Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von Aminoalkoholen der Formel ! worin R1 einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch R3 und/oder R4 substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Rest, R2 Alkyl mit 1-20 C-Atomen oder H, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl oder Alkoxy mit 1-20 C- Atomen, Aryl, Aryloxy oder COOR2, F, CI, Br, OH, CN, NO2, N (R2) 2 oder NHCOR2 und n 0,1, 2 oder 3 bedeuten, durch enantioselektive Hydrierung von Aminoketonen der Formel II worin R1, R2 und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in Gegenwart eines nicht-racemischen Katalysators, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Katalysator um einen Übergangsmetallkomplex handelt, worin das Übergangsmetall mit einem chiralen Diphosphinliganden A

worin R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl oder Alkoxy mit 1-20 C-Atomen, Aryl, Aryloxy oder F, Cl, Br, N (R2) 2 oder NHCOR2 jeweils unabhängig voneinander oder Cyclohexyl R11 H, Alkyl oder Alkoxy mit 1-20 C-Atomen, Aryl, Aryloxy oder SO3Na, COOR12, F, Cl, N (R12) 2 oder NHCOR12, R12 Alkyl mit 1-20 C-Atomen oder H und m 0,1, 2 oder 3

bedeuten, wobei R5 und R6, R6 und R7sowie R7 und R3 zusammen auch die Bedeutung aufweisen können, oder B worin Y OH, P (Cyclohexyl) 2, P (3, 5-dimethylphenyl) 2 oder P (C (CH3) 3) 2, Z H oder P (Phenyl) 2, Q PPh2, P (Cyclohexyl) 2, P [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl]2, P (4-methoxy-3, 5-dimethylphenyl) 2 oder P (C (CH3) 3) 2 und Ph Phenyl, o-, m-oder p-Methylphenyl oder Dimethylphenyl bedeutet, komplexiert ist.

In den Verbindungen der Formel A bedeuteten R9 und R10 bevorzugt oder Cyclohexyl.

Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel A1

worin Ph die oben angegebene Bedeutung aufweist und X, H, Alkyl, O (Alkyl), Cl, oder F und R'Alkyl O (Alkyl) oder F bedeutet. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel A3, worin Ph Phenyl, X, H und R' OCH3 bedeutet.

Bevorzugte Verbindungen der Formel A sind symmetrisch.

Die Verbindungen der Formel II werden vorzugsweise als Säureadditionssalze eingesetzt, wobei sich insbesondere die Säureadditionssalze starker Säuren wie z. B. Halogenwasserstoffsäure, Methyl-, p-Toluol-oder Benzolsulfonsäure, Perchlor-, Schwefel-oder Phosphorsäure aber auch Essigsäure, Ameisensäure oder Propansäure eignen. Besonders bevorzugt sind Säureadditionssalze mit Schwefelsäure oder die Hydrochloride der Verbindungen der Formel 11. Bei Verwendung der Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel II werden die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I erhalten, aus denen die freien Basen durch Zusatz einer starken Base wie Alkalicarbonat oder -hydroxid freisetzen lässt.

Gegenstand der Erfindung ist daher insbesondere ein Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Formen, sowie der Salze, Hydrate und Solvate, z. B. Alkoholate, der Verbindungen der Formel I, insbesondere der Verbindungen der Formel I, worin n 1 bedeutet.

Die Erfindung ermöglicht bevorzugt die Synthese optisch aktiver, aryisubstituierter 3-Monoalkylaminopropanole, welche sich als Vorstufen in der Herstellung von Antidepressiva eignen.

Insbesondere eröffnet sie die Möglichkeit enantiomerenreines oder enantiomerenangereichertes (S)-3-Methylamino-1- (2-thienyl)-1-propanol in einfacher Weise ausgehend von 3-Methylamino-1- (2-thienyl)-1-propanon zu erhalten. Ebenso läßt sich enantiomerenreines oder enantiomerenangereichertes (S)-3-Methylamino-1-phenyl-1-propanol in einfacher Weise ausgehend von 3-Methylamino-1-phenyl-1-propanon erhalten.

Durch Spaltung des racemischen Alkohols lässt sich das gewünschte Enantiomer von 3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol naturgemäß in maximal 50 % Ausbeute erhalten (z. B. analog zu Chirality 2000,12, 26 oder EP 650965).

In J. Labelled Compd. Radiopharm. 1995,36 (3), 213 und Tetrahedron Lett. 1990,31 (49), 7101 wird die asymmetrische Synthese von (S)-3- Methylamino-1- (2-thienyl)-1-propanol beschrieben. Jedoch erfordern beide Synthesewege weitere Transformationen bzw. den stöchiometrischen Einsatz eines chiralen Reagenzes.

Dagegen führt das hier beschriebene, erfindungsgemäße Verfahren ohne weitere Transformationen mit hoher Selektivität und Ausbeute zum gewünschten Enantiomer des Endprodukts.

Generell gilt die homogene Hydrierung von 3-Aminoketonen als problematisch, da größtenteils statt des gewünschten Alkohols Elimierungsprodukte erhalten werden (J. Organomet. Chem. 1982,232, C17 oder Synlett, 1997,1306). Beim erfindungsgemäßen Verfahren erweist sich diese Eliminierung als unkritisch (Anteil an Eliminierungsprodukt geringer als 2%).

Vergleichbare Verfahren zur Herstellung von 3-Aminoalkoholen werden in Synlett 1991,689 beschrieben, wobei ähnliche Verbindungen jedoch mit deutlich schlechteren Enantioselektivitäten zu den entsprechenden Alkoholen reduziert werden.

Der in Org. Lett. 2000,2 (12), 1749 verwendete homogene Rutheniumkatalysator in der Hydrierung des 3-Dimethylaminoketons liefert

den Alkohol zwar mit ähnlich guten Selektivitäten ; um aber das gewünschte (S)-3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol bzw. S)-3- Methylamino-1-phenyl-1-propanol zu erhalten, ist im Gegensatz zum erfindungsgemäßen Verfahren eine im Anschluss durchzuführende, aufwendige Demethylierung erforderlich. Als besonders nachteilig erweist sich hierbei die Bildung des giftigen und canzerogenen Methylchlorids.

Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein Herstellungsverfahren für Verbindungen zu finden, die insbesondere als Zwischenprodukte bei der Synthese von Arzneimitteln verwendet werden können und die oben genannten Nachteile nicht aufweist.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze, die wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln darstellen, insbesondere von solchen, die beispielsweise Wirkungen auf das Zentralnervensystem zeigen, durch enantioselektive Hydrierung von Verbindungen der Formel II in Gegenwart eines chiralen, nicht- racemischen Übergangsmetall-Katalysators erhalten werden können.

Vor-und nachstehend haben die Reste Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9, R10, R11 und R12, Q, Y und Z und der Index m und n die bei den Formeln I, 11, A und B angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. Bei mehrfachem Auftreten innerhalb einer Formel sind die Bedeutungen der einzelnen Reste unabhängig voneinander.

In den vorstehenden Formeln hat Alkyl 1 bis 20 C-Atome, vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1,2, 3 oder 4 C-Atome. Alkyl bedeutet vorzugsweise Methyl oder Ethyl, weiterhin Propyl, Isopropyl, ferner auch Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl.

R1 ist vorzugsweise ein unsubstituierter oder durch R3 und/oder R4 substituierter aromatischer carbocyclischer oder heterocyclischer Rest.

Dieser Rest kann ein oder mehrkernig sein und ist vorzugsweise ein-oder zweikernig, insbesondere aber einkernig. R1 ist besonders bevorzugt unsubstituiert.

Sofern R1 einen carbocyclischen Rest bedeutet, ist dieser Rest vorzugsweise z. B. Phenyl, o-, m-oder p-Tolyl, o-, m-oder p- Hydroxyphenyl, o-, m-oder p-Methoxyphenyl, o-, m-oder p-Fluorophenyl.

Sofern R1 einen heterocylischen Rest bedeutet, kommt vorzugsweise z. B.

2-oder 3-Furyl, 2-oder 3-Thienyl, 1-, 2-oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2,4-oder 5- Imidazolyl, 1-, 3-, 4-oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4-oder 5-Oxazolyl, 3-, 4-oder 5- lsoxazolyl, 2-, 4-oder 5-Thiazolyl, 3-, 4-oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3-oder 4- Pyridyl, 2-, 4-, 5-oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2, 3-Triazol-1-, - 4-oder-5-yl, 1,2, 4-Triazol-1-,-3-oder 5-yl, 1-oder 5-Tetrazolyl, 1,2, 3- Oxadiazol-4-oder-5-yl, 1,2, 4-Oxadiazol-3- oder-5-yl, 1,3, 4-Thiadiazol-2- oder-5-yl, 1,2, 4-Thiadiazol-3- oder-5-yl, 1,2, 3-Thiadiazol-4- oder-5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7-Indolyl, 4-oder 5- lsoindolyl, 1-, 2-, 4-oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7- Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7- Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6-oder 7-Benz-2,1, 3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Chinazolinyl, 5-oder 6-Chin- oxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-oder 8-2H-Benzo [1,4] oxazinyl, weiter bevorzugt 1, 3-Benzodioxol-5-yl, 1, 4-Benzodioxan-6-yl, 2,1, 3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl in Frage.

Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Als heterocyclischer Rest kann also z. B. auch 2,3-Dihydro-2-,-3-,-4- oder-5-furyl, 2,5-Dihydro-2-,-3-,-4-oder 5-fury, Tetrahydro-2-oder-3- furyl, 1, 3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2-oder-3-thienyl, 2, 3-Dihydro-1-,-2-,- 3-,-4-oder-5-pyrrolyl, 2, 5-Dihydro-1-,-2-,-3-,-4-oder-5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-,-2-oder-4-imidazolyl, 2, 3-Dihydro-1-, - 2-,-3-,-4-oder-5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-,-3-oder-4-pyrazolyl, 1,4- Dihydro-1-,-2-,-3-oder-4-pyridyl, 1,2, 3, 4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-,-4-,-5- oder-6-pyridyl, 1-, 2-, 3-oder 4-Piperidinyl, 2-, 3-oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-,-3-oder-4-pyranyl, 1, 4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-,-4-oder-5- yl, Hexahydro-1-,-3-oder-4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-,-4-oder-5- pyrimidinyl, 1-, 2-oder 3-Piperazinyl, 1,2, 3, 4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-,-4-,-5- ,-6-,-7-oder-8-chinolyl, 1,2, 3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-,-7-oder

-8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-oder 8-3,4-Dihydro-2H-benzo [1,4] oxazinyl, weiter bevorzugt 2, 3-Methylendioxyphenyl, 3, 4-Methylendioxyphenyl, 2,3- Ethylendioxyphenyl, 3, 4-Ethylendioxyphenyl, 3, 4- (Difluormethylendioxy)- phenyl, 2, 3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2, 3-(2-Oxo-methylendioxy)- phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1, 5-benzodioxepin-6- oder-7-yl, ferner bevorzugt 2, 3-Dihydrobenzofuranyl oder 2, 3-Dihydro-2-oxo-furanyl verwendet werden.

Die genannten heterocyclischen Reste können zusätzlich durch R3 und/oder R4 substituiert sein.

R1 bedeutet insbesondere bevorzugt Phenyl oder 2-Thienyl.

R2 bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl oder iso-Propyl, insbesondere aber Methyl.

R3 und R4 bedeuten unabhängig voneinander H, Methyl, insbesondere H.

R5 und R6 bedeuten vorzugsweise H, Alkyl, OAlkyl, Cl oder F.

Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel A worin R5 und R6 zusammen ein Ringsystem bilden.

R7 und R3 bedeuten bevorzugt H.

R"ist bevorzugt H oder Methyl, insbesondere Methyl.

R12 ist vorzugsweise Methyl oder Ethyl. n ist bevorzugt 0 oder 1, insbesondere 1. m ist bevorzugt 1.

Aryloxy bedeutet vorzugsweise z. B. Phenyloxy, o-, m-oder p-Tolyloxy, o-, m-oder p-Hydroxyphenyloxy, o-, m-oder p-Methoxyphenyloxy, o-, m-oder p-Fluorophenyloxy.

Aryl bedeutet vorzugsweise z. B. Phenyl, o-, m-oder p-Tolyl, o-, m-oder p- Hydroxyphenyl, o-, m-oder p-Methoxyphenyl, o-, m-oder p-Fluorophenyl.

Bevorzugt werden die chiralen Liganden der Formel A eingesetzt.

Ph bedeutet Phenyl, 2-, 3-oder 4-Methylphenyl, 2, 3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3, 5-Dimethylphenyl.

Ph bedeutet vorzugsweise Phenyl, 4-Tolyl oder 3, 5-Dimethylphenyl, wobei 4-Tolyl besonders bevorzugt ist.

Y bedeutet bevorzugt P (C (CH3) 3) 2.

Z bedeutet vorzugsweise H.

Q bedeutet vorzugsweise P (Phenyl) 2.

Bevorzugt sind chirale Liganden der Formel B, worin Z die Bedeutung H aufweist und Y P (C (CH3) 3) 2. Ferner sind solche Liganden der Formel B bevorzugt, worin Z die Bedeutung P (Phenyl) Z und Y die Bedeutung OH aufweist.

Bevorzugt sind ferner Liganden der Formel B mit den folgenden Kombinationen der Reste Q und Y : Q = PPh2 ; Y = P (Cyclohexyl) 2 Q = PPh2 ; Y = P (tert.-Butyl) 2 Q = P (Cyclohexyl) 2 ; Y = P (Cyclohexyl) 2 Q = PPh2 ; Y = P (3, 5-dimethylphenyl) 2 Q = P [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] 2 ; Y = P (Cyclohexyl) 2 Q = P (4-methoxy-3, 5-dimethylphenyl) 2 ; Y = P (3, 5-dimethylphenyl) 2 Q = P [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] 2 ; Y = P (3, 5-dimethylphenyl) 2 Q = P (Cyclohexyl) 2 ; Y = P (tert.-Butyl) 2 Q = P (tert.-Butyl) 2 ; Y = P (3, 5-dimethylphenyl) 2 Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich besonders zur Herstellung der Alkohole (S)-3-Methylamino-1-phenyl-1-propanol oder (S)-3- Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol, die sich vorteilhaft zu den

Wirkstoffen Duloxetine, Fluoxetine, Tomoxetine und LY227942 weiterverarbeiten lassen.

Die Verbindungen der Formel I weisen ein oder mehrere chirale Zentren auf und können daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.

Der Ausdruck"enantioselektive Herstellung"definiert ein Verfahren, daß als Reaktionsprodukt in der Regel eine Mischung enthaltend eine Verbindung der Formel IA und eine Verbindung der Formel IB worin Rl, R2 und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, hervorbringt, wobei diese Mischung nicht racemisch ist und vorzugsweise je nach Chiralität und Selektivität des verwendeten Katalysators nur noch Spuren des unerwünschten Enantiomers aufweist. In diesem Falle wird vorstehend und nachfolgend näherungsweise von einem Verfahren zur Herstellung der enantiomerenreinen Verbindungen der Formel IA oder IB gesprochen. Verfahren zur Herstellung der enantiomerenreinen Verbindungen der Formel IA sind bevorzugt.

Insbesondere wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel II mit den enantiomerenreinen, die Phosphine A oder B enthaltenden Rhodium- Phosphin-Komplexen zu enantiomerenreinen oder enantiomerenangereicherten Verbindungen der Formel I hydriert werden können.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem chiralen, nicht-racemischen Katalysator um einen enantiomeren- angereicherten Übergangsmetallkomplex, enthaltend ein oder mehrere Metalle oder deren Salze ausgewählt aus der Gruppe Rhodium, Iridium, Ruthenium und Palladium handelt. Besonders bevorzugt werden Übergangsmetallkomplexe enthaltend Rhodium oder Rhodiumsalze eingesetzt.

Besonders bevorzugt werden Übergangsmetallsalze enthaltend Sulfat, Chlorid, Methansulfonat, Toluolsufonat, Hexachloroantimonat, Hexafluoroantmonat oder Trifluormethansulfonat als Anion.

Bevorzugt werden enantiomerenreine Übergangsmetallkomplexe eingesetzt.

Der Ausdruck"enantiomerenrein"bezeichnet vorstehend und im folgenden eine Enantiomerenreinheit von >90% ee, vorzugsweise > 92% ee und insbesondere >99 % ee.

Je nach Wahl des (R) -oder (S) -Enantiomeren des Liganden im Katalysator wird das (R) -oder (S)-Enantiomere im Überschuß erhalten.

Besonders bevorzugt sind die Liganden :

worin Tol 4-methylphenyl bedeutet. (S)-TolBINAP ist besonders bevorzugt.

Als Ausgangsverbindung zur Herstellung der chiralen Komplexe dienen vorzugsweise Verbindungen wie z. B. [Rh (COD) 2] OTf (Rhodium- cyclooctadien-triflat), [Rh (COD) CI] 2, [Rh (COD) 2] BF4, [Ir (COD) CI] 2, [Ir (COD) 2] BF4, [Rh (NBD) CI] 2 (Rhodiumnorbornadienchlorid), [Rh (Ethylen) 2CI] 2, RhX3. nH2O, worin X Cl, Br oder I bedeutet oder [Ru (COD) CI2] x. [Rh (COD) CI] 2 ist bevorzugt.

Weitere bevorzugte Rhodium-Komplexe enthalten eines der folgenden Anionen Cl, Br, I, PF6, [PF3 (C2F5) 3], SbF6, BF4, Cl04, BPh4, Tetra (3,5- bis-trifluormethylphenyl) borat, OOCCH3, OOCCF3, OOCH, OOCCH2CH3, Trifluormethansulfonat, p-Toluolsulfonat, Methansulfonat und Diethylether oder eine der folgenden ungesättigten Verbindungen : 1, 5-Cyclooctadien, Cycloocten, 2,5-Norbonadien, Norbornen.

Die Verbindungen der Formel II und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her- stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) be- schrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genan- nten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von

an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Wasser, Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol ; chlorierte Kohlenwasser- stoffe wie Trichlorethylen, 1, 2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloro- form oder Dichlormethan ; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n- Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol ; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan ; Glykolether wie PEG, Ethylenglykolmonomethyl-oder-monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme) ; Ketone wie Aceton, Methylethylketon oder Butanon ; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF) ; Nitrile wie Acetonitril ; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO) ; Schwefelkohlenstoff ; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol ; Ester wie Methylacetat oder Ethylacetat, gegebenenfalls auch Gemische der genannten Lösungsmittel unterein- ander oder Gemische mit Wasser. Besonders bevorzugt sind Mischungen von Kohlenwasserstoffen mit Alkoholen, insbesondere Mischungen von Methanol mit Toluol.

Besonders bevorzugt ist ein Verfahren, bei dem in Gegenwart eines oder mehrere Alkohole, insbesondere Methanol, hydriert wird.

Die Reaktionszeit der enantioselektiven Hydrierung liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen 0 und 200°C, normalerweise zwischen 10 und 150°C, vorzugsweise zwischen 20 und 130°C und insbesondere zwischen 20 und 70°C.

Üblicherweise liegt das Verhältnis Katalysator/Substrat zwischen 1 : 10000 und 1 : 20, bevorzugt zwischen 1 : 5000 und 1 : 50, insbesondere bevorzugt bei 1 : 2000 bis 1 : 100. Die Reaktionszeit liegt dann z. B. zwischen 0,1 und 30 bevorzugt zwischen 3 und 20 Stunden. Die Hydrierung wird bevorzugt

unter 1-250 bar Wasserstoffdruck durchgeführt, vorzugsweise bei 3-210 bar, insbesondere zwischen 120 und 200 bar.

Vorzugsweise werden die Umsetzungen unter sauerstofffreien Reaktionsbedingungen durchgeführt.

Zur Aufreinigung der Verbindungen der Formel I kann es vorteilhaft sein, eine Kristallisation an die Hydrierung anzuschließen. Hierbei werden insbesondere im Fall, daß R1 2-Thienyl und R2 Methyl bedeutet, besonders hohe Enantiomerenüberschüsse erzielt, ohne daß signifikante Ausbeuteeinbußen in Kauf genommen werden müssen.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukte zur Synthese von Arzneimitteln.

Entsprechende Arzneimittel sind beispielsweise in J. Labelled Compd.

Radiopharm. 1995,36 (3), 213 genannt.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukte zur Synthese von Arzneimitteln, die Wirkungen auf das Zentralnervensystem zeigen.

Vor-und nachstehend sind alle Temperaturen in °C und Drucke in bar angegeben.

Beispiele : Alle Umsetzungen wurden unter inerten Bedingungen (d. h. wasserfreie und sauerstofffreie Reaktionsbedingungen) durchgeführt.

1. Herstellung der Katalysator-Substrat-Lösung : Beispiel1 : 51,4 mg [Rh (COD) CI] 2 wurden in 5ml des Lösungsmittelgemisches Toluol gelöst und mit einer Lösung bestehend aus 5 ml Toluol und Äquivålenten 1.1 (S)- (-)-2, 2'Bis (di-p-tolylphosphino)-1, 1'-binaphthyl versetzt.

2. Probennahme und Analytik

Der Enantiomerenüberschuß des Hydrierprodukts wurde an chiraler HPLC-Phase bestimmt.

Beispiel 2 : In einem Stahlautoklaven werden zu 8,23 g 3-Methylamino-1- (2-thienyl)-1- propanon 5,3 mg Bis (1, 5-Cyclooctadien)-dirhodium (l) dichlorid und 17,2 mg (S)- (-)-2, 2'Bis (di-p-tolylphosphino)-1, 1'-binaphthyl gegeben und dieser Mischung 50 ml Methanol und 50 ml Toluol zugesetzt. Nach verschließen des Reaktors wird durch mehrmaliges Spülen mit Stickstoff und anschließend Wasserstoff der Reaktor von Sauerstoff befreit.

Man beaufschlagt den Reaktor mit 55 bar Wasserstoff und erwärmt auf 50°C. Der Reaktionsverlauf wird durch den Druckabfall im Autoklaven verfolgt. Nach 15 Stunden ist der Umsatz vollständig.

Der gewünschte Alkohol wird mit einem Enantiomeren-Überschuß von 92,8% ee erhalten.

Beispiel 3 : Die gemäß Beispiel 2 erhaltene, ölige Rückstand wird in 300 ml Wasser aufgenommen, 3 mal mit je 250m1 Dichlormethan extrahiert und die organische Phase verworfen. Anschließend wird die wäßrige Phase erneut mit 250m1 Dichlormethan versetzt, mit 41, 0g 32% iger Natronlauge auf pH 14 gebracht und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Öl wird bei 55 °C in 320 g einer MTB- Ether/Toluol Mischung gelöst, mit 2,5 g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Nachdem man die fast farblose Lösung langsam auf Raumtemperatur abgekühlt hat, impft man mit wenigen Impfkristallen an und kühlt die Reaktionslösung 16 h auf-15 °C ab. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und i. Vak. Getrocknet. Man erhält das gewünschte (S)-N-Methyl-3-hydroxy-3 (2-thienyl) propanamins mit einem ee-Wert von >99%.

Beispiel 4 : In einem Stahlautoklaven werden 18,93 g (92 mmol) 3-Methylamino-1- (2- thienyl)-1-propanon eingewogen, 90 ml Methanol zugegeben und durch 3- maliges Aufpressen von 7 bar Stickstoff und anschließendem Entspannen inertisiert. In ein Schlenkrohr werden 10,8 mg (0,022 mmol) Bis (1,5-

Cyclooctadiene)-dirhodium (1)-dichlorid und 32,5 mg (0,051 mmol) (S) - BINAP eingewogen und unter Argon in 18 ml Toluol gelöst. Diese Lösung wird im Stickstoffgegenstrom mit einer Kanüle in den Autoklav überführt.

Danach den Autoklav durch 3-maliges Beaufschlagen mit jeweils 10 bar Wasserstoff und anschließendem Entspannen spülen.

Der Autoklav wird auf 50°C temperiert und nach Erreichen dieser Temperatur wird der Innendruck auf 120 bar Wasserstoff eingestellt. Nach 7 Stunden kommt die Wasserstoffaufnahme zum Erliegen, die Reaktion wird abgebrochen und die Reaktionslösung analysiert.

Umsatz zum Produkt : 98 % ; Enantiomerenüberschuß im Produkt : 94 %.

Beispiel 5 : In einem Stahlautoklaven werden 495 g (2,4 mol) 3-Methylamino-1-(2- thienyl)-1-propanon eingewogen, 2, 31 Methanol und 0, 4 I Toluol zugegeben und durch 3-maliges Aufpressen von 7 bar Stickstoff und anschließendem Entspannen inertisiert. In einem Schlenkkolben werden 297 mg (0,60 mmol) Bis (1, 5-Cyclooctadiene)-dirhodium (l)-dichlorid und 900 mg (1,325 mmol) (S)-TolBINAP eingewogen und unter Argon in 80 ml Toluol gelöst. Diese Lösung wird im Stickstoffgegenstrom mit einer Kanüle in den Autoklav überführt. Danach den Autoklav durch 3-maliges Beaufschlagen mit jeweils 10 bar Wasserstoff und anschließendem Entspannen spülen.

Der Autoklav wird auf 50°C temperiert und nach Erreichen dieser Temperatur wird der Innendruck auf 60 bar Wasserstoff eingestellt. Nach 8 Stunden kommt die Wasserstoffaufnahme zum Erliegen, die Reaktion wird abgebrochen und die Reaktionslösung analysiert.

Umsatz zum Produkt : >99 % ; Enantiomerenüberschuß im Produkt : 92 %.

Beispiel 6 : In einem Stahlautoklaven werden 16,46 g (80 mmol) 3-Methylamino-1- (2- thienyl)-1-propanon eingewogen, 75 mi Methanol zugegeben und durch 3- maliges Aufpressen von 7 bar Stickstoff und anschließendem Entspannen inertisiert. In ein Schlenkrohr werden 5,2 mg (0,011 mmol) Bis (1,5- Cyclooctadiene)-dirhodium (1)-dichlorid und 15,2 mg (0,022 mmol) (S)- TolBINAP eingewogen und unter Argon in 15 mi Toluol gelöst. Diese Lösung wird im Stickstoffgegenstrom mit einer Kanüle in den Autoklav

überführt. Danach den Autoklav durch 3-maliges Beaufschlagen mit jeweils 10 bar Wasserstoff und anschließendem Entspannen spülen.

Der Autoklav wird auf 50°C temperiert und nach Erreichen dieser Temperatur wird der Innendruck auf 120 bar Wasserstoff eingestellt. Nach 11 Stunden kommt die Wasserstoffaufnahme zum Erliegen, die Reaktion wird abgebrochen und die Reaktionslösung analysiert.

Umsatz zum Produkt : >99 % ; Enantiomerenüberschuß im Produkt : 92 %.