上記従来の問題点を解決するためには、� ��数の後発医薬品の中から、生物学的同一性� ��見地に照らして、どれが最も妥当であるか� ��いうことを、「後発医薬品どうし」で比較� ��することが必要となる。

 しかしながら、上記従来の後発医薬品の� ��物学的同等性試験では、「先発医薬品と後� ��医薬品との間での比較」はできるものの、� ��後発医薬品どうし」では、単純な比較をす� ��ことができない。それは、以下の理由によ� ��。

 図9に示すように、従来の生物学的同等性 試験では、被験者を2群に分け、時期をずら� �て先発医薬品と後発医薬品とを双方服用し� �薬物の血中動態を測定する。ここで、先発� �薬品と後発医薬品の比較においては、各メ� �カーは同じ被験者で生物学的同等性を判断� �るが、同種の後発医薬品でもメーカーが異� �れば、被験者は異なる。このため、先発医� �品と後発医薬品の試験データは比較できる� �、それらを単純に他社のデータと比較する� �とはできない。

 例えば、図11には、日本の厚生労働省で� �物学的同等性が承認された複数の後発医薬� �のデータが掲載されているが、カオルトー� � (登録商標)とマニジップ(登録商標)を単純� �比較すると、カオルトーン (登録商標)20mgの AUCは36.82,マニジップ(登録商標)20mgのAUCは19.68� ��なっており、同じ成分,塩酸マニジピンを20m g含有する薬剤を服用しても.AUCは約1.8倍も異� ��っている。それにも関わらず、どちらも後� ��医薬品として生物学的同等性試験で認可さ� ��ているのである。すなわち、後発医薬品の� ��物学的同等性試験における承認要件は、先� ��医薬品に対しての薬物動態の比較なので、� ��々の数値だけを取り出して議論することは� ��難であり、常に先発医薬品との対比で考え� ��必要があるのである。こうした問題は、日� ��だけでなく、同様な承認要件を課している� ��国やEP諸国においても存在している。

 この問題点は、従来指摘されたことはな� ��、発明者がこの問題点を始めて見出したも� ��である。そして、本発明は、この問題点に� ��みなされたものであり、先発医薬品に対す� ��後発医薬品の生物学的同等性を評価するの� ��ならず、その生物学的同等性について、後� ��医薬品どうしの比較が可能な生物学的同等� ��評価方法を提供することを課題とする。

 本発明者は、生物学的同等性についての後� ��医薬品どうしの比較を行うため、
変動係数(CV)を用いることができないか検討� �た。変動係数(CV)とは標準偏差(SD)を平均値で 除した値であり、一般的にはCVが小さい方が� ��質が安定していると考えられ、このCVの値� �生物学的同等性の判断を行うことも考えら� �る。しかし、被験者の数が少ない場合(厚生� ��働省の生物学的同等性の評価では12-24名)で� ��、被験者の違い等による相違から、同じ先� ��医薬品の変動係数(CV ₀ )の値も後発医薬品のデータごとに相違して� �り、後発医薬品の変動係数(CV)だけで比較を� ��うことができない。そこで、さらに、後発� ��薬品の変動係数(CV)を先発医薬品の変動係数 (CV ₀ )で除した値である変動係数比(CCV)の概念を導 入し、この値を後発医薬品どうしで比較する ことにより、後発医薬品どうしの生物学的同 等性の比較ができることを見出し、本発明を 完成するに至った。

 すなわち、本発明の生物学的同等性評価方� ��は、先発医薬品に対する後発医薬品の生物� ��的同等性を評価するための生物学的同等性� ��価方法であって、前記先発医薬品及び前記� ��発医薬品を投与した場合について、薬物の� ��内動態の特性を数値で評価した体内動態指� ��の少なくとも1種類のデータの該標準偏差(SD )を平均値で除した各変動係数(CV)を求め、該� ��動係数(CV)を先発医薬品の変動係数(CV _S )で除した変動係数比(CCV)を求め、該変動係数 比(CCV)から生物学的同等性を評価することを� ��徴とする。

 本発明の生物学的同等性評価方法では、後� ��医薬品の変動係数(CV)を先発医薬品の変動係 数(CV ₀ )で除した値である変動係数比(CCV)の概念を導 入し、この値をもとに後発医薬品どうしの生 物学的同等性を評価する。この変動係数比(CC V)の概念は、先発医薬品の体内動態指標のデ� ��タのバラツキと比較して、後発医薬品がど� ��程度体内動態指標のデータのバラツキ具合� ��有するかを判断するための値であるため、� ��に先発医薬品との対比で考えることとなる� ��このため、後発医薬品どうしの生物学的同� ��性を評価する場合、被験者が異なるという� ��情をマスクされ、比較が可能となる。

 比較のためのパラメータとして具体的には� ��次の式(1)で表されるG値を用いることができ る。(1)式の分子の平方根の中の値は、後発医 薬品のある変動計数比を二乗した値となって いる。また分母の平方根の中の先発医薬品の ある変動係数比は(CV ₀ )/(CV ₀ )となり1であるため、分母は1となる。こうし て算出された値Gは、先発医薬品のデータの� �ラツキとどの程度異なるかを判断すること� �でき、バラツキが先発医薬品と後発医薬品� �の間で同じ場合には、G=1となる。すなわち� �Gの値が1に近いほど、生物学的同等性が優れ ていると判断する。

 ここで、体内動態指標とは、薬物の体内動� ��の特性を数値で評価したものすべてをいう� ��具体的には、例えば内服薬について、内服� ��における最高血中濃度(Cmax)、最高血中濃度� ��達時間(Tmax)、半減期(T _1/2 )、平均滞留時間(MRT)、薬物血中濃度-時間曲� �下面積(AUC)、相対吸収率(F)等が挙げられる。 また、貼付剤についての、経皮投与後におけ る最高血中濃度(Cmax)、最高血中濃度到達時間 (Tmax)、薬物血中濃度-時間曲線下面積(AUC)、相 対吸収率(F)等が挙げられる。これらの体内動 態指標は、従来の後発医薬品の認可のために 提出すべき生物学的同等性のデータに含まれ ており、新たに測定し直さなくても、各医薬 品メーカーがwebサイト等で発表している既存 のデータから容易に導くことができる。

 本発明の生物学的同等性評価方法では、最� ��血中濃度(Cmax)の変動係数比、最高血中濃度� ��達時間(Tmax)の変動係数比、半減期(T _1/2 )又は平均滞留時間(MRT)の変動係数比、薬物血 中濃度-時間曲線下面積(AUC)又は相対吸収率(F) の変動係数比、の変動係数比の4種類の変動� �数比から生物学的同等性を評価することが� �ましい。これら4種類の変動係数比を全て用� ��ることにより、より的確な生物学的同等性� ��判断を行うことができる。これらは、4種類 の変動係数比の組み合わせによって表現され ることとなり、グラフ化することによって、 視覚的に判断することもできる。

 さらに、生物学的同等性の判断方法として� ��下記式(2)によって生物学的同等性を評価す� ��こともできる((2)式中、CCV _Cmax g は絶食時における後発医薬品のCmax(最高血中� ��度)の変動係数比を示し、CCV _Tmax g は絶食時における後発医薬品のCmax(最高血中� ��度到達時間)の変動係数比を示し、CCV _T1/2 g は絶食時における後発医薬品のT _1/2 (半減期)の変動係数比を示し、CCV _AUC g は絶食時における後発医薬品のAUC(薬物血中� �度-時間曲線下面積)の変動係数比を示す。ま た、CCV _Cmax S は絶食時における先発医薬品のCmax(最高血中� ��度)の変動係数比を示し、CCV _Tmax S は絶食時における先発医薬品のCmax(最高血中� ��度到達時間)の変動係数比を示し、CCV _T1/2 S は絶食時における先発医薬品のT _1/2 (半減期)の変動係数比を示し、CCV _AUC S は絶食時における先発医薬品のAUC(薬物血中� �度-時間曲線下面積)の変動係数比を示す。)� �

 (2)式の分子の平方根の中の値は、後発医薬� ��の各変動計数比を二乗した値を加算した値� ��なっている。また分母の平方根の中の先発� ��薬品の各変動係数比は(CV ₀ )/(CV ₀ )となり全て1であるため、平方根の中の和は4 となり、分母は2となる。こうして算出され� �値Gは、先発医薬品のデータのバラツキとど� ��程度異なるかを判断することができ、バラ� ��キが先発医薬品と後発医薬品との間で同じ� ��合には、G=1となる。すなわち、Gの値が1に� �いほど、生物学的同等性が優れていると判� �する。なお、上記T _1/2 (半減期)の替わりに、T _MRT (平均滞留時間)を用いても良い。また、一つ� ��医薬品中に複数の有効成分が配合されてい� ��もの(いわゆる複合剤)については、それぞ� �の有効成分についてGの値を算出し、それら� ��合計した和でもって、生物学的同等性を評� ��してもよい。さらには、下記式(3)に示すよ� ��に、各変動係数比の二乗に重み付けの係数( α、β、γ、δ)を乗じてから比較をすることも できる。こうであれば、変動係数の種類によ って生物学的同等性に対する貢献度が異なる ことが予想される場合に、それを考慮して、 より適切な判断を行うことができる。

 また、医薬品の生物学的同等性の試験につ� ��て、条件が2種類ある場合(例えば、医薬品� �徐放性製剤の場合には、厚生労働省の生物� �的同等性の試験について、被験者の空腹時� �び摂食時の両方でのデータが取られている� �合など)には、次のようにして生物学的同等� ��を評価することもできる。
 すなわち、評価条件が第1の条件と第2の条� �の2種類ある場合の生物学的同等性を評価す� ��ための生物学的同等性評価方法であって、� ��記式(4)によって生物学的同等性を評価する� ��とを特徴とする生物学的同等性評価方法で� ��る。(式4中、CCV _Cmax gbm は後発医薬品の第1の条件時におけるCmax(最高 血中濃度)の変動係数比を示し、CCV _Tmax gbm は後発医薬品の第1の条件時におけるC _T max(最高血中濃度到達時間)の変動係数比を示� ��、CCV _t1/2 gbm は第1の条件時における後発医薬品のT _1/2 (半減期)の変動係数比を示し、CCV _AUC gbm は後発医薬品の第1の条件時におけるAUC(薬物� ��中濃度-時間曲線下面積)の変動係数比を示� �、CCV _Cmax gam は後発医薬品の第2の条件時におけるCmax(最高 血中濃度)の変動係数比を示し、CCV _Tmax gam は後発医薬品の第2の条件時におけるC _T max(最高血中濃度到達時間)の変動係数比を示� ��、CCV _t1/2 gam は第2の条件時における後発医薬品のT _1/2 (半減期)の変動係数比を示し、CCV _AUC gam は後発医薬品の第2の条件時におけるAUC(薬物� ��中濃度-時間曲線下面積)の変動係数比を示� �。また、CCV _Cmax Sbm は先発医薬品の第1の条件時におけるCmax(最高 血中濃度)の変動係数比を示し、CCV _Tmax Sbm は先発医薬品の第1の条件時におけるC _T max(最高血中濃度到達時間)の変動係数比を示� ��、CCV _t1/2 Sbm は第1の条件時における先発医薬品のT _1/2 (半減期)の変動係数比を示し、CCV _AUC Sbm は先発医薬品の第1の条件時におけるAUC(薬物� ��中濃度-時間曲線下面積)の変動係数比を示� �、CCV _Cmax Sam は先発医薬品の第2の条件時におけるCmax(最高 血中濃度)の変動係数比を示し、CCV _Tmax Sam は先発医薬品の第2の条件時におけるC _T max(最高血中濃度到達時間)の変動係数比を示� ��、CCV _t1/2 Sam は第2の条件時における先発医薬品のT _1/2 (半減期)の変動係数比を示し、CCV _AUC Sam は先発医薬品の第2の条件時におけるAUC(薬物� ��中濃度-時間曲線下面積)の変動係数比を示� �。)。

 ここで、分母の平方根の中の先発医薬品の� ��変動係数比は(CV ₀ )/(CV ₀ )となり全て1であるため、分母は4となる。こ うして算出された値Gは、先発医薬品のデー� �のバラツキとどの程度異なるかを判断する� �とができ、バラツキが先発医薬品と後発医� �品との間で同じ場合には、G=1となる。すな� �ち、Gの値が1に近いほど、生物学的同等性が 優れていると判断する。なお、上記T _1/2 (半減期)の替わりに、T _MRT (平均滞留時間)を用いても良い。

 このように、医薬品の生物学的同等性の� ��験について条件が2種類ある場合には、それ ぞれの条件(1)、(2)についての変動係数比を求 め、上記式(4)に示すGの値によって生物学的� �等性を評価することができる。なお、条件� �2種類ある場合であっても、条件1(あるいは� �件2)における変動係数比のみから、上式(2)に 基づいて求めたG値を併用して(あるいは単独� ��)生物学的同等性を判断してもよい。

 この発明の他の局面は次のように規定され� ��。すなわち、
 先発医薬品に対する後発医薬品の生物学的� ��等性を評価するための生物学的同等性評価� ��ステムであって、
 先発医薬品を投与した場合及び前記後発医� ��品について、投与後の最高血中濃度(Cmax)、� ��高血中濃度到達時間(Tmax)、半減期(T _1/2 )、平均滞留時間(MRT)、薬物血中濃度-時間曲� �下面積(AUC)及び相対吸収率(F)の少なくとも1� �類のデータの標準偏差(SD)を平均値で除した� ��変動係数(CV)を先発医薬品の変動係数(CV _S )で除して得られる変動係数比(CCV)のデータを 記憶する変動係数比記憶手段と、
 該変動係数比記憶手段から先発医薬品に関� ��る該データを選択する選択手段と、
 該選択手段によって選択された該データを� ��力する出力手段と、を備えることを特徴と� ��る生物学的同等性評価システムである。
 このような生物学的同等性評価システムに� ��れば、選択手段によって選択された任意の� ��発医薬品について、後発医薬品の変動係数� ��が出力手段により出力され、各後発医薬品� ��変動係数比を比較することができる。この� ��め、生物学的同等性について、後発医薬品� ��うしの比較が可能となる。

 この発明の他の局面は次のように規定され� ��。すなわち、
 先発医薬品に対する後発医薬品の生物学的� ��等性を評価するための生物学的同等性評価� ��ステムであって、
 先発医薬品を投与した場合及び前記後発医� ��品について、投与後の最高血中濃度(Cmax)、� ��高血中濃度到達時間(Tmax)、半減期(T _1/2 )、平均滞留時間(MRT)、薬物血中濃度-時間曲� �下面積(AUC)及び相対吸収率(F)の少なくとも1� �類のデータの標準偏差(SD)を平均値で除した� ��変動係数(CV)を先発医薬品の変動係数(CV _S )で除して得られる変動係数比(CCV)のデータを 記憶する変動係数比記憶工程と、
 該変動係数比記憶手段から先発医薬品に関� ��る該データを選択する選択工程と、
 該選択手段によって選択された該データを� ��力する出力工程と、を実行させるコンピュ� ��タが実行可能なプログラム。
 このように規定されるプログラムによれば� ��このプログラムをコンピュータにインスト� ��ルすることにより、上述の生物学的同等性� ��価システムと同様の作用効果が得られる。