Opioide, wie beispielsweise Morphin, werden seit vielen Jahren in der Schmerztherapie eingesetzt, obwohl sie eine Reihe von Nebenwirkungen, wie z.B.

Sucht, Abhängigkeit, Atemdepression, gastro-intestinale Hemmwirkung und Obstipation, hervorrufen. Sie können daher nur unter besonderen Vorsichtsmaßnahmen über einen längeren Zeitraum und in höheren Dosierungen eingenommen werden (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York 1990).

Im Einklang mit dem hohen Bedarf an einer für den Patienten zufriedenstellenden Schmerztherapie steht die Suche nach neuen, gut wirksamen und verträglichen Schmerzmitteln im Mittelpunkt der medizinischen Forschung.

Mit der Entwicklung substituierter Dimethyl- (3-aryl-but-3-enyl)-amin-verbindungen, wie sie z. B. in der EP 0 799 819 beschrieben werden, ist es gelungen, neue Schmerzmittel zur Verfügung zu stellen, die sich durch eine sehr gute Wirksamkeit auszeichnen und die keine oder gegenüber den herkömmlichen Schmerzmitteln zumindest deutlich verminderte Nebenwirkungen zeigen.

Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt durch Dehydratisierung von entsprechend substituierten 4-Dimethylamino-2-aryl-butan-2-ol-Verbindungen, die eine tertiäre Alkoholfunktion aufweisen, mit Säure, insbesondere Ameisensäure oder Salzsäure.

Nachteilig bei diesem Verfahren ist, daß die zur Dehydratisierung eingesetzte Säure anschließend durch Neutralisation und ggf. mehrmalige Extraktion aus der Reaktionsmischung abgetrennt werden muß.

Das anfallende Salz kann zu Korrosionsprozessen an den Anlagenteilen führen und wirkt sich-wie auch die anfallenden Abwässer-negativ auf Umweltbilanz und Produktionskosten des Verfahrens aus.

Eine weitere Wirkstoffklasse mit exzellenter analgetischer Wirksamkeit und sehr guter Verträglichkeit stellen die substituierten Dimethyl- (3-aryl-butyl)- aminverbindungen dar, die u. a. aus der EP 0 693 475 bekannt sind.

Die Herstellung dieser pharmazeutischen Wirkstoffe erfolgt ebenfalls ausgehend von tertiären Alkoholen, in dem diese zunächst in die entsprechende Chloridverbindung übergeführt und anschließend mit Zinkborhydrid, Zinkcyanoborhydrid oder zinncyanoborhydrid reduziert werden. Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß die Herstellung der Chloridverbindung unter Verwendung vergleichsweise aggressiver Chlorierungsmittel wie Thionylchlorid erfolgt. Des weiteren verläuft dieses Verfahren nicht in allen Fällen mit zufriedenstellender Ausbeute.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein Verfahren zur Eliminierung der tertiären Alkoholfunktion aus substituierten 4-Dimethylamino-2-aryl-butan-2-ol- Verbindungen zur Verfügung zu stellen, mit dem die entsprechend substituierten Dimethyl- (3-aryl-but-3-enyl)-amin-verbindungen unter umweltschonenden Bedingungen in guten Ausbeuten erhalten werden und wodurch auch die Herstellung entsprechend substituierter Dimethyl- (3-aryl-butyl)-aminverbindungen mit vereinfachter Verfahrensführung in guten Ausbeuten gelingt.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die Bereitstellung der nachstehend beschriebenen Verfahren zur Dehydratisierung substituierter 4-Dimethylamino-2-aryl- butan-2-ol-Verbindungen der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel 1 sowie zur Herstellung substituierter Dimethyl- (3-aryl-butyl)-amin-Verbindungen der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel ill7 ggf. unter Isolierung von substituierten Dimethyl- (3-aryl-but-3-enyl)-Verbindungen der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel II gelöst. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln li und 111 werden vorzugsweise als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln eingesetzt und eignen sich insbesondere zur Schmerzbekämpfung.

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Dehydratisierung wenigstens einer substituierten 4-Dimethylamino-2-aryl-butan-2-ol- Verbindung der allgemeinen Formel 1, worin R1 H oder C1 5-Alkyl bedeutet, R1' H oder C1 5-Alkyl bedeutet, R2 H oder C1-5-Alkyl bedeutet, R3 H oder C1 5-Alkyl bedeutet, R4, R4', R5, R5', R6, gleich oder verschieden, jeweils für H, OH, C1-4-Alkyl, OC1-4-Alkyl teil- oder perfluoriertes C1-4Alkyl, teil- oder perfluoriertes O-C1-4-Alkyl, O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1,2 oder 3, F, Cl oder OR8 stehen, oder zwei benachbarte Reste R4 und R5, R5 und R6, R6 und R5' oder R5' und R4' für eine Gruppe-OCH=CHO-,-CH=C (R9)-O-,-CH=C (R9)-S- oder -CH=CH-C(OR10) =CH- als Teil eines Ringes stehen, mit der Maßgabe, daß die jeweils anderen Reste R6, R5 und R4', R4, R5' und R6', R4, R5 und R4' bzw. R4, R5 und R6 die vorstehend genannte Bedeutung haben, R CO-C1-5-Alkyl, PO (O-C1-4-Alkyl)2, CO-C6H4-R11, CO (O-C1-5-Alkyl), CO-CHR12- NHR13, CO-NH-C6H3-(R14)2 oder eine unsubstituierte oder substituierte Pyridyl-, Thienyl-, Thiazoyl-oder Phenylgruppe bedeutet, R9 H oder C1 4-Alkyl bedeutet, Rlo H oder C1 3-Alkyl bedeutet, R11 OC(O)-C1-3-Alkyl in ortho-Stellung oder-CH2-N- (R15) 2 in meta-oder para- Stellung, wobei R15 jeweils C1 4-Alkyl oder beide Reste R'5 zusammen mit dem verbrückenden Stickstoffatom einen 4-Morpholino-Rest bilden, R12 und R13, gleich oder verschieden, jeweils für H, C1-6-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl stehen, oder R12 und R13 zusammen -(CH2)3-8 als Teil eines Rings bedeuten, R14 H, OH, C1-7-alkyl, teil- oder perfluoriertes C1-7-Alkyl, OC1-7-Alkyl, Phenyl, O-Aryl, F oder Cl mit der Maßgabe, daß die Reste R14 gleich oder verschieden sind, jeweils in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines physiologisch verträglichen Salzes, oder jeweils in Form eines Solvates, gemäß dem wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I unter heterogener Katalyse zu einer substituierten Dimethyl- (3-aryl-but-3-enyl)-amin-Verbindung der allgemeinen Formel II, il worin R1, R'', R2, R3, R4, R4, R5, R5 und R6 jeweils die vorstehend genannte Bedeutung haben, ggf. jeweils in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines physiologisch verträglichen Salzes, oder jeweils in Form eines Solvates, als Endprodukt dehydratisiert, und dieses ggf. isoliert und ggf. gereinigt wird.

Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen substituierten Dimethyl- (3-aryl-but-3-enyl)-amin-verbindungen der allgemeinen Formel II können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren zu substituierten Dimethyl- (3- aryl-butyl)-amin-verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel 111 umgesetzt werden.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung wenigstens einer substituierten Dimethyl- (3-aryl-butyl)-amin-verbindung der allgemeinen Formel III, 111, worin die Reste Rl, R", R2, R3, R4, R4', R5, R5 und R6 jeweils die vorstehend genannte Bedeutung haben, jeweils in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines physiologisch verträglichen Salzes, oder jeweils in Form eines Solvates, gemäß dem wenigstens eine substituierte 4-Dimethylamino-2-aryl-butan-2-ol-verbindung der allgemeinen Formel 1 worin die Reste Rl, R", R2, R3, R4, R4', R5, R5 und R5 jeweils die vorstehend genannte Bedeutung haben, jeweils in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines physiologisch verträglichen Salzes, oder jeweils in Form eines Solvates, unter heterogener Katalyse zu einer substituierten Dimethyl- (3-aryl-but-3-enyl)-amin- Verbindung der allgemeinen Formel 11, II, worin die Reste R1, R1', R2, R3, R4, R4', R5, R5 und R6 jeweils die vorstehend genannte Bedeutung haben, ggf. jeweils in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines physiologisch verträglichen Salzes, oder jeweils in Form eines Solvates, als Zwischenprodukt dehydratisiert wird, dieses Zwischenprodukt ggf. isoliert, ggf. gereinigt und zu einer substituierten Dimethyl- (3-aryl-butyl)-amin-Verbindung der allgemeinen Formel 111 als Endprodukt umgesetzt wird.

Bevorzugt kommen in den erfindungsgemäßen Verfahren substituierte 4- Dimethylamino-2-aryl-butan-2-ol-Verbindungen der allgemeinen Formel la, la, zum Einsatz, in denen R1 C1-5-Alkyl ist, R2 H oder C1-5-Alkyl bedeutet R3 H oder C1-5-Alkyl bedeutet, R4 H, OH, C1-4-Alkyl, O-C1-4-Alkyl, O-Benzyl, CF3, O-CF3, Cl, F oder OR8 ist, R5 H, OH, C1-4-Alkyl, O-C1-4-Alkyl, O-Benzyl, CHF2, CF3, O-CF3, CI, F oder OR8 ist, R6 H, OH, C1-4-Alkyl, O-C1-4-Alkyl, O-Benzyl, CF3, O-CF3, Cl, F oder OR8 bedeutet, mit der Maßgabe, dass zwei der Reste R4, R5 oder R6 H sind, oder R4 und R5 zusammen eine Gruppe-CH=C (R9)-O-oder-CH=C (R9)-S-als Teil eines Ringes bedeuten mit der Maßgabe, dass R6 H ist, oder R5 und R6 zusammen eine Gruppe-CH=CH-C (OR10) =CH-als Teil eines Ringes bedeuten mit der Maßgabe, dass R4 H ist, R CO-C1-5-Alkyl, PO (O-C1-4-Alkyl)2, CO-C6H4-R11, CO (O-C1-5-Alkyl), CO-CHR12-NHR13, CO-NH-C6H3-(R14)2 oder eine unsubstituierte oder substituierte Pyridyl-, Thienyl-, Thiazoyl-oder Phenylgruppe bedeutet, R9 H oder C1 4-Alkyl bedeutet, R10 H oder C1-3-Alkyl bedeutet, R11 OC(O)-C1-3-Alkyl in ortho-Stellung oder-CH2-N- (R'5) 2 in meta-oder para- Stellung, wobei R15 C1 4-Alkyl ist oder beide Reste R15 zusammen mit dem verbrückenden Stickstoffatom den 4-Morpholino-Rest bilden, bedeutet, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und H, C1-6-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl oder R12 und R13 zusammen eine Gruppe- (CH2) 3-8- als Teil eines Ringes bedeuten, R14 H, OH, C1-7-Alkyl, O-C1-7-Alkyl, Phenyl, O-Aryl, CF3, Cl oder F bedeutet, mit der Maßgabe, dass die beiden Reste R14 gleich oder verschieden sind.

Besonders bevorzugt kommen in den erfindungsgemäßen Verfahren substituierte 4- Dimethylamino-2-aryl-butan-2-ol-Verbindungen der allgemeinen Formel la zum Einsatz, in denen R1 C1-3-Alkyl, R2 H oder C1 3-Alkyl R3 H oder C1-3-Alkyl, R4 H, OH, Cl, F oder OR8, R5 H, OH, C1-4-Alkyl, O-C1-4-Alkyl, O-Benzyl, CHF2, CF3, Cl, F oder OR, und R6 H, OH, O-C1-4-Alkyl O-Benzyl, CF3, Ci, F oder OR8, darstellt, mit der Maßgabe, dass zwei der Reste R4, R5 oder R6 H sind, oder R4 und R5 zusammen eine Gruppe-CH=C (R9)-O- oder -CH=C(R9)-S-, jeweils als Teil eines Ringes bedeuten, mit der Maßgabe, dass R6 H ist, oder R5 und R6 zusammen eine Gruppe-CH=CH-C (OR10) =CH-als Teil eines Ringes bedeuten, mit der Maßgabe, dass R4 H ist, R8 bis R10 die vorstehend genannte Bedeutung haben.

Ganz besonders bevorzugt kommen in den erfindungsgemäßen Verfahren substituierte 4-Dimethylamino-2-aryl-butan-2-ol-Verbindungen der allgemeinen Formel la zum Einsatz, worin R1 CH3 oder C3H7 ist, R2 H, CH3 oder CH2CH3 ist, R3 H, CH3 oder CH2CH3 ist, R4 H oder OH ist, R5 H, OH, OCH3, CHF2 oder OR8 ist, R6 H, OH oder CF3 ist, mit der Maßgabe, dass zwei Reste R4, R5 oder R6 H sind, oder R4 und R5 zusammen eine Gruppe-CH=C CH3-S- als Teil eines Ringes darstellen, mit der Maßgabe, dass R6 H ist, oder R5 und R6 zusammen-CH=CH-C (OH) =CH- als Teil eines Ringes bedeuten mit der Maßgabe, dass R4 H ist, R8 CO-C6H4-R11 und R11 -OC(O)- C1 3-Alkyl in ortho-Stellung bedeutet, In den erfindungsgemäßen Verfahren kommen am meisten bevorzugt 1- Dimethylamino-3- (3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol insbesondere in Form seiner isolierten Enatiomeren oder Diastereomeren oder in Form von Mischungen seiner Stereoisomerenzum Einsatz, wobei die erstgenannten Alkohol-Verbindungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von substituierten Dimethyl- (3-aryl-butyl)-amin-Verbindung der allgemeinen Formel 111 zu 3- (3-Methoxy-phenyl)-2-methyl-pentyl-dimethylamin und die letztgenannten Alkohol- Verbindungen zu 3- (3-Methoxy-phenyl)-2-methyl-pentyl-dimethylamin insbesondere in Form seiner isolierten Enatiomeren oder Diastereomeren oder in Form von Mischungen seiner Stereoisomeren umgesetzt werden.

Die substituierten 4-Dimethylamino-2-aryl-butan-2-ol-Verbindungen können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, wie beispielsweise in EP 0 693 475 und EP 0 799 819 beschrieben, deren entsprechende Beschreibungen hiermit als Referenz eingeführt werden und als Teil der Offenbarung gelten.

Die durch Dehydratisierung substituierter 4-Dimethylamino-2-aryl-butan-2-ol- verbindungen erhaltenen substituierten Dimethyl- (3-aryl-but-3-enyl)-amin- verbindungen liegen, sofern gegeben, üblicherweise in Form eines Gemisches ihrer Stereoisomeren vor. Diese können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise mit Hilfe chromatographischer Methoden voneinander getrennt werden.

Die Umsetzung der substituierten Dimethyl- (3-aryl-but-3-enyl)-amin-verbindungen der allgemeinen Formel 11 zu substituierten Dimethyl- (3-aryl-butyl)-amin- Verbindungen der allgemeinen Formel 111 führt ggf. ebenfalls zu einem Gemisch unterschiedlicher Stereoisomere, die nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden voneinander getrennt werden können. Beispielhaft seien chromatographische Trennverfahren, insbesondere Flüssigkeitschromatographie- Verfahren unter Normaldruck oder unter erhöhtem Druck, bevorzugt MPLC-und HPLC-Verfahren, sowie Verfahren der fraktionierten Kristallisation genannt. Dabei können insbesondere einzelne Enantiomeren, z. B. mittels HPLC an chiraler Phase oder mittels Kristallisation mit chiralen Säuren, etwa (+)-Weinsäure, (-)-Weinsäure oder (+)-10-Camphersulfonsäure, gebildete diastereomere Salze voneinander getrennt werden.

Der Fachmann versteht, daß der Einsatz unterschiedlich substituierter 4- Dimethylamino-2-aryl-butan-2-ol-Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in den erfindungsgemäßen Verfahren zu entsprechend substituierten Dimethyl- (3-aryl-but-3- enyl)-Verbindungen der allgemeinen Formel 11 bzw. zu entsprechend substituierten Dimethyl- (3-aryl-butyl)-amin-Verbindungen der allgemeinen Formel 111 führt.

Die substituierten 4-Dimethylamino-2-aryl-butan-2-ol-Verbindungen der allgemeinen Formel I können ebenso wie die substituierten Dimethyl- (3-aryl-but-3-enyl)- aminverbindungen der allgemeinen Formel 11 in den erfindungsgemäßen Verfahren jeweils sowohl in Form ihrer Basen, ihrer Säuren als auch jeweils in Form ihrer Salze oder jeweils in Form entsprechender Solvate, vorzugsweise Hydrate, eingesetzt werden. Selbstverständlich können auch jeweils Mischungen aus zwei oder mehr der vorstehend genannten Verbindungen zum Einsatz kommen.

Sofern wenigstens eine substituierte 4-Dimethylamino-2-aryl-butan-2-ol-Verbindung der allgemeinen Formel I oder wenigstens eine substituierte Dimethyl- (3-aryl-but-3- enyl)-aminverbindung der allgemeinen Formel 11 in Form eines Salzes nach den erfindungsgemäßen Verfahren umgesetzt wird, kann dieses bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Sulfat, Sulfonat, Phosphat, Tartrat, Teoclat, Embonat, Formiat, Acetat, Propionat, Benzoat, Oxalat, Succinat, Citrat, Diclofenacat, Naproxenat, Salycilat, Acetylsalicylat, Glutamat, Fumarat, Aspartat, Glutarat, Stearat, Butyrat, Malonat, Lactat, Mesylat, Saccharinat, Cyclamat und Acesulfamat, besonders bevorzugt aus der Gruppe Chlorid, Sulfat, Saccharinat, Teoclat, Embonat, Diclofenacat, Naproxenat, Ibuprofenat und Salicylat.

Üblicherweise liegen die Salze dabei in Form eines entsprechenden Säureadditionssalzes, z. B. als Hydrochlorid, vor.

Sofern die substituierten Dimethyl- (3-aryl-but-3-enyl)-amin-verbindungen der allgemeinen Formel II oder die substituierten Dimethyl- (3-aryl-butyl)-amin- Verbindungen der allgemeinen Formel III nach den erfindungsgemäßen Verfahren in Form ihrer Basen erhalten werden, können sie nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren in die entsprechenden Salze, vorzugsweise in eines der vorstehend aufgeführten Salze, übergeführt werden.

Heterogene Katalyse im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet, daß die in den erfindungsgemäßen Verfahren zum Einsatz kommenden Katalysatoren jeweils im festen Aggregatzustand vorliegen.

Der Begriff Katalysator im Sinne der vorliegenden Erfindung umfaßt sowohl katalytisch aktive Materialien selbst als auch inerte Materialien, die mit einem katalytisch aktiven Material ausgerüstet sind. So kann das katalytisch aktive Material beispielsweise auf einen inerten Träger aufgebracht sein oder im Gemisch mit einem inerten Material vorliegen. Als inerter Träger oder inertes Material kommen beispielsweise Kohlenstoff und andere, dem Fachmann bekannten Materialien in Betracht.

Die in den erfindungsgemäßen Verfahren zum Einsatz kommenden substituierten 4- Dimethylamino-2-aryl-butan-2-ol-Komponenten bzw. die substituierten Dimethyl- (3- aryl-but-3-enyl)-amin-Komponenten liegen vorzugsweise in flüssiger Phase vor und werden dazu bevorzugt mit einem Reaktionsmedium gemischt oder darin gelöst, das unter den jeweiligen Reaktionsbedingungen flüssig ist.

Geeignete Reaktionsmedien sind beispielsweise Wasser oder organische Flüssigkeiten wie halogenierte organische Verbindungen, Alkohole oder Ketone, vorzugsweise Dichlormethan, Chloroform, Toluol oder Methanol, besonders bevorzugt Aceton oder insbesondere Ethanol. Selbstverständlich können auch Mischungen oder mehrphasige Systeme aus zwei oder mehr der vorstehend genannten Flüssigkeiten in den erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden.

Möglich ist auch eine Umsetzung in überkritischem CO2 als Lösungsmittel.

Die Dehydratisierung der substituierten 4-Dimethylamino-2-aryl-butan-2-ol- Verbindungen der allgemeinen Formel 1 erfolgt bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines sauren Katalysators undloder wenigstens eines basischen Katalysators, besonders bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines sauren Katalysators.

Es ist auch möglich, Katalysatoren einzusetzen, die sowohl sauer als auch basisch ausgerüstet sind.

Geeignete saure und/oder basische Katalysatoren können bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus lonenaustauscherharzen, Zeolithen, Heteropolysäuren, Phosphaten, Sulfaten und ggf. gemischten Metalloxiden.

Bevorzugt erfolgt die Dehydratisierung in Gegenwart wenigstens eines sauren Katalysators, der bevorzugt ausgewählt werden kann aus der Gruppe bestehend aus lonenaustauscherharzen, Zeolithen, Heteropolysäuren, Phosphaten, Sulfaten und ggf. gemischten Metalloxiden.

Geignete Katalysatoren und deren Herstellung sind dem Fachmann an sich bekannt, beispielsweise ausVenuto, P. B., Microporous Mater., 1994,2, 297 ; Hölderich, W. F., van Bekkum, H., Stud. Surf. Sci. Catal., 1991,58, 631, Hölderich, W. F., Proceedings of the loth International Congress on Catalysis, 1992, Budapest, Guczi, L. et al (Editors), "New Frontiers in Catalysis", 1993, Elsevier Science Publishers, Kozhenikov, 1. V., Catal. Rev. Sci. Eng., 1995,37, 311, Song, X., Sayari A., Catal.

Rev. Sci. Eng., 1996,38, 329. Die entsprechenden Literaturbeschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der Offenbarung.

Für die Dehydratisierung eignen sich insbesondere solche lonenaustauscherharze, die Sulfonsäuregruppen tragen.

Bevorzugt sind lonenaustauscherharze auf Basis von Tetrafluorethylen/Perfluorvinylethyer-Copolymeren, ggf. in Form Ihrer Silica- Nanokomposite, wie sie beispielsweise in den Literaturveröffentlichungen von Olah et al. Synthesis, 1996,513-531 und Harmer et al. Green Chemistry, 2000,7-14 beschrieben werden, deren entsprechende Beschreibungen hiermit als Referenz eingeführt werden und als Teil der Offenbarung gelten.

Entsprechende Produkte sind am Markt beispielsweise unter der Bezeichnung Nations käuflich erhältlich und können in dieser Form auch in den erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden.

Weiterhin bevorzugt sind lonenaustauscherharze auf Basis von Styrol/Divinylbenzol- Copolymeren, die nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden können.

Besonders bevorzugt kommen für die Dehydratisierung Sulfonsäure-Gruppen tragende lonenaustauscherharze auf Basis von Styrol/Divinylbenzol-Copolymeren in Betracht, wie sie beispielsweise unter der Bezeichnung Amberlyste von der Firma Rohm & Haas am Markt geführt werden und als solche auch in den erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden können. Diese lonenaustauscherharze zeichnen sich insbesondere durch ihre Stabilität gegenüber Wasser und Alkoholen, auch bei erhöhten Temperaturen, wie z. B. 130 bis 160 °C aus.

Der Vernetzungsgrad und die Struktur dieser lonenaustauscherharze kann variieren.

Beispielsweise seien makroporöse lonenaustauscherharze mit heterogener Porendurchmesserverteilung, isoporöse lonenaustauscherharze mit nahezu einheitlicher Porendurchmesserverteilung oder gelartige, keine oder nahezu keine Poren aufweisenden lonenaustauscherharze genannt. Für die heterogene Katalyse in flüssiger Phase sind insbesondere die makroporösen Harze besonders vorteilhaft anwendbar.

Besonders geeignete makroporöse Harze mit einem mittleren Porendurchmesser von 20 bis 30 nm und einer Mindeskonzentration an aktiven Gruppen von 4,70 bis 5,45 Äquivalenten pro kg Harz sind unter den Bezeichnungen Amberlyst 15, Amberlyst@) 35 und Amberlyste 36 am Markt käuflich erhältlich und können entsprechend auch in den erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden.

Ebenfalls bevorzugt kann die Dehydratisierung in Gegenwart eines sauren Katalysators auf Basis von Metalloxiden wie z. B. Si02, Al203, TiO2, Nb205, B203 oder auf Basis von gemischten Metalloxiden wie z. B. Al203/SiO2 oder 203/B203 erfolgen.

Die jeweiligen Reaktionssparameter der erfindungsgemäßen Verfahren, wie beispielsweise Druck, Temperatur oder Umsetzungsdauer können über einen weiten Bereich variieren.

Vorzugsweise beträgt die Temperatur während dieser Reaktionen jeweils 20-250°C, besonders bevorzugt 50-180°C und ganz besonders bevorzugt 100-160° C.

Beide Reaktionen können bei vermindertem Druck, bei Normaldruck und auch bei erhöhtem Druck, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 300 bar, durchgeführt werden. Besonders bevorzugt ist die Durchführung unter Druck in einem Bereiche von 2 bis 10 bar, insbesondere 4 bis 8 bar.

Die jeweilige Reaktionsdauer kann in Abhängigkeit verschiedener Parametern, wie z. B. Temperatur, Druck, Art der umzusetzenden Verbindung oder der Beschaffenheit des Katalysators, variieren und kann für das jeweilige Verfahren vom Fachmann durch Vorversuche ermittelt werden.

Das Verhältnis von Katalysator und umzusetzender Verbindung liegt bevorzugt im Bereich zwischen 1 : 200 bis 1 : 1, insbesondere 1 : 4 bis 1 : 2.

Nach der Dehydratisierung kann der Katalysator auf einfache Art und Weise, vorzugsweise durch Filtration, von der Reaktionsmischung abgetrennt werden. Die jeweilige, als Zwischen-oder Endprodukt erhaltene substituierte Dimethyl- (3-aryl-but- 3-enyl)-amin-Verbindung der allgemeinen Formel II kann nach herkömmlichen, dem Fachmann bekannten Methoden isoliert und/oder gereinigt werden.

Die weitere Umsetzung der als Zwischenprodukt erhaltenen Dimethyl- (3-aryl-but-3- enyl)-amin-Verbindungen der allgemeinen Formel II kann bevorzugt ebenfalls unter heterogener Katalyse erfolgen.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Umsetzung der als Zwischenprodukt erhaltenen substituierten Dimethyl- (3-aryl- but-3-enyl)-amin-Verbindung der allgemeinen Formel II durch eine heterogen katalysierte Hydrierung mit Wasserstoff. Der Wasserstoff liegt dabei vorzugsweise gasförmig vor, kann aber auch zumindest teilweise in einer flüssigen Phase gelöst sein.

Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung der als Zwischenprodukt erhaltenen Dimethyl- (3-aryl-but-3-enyl)-amin-Verbindungen der allgemeinen Formel 11 unter heterogener Katalyse in Gegenwart wenigstens eines Katalysators, der ein oder mehrere Übergangsmetalle aufweist, und ggf. in Gegenwart wenigstens einer der vorstehend für die Dehydratisierung zum Einsatz kommenden Katalysatoren. Alternativ kann diese Umsetzung auch in Gegenwart wenigstens einer der nachstehend beschriebenen polyfunktionalisierten, vorzugsweise bifunktionaliserten, Katalysatoren erfolgen.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung substituierter Dimethyl- (3-aryl-butyl)-amin-Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt die Dehydratisierung zum Zwischenprodukt und dessen Umsetzung ohne Reinigung und/oder Isolierung zum Endprodukt in Gegenwart wenigstens eines polyfunktionalisierten, vorzugsweise bifunktionalisierten, Katalysators.

Unter bi-bzw. polyfunktionalisierten Katalysatoren werden erfindungsgemäß solche Katalysatoren verstanden, die zwei oder mehr verschiedene Funktionalitäten aufweisen und daher zwei oder mehr verschiedene Reaktionen, vorzugsweise zumindest die Dehydratisierung und die nachfolgende Umsetzung des so erhaltenen Zwischenproduktes, beschleunigen können.

Bevorzugt sind bifunktionalisierte Katalysatoren, die sauer und/oder basisch, vorzugsweise sauer, sind und wenigstens ein Übergangsmetall aufweisen.

Besonders bevorzugt leiten sich diese, bifunktionalisierten Katalysatoren von einem der vorstehend für die Dehydratisierung genannten, vorzugsweise sauren, Katalysatoren ab.

Sofern einer der in den erfindungsgemäßen Verfahren zum Einsatz kommenden Katalysatoren eines oder mehrere Übergangsmetalle aufweist, können diese bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Cu, Ag, Au, Zn, Cd, Hg, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, besonders bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus Ru, Rh, Pd, Os, Ir und Pt und ganz besonders bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus Pd, Ru, Pt und Ir. Am meisten bevorzugt ist Palladium.

Die entsprechenden Katalysatoren können bevorzugt eines oder mehrere der vorstehend genannten Übergangsmetalle in der gleichen oder verschiedenen Oxidationsstufen aufweisen. Gegebenenfalls ist es auch bevorzugt, wenn die entsprechenden Katalysatoren eines oder mehrere der vorstehend genannten Übergangsmetalle in zwei oder mehr unterschiedlichen Oxidationsstufen aufweisen.

Die Herstellung von Übergangsmetall-dotierten Katalysatoren kann nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren erfolgen.

Die Herstellung entsprechend bifunktionalisierter Katalysatoren kann ebenfalls nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen, beispielsweise in dem ein lonenaustauscher partiell mit Übergangsmetallionen belegt wird oder durch Imprägnierung mit Übergangsmetallsalz-enthaltenden Lösungen, wie z. B. in Sachtler et al., Advances in Catalysis, 1993,39, 129 beschrieben. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.

Des weiteren wurde gefunden, daß die Hydrierung wenigstens einer substituierten Dimethyl- (3-aryl-but-3-enyl)-amin-Verbindung der allgemeinen Formel II zu wenigstens einer substituierten Dimethyl- (3-aryl-butyl)-amin-Verbindung der allgemeinen Formel III mit Wasserstoff besonders vorteilhaft verläuft, wenn sie in Gegenwart eines Katalysatorgemisches oder in Gegenwart eines polyfunktionalisierten, vorzugsweise bifunktionalisierten Katalysators erfolgt.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung wenigstens einer substituierten Dimethyl- (3-aryl-butyl)-amin-verbindung der allgemeinen Formel l l l, 111, worin die Reste R1, Rl, R2, R3, R4, R4', R5, R5 und R6 die vorstehend genannte Bedeutung haben, jeweils in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines physiologisch verträglichen Salzes, oder jeweils in Form eines Solvates, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine substituierte Dimethyl- (3-aryl-but-3-onyl)-amin-Verbindung der allgemeinen Formel 11 worin die Reste R1, R1', R2, R3, R4, R4', R5, R5 und R6 die vorstehend genannte Bedeutung haben, jeweils in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines physiologisch verträglichen Salzes, oder jeweils in Form eines Solvates, durch Hydrierung mit Wasserstoff unter heterogener Katalyse in Gegenwart eines Gemisches aus wenigstens einem der vorstehend für die Dehydratisierung genannten Katalysatoren und wenigstens einem Katalysator, der ein oder mehrere Übergangsmetalle aufweist, oder in Gegenwart wenigstens einer der vorstehend genannten bifunktionalisierten Katalysatoren zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 111 als Endprodukt umgesetzt wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders geeignet, um aus (-)- (2S, 3S) -1- Dimethylamino-3- (3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol ein Gemisch aus (-)- (2R, 3R)- [3- (3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentyl]-dimethylamin und (-)- (2R, 3S)- [3- (3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentyl]-dimethylamin herzustellen.

Die jeweiligen Reaktionssparameter der erfindungsgemäßen Verfahren, wie beispielsweise Druck, Temperatur oder Umsetzungsdauer können sowohl bei der Dehydratisierung der substituierten 4-Dimethylamino-2-aryl-butan-2-ol-Verbindungen der allgemeinen Formel I als auch bei der Umsetzung der substituierten Dimethyl- (3- aryl-but-3-enyl)-Verbindungen der allgemeinen Formel II über einen weiten Bereich variieren.

Vorzugsweise beträgt die Temperatur während dieser Reaktionen jeweils 20-250°C, besonders bevorzugt 50-180°C und ganz besonders bevorzugt 100-160° C.

Beide Reaktionen können bei vermindertem Druck, bei Normaldruck und auch bei erhöhtem Druck, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 300 bar, durchgeführt werden. Besonders bevorzugt ist die Durchführung unter Druck in einem Bereich von 2 bis 10 bar, insbesondere 4 bis 10 bar.

Die jeweilige Reaktionsdauer kann in Abhängigkeit verschiedener Parametern, wie z. B. Temperatur, Druck, Art der umzusetzenden Verbindung oder der Beschaffenheit des Katalysators, variieren und kann für das jeweilige Verfahren vom Fachmann durch Vorversuche ermittelt werden.

Auch eine kontinuierliche Probenentnahme zur Kontrolle der jeweiligen Reaktion zum Beispiel mittels gaschromatographischer Methoden ist möglich, ggf. in Kombination mit der Regelung der entsprechenden Verfahrensparameter, ist möglich.

Die Menge des/der eingesetzten Katalysators/Katalysatoren hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie beispielsweise von Verhältnis der katalytischen aktiven Komponente zu ggf, vorhandenem inertem Material oder von der Oberflächenbeschaffenheit des Katalysätors. Die für die jeweilige Reaktion optimale Menge des jeweiligen Katalysators kann vom Fachmann durch Vorversuche bestimmt werden.

Für die Dehydratisierung und Hydrierung in Gegenwart von bifunktionalisierten ionenaustauscherharzen auf Basis von Styrol/Divinylbenzol-Copolymeren, die Sulfonsäure-Gruppen tragen und mit 0,1 bis 10 Gew. -%, bevorzugt mit 0,3 bis 3 Gew. -%, besonders bevorzugt mit 0,5 bis 2 Gew. -%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht des Katalysators, Palladium ausgerüstet sind, können der Katalysator und die umzusetzende Verbindung bevorzugt im Verhältnis von 1 : 200 bis 1 : 1, besonders bevorzugt von 1 : 4 bis 1 : 2 eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verfahren können jeweils diskontinuierlich (batchweise) oder kontinuierlich durchgeführt werden, wobei die diskontinuierliche Verfahrensführung bevorzugt ist.

Als Reaktor kommt für die diskontinuierliche Verfahrensführung beispielsweise ein slurry-Reaktor, für die kontinuierliche Verfahrensführung ein Festbettreaktor oder Schlaufenreaktor in Betracht.

Die Dehydratisierung substituierter 4-Dimethylamino-2-aryl-butan-2-ol-Verbindungen der allgemeinen Formel I und ggf. die nachfolgende Umsetzung der so erhaltenen substituierten Dimethyl- (3-aryl-but-3-enyl)-amin-Verbindungen der allgemeinen Formel II gelingt nach den erfindungsgemäßen Verfahren in guter Ausbeute mit sehr guten Reinheiten.

Im Vergleich zu den herkömmlichen Herstellungsverfahren entfällt zudem eine Chlorierung des Alkohols mit aggressiven Reagentien bzw. die Aufarbeitung und Entsorgung vergleichsweise großer Mengen an Säure.

In dem die Dehydratisierung und die anschließende Umsetzung der dehydratisierten Verbindung zur Herstellung substituierter Dimethyl- (3-aryl-butyl)-aminverbindungen der allgemeinen Formel 111, vorzugsweise durch Hydrierung, in einem gemeinsamen Verfahrensschritt durchgeführt werden, kann die Umweltbilanz sowie die Dauer dieses Verfahrens und somit dessen Wirtschaftlichkeit darüber hinaus noch weiter verbessert werden.

Die erfindungsgemäß eingesetzten festen Katalysatoren können zudem auf einfache Art und Weise von der jeweiligen Reaktionsmischung abgetrennt, ggf. regeneriert und erneut eingesetzt werden.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert. Diese Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.

Beispiele : Beispiel 1 Herstellung des bifunktionellen Katalysators : 1a) In einem Rundkolben wurden 2 g eines Sulfonsäure-Gruppe tragenden lonenaustauscherharzes auf Basis eines Styrol/Divinylbenzol-Copolymeren mit einem Divinylbenzol-Gehalt von 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Harzes, einem mittleren Porendurchmesser von 25 nm und einer Mindestkonzentration an aktiven Gruppen von 4,70 Äquivalenten pro kg Harz (Amberlysto 15, Fluka, Schweiz) in 20 mi Wasser suspendiert. Anschließend wurden 0,3 mi einer Palladium-Tetramindinitrathydrat-Lösung mit einem Palladium-Gehalt von 69,5 mg/ml zugegeben und für 24 Stunden bei einer Temperatur von 80°C gerührt. Zur Herstellung der Palladium (II) tetraminnitrathydrat-Komplex-Lösung wurden 10 g Palladium (II) nitrat Dihydrat (Fluka) in 400 g Ammoniaklösung (25 Gew.- % in Wasser) gegeben und die so erhaltene Mischung für drei Tage bei 50 °C gerührt. Anschließend wurde der unerwünschte Feststoff durch Filtration abgetrennt und der Palladiumgehalt mittels ICP-AES bestimmt, wie in R. Meiers, Dissertation RWTH-Aachen, Shaker-Verlag (1998) beschrieben. Die entsprechende Beschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung. Anschließend wurde der so erhaltene Katalysator filtriert, mit Wasser gewaschen und im Feinvakuum für 3-4 Stunden bei 120°C getrocknet. Das fertige Produkt hat einen Pd-Gehalt von 1 Gew.-%.

1b) In einem Rundkolben wurden 2 g eines Sulfonsäure-Gruppe tragenden lonenaustauscherharzes auf Basis eines Styrol/Divinylbenzol-Copolymeren mit einem Divinylbenzol-Gehalt von 12 Gew. -%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Harzes, einem mittleren Porendurchmesser von 20 nm und einer Mindestkonzentration an aktiven Gruppen von 5,45 Äquivalenten pro kg Harz (Amberlysto 36, Fluka, Schweiz) in 20 ml Wasser suspendiert. Anschließend wurden 0,3 mi einer gemäß Beispiel 1a hergestellten Palladium-Tetramindinitrathydrat- Lösung mit einem Palladium-Gehalt von 69,5 mg/ml zugegeben und für 24 Stunden bei einer Temperatur von 80°C gerührt. Anschließend wurde der so erhaltene Katalysator filtriert, mit Wasser gewaschen und im Feinvakuum für 3-4 h bei 120°C getrocknet. Das fertige Produkt hat einen Pd-Gehalt von 1 Gew.-%.

Beispiel 2 : Synthese von (Z ; E)- (S)- [3- (3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pent-3-enyl]-dimethyl- amin ; hydrochlorid (2) aus (-)- (2S, 3S)-1-Dimethylamino-3- (3-methoxy-phenyl)-2- methyl-pentan-3-ol ; hydrochlorid (1) : In einem 75 ml Edelstahlautoklaven wurden 1,0 g (3,4 mmol) (-)- (2S, 3S) -1- Dimethylamino-3- (3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol ; hydrochlorid (1) und 0,5 g eines Sulfonsäure-Gruppe tragenden lonenaustauscherharzes auf Basis eines Styrol/Divinylbenzol-Copolymeren mit einem Divinylbenzol-Gehalt von 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Harzes, einem mittleren Porendurchmesser von 25 nm und einer Mindestkonzentration an aktiven Gruppen von 4,70 Äquivalenten pro kg Harz (Amberlyste 15, Fluka, Schweiz) vorgelegt. Nach Zugabe von 15 ml frisch destilliertem Ethanol wurde die Reaktionsmischung bei 150°C für 4 Stunden im geschlossenem System (bei einem Gesamtdruck von bis zu 8 bar) gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur (ca. 20-25°C) wurde der Katalysator abfiltriert. Von dem so erhaltenen Filtrat wurde eine Probe entnommen und mit einer 50 m SE-54-Säule der Firma Chrompack gaschromatographisch untersucht.

Es wurden > 98 % an (-)- (2S, 3S)-1-Dimethylamino-3- (3-methoxy-phenyl)-2-methyl- pentan-3-ol ; hydrochlorid (1) umgesetzt.

Die Ausbeute an (Z ; E)- (S)- [3- (3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pent-3-enyl]-dimethyi- amin ; hydrochlorid (2) betrug 92-95 % bei einem Verhältnis Z : E von 70 : 30.

Beispiel 3 : Synthese von (-)- (2R, 3R)- [3- (3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentyl]-dimethyl- amin ; hydro-chlorid (3a) und (-)- (2R, 3S)- [3- (3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentyl]- dimethyl-amin ; hydro-chlorid (3b) aus ()- (S)- [3- (3-methoxy-phenyl)-2-methyl- pent-3-enyl]-dimethyl-amin ; hydrochlorid (2) : In einem 75 ml Edeistahlautoklaven wurden 1,0 g (3,7 mmol) (Z)- (S)- [3- (3-methoxy- phenyl)-2-methyl-pent-3-enyl]-dimethyl-amin ; hydrochlorid (2) und 0,5 g des gemäß Beispiel 1a erhaltenen Katalysators vorgelegt. Der Autoklav wurde im Feinvakuum evakuiert und anschließend mit Argon begast. Unter Argon-Atmosphäre wurden 15 mi frisch destilliertes Ethanol hinzugefügt. Anschließend wurden bei Raumtemperatur 4 bar H2 aufgepresst und die Reaktionsmischung bei 150°C für 4 h (Gesamtdruck bei 150°C bis 12 bar) gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der überschüssige Wasserstoff abgelassen und der Katalysator abfiltriert. Vom Filtrat wurde eine Probe entnommen und mit einer 50 m SE-54-Säule der Firma Chrompack gaschromatographisch untersucht.

Es wurden > 98 % (Z)- (S)- [3- (3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pent-3-enyl]-dimethyl- amin ; hydro-chlorid umgesetzt.

Die Ausbeute an [3- (3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentyl]-dimethyl-amin ; hydrochlorid (3) betrug > 96% mit einem Verhältnis Enantiomer (-)- (2R, 3R) zum Diastereomer (-)- (2R, 3S) von 76 : 24. Das (-)- (2R, 3R)-Enantiomer wird bevorzugt als Wirkstoff in Arzneimitteln eingesetzt.

Beispiel 4 : Direkte Synthese von (-)- (2R, 3R)- [3- (3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentyl]- dimethyl-amin ; hydrochlorid aus (-)- (2S, 3S)-1-Dimethylamino-3- (3-methoxy- phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol ; hydrochlorid : 4a In einem 75 ml Edelstahlautoklaven wurden 1,0 g (3,4 mmol) (-)- (2S, 3S) -1- Dimethylamino-3- (3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol ; hydrochlorid und 0,5 g des gemäß Beispiel 1 a erhaltenen Katalysators vorgelegt. Der Autoklav wurde im Feinvakuum evakuiert und dann mit Argon begast. Unter Argon-Atmosphäre wurden 15 ml frisch destilliertes Ethanol hinzugefügt. Anschließend wurden bei Raumtemperatur 4 bar H2 aufgepresst und die Reaktionsmischung bei 150°C für 4 h (Gesamtdruck bei 150°C bis 12 bar) gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der überschüssige Wasserstoff abgelassen und der Katalysator abfiltriert. Vom Filtrat wurde eine Probe entnommen und mit einer 50 m SE-54-Säule der Firma Chrompack gaschromatographisch untersucht.

Zum Isolieren der kristallinen Produktmischung wurde zunächst das Ethanol am Rotationsverdampfer entfernt und anschließend das so erhaltene Rohprodukt aus Heptan : Tetrahydrofuran in einem Verhältnis von 1 : 1 (VolumenNolumen) umkristallisiert. Es wurden farblose Kristalle erhalten, die erneut mit Hilfe der Gaschromatographie analysiert wurden.

Der Umsatz an (Z)- (S)- [3- (3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pent-3-enyl]-dimethyl-amin ; hydrochlorid 2 betrug > 98%.

Die Ausbeute an [3- (3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentyl]-dimethyl-amin ; hydrochlorid (3) betrug = 91 % (der Theorie) mit einem Diastereomerenverhältnis der (R, R) konfigurierten Verbindung, die bevorzugt als pharmazeutischer Wirkstoff in einem Arzneimittel eingesetzt wird, zu der (S, R) konfigurierten Verbindung von 64 : 36.

4b) Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4a), wobei anstelle des gemäß Beispiel 1 a) erhaltenen Katalysators der gemäß Beispiel 1 b) erhaltene Katalysator eingesetzt wurde.

Es wurden > 95 % an (Z)- (S)- [3- (3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pent-3-enyl]-dimethyl- amin ; hydrochlorid umgesetzt.

Die Ausbeute an [3- (3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentyl]-dimethyl-amin ; hydrochlorid betrug 90% mit einem Verhältnis der (R, R) konfigurierten Verbindung zum Diastereomer (S, R) von 61 : 39.