Herstellung des Katalysators:
a) 4-Fluorphenyl-methyl-phosphinsäureisobutylester
Eine Mischung aus 50,0 g (289 mmol) 4-Bromfluorbenzol, 43,3 g (318 mmol) Methanphosphonigsäureisobutylester, 43,8 ml (318 mmol) Triethylamin, 1 ,64 g (0,29
mmol, 1 mol-%) Palladium-bis-(dibenzylidenaceton) und 1 ,50 g (0,58 mmol, 2 mol-%) Triphenylphosphan wurden unter Inertgasatmosphäre 20 Stunden bei 100°C erhitzt. Bei 23°C filtrierte man vom entstandenen Ammoniumsalz ab und engte das Filtrat im Vakuum ein. Nach fraktionierter Destillation im Vakuum erhielt man 54,60 g (83 % d.Th.) 4-Fluorphenyl-methyl- phosphinsäureisobutylester mit einem Siedepunkt von 83°C/0,08 mbar.
b) (4-Diphenylphosphino-phenyl)-methyl-phosphinsäureisobutyles ter
Zu einer Lösung von 21 ,90 g (95 mmol) 4-Fluorphenyl-methyl- phosphinsäureisobutylester in 150 ml THF wurden bei -5°C 200 ml (100 mmol) Kaliumdiphenylphosphid-Lösung in THF (Hersteller: Aldrich) getropft. Nach 20 Stunden Rühren bei 23°C wurde die Mischung durch Zugabe von 250 ml entgastem Wasser und 15 min Rühren hydrolysiert. Nach Extraktion mit Ethylacetat, Trocknen der organischen Phase über Na 2 SO 4 , Einengen am Rotationsverdampfer und Trocknen im Vakuum erhielt man 37,0 g (4-Diphenyl- phosphino-phenyl)-methyl-phosphinsäureisobutylester in Form eines gelben Öls.
c) (4-Diphenylphosphino-phenyl)-methyl-phosphinsäure
Zu einer Lösung von 34,52 g (87 mmol) (4-Diphenylphosphino-phenyl)-methyl- phosphinsäureisobutylester in 50 ml THF wurden bei 23°C 8,70 g (217,5 mmol) NaOH in 40 ml Wasser getropft. Nach 6 Stunden Erhitzen unter Rückfluß tropfte man bei 23°C 18,1 ml (218 mmol) konzentrierte Salzsäure zu, rührt 10 min bei 23°C und engte am Rotationsverdampfer vollständig ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung wurde über Na 2 SO 4 getrocknet und vollständig eingeengt. Nach Trocknen im Vakuum erhiet man 28,3 g (4- Diphenylphosphino-phenyl)-methyl-phosphinsäure (90 % der Theorie) in Form eines blaßgelben Feststoffes mit Fp. 40°C.
d) Na-(4-Diphenylphosphino-phenyl)-methyl-phosphinat
15,0 g (44,1 mmol) (4-Diphenylphosphino-phenyl)-methyl-phosphinsäure wurden mit 100 ml einer 3,7 gew.-%igen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (44,1 mmol NaHCO 3 ) versetzt und bei Raumtemperatur solange gerührt, bis die CO 2 - Entwicklung beendet war. Die wäßrige Lösung wurde im Vakuum vollständig eingeengt und getrocknet. Man erhielt 15,6 g (97 % d.Th.) Na-(4-Diphenylphosphino-phenyl)-methyl-phosphinat. Löslichkeit in Wasser: 590 g/l