Tramadol, das aus historischen Gründen ais"trans-Isomer"bezeichnet wird und die trans-Form aus den Enantiomeren (1 R, 2R) - (1S, 2S)-2- [ (Dimethylamino) methyl]-1- (3- methoxyphenyl) cyclohexanol umfaßt, ist analgetisch wirksam und wird daher als Analgetikum eingesetzt.

2-[(Dimethylamino) methyl]-1-(3-methoxyphenyl) cyclohexanol kann bekanntermaßen durch Grignard-Reaktion von 2-[(Dimethylamino) methyl] cyclohexanon und der Grignard-Verbindung von 3-Bromanisol hergestellt werden. Dabei werden sowohl die cis-als auch die trans-Form gebildet. 0 i I N + I/'HO + HO u 1 1 MgBr r 1 : ) 1. 11 9 1-11 1 N N "trans-Form""cis-Form" Die trans-Form, im folgenden als trans-Isomeres bezeichnet, beinhaltet das R, R und S, S Enantiomere mit den folgenden beiden Formeln : R, R Enantiomer S, S Enantiomer Die cis-Form, im folgenden als cis-Isomeres bezeichnet, beinhaltet das S, R und R, S Isomere mit den beiden folgenden Formeln : 1 R, 2S Enantiomer 1 S, 2R Enantiomer Bei der Herstellung von Tramadol mit Hilfe einer Grignard-Reaktion wird eine möglichst hohe Ausbeute des trans-Isomeren, der Tramadol Grignard Base angestrebt. Bekannt ist dabei bereits der Einfluß von Lösungsmitteln und Salzadditiven auf die Diastereoselektivität bei der Grignard-Reaktion.

Gemäß der Lehre von W099/61405 wird bei der Herstellung von 2- [(Dimethylamino) methyl]-1-(3-methoxyphenyl) cyclohexanol eine Verschiebung des trans : cis-Isomeren-Verhältnisses von ca. 80 : 20 auf ca. 90 : 10 durch Einsatz von Aminen oder Ethern beschrieben. Die erzielte Ausbeute ist aber teilweise nur vergleichbar zu einer Reaktion ohne Zusätze, teilweise sogar deutlich schlechter.

Savelyev et. al. (International Conference on Natural Products and Physiologically Active Substances, Novosibirsk, 30. 11.-6. 12.1998, Poster) beschreiben ebenfalls eine Erhöhung der Diastereoselektivität bei der Herstellung von 2- [ (Dimethylamino) methyl]-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol durch Zusatz von Dioxanen, wobei sich aber die Ausbeute an cis-und trans-Isomer von 2- [ (Dimethylamino) methyl]-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol insgesamt verschlechtert.

Es stellte sich daher die Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung von 2-[(Dimethylamino) methyl]-1-(3-methoxyphenyl) cyclohexanol mit hoher Stereoselektivität für das trans Isomer und in hohen Ausbeuten zur Verfügung zu stellen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2-[(Dimethylamino) methyl]-1-(3-methoxyphenyl) cyclohexanol gelöst.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 2- [ (Dimethylamino) methyl]-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol durch eine Grignard- Reaktion von 2-[(Dimethylamino) methyl] cyclohexanon mit der Grignard-Verbindung von 3-Bromanisol, Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und ggf. Reinigung des entsprechenden Cyclohexanols, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-[(Dimethylamino) methyl] cyclohexanon und die Grignard-Verbindung von 3- Bromanisol in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines anorganischen Lithiumsalzes und eines a, co-Di- 3)-alkoxy-(C1-C3) alkans umgesetzt.

Vorzugsweise wird die Grignard-Verbindung von 3-Bromanisol in einem geeigneten Lösungsmittel vorgelegt, die Lösung mit einem anorganischen Lithiumsalz und einer entsprechenden Dialkoxy-Verbindung versetzt, ggf. nachgerührt und anschließend mit 2-[(Dimethylamino) methyl] cyclohexanon zur Umsetzung gebracht.

Die Lösung der Grignard-Verbindung von 3-Bromanisol wird vorzugsweise durch Umsetzung von 3-Bromanisol mit Magnesium in einem geeigneten Lösungsmittel besonders bevorzugt direkt vor der Umsetzung mit der Mannich Base hergestellt.

Das anorganische Lithiumsalz wird vorzugsweise in Mengen von 0.5-1 Äquivalent, bezogen auf 3-Bromanisol, eingesetzt. Vorzugsweise wird als anorganisches Lithiumsalz ein Lithiumhalogenid, besonders bevorzugt Lithiumchlorid verwendet.

Das Dialkoxyalkan wird vorzugsweise in Mengen von 20-120 Vol.-%, bezogen auf das vorstehend aufgeführte Lösungsmittel, zugesetzt. Vorzugsweise wird als Dialkoxyalkan 1, 2-Dimethoxyethan verwendet.

Die Umsetzung von Magnesium und 3-Bromanisol zur Grignard-Verbindung erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von 50-100°C.

Als Lösungsmittel für die Grignard-Verbindung wird vorzugsweise ein organisches Lösungsmittel, besonders bevorzugt Tetrahydrofuran verwendet.

Die Zugabe des anorganischen Lithiumsalzes, des Dialkoxyalkans und von 2-[(Dimethylamino) methyl] cyclohexanon zur Lösung der Grignard-Verbindung von 3-Bromanisol und die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von 0-60°C, besonders bevorzugt bei einer Temperatur von 15-35°C.

Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise in gekühlte wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und nach der Phasentrennung die organische Phase vom Lösungsmittel befreit.

Überraschenderweise gelingt es durch die erfindungsgemäße Verfahrensweise sowohl die Ausbeute an der Grignard-Base als auch die Stereoselektivität zu Gunsten des gewünschten trans-Isomeren zu verbessern, d. h. bei einer hohen Ausbeute an der Grignard Base das trans : cis Isomeren Verhältnis deutlich zu steigern.

Das mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Gemisch der diastereomeren Grignard Basen kann in bekannter Weise zur Reinigung und insbesondere Trennung des trans Isomeren von dem cis Isomeren durch Umsetzung mit Salzsäure in das Hydrochlorid überführt und das Tramadol Hydrochlorid vorzugsweise aus Dioxan/ Wasser umkristallisiert werden.

Selbstverständlich kann aus der erfindungsgemäß erhaltenen Grignard Base aus dem trans und cis Isomer das gewünschte trans Isomer nach jeder üblichen Trennungsmethode gewonnen werden.

Das erfindungsgemäß gewonnene Tramadol HCI kann als analgetischer Wirkstoff eingesetzt werden.

Beispiele Beispiel 1 A) Grignard-Reaktion Die Reaktion wurde in einem 90 I-Kessel durchgeführt.

1,46 kg (60 mol) Magnesium-Späne wurden vorgelegt und bei 120°C ausgeheizt.

Nach Zugabe von 18 I Tetrahydrofuran wurde auf eine Innentemperatur von 55°C aufgeheizt und zum Starten der Reaktion 0,5 kg 3-Bromanisol zugetropft. Nach dem Anspringen der Grignard-Reaktion wurden weitere 10, 73 kg (insgesamt : 11,23 kg ; 60 mol) 3-Bromanisol zugetropft und nachgerührt.

Dann wurde das Reaktionsprodukt auf 250C abgekühlt, mit 1,91 kg (45 mol ; 0,75eq bezogen auf 3-Bromanisol) Lithiumchlorid und 18 I Dimethoxyethan versetzt und 30 min nachgerührt.

Anschließend wurden 10,25 kg (66 mol) 2-[(Dimethylamino) methyl] cyclohexanon über 2h zugetropft, wobei die Innentemperatur unter 30°C gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde nachgerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde langsam in gekühlte Ammoniumchlorid-Lösung aus 7,80 kg Ammoniumchlorid in 28,5 I Wasser gegeben und 0,5 h nachgerührt. Nach der Phasentrennung wurde die wäßrige Phase mehrmals mit Tetrahydrofuran extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat filtriert.

Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man ein rot-braun gefärbtes Rohprodukt aus dem cis-und trans-Isomeren von 2- [ (Dimethylamino) methyl]-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol erhielt.

Ausbeute : 10, 8 kg (68 % d. Th., HPLC) Trans/Cis-Isomeren-Verhältnis : 92 % : 8 % B) Hydrochlorid-Fällung 1 kg des nach A) erhaltenen Rohproduktes aus dem cis-und trans-Isomeren wurde in Ether gelöst und mit trockenem Chlorwasserstoff versetzt. Das trans-Isomere des gebildeten Hydrochlorids von 2- [ (Dimethylamino) methyl]-1- (3- methoxyphenyl) cyclohexanol wurde durch Umkristallisation aus Dioxan/Wasser vom cis-Isomeren praktisch vollständig getrennt.

Ausbeute : 76 % d. Th.

Vergleichsbeispiel 1 A) Grignard-Reaktion Die Reaktion wurde in einem 90 I-Kessel durchgeführt.

1,46 kg (60 mol) Magnesium-Späne wurden vorgelegt und bei 120°C ausgeheizt.

Nach Zugabe von 18 I Tetrahydrofuran wurde auf eine Innentemperatur von 55°C aufgeheizt und zum Starten der Reaktion 0,5 kg 3-Bromanisol zugetropft. Nach dem Anspringen der Grignard-Reaktion wurden weitere 10,73 kg (insgesamt : 11,23 kg ; 60 mol) 3-Bromanisol zugetropft und nachgerührt.

Dann wurde das Reaktionsprodukt auf 25°C abgekühit, mit 1,91 kg (45 mol ; 0,75eq bezogen auf 3-Bromanisol) Lithiumchlorid und 14, 71 Tetrahydrofuran versetzt und 30 min nachgerührt.

Anschließend wurden 10,25 kg (66 mol) 2-[(Dimethylamino) methyl] cyclohexanon über 2h zugetropft, wobei die Innentemperatur unter 30°C gehalten wurde. Nach vollständiger Zugabe wurde nachgerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde langsam in gekühlte Ammoniumchlorid-Lösung aus 7,80 kg Ammoniumchlorid in 28,5 I Wasser gegeben und 0,5 h nachgerührt. Nach der Phasentrennung wurde die wäßrige Phase mehrmals mit Tetrahydrofuran extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat filtriert.

Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man ein rot-braun gefärbtes Rohprodukt aus dem cis-und trans-Isomeren von 2-l (Dimethylamino) methyl]-1-(3-methoxyphenyl) cyclohexanol erhielt.

Ausbeute : 10, 8kg (68% d. Th., HPLC) Trans/Cis-Isomeren-Verhältnis : 83 % : 17 % B) Hydrochlorid-Fällung 1 kg des nach A) erhaltenen Rohproduktes aus dem cis-und trans-Isomeren wurde in Ether gelöst und mit trockenem Chlorwasserstoff versetzt. Das trans-Isomere des gebildeten Hydrochlorids von 2- [ (Dimethylamino) methyl]-1- (3- methoxyphenyl) cyclohexanol wurde durch Umkristallisation aus Dioxan/Wasser vom cis-Isomeren getrennt.

Ausbeute : 60 % d. Th.

Beispiel 2 und Vergleichsbeispiele 2 und 3 Es wurden weitere Versuche entsprechend Beispiel 1 bzw. Vergleichsbeispiel 1 mit und ohne Lithiumchlorid bzw. Dimethoxyethan, durchgeführt, wobei die Mengen der Reaktionskomponenten bzw. Additiven in Tabelle 1 zusammen mit einer Übersicht für Beispiel 1 und Vergleichsbeispiel 1 angegeben sind.

Tabelle 1 3-Br-Anisol 2-[(Dimethyl-THF DME LiCI Ausbeute Isomeren- bzw. amino) methyl] Verhältnis Magnesium cyclohexanon trans cis mol moi mi mi mol % % % Beispiel 1 60 66 18000 18000 45 68 92 8 Vergleichsbeispiel 1 60 66 32700 0 45 68 83 17 Beispiel 2 0.45 0.50 135 60 0. 45 70 92 8 Vergleichsbeispiel 2 0.45 0.50 135 60 0 53 84 16 Vergleichsbeispiel 3 0. 45 0.50 135 0 0. 45 70 87 13 THF = Tetrahydrofuran<BR> DME = 1,2 Dimethoxy ethan