POUR SA MISE EN OUVRE

La présente invention concerne le domaine du prélèvement et de la conservation d'organes en vue de leur transplantation, aussi bien chez l'homme que chez l'animal.

Plus particulièrement, l'invention concerne un procédé de perfusion hypothermique d'un organe cardiaque et un dispositif de perfusion pour sa mise en œuvre.

Les opérations de transplantations d'organes consistent de façon simplifiée à remplacer au moins un organe déficient chez un patient vivant par l'organe correspondant sain et fonctionnel d'une personne décédée ou, dans le cas de transplantations rénales par exemple, d'une personne vivante ayant concédé à céder l'un de ses reins à un patient malade.

En pratique, le ou les organes qui doivent être transplantés sont prélevés sur un donneur puis conservés immédiatement en hypothermie dans des dispositifs de conservation idoines pour leur transport jusqu'à l'établissement hospitalier où doit intervenir la transplantation chez le patient malade. Cette phase de conservation des organes à transplanter s'avère souvent critique.

En effet, un des principaux problèmes rencontrés dans les opérations de transplantations est la limitation du temps de préservation du ou des greffons en hypothermie. Ainsi pour une greffe de cœur par exemple, on considère que la durée maximale tolérée entre le moment du prélèvement du greffon sur le donneur et sa greffe chez le receveur est de 4 à 6 heures. Ce délai très bref oblige tous les acteurs de la transplantation, des personnels opérant le prélèvement d'organes aux personnels opérant la greffe elle- même, en passant par ceux qui transportent le ou les greffons à agir dans la plus extrême urgence. Pis, ce si bref délai de viabilité de l'organe entre son prélèvement et sa greffe a bien évidemment pour conséquence qu'un grand nombre de transplantations ne peuvent avoir lieu en raison du trop important éloignement entre un donneur et un patient receveur. On connaît à ce jour de nombreuses propositions techniques de conservation d'organes en vue de leur transplantation.

On connaît notamment en premier lieu la technique usuelle de préservation d'un greffon consistant en un rapide refroidissement suivi par une immersion froide dans un même liquide. Cette technique ne permet malheureusement pas de préserver au delà de 4-6 heures le greffon dans de bonnes conditions de viabilité, notamment un greffon cardiaque par exemple. En effet, au-delà de cette durée de conservation, on observe des dégradations importantes des tissus de l'organe à transplanter.

Par ailleurs, la littérature disponible dans le domaine de la transplantation, en particulier des transplantations cardiaques, précise que la perfusion améliore largement les conditions de survie d'un greffon cardiaque par rapport à la conservation par immersion. Cependant, la perfusion des greffons cardiaques, permettant un transport en condition battante, nécessite un appareillage adapté encombrant et complexe muni d'un système de recirculation du perfusat sanguin à température corporelle ainsi que d'une source d'énergie autonome. De ce fait, ces appareillages sont souvent jugés trop chers et trop complexes et ils n'ont pas de développement à ce jour pratique en clinique humaine.

Le document WO 2009/132018 Al décrit un dispositif de perfusion d'organes compact par pressurisation d'un liquide au travers de l'organe. Toutefois, ce dispositif opère une pressurisation de l'organe lui-même par effet de pressions positives de liquides dans l'organe, qui est ainsi "gonflé" de liquide de perfusion. Cependant, cette technique est néfaste pour les tissus organiques et leur conservation.

Vus les inconvénients ou limites des techniques de conservations d'organes en vue de leur transplantation, la présente invention a pour but de proposer une solution de conservation d'organes, notamment de cœurs, par perfusion qui soit à la fois simple à mettre en œuvre mais dans le même temps permette un gain de temps de conservation important au regard des techniques existantes. Un autre but de l'invention est de fournir une solution de conservation d'organes qui soit peu coûteuse et permette de réduire les coûts globaux de transplantation.

Conformément à l'invention, ces différents buts sont atteints grâce à un procédé de perfusion hypothermique d'un organe cardique, caractérisé en ce que :

a) On place l'organe cardiaque à perfuser dans un premier réservoir réfrigéré étanche communiquant avec des moyens de pressurisation, ledit réservoir contenant un liquide physiologique de conservation,

b) On attache l'organe à perfuser par une artère à un embout communiquant avec un second réservoir muni d'une évacuation de trop plein vers le premier réservoir, équipée d'une vanne anti-retour, c) On pressurise, de façon intermittente, le premier réservoir par l'intermédiaire du dispositif de pressurisation pour réaliser une perfusion rétrograde pulsatile comprenant successivement au moins:

i. Une phase de « systole » de l'organe cardiaque lors de la pressurisation du premier réservoir, au cours de laquelle le liquide physiologique pénètre les cavités de l'organe cardiaque, le perfusat étant évacué dans le second réservoir par l'artère communiquant avec l'embout, et ii. Une phase de « diastole » de l'organe cardiaque lorsque le premier réservoir n'est pas pressurisé, au cours de laquelle le perfusat contenu dans le second réservoir exerce une pression hydrostatique dans l'artère liée à l'embout et irrigue le tissu organique.

Le procédé de perfusion hypothermique de l'invention procure une solution nouvelle de conservation d'organes à transplanter, et tout particulièrement de greffons cardiaques, qui présente plusieurs avantages au regard des techniques connues. En premier lieu, le procédé de l'invention permet de rallonger singulièrement la durée de conservation des coeurs à transplanter, en pratique notamment cela permet au moins de doubler la durée de conservation par rapport aux techniques de conservation par immersion hypothermique, et dans certains cas de conserver la viabilité de l'organe jusqu'à 24h après son prélèvement.

Le procédé de l'invention s'avère en second lieu très simple et peu coûteux de mise en œuvre. Il permet de plus une réduction du coût global de la transplantation de part le rallongement de la durée de conservation qu'il autorise, qui réduit quelque peu l'urgence caractérisant les opérations de transplantations actuelles.

Par ailleurs, le procédé de perfusion de l'invention permet également de procéder à des mesures directes sur l'organe cardiaque prélevé pour caractériser sa viabilité, notamment par l'examen des pressions de perfusats aux entrées et sorties de l'organe.

Selon le procédé de l'invention, la pression de pressurisation du premier réservoir en phase de « diastole » est avantageusement comprise entre 5 et 15 cm H ₂ 0.

Par ailleurs, dans le cadre de l'invention, le liquide physiologique choisi et utilisé peut être un liquide asanguin ou sanguin. En pratique, un liquide asanguin sera préféré. De plus, de façon avantageuse, ce liquide physiologique est en outre ioniquement osmotique.

Préférentiellement, afin de conserver l'organe à transplanter dans les meilleures conditions, on maintient le premier réservoir à une température comprise entre 2°C et 8°C. Cette température correspond à la température idéale de conservation de l'organe.

Dans un cadre préférentiel de mise en œuvre du procédé de l'invention, l'organe perfusé est un cœur non battant, lié par l'aorte à l'embout de communication avec le second réservoir. En effet, le procédé de l'invention a été spécifiquement développé et mis au point pour la conservation et la transplantation de greffons cardiaques, le cas échéant issus de patients âgés, voire de patients justes décédés, ce qui a ce jour ne se pratique jamais pour des greffes de cœur. Dans ce cadre particulier de conservation et perfusion de greffon cardiaque, on filtre de façon avantageuse le liquide physiologique à l'entrée de l'oreillette gauche lors des phases de « systole ».

Selon une autre caractéristique avantageuse du procédé de l'invention mis en œuvre sur un cœur non battant, on exerce une pression hydrostatique dans l'aorte lors des phases de « diastole», la pression provoquant la fermeture des valvules aortiques et la perfusion rétrograde du myocarde par les coronaires, le perfusat ayant irrigué l'organe étant évacué vers le premier réservoir par le sinus coronaire via l'oreillette droite.

Toujours selon le procédé de l'invention, on mesure dans une forme préférée de mise en œuvre le débit coronaire et les résistances coronariennes lors des phases et de « diastole » par l'intermédiaire de capteurs positionnés dans le second réservoir. De telles mesures permettent avantageusement de renseigner la viabilité de l'organe perfusé en vue de sa transplantation.

Un autre objet de l'invention concerne également la fourniture d'un dispositif de perfusion hypothermique d'un organe cardiaque adapté à la mise en œuvre du procédé de perfusion précédemment présenté. Ainsi ce dispositif particulier comporte :

a. Un premier réservoir étanche apte à contenir un liquide physiologique ;

b. Un second réservoir étanche communiquant de façon étanche par un embout avec le volume interne du premier réservoir ;

c. Des moyens de réfrigération du premier réservoir et de maintien à température sensiblement constante ;

d. Des moyens de pressurisation intermittente du volume interne du premier réservoir.

Selon l'invention, le second réservoir comporte un organe d'évacuation de sécurité muni d'une vanne anti-retour communiquant avec le premier réservoir. Toujours selon l'invention, le second réservoir comporte un organe d'évacuation de surpression interne muni d'un filtre et d'une vanne antiretour.

De façon avantageuse, les moyens de pressurisation comportent un ensemble compresseur d'air relié de façon étanche par une canalisation idoine au volume interne du premier réservoir.

Toujours selon l'invention, l'ensemble compresseur d'air comporte un générateur d'air comprimé délivrant un débit d'air sensiblement constant relié à une électrovanne commandée par un pressostat pour alimenter de façon discontinue le premier réservoir via ladite canalisation et réaliser un pressurisation intermittente dudit réservoir.

Avantageusement par ailleurs, l'électrovanne et le pressostat sont alimentés par une batterie ou par le secteur.

Enfin, le second réservoir peut comporter des capteurs de pression permettant la mesure du débit et des résistances coronaires.

Diverses autres caractéristiques ressortent de la description faite ci-dessous en référence aux dessins annexés qui montrent, à titre d'exemples non limitatifs, des formes de réalisation de l'objet de l'invention.

Sur les figures annexées :

- la figure 1 représente un dispositif de perfusion conforme à l'invention pendant une phase de « systole » d'un cœur, la figure 2 est une représentation analogue à celle de la figure 1 mais pendant une phase de « diastole » du cœur. Les figures 1 et 2 représentent un dispositif 1 de perfusion hypothermique d'organes conforme à l'invention dans un mode préféré de réalisation. Sur ces deux figures, le dispositif 1 de perfusion contient un organe O perfusé au moyen du dispositif 1, cet organe étant dans le cas présenté un cœur non battant. Toutefois, le dispositif 1 ne se limite pas à la perfusion de cœurs et peut également être employé pour la perfusion hypothermique d'autres organes.

Le dispositif 1 de perfusion de l'invention comporte un premier réservoir 2 étanche surmonté d'un second réservoir 3 également étanche et qui communique avec le premier réservoir 2 par l'intermédiaire d'un embout 6 formant une canule sur laquelle est attaché l'organe O à perfuser, baignant dans un liquide physiologique LP contenu dans le premier réservoir 2.

Le premier réservoir 2 communique également avec un dispositif de pressurisation 4 par l'intermédiaire d'une conduite 5 reliant l'intérieur du premier réservoir 2 au dispositif de pressurisation afin de permettre la mise sous pression du volume interne du premier réservoir 2 et du liquide physiologique à l'intérieur pour réaliser la perfusion de l'organe O.

Le premier réservoir 2 est doté ou coopère avec des moyens de réfrigération (non représentés) et maintient de ce réservoir et du liquide physiologique LP qu'il contient à une température de 2°C à 8°C, et préférentiellement de l'ordre de 4°C, si possible sensiblement constante.

Au dessus du premier réservoir 2, le second réservoir 3 constitue un système de perfusion en U, muni dans sa paroi de fond commune avec la paroi supérieure du premier réservoir 2 _f d'un organe 7 d'évacuation de sécurité formé par un canal d'évacuation de trop plein communiquant avec le premier réservoir 2 et équipé d'une vanne anti-retour 10. Le second réservoir 3 comporte également un organe d'évacuation 8 de surpression interne muni d'un filtre et d'une vanne anti-retour 9, disposés dans sa paroi supérieure. Le second réservoir, le conduit 6 et l'évacuation de trop plein 7 forment ainsi un dispositif de circulation en U du liquide physiologique LP entre le premier 2 et le second réservoir 3 permettant la perfusion de l'organe O comme il sera décrit par la suite.

Le dispositif de pressurisation 4 peut être de tout type permettant la réalisation d'une pressurisation intermittente à pression contrôlée du volume interne du premier réservoir 2. Dans un mode de réalisation préféré, ce dispositif 4 comporte un ensemble compresseur d'air relié de façon étanche par la conduite 5 au volume interne du premier réservoir 2. L'ensemble compresseur comporte avantageusement un générateur d'air comprimé délivrant un débit d'air sensiblement constant relié à une électrovanne commandée par un pressostat pour alimenter de façon discontinue le premier réservoir 2 via la canalisation 5 et réaliser une pressurisation intermittente dudit réservoir. De façon avantageuse, l'électrovanne et le pressostat sont alimentés par une batterie d'accumulateurs ou par le secteur électrique.

En variante, le dispositif de pressurisation peut également être constitué d'une bouteille d'air comprimé munie d'un détenteur à débit mètre délivrant un débit constant d'air comprimé d'environ 250 ml/minute (soit 360 litres/24 heures de fonctionnement). Une électrovanne à une entrée et 2 sorties dont une sortie de fuite vers l'extérieur, monitorée par un pressostat possédant deux consignes de pression (0 et 100 mm Hg). L'ensemble électrovanne/pressostat sert alors à alimenter façon discontinue, en gaz, le premier réservoir 2 à une pression déterminée par le pressostat.

Quelque soit la structure du dispositif de pressurisation, celui-ci a pour fonction d'actionner et entretenir la perfusion de l'organe O dans le premier réservoir 2 suivant un principe de perfusion rétrograde intermittente à pression imposée avec recyclage du milieu.

L'invention propose en effet la mise en œuvre d'un procédé de perfusion de l'organe O semblable à la perfusion physiologique des organes dans le corps humain.

Ce procédé de perfusion se déroule de la façon suivante.

On place dans un premier temps l'organe O, en l'espèce dans l'exemple représenté un cœur, non battant, à perfuser en vue de sa transplantation dans le liquide physiologique LP dans le premier réservoir 2 du dispositif de perfusion 1, maintenu à température froide de 4°C environ. Ce liquide physiologique LP est de préférence un liquide asanguin ioniquement osmotique, couramment employé dans le milieu médical.

On attache ensuite l'organe O par une artère, l'aorte par exemple dans le cas d'un cœur, sur l'extrémité inférieure du conduit 6 reliant le premier et le second réservoir 2, 3.

Une fois l'organe attaché, on actionne ensuite le dispositif de pressurisation 4 pour exercer une pressurisation pulsatile du liquide physiologique LP dans le réservoir 2 et ainsi perfuser l'organe O. On distingue alors deux phases successives distinctes de perfusion dudit organe O, ces deux phases étant représentées schématiquement sur les figures 1 et 2.

La première phase de perfusion est une phase de surpression à l'intérieur du réservoir 2, dite de « systole ». Le dispositif de pressurisation 4 créée dans le réservoir 2 étanche une surpression comprise entre 5 et 15 cm H ₂ 0, qui est transmise au liquide physiologique LP qui pénètre dans l'organe O et réalise ainsi un effet de massage : le liquide entre dans l'oreillette gauche OG qui est munie d'un filtre 11, envahit le ventricule gauche VG par la valve mitrale VM ouverte et traverse la valve aortique pour ensuite ressortir via le conduit 6 dans le second réservoir 3. Ce réservoir 3 est équipé du conduit 7 qui définit un niveau constant et maximum du perfusat dans ce second réservoir (pression de perfusion imposée). La vanne antiretour 10 fixée sur l'extrémité inférieure du conduit 7 assure l'étanchéité vis- à-vis du premier réservoir 2.

Consécutivement à la phase de systole intervient une phase de décompression dite de « diastole ».

Au cours de cette seconde phase, le dispositif de pressurisation 4 n'exerce plus aucune pression dans le premier réservoir 2. Le perfusat ou liquide physiologique LP contenu dans le second réservoir 3 exerce alors une pression hydrostatique dans l'aorte du cœur O par le conduit 6. Cette pression hydrostatique provoque la fermeture des valvules aortiques et le myocarde est alors perfusé de manière rétrograde par les coronaires C, imitant ainsi une diastole physiologique. Le perfusat irrigue ensuite le tissu cardiaque avant de se regrouper puis sortir au niveau du sinus coronaire SC. II est ensuite recyclé en sortant soit par les veines caves soit par la valvule tricuspide VT via l'artère pulmonaire dans le premier réservoir.

L'excès de perfusat dans le réservoir 3 retombe dans le premier réservoir 2 par le conduit 7.

Ainsi, le procédé et le dispositif 1 de perfusion de l'invention permettent de conserver un organe O tel qu'un cœur non battant en réalisant une perfusion hypothermique intermittente de celui-ci, qui permet d'augmenter la durée de conservation de l'organe O en vue de sa transplantation. La perfusion réalisée est pulsatile et donc conforme à la perfusion physiologique, ce qui favorise la conservation de l'organe. En effet, cette pulsatilité assure en continu un effet massage de l'organe O et la circulation du perfusat dans l'organe par le jeu des surpressions-dépressions entretenues par le dispositif 1 et son dispositif de pressurisation.

De plus, le dispositif 1 de perfusion de l'invention permet d'assurer un débullage permanent du liquide physiologique ainsi que de l'organe grâce au mécanisme de « diastole » entretenu uniquement par gravité consécutivement aux surpressions imposées. Ceci constitue un avantage essentiel du procédé et du dispositif de l'invention car cela supprime les risques d'embolies ainsi qu'une perfusion en continu par du tissu organique.

Lorsque l'organe perfusé est un cœur comme dans l'exemple représenté sur les figures, le procédé de perfusion de l'invention prévoit par ailleurs dans une forme particulière de réalisation que l'on mesure le débit coronaire et la compliance ventriculaire lors des phases de « diastole ». Cette mesure peut être effectuée par l'intermédiaire de capteurs positionnés dans le second réservoir 3.

L'invention propose ainsi un procédé de perfusion et son dispositif de mise en œuvre qui sont simples et directement applicables aux procédures cliniques de conservation d'organes en vue de leur transplantation, et qui permettent d'augmenter considérablement la durée de conservation des organes entre leur prélèvement et leur transplantation.

L'invention n'est pas limitée aux exemples décrits et représentés car diverses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre.