La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de azetidina basado en reacciones de escisión radicalarias, que es más sencillo y directo que los métodos utilizados habitualmente. En dicho procedimiento se hace reaccionar un compuesto que contiene un alquilo C2 sustituido o sin sustituir, con un nucleofilo que contiene un grupo -CH=CH-Z, donde Z puede ser arilo o heteroarilo.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

Las azetidinas son compuestos de mucho interés debido a su utilidad como intermedios sintéticos y a sus actividades biológicas. En particular, los derivados de ácidos azetídín carboxílícos (AzeOHs) resultan valiosos como precursores de otros productos de interés, como derivados de prolina, alil aminas quirales, pirrolídinas quirales, azepanos, etc [F. Couty, G. Evano, Synlett, 2009, 3050] y por ser componentes de varios fármacos y compuestos bioactivos [WO2009-046859, WO2009-046859]. El ácido L-azetidin-2- carboxílico (AzeOH) se ha usado en varios fármacos, como el inhibidor de trombina melagatran.

melagatran

inhibidor de ia trombina

Además, la rígida unidad del ácido ha sido incorporada a péptidos para modular sus conformaciones y por tanto sus actividades biológicas [García- López, González-Muñiz et al, J. Org. Chem. 2008, 73, 1704]. Algunos derivados de ácidos azetidin carboxílícos presentan también grupos arilo (ej. 4- aril-2-AzeOHs,) [Ghorai et al, Tetrahedron Lett. 2009, 50, 1 105]. C(0)R

X R'

4-aril-2-AzeOHs

Hal, O-alquilo,

H-peptidilo, etc

H, acilo, a!quilo,

peptidilo, etc

alquilo, 0-alquilo _: OH,

NH ₂ , peptidilo, etc

Estos compuestos pueden servir como precursores de 2-aril azetidinas, una clase de análogos de nucleósidos con anillos de cuatro miembros. Por otra parte, el anillo aromático puede ser funcionalizado con grupos halo, alcoxilo, arilo, alquilo, etc. La introducción de esta unidad en péptidos {X = peptidilo) podría usarse para generar rigidez, liposolubilidad u otros rasgos, con el fin de mejorar la actividad biológica.

Dado su interés como reactivos químicos o componentes de fármacos, existen distintos métodos de fabricación de azetidinas conocidos en el estado de la técnica, algunos de los cuales son aplicables a los ácidos azetidin carboxilicos (AzOHs): [{a) De Kimpe et al, Chem. Rev. 2002, 102, 29; (b) Couty et al, Míni- Rev. Org. Chem. 2004, 1, 133; (c) Brandi et al, Chem. Rev. 2008, 108, 3988]. Hay que aclarar que cuando se emplea el término azetidina, no se contemplan las azetídín-2-onas (β-lactamas) que tienen métodos de síntesis específicos. En la mayoría de estos casos, las azetidinas se forman por sustitución nucleofílica intramolecular (delación de alquil o bencilaminas, produciendo la salida de grupos halógeno, mesilato, tosilato, apertura de epóxidos, etc). También se forman por reacciones de haloamínación o selenoaminación de olefinas, adición de aminas sobre dobles enlaces conjugados con grupos carbonilo, adición de alilsilanos o vínil ésteres a ¡minas, o inserción de carbenos en enlaces N-H. Mención aparte supone la formación del anillo de cuatro miembros por formación de un enlace C-C, como la adición intramolecular de enolatos de ésteres y cetonas, así como otros aniones derivados de alquilnitrilos, fosfonatos, etc sobre haluros de alquilo, mesilatos, triflatos, epóxidos, aldehidos, olefínas conjugadas con grupos carbonilo o atractores de electrones, etc. A veces los enlaces C-C se han generado mediante reacciones radícalarías.

En algunos casos las azetidínas se forman por reducción de β-lactamas, como en el caso de formación de algunas 2-aril azetidínas que son inhibidoras de la absorción de colesterol (WO2010018329). En otros casos, las azetidínas se forman mediante cícloadiciones (US2010069346).

En el caso de los ácidos azetidin carboxílicos, hay relativamente pocas metodologías sintéticas, en especial si los ácidos están sustituidos. La oferta comercial es escasa, y los productos disponibles son muy caros. De hecho, muchas patentes recientes se ocupan exclusivamente de desarrollar procesos de fabricación de AzeOHs [US20030149280, AU2008302746A1 , WO2004035538]. Los ácidos 4-aril-2-azetidin carboxilicos son todavía más escasos [Foubelo, Yus et al J. Org, Chem. 2009]. Por ello, el desarrollo de métodos eficaces para su preparación a partir de materiales de partida baratos sería de interés para las empresas químicas y farmacéuticas.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención describe una metodología eficaz para la conversión directa de sustratos de fácil obtención en productos de alto valor añadido. Así, los derivados de serina pueden convertirse en ácidos 4-aril azetidin carboxílicos. El procedimiento utiliza un proceso secuencial que acopla una escisión radicalaria a una oxidación, a la que siguen la adición del nucleófilo y la cíclación. Este proceso transcurre en buenos rendimientos y las azetidínas diastereoméricas pueden separarse fácilmente. Además, la metodología puede extenderse a otros sustratos como los amino azúcares. Así, una glucosamina peracetilada fue transformada en iminoazúcares sustituidos que son análogos de C-nucleósidos.

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de obtención de azetidinas que comprende:

a) Tratamiento de un compuesto que contiene un grupo NH-Y-OH donde Y es un alquilo C ₂ sustituido o sin sustituir, con un reactivo de escisión radicalaría en presencia de luz visible.

b) enfriamiento de la mezcla obtenida en (a) y adición de un ácido de Lewis y de un nucleófiio que contiene un grupo -CH=CH-Z, donde Z se selecciona entre arilo o heteroarilo.

En una realización preferida, el compuesto que contiene un grupo -NH-Y-OH

es un compuesto de fórmula (I)

)

donde

R1 se selecciona entre H, alquilo CrC-e, -C(O)R ₄ ó -C(O)OR ₄ , donde R ₄ se selecciona entre alquilo C1-C-6, arilo o heteroarilo,

R ₂ se selecciona entre H, alquilo C1 -C6, -C(O)ORs, arilo o heteroarilo, donde R5 se selecciona entre alquilo C-i -C ₆ , arilo o heteroarilo,

R ₃ se selecciona entre H, alquilo CrC ₆ , O-alquilo C-i -C ₆ , arilo o heteroarilo.

Preferiblemente, R1 es -C(O) R ₄ , siendo R ₄ arilo y más preferiblemente R ₄ es fenilo.

Preferiblemente, R ₂ es -C(O)OR _5i siendo R ₅ alquilo C C ₄ o arilo y más preferiblemente, R5 es metilo. Preferiblemente, R3 es H o alquilo.

En otra realización preferida, el compuesto que contiene un grupo -NH-(Y) ₂ -OH es un compuesto de fórmula (II)

donde

R1 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, -C(O)R ₄ ó -C(O)OR ₄ , donde R ₄ se selecciona entre alquilo C1 -C-6, arilo o heteroarilo,

R ₆ -Re se seleccionan independientemente entre H, OH, alquilo C C ₆ , -O-R ₉ , - OC(O)Rg, -CH ₂ -OC(O)Rg, donde R ₉ se selecciona entre alquilo CrC ₆ , arilo o heteroarilo,

Preferiblemente, R1 es -C(O)R ₄ , siendo R ₄ un alquilo C1-C4 y más preferiblemente, R ₄ es metilo.

Preferiblemente, Re y R7 son -OC(O)Rg, siendo Rg alquilo CrC ₄ y más preferiblemente, Rg es CH ₃ .

En otra realización preferida, el nucleófilo de la etapa (b) es un compuesto de fórmula (III):

(III) donde

Z se selecciona entre arilo o heteroarilo,

R ₀ se selecciona entre H, alquilo CrC-6, o arilo sustituido o sin sustituir,

R11 se selecciona entre H, alquilo C -C6 o arilo sustituido o sin sustituir, pudíendo formar un enlace con el grupo Z y

Ri ₂ se selecciona entre H, alquilo C1 -C-6 o arilo sustituido o sin sustituir.

Preferiblemente, Z es fenilo. Preferiblemente, R10 es H o fenilo.

Preferiblemente, Rn es H o alquilo.

Preferiblemente, Ri ₂ es H.

Más preferiblemente, el compuesto de fórmula (III) se selecciona del siguiente grupo:

Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el enfriamiento de la etapa (b) se realiza en un rango de temperaturas de -78 °C a 3 ^e C, preferiblemente a 0 °C. El procedimiento de la presente invención puede realizarse con diversos reactivos de escisión radicalaria como por ejemplo, pero sin limitarse a, tetraacetato de plomo, HgO/yodo o el sistema diacetoxiyodobenceno {DIB)/yodo, siendo preferible éste último. El término "alquilo" se refiere, en la presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n- butilo, tere-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo etc. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno (denominándose haloalquilo), hidroxílo, alcoxilo, carboxílo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.

El término "arilo" se refiere en la presente invención a un radical fenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo o antracilo. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes tales como alquilo, haloalquilo, amínoalquilo, dialquilamino, hidroxílo, alcoxilo, fenilo, mercapto, halógeno, nitro, ciano y alcoxicarbonilo. "Heteroarilo" se refiere a un arilo que posee al menos un heterociclo.

El procedimiento de la presente invención presenta varias ventajas respecto a los métodos conocidos: (a) Permite la transformación directa de derivados de serina en azetidinas de alto valor añadido. En un proceso convencional la conversión supondría varios pasos (escisión del grupo hidroximetilo de la serina, formación de un ión ¡minio, adición del nucleófilo, delación).

(b) Al ser una conversión directa, se evita la purificación de productos intermedios, lo que supone un ahorro en tiempo y materiales, así como una disminución de los residuos que hay que tratar. Para activar la escisión se usa una energía "limpia" como la luz solar u otro tipo de luz visible. Los reactivos usados son poco tóxicos, y se desactivan fácilmente al final. Por todo ello, el proceso puede considerarse que cumple con los criterios de "química verde" (más respetuosa con el medio ambiente) respecto a los procesos convencionales.

(c) El procedimiento tiene rendimientos globales buenos o excelentes, lo que indica que cada etapa del mismo ha transcurrido con excelentes rendimientos.

(d) Se usan condiciones de reacción muy suaves, que permiten una gran variedad de grupos funcionales y sustituyentes en la molécula.

(e) Dado que supone la transformación de residuos de serina, este proceso puede ser aplicado a la modificación selectiva y directa de péptidos y depsipéptidos. Permitiría la introducción de dos unidades más rígidas (azetidina y anillo aromático), lo que podría servir para modular la conformación y actividad del péptido.

(f) Finalmente, el proceso es muy versátil y puede ser aplicado a otros sustratos, por ejemplo, a partir de amíno azúcares se pueden obtener azetidinas con cadenas polihidroxíladas (iminoazúcares de seríes poco comunes).

A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención. DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Fig. 1. Conformación propuesta para el intermedio carbenio 6 (R = Ph) antes del cierre de anillo.

Fig. 2. Muestra ia estructura cristalina del compuesto 32 obtenida por rayos X.

EJEMPLOS

A continuación se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de manifiesto la especificidad y efectividad del procedimiento de obtención de azetidinas descrito en la presente invención.

A. DESCRIPCIÓN DEL PROCEDIMIENTO

3 X = I \

4 X = OAc >

El proceso se inicia mediante una descarboxilacion radicalaria, al tratar al precursor 1 con (diacetoxiyodo)benceno (DIB) y yodo. La descarboxilacion da lugar a un C-radical 2 que reacciona con yodo para dar las a-yodoaminas 3. El yodo es reemplazado por iones acetato que provienen del reactivo, para dar el A/,Oacetal 4. Este acetal está en equilibrio con el ión acíliminio 5, que puede ser atrapado por vinil árenos, para dar lugar al intermedio 6. Luego el nitrógeno del grupo amida actúa como nucleófilo, dando lugar a la 4-aril azetidina 7.

Se estudiaron diferentes condiciones de reacción para optimizar el proceso, usando distintos ácidos de Lewis, disolventes, temperaturas, tiempos de reacción y cantidades de reactivos. Bajo las condiciones optimizadas, el sustrato 1 fue tratado con DIB y yodo en CH ₂ CI ₂ a temperatura ambiente, en presencia de luz visible. Luego se enfrió la mezcla de reacción a 0 °C y se añadieron el vinil areno y el ácido de Lewis (trífluoruro de boro o trifluorometanosulfonato de trimetilsililo).

La reacción funcionó bien con diversos nucleófilos (reactivos 8-14), dando lugar a las azetidinas 15-27 en buenos rendimientos globales (66-91 %). Cuando se usó el nucleófilo impedido 14, se aisló también el producto insaturado 28, que podría formarse a partir del intermedio 6 o por apertura de la azetidina 27.

Hay que destacar que la reacción da buenos resultados incluso cuando se generan productos altamente impedidos o tensionados, como en el caso de los sistemas policíclícos 25-26 y el compuesto diarílico 27.

Productos

Vinil areno adición (%)

8 X = H 15 (58%) 16 (20%)

9 X = CI 17 (55%) 18 (16%)

10 X = Me 19 (45%) ^a 20 (21 %) ^a

11 X = Ph 21 (62%) ^£ 22 (29%) ^a

12 23 (46%) ^a 24 (29%) ^a

13 n = 0 25 (31 %) 26 (42%)

27 (59%) 28 (1 1 %)

a Se usó TMSOTf como ácido de Lewis (en vez de BF ₃ OEt ₂ ).

Tabla 1 : nucleófilos de fórmula (III) y azetidinas obtenidas en los ejemplos.

Es interesante comprobar que para cuando se usan los nucleófilos 8-12, los productos mayoritaríos son los 2,4-c/s (compuestos 15, 17, 19, 21 y 23), aunque están más impedidos que los trans (productos 16, 18, 20, 22 y 24). Una posible explicación se encuentra en la figura 1 , que muestra una conformación de mínima energía para el intermedio 6 (R = Ph) antes del cierre de anillo. En esta conformación se reducen las interacciones estéricas no favorables, y cuando se produce la ciclación, se genera la azetidína 2,4-c/s 15. Con grupos arilo de mayor tamaño, las interacciones estéricas entre los grupos Ar y C0 ₂ Me aumentan, y se reduce la diastereoselectividad (dr varía del 3:1 para 15:16 al 1 .5:1 para 23:24). En el caso del nucleófílo bicíclico 13, el isómero mayoritarío es el 2,4-frans 26, que presenta menos congestión estérica.

El proceso es versátil y puede ser extendido a otros sustratos. Por ejemplo, el amíno azúcar 29 fue tratado bajo las condiciones de escisión-alquílación- ciclación, usando al alqueno 14 como nucleofiio, para generar las azetidinas 30 y 31. En ei proceso se obtuvo una proporción 5:1 de diastereómeros, siendo ei isómero (3S) el diastereómero mayoritarío.

Las azetidinas 30 y 31 son iminoazúcares análogos de C-nucleósidos. Dado que hay pocas metodologías para obtener arii azetidinas altamente funcionalizadas, actualmente se está estudiando este proceso con otros sistemas de carbohidratos.

Las azetidinas diastereoméricas se separaron fácilmente por cromatografía. Para estudiar su uso como intermedios sintéticos quirales, la azetidína 31 se calentó para producir apertura del anillo, generando la alilamina 32 en rendimiento cuantitativo. El análisis de Rayos-X del compuesto 32 confirmó las estereoquímicas asignadas. En el siguiente esquema se muestra la conversión en un paso del aminoazúcar 29 en las azetidinas 30 y 31 , y ia conversión térmica del producto 31 en la alilamina 32. El análisis de Rayos-X de la estructura cristalina de 32 (figura 2) confirmó las estereoquímicas propuestas. La representación ORTEP muestra las elipsoides térmicas al nivel de probabilidad del 30%. Para mayor claridad, la mayoría de los H han sido omitidos.

29 30 (3R, 1 1%)

31 (3S, 54%)

CHCI _3;

(3S)

70 °C

32 (99%)

Procedimiento para la Secuencia de Escisión-Oxidación-Alquilación- Ciclación. A una disolución del éster metílico de la /V-benzoil serina 1 (50 mg, 0.22 mmol) en CH ₂ CI ₂ seco (12 ml_) se le añadió yodo (60 mg, 0.22 mmol) y (díacetoxiyodo)benceno (DIB) (180 mg, 0.56 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 2 h a temperatura ambiente (26 °C) y bajo irradiación de luz visible. Luego se enfrió a 0 °C y se añadió el vínil areno (1 .12 mmol), seguido por la adición gota a gota de BF ₃ OEt ₂ (85 pL, 0.67 mmol) o bien TMSOTf (120 μί, 0.67 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 4 h más; luego se vertió en una mezcla 1 :1 (10 mL) de disolución acuosa al 10% de tiosulfato sódico y de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Tras extraer con CH2CI2, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc 90:10) dando los productos 15-28.

B. SINTESIS Y CARACTERIZACION DE LAS AZETIDINAS OBTENIDAS POR EL PROCEDIMIENTO DE LA INVENCIÓN (2S*,4/T)-W-benzoil-4-fenil-2-azetidin carboxilato de metilo (15) y (2/?*,4fí*)- A -benzoil-4-fenii-2-azetidin carboxilato de metilo (16) Phl(OAc} _2: l ₂ , _Ph Ph

l ? ^H hv, luego 0 °C, k k

'

Bz

C0 ₂ Me ₃ 'OEt ₂ , ' ^N Y ¿ _¾Me ⁺ Bz' ^N Y ¿0 ₂ Me

1 ^" ^Ph 15 (58%) 16 (20%)

Se obtuvieron a partir del derivado de serina 1 usando estireno como nucleofilo y BF ₃ OEt ₂ como ácido de Lewis (58% del 2,4-cis 15 y 20% del 2,4-frans 16). Compuesto 15: Sólido blanco, p.f.74-75 ^Q C (por evaporación del disolvente); IR 3030, 1742, 1652, 1276 cm ^"1 ; H RMN (500 MHz, CDCI ₃ ) δ _Η 2.12 (1H, ddd, J = 11.6, 11.6, 13.6 Hz), 2.54 (1H, ddd, J= 2.8, 4.8, 13.6 Hz), 3.80 (3H, s), 4.59 (1H, dd, J= 4.8, 11.4 Hz), 5.32 (1H, dd, J= 2.8, 11.6 Hz), 7.37-7.40 (3H, m), 7.41-7.43 (4H, m), 7.45 (1H, dd, J = 7.2, 8.8 Hz), 8.03 (2H, d, J= 7.1 Hz); ¹³ C RMN (125.7 MHz, CDCI ₃ ) 5 _C 32.4 (CH ₂ ), 52.4 (CH ₃ ), 56.5 (CH), 76.2 (CH),

125.8 (2 x CH), 127.6 (2 x CH), 128.0 (2 x CH), 128.5 (CH), 128.8 (2 x CH),

130.9 (CH), 133.1 (C), 139.7 (C), 157.0 (C), 172.5 (C). MS m/z (intensidad relativa) 295 (M ⁺ , 43), 236 (M ⁺ - CO ₂ Me, 72), 130 (M ⁺ - H - CO ₂ Me - COPh, 14), 105 (COPh ⁺ , 100), 77 (Ph ⁺ , 39). HRMS cale, para C ₁₈ H ₁₇ NO ₃ : 295.1208, encontrado: 295.1212; cale, para Ci ₆ H ₁₄ NO: 236.1075, encontrado: 236.1076. Anal. Cale, para Ci ₈ Hi ₇ NO ₃ : C, 73.20; H, 5.80; N, 4.74. Observado: C, 73.39; H, 5.86; N, 4.54.

Compuesto 16: Sólido blanco, p.f.63-64 ^e C (por evaporación del disolvente); IR 2956, 1738, 1650, 1283 cm ¹ ; ¹ H RMN (500 MHz, CDCI ₃ ) δ _Η 2.19 (1 H, ddd, J = 5.7, 9.3, 14.8 Hz), 2.48 (1H, ddd, J = 3.8, 3.9, 14.0 Hz), 3.82 (3H, s), 4.44 (1H, dd, J= 4.2, 5.6 Hz), 5.46 (1H, dd, J= 3.6, 9.3 Hz), 7.34-7.45 (7H, m), 7.47 (1H, dd, J= 7.2, 7.4 Hz), 8.06 (2H, d, J= 7.2 Hz); ¹³ C RMN (125.7 MHz, CDCI ₃ ) 5 _C 31.0 (CH ₂ ), 52.5 (CH ₃ ), 54.0 (CH), 73.8 (CH), 125.6 (2 x CH), 127.6 (2 x CH), 128.1 (2 xCH), 128.3 (CH), 128.7 (2 x CH), 131.0 (CH), 133.3 (C), 140.0 (C), 157.1 (C), 172.8 (C); MS m/z (intensidad relativa) 295 (M ⁺ , 19), 236 (M ⁺ - CO ₂ Me, 31), 105 (COPh ⁺ , 100), 77 (Ph ⁺ , 38); HRMS cale, para C ₁₈ H ₁₇ NO ₃ : 295.1208, encontrado: 295.1216; cale, para Ci ₆ H ₁₄ NO: 236.1075, encontrado: 236.1079. Anal. Cale, para Ci ₈ Hi ₇ N0 ₃ : C, 73.20; H, 5.80; N, 4.74. Observado: C, 73.22; H, 5.86; N, 4.61 .

(2S*,4 ?*)-/V-benzoil-4-(4-clorofenil)-2-azetidin carboxilato de metilo (17) y (2fí*,4/?*)-N-benzoil-4-(4-clorofenil)-2-azetidín carboxilato de metilo (18)

17 (55%) 18 (1 6%)

Se obtuvieron a partir del derivado de serína 1 usando 4-cloroestíreno como nucleófílo y BF ₃ ^« OEt ₂ como ácido de Lewis (55% del 2,4-c/s 17 y 16% del 2,4- trans 18). Compuesto 17: Sólido blanco, p.f. 1 17-1 18 ⁹ C (por evaporación del disolvente); IR 3008, 1742, 1652 errf ¹ ; ¹ H RMN (500 MHz) δ _Η 2.07 (1 H, ddd, J = 1 1 .6, 1 1 .6, 13.7 Hz), 2.52 (1 H, ddd, J = 2.8, 4.8, 13.7 Hz), 3.80 (3H, s), 4.58 <1 H, dd, J = 4.8, 1 1 .5), 5.31 (1 H, dd, J = 2.8, 1 1 .8 Hz), 7.35-7.41 (7H, m), 7.45 (1 H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 8.00 (2H, d, J = 7.9 Hz); ¹³ C RMN (125.7 MHz) δ ₀ 32.3 (CH ₂ ), 52.4 (CH ₃ ), 56.4 (CH), 75.5 (CH), 127.2 (2 x CH), 127.5 (2 x CH), 128.1 (2 x CH), 129.0 (2 x CH), 131 .0 (CH), 132.9 (C), 134.4 (C), 138.2 (C), 156.7 (C), 172.3 (C); MS m/z (intensidad reí) 331/329 (M ⁺ , 1/4), 272/270 (M ⁺ - COOCH ₃ , 14/40), 140/138 ([CI(Ph)CH=CH ₂ ] ⁺ , 4/12), 105 (COPh ⁺ , 100), 77 (Ph ⁺ , 27); HRMS cale. para Ci ₈ H ₁₆ CINO ₃ , 331 .0789/329.0819; observado, 331 .0773/329.0826; cale, para Ci ₆ H ₁₃ ³⁷ CINO, 272.0656; observado, 272.0667. Anal. Cale, para C ₁₈ H ₁₆ CINO ₃ : C, 65.56; H, 4.89; N, 4.25. Observado: C, 65.56; H, 4.88; N, 4.23.

Compuesto 18: Sólido blanco, p.f. 107-108 °C (por evaporación del disolvente); IR 3012, 1737, 1650 cm ^~1 ; ¹ H RMN (500 MHz) δ _Η 2.12 (1 H, ddd, J = 5.7, 9.6, 15.3 Hz), 2.45 (1 H, ddd, J = 3.6, 3.6, 14.0 Hz), 3.82 (3H, s), 4.43 (1 H, dd, J = 3.8, 5.7 Hz), 5.43 (1 H, dd, J = 3.4, 10.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (2H, dd, J = 7.6, 7.8 Hz), 7.47 (1 H, dd, J = 7.2, 7.4 Hz), 8.03 (2H, d, J = 7.1 Hz); ¹³ C RMN (125.7 MHz) 5 _C 30.9 (CH ₂ ), 52.6 (CH ₃ ), 54.0 (CH), 73.2 (CH), 127.0 (2 x CH), 127.6 (2 x CH), 128.1 (2 x CH), 129.0 (2 x CH), 131 .1 (CH), 133.0 (C), 134.2 (C), 138.4 (C), 157.0 (C), 172.7 (C); MS m/z (intensidad rel) 331/329 (M ⁺ , 22/64), 272/270 (M ⁺ - COOCH ₃ , 18/55), 140/138 ([CI(Ph)CH=CH ₂ ] ⁺ , 13/42), 105 (COPh ⁺ , 100), 77 (Ph ⁺ , 81 ); HRMS cale, para C ₁₈ H ₁₆ CIN0 ₃ , 331 .0789/329.0819; observado, 331 .0799/329.0815; cale, para C ₁₆ H ₁₃ CINO, 272.0656/270.0686; observado, 272.0649/270.0684. Anal. Cale. para Ci ₈ H ₁₆ CIN0 ₃ : C, 65.56; H, 4.89; N, 4.25. Observado: C, 65.61 ; H, 4.96; N, 4.10.

(2S ^* ,4/?*)-/\í-benzoil-4-(4-metilfen»l)-2-azetídin carboxilato de metilo (19) y (2/?*,4/?*)-f^benzoii-4-(4-metHfenil)-2-azetidin carboxilato de metilo (20)

19 (45%) 20 (21 %)

Se obtuvieron a partir del derivado de serina 1 usando 4-metilestireno como nucleófílo y TMSOTf como ácido de Lewis (45% del 2,4-c/s 19 y 21 % del 2,4- trans 20).

Compuesto 19: Sólido blanco, p.f. 102-103 ^e C (por evaporación del disolvente); IR 3012, 1741 , 1651 errf ¹ ; ¹ H RMN (500 MHz) δ _Η 2.1 1 (1 H, ddd, J = 1 1 .6, 1 1 .7, 13.3 Hz), 2.38 (3H, s), 2.50 (1 H, ddd, J = 2.8, 4.8, 13.6 Hz), 3.80 (3H, s), 4.57 (1 H, dd, J = 4.5, 1 1.5 Hz), 5.28 (1 H, d, J = 2.8, 1 1 .8 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (2H, dd, J = 6.1 , 7.4 Hz), 7.43 (1 H, dd, J = 6.6, 7.2 Hz), 8.01 (2H, d, J = 7.2 Hz); ¹³ C RMN (125.7 MHz) 5 _C 21 .1 (CH ₃ ), 32.4 (CH ₂ ), 52.3 (CH ₃ ), 56.6 (CH), 76.1 (CH), 125.9 (2 ^χ CH), 127.6 (2 ^χ CH), 128.0 (2 x CH), 129.4 (2 x CH), 130.8 (CH), 133.2 (C), 136.7 (C), 138.3 (C), 157.0 (C), 172.6 (C); MS m/z (intensidad rel) 309 (M ⁺ , 37), 250 {M ⁺ - COOCH ₃ , 22), 105 (COPh ⁺ , 100), 77 (Ph ⁺ , 36); HRMS cale, para C ₁₉ H ₁₉ N0 ₃ , 309.1365; observado, 309.1371 ; cale, para Ci ₇ H ₁₆ NO 250.1232; observado, 250.1227. Anal. Cale, para Ci ₉ H ₁₉ N0 ₃ : C, 73.77; H, 6.19; N, 4.53. Observado: C, 73.80; H, 6.46; N, 4.30.

Compuesto 20: Sólido blanco, p.f. 1 17-1 18 ^e C (por evaporación del disolvente); IR 301 1 , 1737, 1649, 1514 crrT ¹ ; ¹ H RMN (500 MHz) δ _Η 2.19 (1 H, ddd, J = 5.7, 9.4, 15.0 Hz), 2.39 (3H, s), 2.45 (1 H, ddd, J = 3.8, 3.8, 14.0 Hz), 3.83 (3H, s), 4.45 (1 H, dd, J = 4.2, 5.5 Hz), 5.44 (1 H, dd, J = 3.5, 9.4 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.40 (2H, dd, J = 7.2, 7.8 Hz), 7.47 (1 H, dd, J = 6.0, 8.4 Hz), 8.06 {2H, d, J = 7.2 Hz); ¹³ C RMN (125.7 MHz) δ ₀ 21 .1 (CH ₃ ), 31 .0 (CH ₂ ), 52.4 (CH ₃ ), 54.0 (CH), 73.8 (CH), 125.6 (2 x CH), 127.6 (2 x CH), 128.0 (2 x CH), 129.4 (2 x CH), 130.9 (CH), 133.3 (C), 137.0 (C), 138.1 (C), 157.2 (C), 172.9 (C); MS m/z (intensidad rel) 310 (M ⁺ + H, 6), 309 (M\ 28), 250 (M ⁺ - COOCH ₃ , 20), 105 (COPh ⁺ , 100), 77 (Ph ⁺ , 38); HRMS cale, para C ₉ H ₁₉ NO ₃ , 309.1365; observado, 309.1364; cale, para C ₁₇ H ₁₆ NO 250.1232; observado, 250.1241 . Anal. Cale, para Ci ₉ H ₁₉ NO ₃ : C, 73.77; H, 6.19; N, 4.53. Observado: C, 73.61 ; H, 6.27; N, 4.39.

(2S*,4fí*)-Af-benzoil-4-(p-bifenil)-2-azetidin carboxilato de metilo (21) y (2/?*,4/?*)-A^benzoil-4-(p-bifenii)-2-azetidin carboxilato de metilo (22)

Se obtuvieron a partir del derivado de serina 1 usando 4-fenilestireno como nucleófilo y TMSOTf como ácido de Lewis (62% del 2,4-c/s 21 y 29% del 2,4- trans 22). Compuesto 21 : Sólido blanco, p.f. 126-127 ⁹ C (por evaporación del disolvente); IR 3018, 1742, 1649, 1488 crrf ¹ ; ¹ H RMN (500 MHz) δ _Η 2.18 (1 H, ddd, J = 1 1 .5, 1 1 .5, 13.7 Hz), 2.60 (1 H, ddd, J = 2.9, 4.9, 13.7 Hz), 3.81 (3H, s), 4.64 (1 H, dd, J = 4.8, 1 1.5 Hz), 5.38 (1 H, dd, J = 2.8, 1 1.7 Hz), 7.36 (1 H, dd, J = 7.4, 7.5 Hz), 7.41 (2H, dd, J = 7.0, 7.6 Hz), 7.46 (2H, dd, J = 7.0, 7.5 Hz), 7.48 (1 H, m), 7.50 (2H, d, = 8.3 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (2H, d, J = 7.4 Hz); ³ C RMN (125.7 MHz) 5 _C 32.4 (CH ₂ ), 52.4 (CH ₃ ), 56.5 (CH), 76.0 (CH), 126.3 (2 ^χ CH), 127.1 (2 x CH), 127.5 (2 ^χ CH), 127.6 (2 ^χ CH), 128.0 (2 x CH), 128.5 (CH), 128.8 (2 x CH), 130.9 (CH), 133.1 (C), 138.6 (C), 140.6 (C), 141 .6 (C), 156.9 (C), 172.5 (C); MS m/z (intensidad reí) 371 (M ⁺ , 33), 312 (M ⁺ - COOCH ₃ , 18), 266 (M ⁺ - COPh, 6), 180 ( M ⁺ - BzN=CHCO ₂ CH ₃ , 78), 105 (COPh ⁺ , 100), 77 (Ph ⁺ , 56); HRMS cale, para C ₂₄ H ₂₁ NO ₃ , 371 .1521 ; observado, 371 .1523; cale, para C ₂₂ H ₁₈ NO, 312.1388; observado, 312.1386. Anal. Cale, para C ₂₄ H ₂₁ N0 ₃ : C, 77.61 ; H, 5.70; N, 3.77. Observado: C, 77.43; H, 5.98; N, 3.66.

Compuesto 22: Sólido blanco, p.f. 1 17-1 18 ^S C (por evaporación del disolvente); IR 301 1 , 1738, 1649 cm- ; H RMN (500 MHz) δ _Η 2.26 (1 H, ddd, J = 5.7, 9.4, 14.0 Hz), 2.52 (1 H, ddd, = 3.8, 7.6, 14.0 Hz), 3.83 (3H, s), 4.45 (1 H, dd, J = 4.0, 5.6 Hz), 5.52 (1 H, dd, J = 3.5, 9.5 Hz), 7.37 (1 H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.42 (2H, dd, J = 7.4, 7.6 Hz), 7.44-7.48 (4H, m), 7.50 (1 H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.1 1 (2H, d, J = 7.5 Hz); ¹³ C RMN (125.7 MHz) 5 _C 31 .0 (CH ₂ ), 52.5 (CH ₃ ), 54.0 (CH), 73.8 (CH), 126.1 (2 ^χ CH), 127.1 (2 x CH), 127.6 (4 ^χ CH), 127.6 (CH), 127.7 (2 ^χ CH), 128.1 (2 x CH), 128.8 (2 x CH), 131 .0 (CH), 133.3 (C), 138.9 (C), 140.6 (C), 141 .4 (C), 156.8 (C), 172.8 (C); MS m/z (intensidad reí) 371 (M ⁺ , 100), 312 (M ⁺ - COOCH ₃ , 33), 266 (M ⁺ - COPh, 24), 180 ( M ⁺ - BzN=CHCOOCH ₃ , 17) 105 (COPh ⁺ , 18), 77 (Ph ⁺ , 6); HRMS cale, para C ₂₄ H ₂₁ NO ₃ , 371 .1521 ; observado, 371.1519; cale, para C ₂₂ H ₁₈ NO, 312.1388; observado, 312.1384. Anal. Cale, para C ₂₄ H ₂₁ NO ₃ : C, 77.61 ; H, 5.70; N, 3.77. Observado: C, 77.61 ; H, 5.98; N, 3.70. (2S ^* ,4/?*)-/\í-benzoil-4-(2-naftíl)-2-azetidín carboxilato de metilo

(2/?*,4/?*)-f^benzoii-4-(2-naftil)-2-azetidin carboxiiato de metilo (24)

23 (46%) 24 (29%)

Se obtuvieron a partir del derivado de serina 1 usando 2-vinilnaftaleno como nucleófilo y TMSOTf como ácido de Lewis (46% del 2,4-c/s 23 y 29% del 2,4- trans 24).

Compuesto 23: Sólido blanco, p.f. 107-108 ^S C (por evaporación del disolvente); IR 3013, 1739, 1652 crrf ¹ ; ¹ H RMN (500 MHz) δ _Η 2.22 (1 H, ddd, J = 1 1 .5, 1 1 .5, 13.7 Hz), 2.61 (1 H, ddd, J = 2.8, 4.8, 13.8 Hz), 3.81 (3H, s), 4.64 (1 H, dd, = 4.8, 1 1 .5 Hz), 5.48 (1 H, dd, J = 2.8, 1 1.5 Hz), 7.39 (2H, dd, J = 7.2, 7.8 Hz), 7.46 (1 H, dd, J = 7.2, 7.5 Hz), 7.51 -7.53 (3H, m), 7.86-7.90 (3H, m), 7.91 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.2 Hz); ¹³ C RMN (125.7 MHz) 5 _C 32.3 (CH ₂ ), 52.4 (CH ₃ ), 56.6 (CH), 76.4 (CH), 123.5 (CH), 125.1 (CH), 126.3 (CH), 126.4 (CH), 127.6 (2 χ CH), 127.8 (CH), 128.1 (3 x CH), 128.7 (CH), 130.9 (CH), 133.2 (2 x C), 133.3 (C), 137.0 (C), 156.9 (C), 172.6 (C); MS m/z (intensidad reí) 345 (M ⁺ , 22), 286 (M ⁺ - COOCH ₃ , 19), 105 (COPh ⁺ , 100), 77 (Ph ⁺ , 36); HRMS cale, para C22H19NO3, 345.1365; observado, 345.1367; cale, para C7H5O, 105.0340; observado, 105.0344. Anal. Cale, para C22H19NO3: C, 76.50; H, 5.54; N, 4.06. Observado: C, 76.44; H, 5.68; N, 3.69.

Compuesto 24: Sólido blanco, p.f. 97-98 ⁹ C (por evaporación del disolvente); IR 3013, 1737, 1649, 1438 cm ^~1 ; H RMN (500 MHz) δ _Η 2.28 (1 H, ddd, J = 5.6, 9.3, 14.2 Hz), 2.54 (1 H, ddd, J = 3.8, 3.8, 14.0 Hz), 3.83 (3H, s), 4.46 (1 H, dd, J = 4.0, 5.6 Hz), 5.63 (1 H, dd, J = 3.5, 9.2 Hz), 7.41 (2H, dd, J = 7.2, 7.7 Hz), 7.46-7.53 (4H, m), 7.84-7.87 (3H, m), 7.90 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (2H, d, J = 7.1 Hz); ³ C RMN (125.7 MHz) δ ₀ 31 .0 (CH ₂ ), 52.5 (CH ₃ ), 54.0 (CH), 74.0 (CH), 123.3 (CH), 124.7 (CH), 126.3 (CH), 126.5 (CH), 127.6 (2 χ CH), 127.7 (CH), 128.0 (CH), 128.1 (2 ^χ CH), 128.7 (CH), 131 .0 (CH), 133.1 (C), 133.2 (C), 133.4 (C), 137.3 (C), 157.1 (C), 172.9 (C); MS m/z (intensidad reí) 345 (M ⁺ , 48), 286 (M ⁺ - COOCH ₃ , 10), 240 (M ⁺ - COPh, 8), 154 ([naftil-CH=CH ₂ ] ⁺ , 52), 105 (COPh ⁺ , 100), 77 (Ph ⁺ , 75); HRMS cale, para C ₂₂ H ₁₉ N03, 345.1365; observado, 345.1357; cale, para C ₂ oHi ₆ NO, 286.1232; observado, 286.1220. Anal. Cale, para C ₂₂ H ₁₉ N0 ₃ : C, 76.50; H, 5.54; N, 4.06. Observado: C, 76.67; H, 5.78; N, 3.82.

(2fí*,2aS*,7bS*)-W-benzoH-2 _s 2a,3 _s 7b-tetrahidro-1 H-indeno[1 ,2-b]azete-2- carboxilato de metilo (25), (2S*,2aS*,7bS*)-/V-benzoil-2,2a _s 3,7b-tetrahidro- 1 H-indeno[1 ,2-b]azete-2-carboxilato de metilo (26).

25 (31%) 26 (42%)

Se obtuvieron a partir del derivado de serina 1 usando indeno como nucleófilo y BF ₃ *OEt ₂ como ácido de Lewis (31 % del 2,4-c/s 25 y 42% del 2,4-trans 26).

Compuesto 25: Aceite, IR 3020, 1740, 1664 cm ^~1 ; ¹ H RMN (500 MHz) δ _Η 2.97 (1 H, m), 3.03 (1 H, dd, J = 5.1 , 15.9 Hz), 3.17 (1 H, dd, J = 6.9, 15.8 Hz), 3.86 (3H, s), 4.10 (1 H, d, J = 6.2 Hz), 5.73 (1 H, d, J = 6.4 Hz), 7.28-7.34 (3H, m), 7.37 (2H, dd, = 7.2, 7.9 Hz), 7.43 (1 H, dd, J = 7.2, 7.4 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 8.00 (2H, d, J = 7.2 Hz); ¹³ C RMN (125.7 MHz) 5 _C 34.8 (CH ₂ ), 37.4 (CH), 52.4 (CH ₃ ), 57.0 (CH), 78.7 (CH), 124.9 (CH), 125.5 (CH), 127.2 (CH), 127.5 (2 x CH), 128.0 (2 x CH), 129.3 (CH), 130.8 (CH), 133.4 (C), 141 .3 (C), 141 .5 (C), 157.5 (C), 172.9 (C); MS m/z (intensidad reí) 307 (M ⁺ , 2), 248 (M ⁺ - COOCH ₃ , 20), 202 (M ⁺ - COPh, 21 ), 186 (M ⁺ - H - CH ₃ - COPh, 24), 1 16 (M ⁺ - BzN=CHCOOCH ₃ , 86), 105 (COPh ⁺ , 100), 77 (Ph ⁺ , 31 ); HRMS cale, para C ₉ H ₁₇ N0 ₃ , 307.1208; observado, 307.1209; cale, para Ci ₇ H ₁₄ NO, 248.1075; observado, 248.1067. Anal. Cale, para Ci ₉ H ₁₇ NO ₃ : C, 74.25; H, 5.58; N, 4.56. Observado: C, 74.22; H, 5.61 ; N, 4.47.

Compuesto 26: Sólido blanco, p.f. 161-162 ^e C (por evaporación del disolvente); IR 3013, 1 732, 1650 cm ^-1 ; ¹ H RMN (500 MHz) δ _Η 2.92 (1 H, dd, J = 8.0, 16.1 Hz), 3.04 (1 H, dd, J = 9.4, 16.1 Hz), 3.36 (1 H, m), 3.86 (3H, s), 4.68 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 5.68 (1 H, d, J = 6.2 Hz), 7.24 (1 H, d, J = 7.1 Hz), 7.28-7.34 (4H, m), 7.37 (1 H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.57 (1 H, d, J = 6.7 Hz), 7.88 (2H, d, J = 7.1 Hz); ¹³ C RMN (125.7 MHz) 5 _C 31 .9 (CH ₂ ), 39.1 (CH), 52.3 (CH ₃ ), 55.9 (CH), 80.7 (CH), 125.3 (CH), 125.6 (CH), 127.1 (CH), 127.5 (2 χ CH), 127.9 (2 χ CH), 129.9 (CH), 130.7 (CH), 133.3 (C), 140.8 (C), 144.0 (C), 158.4 (C), 172.4 (C); MS m/z (intensidad reí) 307 (M ⁺ , 6), 276 (M ⁺ - CH ₃ O, 4), 203 (M ⁺ + H - COPh, 7), 202 (M ⁺ - COPh, 24), 105 (COPh ⁺ , 100), 77 (Ph ⁺ , 47); HRMS cale, para C ₁₉ H ₁₇ NO ₃ , 307.1208; observado, 307.1 197; cale, para C ₁₂ H ₁₃ NO ₂ , 203.0946; observado, 203.0947. Anal. Cale, para d ₉ H ₁₇ NO ₃ : C, 74.25; H, 5.58; N, 4.56. Observado: C, 74.37; H, 5.71 ; N, 4.48.

A benzoil-4,4-difeniIazetidin-2-carboxilato de metilo (27) y A benzamido- 4,4-difenilbut-3-enoato de metilo (28).

Se obtuvieron a partir del derivado de serina 1 usando 2,2-difenileteno como nucleófílo y BF ₃ *OEt ₂ como ácido de Lewis (59% de 27 y 1 1 % de la vinilglicina 28). Compuesto 27: Amorfo; IR 3019, 1740, 1655, 1484 cm ^"1 ; ¹ H RMN (500 MHz) δ _Η 2.64 (1 H, dd, J = 1 1 .5, 13.7 Hz), 3.20 (1 H, dd, J = 4.7, 13.7 Hz), 3.81 (3H, s), 4.18 (1 H, dd, J = 4.6, 1 1 .4 Hz), 7.30-7.55 (14H, m), 8.23 (2H, d, J = 7.2 Hz); ¹³ C RMN (125.7 MHz) 5 _C 34.6 (CH ₂ ), 52.4 (CH ₃ ), 54.2 (CH), 82.0 (C), 125.3 (2 x CH), 125.7 (2 ^χ CH), 127.7 (2 ^χ CH), 127.9 (CH), 128.0 (CH), 128.3 (2 ^χ CH), 128.5 (2 x CH), 129.0 (2 x CH), 131 .2 (CH), 142.8 (C), 144.0 (C), 155.8 (C), 172.7 (C); MS m/z (intensidad reí) 371 (M ⁺ , 6), 312 (M ⁺ - COOCH ₃ , 19), 266 (M ⁺ - COPh, 66), 191 (M ⁺ - Ph ₂ C=CH ₂ , 64), 180 ([Ph ₂ C=CH ₂ j ⁺ , 52), 105 (COPh ⁺ , 100), 77 (Ph ⁺ , 44); HRMS cale, para C ₂₄ H ₂₁ NO ₃ , 371 .1521 ; observado, 371 .1515; cale, para C ₇ H ₅ O, 105.0340; observado, 105.0341 . Anal. Cale, para C ₂₄ H ₂₁ NO ₃ : C, 77.61 ; H, 5.70; N, 3.77. Observado: C, 77.56; H, 5.74; N, 3.62.

Compuesto 28: Sólido blanco, p.f. 168-169 °C (por evaporación del disolvente); IR 3439, 3020, 1740, 1665, 1510 cm ^'1 ; ¹ H RMN (500 MHz) δ _Η 3.73 (3H, s), 5.25 (1 H, dd, J = 6.7, 9.6 Hz), 5.98 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 6.69 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 7.14-7.23 (5H, m), 7.27-7.37 (7H, m), 7.42 (1 H, dd, J = 7.5, 7.6 Hz), 7.66 (2H, d, J = 7.2 Hz); ³ C RMN (125.7 MHz) δ ₀ 52.8 (CH ₃ ), 53.1 (CH), 121 .7 (CH), 127.2 (2 x CH), 127.6 (2 ^χ CH), 128.0 (CH), 128.2 (CH), 128.3 (2 ^χ CH), 128.5 (2 x CH), 128.6 (2 ^χ CH), 129.8 (2 ^χ CH), 131 .8 (CH), 133.8 (C), 138.5 (C), 141 .3 (C), 147.8 (C), 166.5 (C), 171 .8 (C); MS m/z (intensidad reí) 371 (M\ 1 1 ), 339 (M ⁺ - CH ₃ OH, 13), 266 (M ⁺ - COPh, 86), 191 (M ⁺ - Ph ₂ C=CH ₂ , 82), 105 (COPh ⁺ , 100), 77 (Ph ⁺ , 59); HRMS cale, para C ₂₄ H ₂₁ NO ₃ , 371 .1521 ; observado, 371 .1522; cale, para C ₇ H ₁₆ NO ₂ , 266.1 181 ; observado, 266.1 190; cale, para C ₇ H ₅ O, 105.0340; observado, 105.0340; Anal. Cale, para C ₂₄ H ₂₁ NO ₃ : C, 77.61 ; H, 5.70; N, 3.77. Observado: C, 77.57; H, 5.58; N, 3.81. Síntesis de los iminoazúcares (†R,2S R)- -[(R)- -acet\\-4,4-0tem\-2- azetidinil]- 1,2,4-triacetoxi-3-(formiloxi)butano (30) y (1/?,2S,3fl)-1-[(S)-1- acetil-4,4-dífenil-2-azetidinil]-1 ,2,4-triacetoxi-3-(formiloxi)butano (31 ):

La glucosamina 2,3,4,6-tetraacetilada 29 (200 mg, 0.58 mmol) fue sometida ai proceso de escisión-oxidación-alquilación-ciclación, tal como se ha descrito anteriormente, dando lugar a los productos 30 (32 mg, 11%) y 31 (158 mg, 54%). Compuesto 30: Sólido blanco, p.f. (descomposición al calentar); [α]ο = -3.6° (c = 0.007); IR 3024, 1739, 1677 cm ^"1 ; ¹ H RMN (500 MHz, CDCI ₃ ): <5H 1.87 (3H, s), 1.95 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.59 (1H, dd, J= 4.1, 13.5 Hz), 3.09 (1H, s), 4.07 (1H, dd, J= 7.0, 12.4 Hz), 4.26 (1H, dd, J= 2.9, 12.3 Hz), 4.98 (1H, dd, J= 3.8, 8.4 Hz), 5.29 (1H, ddd, J= 0.8, 2.8, 7.0 Hz), 5.61 (1H, dd, J = 3.8, 6.8 Hz), 7.19-7.28 (10H, m), 7.92 (1H, s); ¹³ C RMN (125.7 MHz) δ ₀ 20.5 (CH ₃ ), 20.7 (CH ₃ ), 20.9 (CH ₃ ), 21.9 (CH ₃ ), 33.9 (CH ₂ ), 50.3 (CH), 62.1 (CH ₂ ), 68.9 (CH), 69.4 (CH), 73.3 (CH), 81.5 (C), 125.4 (2 x CH), 125.7 (2 x CH), 127.6 (CH), 127.8 (CH), 128.4 (2 x CH), 128.8 (2 ^χ CH), 143.2 (C), 144.4 (C), 159.8 (C), 169.6 (C), 170.3 (C), 170.4 (C); MS m/z (intensidad relativa) 466 (M ⁺ + H - AcO, 14), 250 ([A/-[3,3-difenilalilíden]acetamída + H] ⁺ , 30), 191 ([W-[3,3- difenilalilidenjacetamida - NHAc] ⁺ , 100); HRMS cale, para C ₂ 6H ₂₈ N0 ₇ : 466.1866, encontrado: 466.1851; cale, para Ci ₇ H ₆ NO: 250.1232, encontrado: 250.1231. Compuesto 31: Sólido blanco, p.f. (descomposición al calentar); [c¡] _D = -4.1° (c = 0.017); IR 3024, 1733, 1679 ern ^-1 ; ¹ H RMN (500 MHz, CDCI ₃ ) ó ^~ _H 1.94 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.04 (6H, s), 2.82 (1H, dd, J= 2.6, 13.3 Hz), 3.04 (1H, s), 4.08 (1 H, dd, J = 5.4, 12.6 Hz), 4.20 (1 H, dd, J = 2.7, 12.6 Hz), 5.01 (1 H, dd, J = 2.8, 8.5 Hz), 5.21 (1 H, ddd, J = 2.6, 5.6, 7.8 Hz), 5.47 (1 H, dd, J = 2.7, 8.0 Hz), 7.16-7.21 (4H, m), 7.22-7.27 (6H, m), 7.89 (1 H, s); ³ C RMN (125.7 MHz) 5 _C 20.6 (2 x CH ₃ ), 20.9 (CH ₃ ), 22.0 (CH ₃ ), 34.0 (CH ₂ ), 50.2 (CH), 61 .7 (CH ₂ ), 68.2 (CH), 68.7 (CH), 72.6 (CH), 81 .2 (C), 125.4 (2 x CH), 125.6 (2 x CH), 127.6 (CH), 127.8 (CH), 128.4 (2 x CH), 128.8 (2 x CH), 143.0 (C), 144.3 (C), 157.2 (C), 159.5 (C), 170.0 (C), 170.5 (C); MS m/z (intensidad relativa) 527 (M ⁺ + 2H, <1 ), 480 (M ⁺ - OCHO, 4), 466 {M ⁺ - AcO, 15), 250 ([/V-[3,3- difenilaliliden]acetamida + H] ⁺ , 31 ), 191 ([/V-[3,3-difenilaliliden]acetamida - NHAc] ⁺ , 100); HRMS cale, para C28H33NO9: 527.2155, encontrado: 527.2136; cale, para Ci ₇ H ₁₆ NO: 250.1232, encontrado: 250.1238.

Apertura de anillo de la azetidina 31 y formación de (2/?,3S,4fí,5S)-5- acetamido-1 ,3,4-triacetoxi-2-(formiloxi)-7,7-difenil-6-hepteno (32).

31 32 (99%)

La azetidina 31 (50 mg) se disolvió en CHCI ₃ (2 mL) y se calentó a 60 °C durante 1 h, dando lugar a la alil amina 32 (50 mg, >99%) como un sólido cristalino blanco (p.f. 208-209 ^e C, por evaporación del disolvente): [ct] _D = -45.3° (c = 0.006); IR 3434, 3022, 1742, 1679 cm ^~1 ; ¹ H RMN (500 MHz, CDCI ₃ ): d ^" = 1 .79 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.09 (3H, s), 3.99 (1 H, dd, J = 3.2, 12.6 Hz), 4.07 (1 H, dd, J = 6.6, 12.3 Hz), 4.21 (1 H, dd, J = 2.5, 12.6 Hz), 5.04 (1 H, ddd, J = 6.8, 9.2, 9.2 Hz), 5.17 (1 H, m), 5.19 (1 H, dd, J = 4.4, 6.9 Hz), 5.34 (1 H, dd, J = 4.3, 6.5 Hz), 5.76 (1 H, d, J = 9.1 Hz), 5.88 (1 H, d, J = 9.1 Hz), 7.16-7.18 (2H, m), 7.23-7.24 (2H, m), 7.26-7.29 (3H, m), 7.32 (1 H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.88 (1 H, s); ¹³ C RMN (125.7 MHz) ó ^" = 20.3 (CH ₃ ), 20.5 (CH ₃ ), 20.6 (CH ₃ ), 23.2 (CH ₃ ), 26.3 (CH), 48.9 (CH), 61 .5 (CH ₂ ), 68.9 (CH), 69.0 (CH), 72.9 (CH), 122.8 (CH), 127.6 (2 χ CH), 127.8 (CH), 128.0 (CH), 128.2 (2 x CH), 128.4 (2 x CH), 129.8 (2 x CH), 138.2 (C), 141 .8 (C), 146.8 (C), 159.5 (C), 169.0 (C), 169.6 (C), 170.3 (C), 170.4 (C); MS /z (intensidad relativa) 525 (M ⁺ , <1 ), 191 (A/-[3,3-difenilaliliden]acetamida - NHAc, 100). HRMS cale, para C28H31NO9: 525.1999, encontrado: 525.2004; cale, para C15H11 : 191 .0861 , encontrado: 191 .0860.

Análisis de Rayos-X: C28H31 NO9, M _r = 525.54. Se usó un cristal acicular incoloro (0.31 x 0.24 x 0.16 mm ³ ) obtenido por cristalización con AcOEt/n- hexano, que se cubrió con perfluoropolieter y se montó en una fibra de cristal que se fijó a la cabeza del goniómetro bajo una corriente de nitrógeno frío [T = 173(2) K]. La recolección de datos fue realizada en un difractómetro Bruker- Nonius X8APEX-II CCD, usando una radiación monocromática λ(Μο Κ _α ) = 0.71073 Á, por medio de barridos ω y φ; sistema ortorrómbico, grupos espaciales P2 ₁ 2 ₁ 2 ₁ (no. 19), a = 9.3895(13) Á, b = 14.956(2) Á, c = 19.305(2) Á, V = 271 1 .1 (6) Á ³ , Z = 4, p _calcd = 1 .288 gem ^"3 , F(000) = 1 1 12, μ = 0.096 mm ¹ . 24978 reflexiones medidas, de las cuales 3059 fueron únicas (R¡ _n t = 0.0393). La unidad asimétrica de la estructura está formada por una molécula de 32.

Debido a un elevado su en el parámetro Flack, se promediaron los pares de Friedel durante el refinamiento de la estructura (comando MERG 4) Por tanto, la configuración absoluta de los nuevos centros quirales fue asignada usando como referencia la de otros centros cuya estereoquímica conocida se mantuvo invariable. Se emplearon 350 parámetros refinados, final F?i = 0.0373, para reflexiones con / > 2σ(/), wR ₂ = 0.1040 (datos totales), GOF = 1 .059. El max/min residual de la densidad electrónica: +0.380 / -0.247 e.Á ^"3 . La representación corresponde a un dibujo ORTEP que muestra las elipsoides térmicas en el nivel de probabilidad del 30%. La mayoría de los átomos de H han sido omitidos para mayor claridad. C. COMPARACIÓN CON EL MÉTODO EN DOS PASOS

2-Benzamido-2-metoxiacetato de metilo (33).

Método A (mostrado en el esquema): El derivado de serina 1 fue transformado en el producto 33 de acuerdo al método descrito por Boto, Hernández et al [J. Org. Chem. 2007, 72, 7260]. Para ello, el derivado de serina 1 (223 mg, 1 mmol) se disolvió en CH2CI2 seco (14 mL) y se trató con DIB (805 mg, 2.5 mmol) y yodo (254 mg, 1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente (26 °C) bajo irradiación con luz visible. Tras 3 h, se inyectó metanol seco (1 mL) y la disolución se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió sobre una disolución acuosa saturada de tiosulfato sódico y se extrajo con díclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó el disolvente a vacío, dando lugar al producto 33 puro (207 mg, 93%).

Método B: Alternativamente, ácido hipúrico comercial (195 mg, 1 mmol) se disuelve en metanol seco y se le añade una cantidad catalítica de ácido (ácido sulfúrico en metanol, ó ácido toluensulfónico ó ácido canforsulfónico). Tras agitar durante 20 h, se vierte lentamente la mezcla de reacción sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, enfriada a 0 °C con hielo. Cuando cesa el desprendimiento de CO2, se agita y luego se extrae con díclorometano. La fase orgánica se lava con agua, y se seca y concentra como antes, dando lugar al producto 33 puro (215 mg, 97%).

Adición de vinilarenos ai metoxi derivado 33, dando lugar a ias azetidinas 15-27. A una solución a solutíon del metoxi derivado 33 (1 12 mg, 0.5 mmol) en díclorometano seco (8 mL) a 0 ⁹ C y bajo atmósfera de nitrógeno se le añadió el vinil areno (5 mmol) y luego se inyectó gota a gota BF ₃ ^« Et20 (0.38 mL, 1.5 mmol) o TMSOTf (270 iL, 1.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 26 ⁹ C durante 4 h. Luego se vertió en una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó y concentró de la forma habitual, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano-AcOEt) para dar las azetidinas, en los rendimientos mostrados en la

Productos

Vinil areno (%) global dos pasos adición (%)

escisión + adición

8 X = H 15 (65%) 16 (24%) 15(60%) 16(22%)

9 X = CI 17 (56%) 18 (14%) 17(52%) 18(13%)

10 X = Me 19 (45%) ^a 20 (23%) ^a 19(41%) 20(21%)

11 X = Ph 21 (55%) ^a 22 (26%) ^a 21 (51%) 22(24%)

12 23 (48%) ^a 24 (34%) ^a 23(45%) 24(32%)

13 25 (31%) 26 (46%) 25(29%) 26(43%)

27 (56%) 28 (8%) 27(52%) 28(7%) a Se usó TMSOTf como ácido de Lewis (en vez de BF ₃ OEt ₂ ).

siguiente tabla. Tabla 2: rendimiento en la obtención de distintas azetidinas utilizando distintos nucleófilos de fórmula (III)