La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés de 4- (2-amino- 1,3-thiazol-4-yl) benzènecarboximidamide de formule :

dans laquelle R représente un groupe éthyle ou un atome d'hydrogène ou un de leurs sels avec un acide. On nommera (Ia) le composé (I) dans lequel R représente un groupe éthyle et (Ib) le composé (I) dans lequel R est un atome d'hydrogène.

Ces composés (I) sont décrits dans la demande de brevet EP 719 775 comme des antagonistes des récepteurs GP IIb/ma du fibrinogène et sont des nouveaux agents antithrombotiques. Dans la demande de brevet EP 719 775, le composé (I) sous forme de chlorhydrate est obtenu par une réaction de Pinner sur le 3- { 4- (4-cyanoph6nyl)- 1,3-thiazol-2-yl]- (1-éthoxycarbonylméthylpipéridin-4-yt) amino} propionate d'éthyle de formule :

suivie dans le cas du composé (Ib) d'une hydrolyse classique en milieu acide.

Cette réaction de Pinner est difficile à mettre en oeuvre à I'échelle industrielle. En effet, dans un premier temps la réaction est effectuée dans du méthanol ou de t'éthanot saturé en gaz chlorhydrique donnant ainsi un mélange réactionnel acide. Ensuite, on utilise le mme alcool dans lequel on fait barboter de I'ammoniac gazeux, donnant ainsi un mélange réactionnel basique. Le passage d'un milieu réactionnel acide à un

milieu réactionnel basique et la manipulation de cubages importants de réactifs gazeux présentent un inconvénient important à l'échelle industrielle. De plus, le composé (Ia) sous forme de chlorhydrate dans la demande de brevet EP 719 775 est obtenu avec un rendement de 76% après purification par chromatographie sur une colonne de gel de silice. Ce type de purification est peu réalisable à grande échelle.

II a été maintenant trouvé selon la présente invention un nouveau procédé de préparation des amidines (I) ou d'un de leurs sels avec un acide, plus facile à mettre en oeuvre.

On a maintenant trouvé que les composés (I) peuvent tre préparés à partir des composés (II) de formule : dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle, en formant intermédiairement I'amidoxime de formule : dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle.

Cette amidoxime (III) facilement purifiable est ensuite réduit en amidine (I).

Ainsi selon un de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation des composés de formule (I) ou d'un de leurs sels avec un acide, caractérisé en ce que le composé (I) est obtenu par réduction de I'amidoxime (III) de formule :

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle.

De façon avantageuse, cette réduction est réalisée par action en milieu acide d'un agent réducteur métallique ou de préférence par action dans un mélange anhydride acétique/acide acétique d'un agent réducteur métallique, tel que le palladium sur charbon en présence d'hydrogène, le zinc ou le fer.

De préférence, le composé (I) est obtenu par réduction de I'amidoxime (m) par action du zinc dans un mélange anhydride acétique/acide acétique.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention a également pour objet les amidoximes (III) de formule :

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle, composés nouveaux, qui constituent des intermédiaires dans la synthèse des amidines (I).

La présente invention concerne également un procédé pour la préparation de ces amidoximes (III) caractérisé en ce que l'on fait réagir l'hydroxylamine sur le nitrile (II) de formule :

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle ; ou bien, on hydrolyse en milieu acide I'amidoxime (111) dans lequel R = CH2CH3 pour donner I'amidoxime (III) dans lequel R = H ; ou bien on estérifie I'amidoxime (III) dans lequel R = H pour donner I'amidoxime (III) dans lequel R = CH2CH3.

Cette réaction est effectuée en présence d'une base dans un mélange alcool/eau et I'hydroxylamine est éventuellement complexée avec un acide. De manière avantageuse, on utilisera le chlorhydrate d'hydroxylamine ou de préférence le sulfate d'hydroxylamine en présence de triéthylamine dans un mélange éthanol/eau.

Les réactions d'hydrolyse acide et d'estérification utilisées sont des réactions classiques bien connues de I'homme de fart.

La transformation du nitrile (II) en amidine (I) via I'amidoxime (III) est illustrée par le SCHÉMA 1 ci-après : SCHEMA 1

dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle.

Ainsi la présente invention a également pour objet un procédé de préparation des amidines de formule (I) à partir des nitriles de formules (II) caractérisé en ce que : 1) on fait réagir sur le nitrile (II) I'hydroxylamine pour former I'amidoxime (m) ; 2) on réduit l'amidoxime (E).

A l'étape 1) du procédé, I'hydroxylamine est éventuellement complexée avec un acide et on opère en présence d'une base dans un mélange alcool/eau. On préférera utiliser le chlorhydrate d'hydroxylamine ou de préférence le sulfate d'hydroxylamine en présence de triéthylamine dans un mélange éthanol/eau.

A l'étape 2), on réduit I'amidoxime (III) par action en milieu acide d'un agent réducteur métallique ou par action d'un agent réducteur métallique dans un mélange anhydride acétique/acide acétique. De manière avantageuse, on opérera en milieu anhydride acétique/acide acétique et on utilisera comme métal réducteur le palladium sur charbon en présence d'hydrogène, le fer ou de préférence le zinc.

Les sels du composé de formule (I) de préférence des sels pharmaceutiquements acceptables peuvent tre obtenus à partir de la base libre. La salification est effectuée par traitement avec I'acide choisi dans un solvant organique. Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un alcool tel que l'isopropanol, avec une solution de l'acide choisi dans le mme solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques conventionnelles. Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromydrate, le sulfate, I'hydrogénosulfate, le dihydrogénosulfate, le méthanesutfonate, le méthylsulfate, I'oxalate, le maléate, le fumarate, ou le para-toluène sulfate.

A la fin de la réaction, le composé de formule (I) peut tre isolé sous forme d'un de ses sels, par exemple le dichlorhydrate ou t'acétate ; dans ce cas, s'il est nécessaire, la base libre peut tre préparée par neutralisation du dit sel avec une base minérale ou organique telle que I'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine ou avec un carbonate ou un bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou le bicarbonate de sodium ou de potassium.

Le nitrile (II) pourra tre préparé selon les méthodes décrites dans la demande de brevet EP 719 775. Le nitrile (n) pourra également tre préparé selon le SCHEMA 2 ci- après.

SCHEMA 2 H2N \N-CH2 (vil) KSCN/toluène 2)C-Cl 0-11 KOH,H20 f -C-NH-CN-CH 2 N=C si O (VII) (IX) méthodede Hantzsch H NN-CH2 N (VI) NEC SCHEMA 2 (suite 1) H S)/N {N-CH2X3 N (VI) N_C;H, ~ V H s (V) /N (V) \ N-C BrCH2CO2R if N \N CH2-C02R N ) j 7 ? HgC-CHCOR X (IV) H2C=CH C02R i ; CH2 CO2R CH N N CH2-CO2R 2 2 \ I (II) J (ii) N-C dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle.

Le composé (II) dans lequel R = H pourra également tre obtenu classiquement par hydrolyse du composé (rI) dans lequel R =-CH2CH3.

L'homme de l'art sera à mme de choisir l'ordre dans lequel il effectuera la réaction de déprotection de la fonction amine de la pipéridine et les réactions d'alkylation des différentes fonctions amines.

Les PRÉPARATIONS et EXEMPLES ci-après, illustrent l'invention sans toutefois la limiter.

Les spectres de résonance magnétique nucléaire ont été effectués, sauf mention contraire, dans le diméthylsulfoxyde (DMSO) deutérié, à 200 MHz et les déplacements chimiques sont exprimés en p. p. m. Les abréviations utilisées ci-après sont les suivantes : s = singulet ; m = multiplet ; d = doublet ; t = triplet.

PREPARATION 1 Bromhydrate de 11- (1-benzylpipéridin-4-yl) thiouré, compose v1I SR 122721 A 1263,4 g de thiocyanate de potassium dans 2500 ml d'eau, on additionne une solution de 28,34 g de bromure de tétrabutylammonium dans 2000 ml de toluène. On additionne ensuite, sous forte agitation, une solution de 580 ml de chlorure de benzoyle dans 200 ml de toluène puis agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à température ambiante. On additionne 951,4 g de 4-amino-1-benzylpipéridine dans 1000 ml de toluène. On agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 45 minutes, puis on additionne 990 g d'hydroxyde de potassium dans 1000 ml d'eau.

On chauffe le mélange réactionnel à 85°C pendant 30 minutes, puis à température ambiante pendant 18 heures et élimine la phase aqueuse.

On filtre le solide obtenu, on le lave à t'eau jusqu'à obtenir un pH = 9. Le solide est trituré dans un mélange eau/éthanol, 50/50 (v/v), puis séché sous pression réduite à 60°C. On agite le solide obtenu dans t'éther isopropylique. On additionne 753 ml d'une solution à 5,7 M/I d'acide bromhydrique dans l'acide acétique. On refroidit le mélange réactionnel et agite pendant 1 heure. On filtre, le solide est trituré dans 1000 ml d'éther isopropylique puis séché sous vide à 30°C ; F=120°C (HBr) ; Rdt = 85%.

PREPARATION 2 4- {2- (1-Benzylpipéridin-4-yl) amino-1, 3-thiazol-4-yl} benzonitrile, composé VI SR 122109 On chauffe à 30°C 50 g de 4-bromoacétylbenzonitrile dans 250 ml d'acide acétique et 4 ml d'eau. On ajoute par fraction 73,66 g du composé VII puis chauffe le mélange réactionnel pendant 2 heures à 80°C. On refroidit puis filtre le mélange réactionnel. On triture le solide obtenu avec 100 ml d'éther isopropylique puis le sèche sous pression réduite à 50°C. On reprend le solide obtenu avec 600 ml de dichlorométhane et 180 mi

d'eau. On alcalinise le mélange réactionnel jusqutà pH = 14 avec de t'hydroxyde de sodium concentré. On élimine la phase aqueuse, lave la phase organique avec 180 ml d'eau, concentre la phase organique puis sépare un précipité par filtration. Le précipité obtenu est avé au dichlorométhane puis séché sous pression réduite à 30°C. On réitère l'opération avec le filtrat. On isole ainsi le composé VI avec un rendement de 87%.

'H RMN : 1,4-1,5 (m, 2H) ; 1,9-2,1 (m, 4H) ; 2,7 (d, 2H) ; 3,4 (s, 2H) ; 3,5 (m, 1H) ; 7,2-7,3 (m, 6H) ; 7,7 (d, 1H) ; 7,8 (d, 2H) ; 7,9 (d, 2H).

PREPARATION 3 Dichlorhydrate de 4- 2- (pipéridin-4-ylamino)-1, 3-thiazol-4-yl benzonitrile, composé V SR 122077 Sous atmosphère inerte, à 432,6 g de 4- {2- (1-benzytpipéridin-4-yt) amino]-1,3-thiazol- 4-yl} benzonitrile (composé z1), on additionne 1860 ml d'acétone et 152 g de triéthylamine. On additionne ensuite 373,4 g de 1-chloroéthylchloroformiate et 60 ml d'acétone. La température du mélange réactionnel est maintenue entre 20 et 25°C pendant l'addition. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure 30 minutes. On filtre, lave les sels avec deux fois 250 ml d'acétone. On distille le filtrat à 57°C pendant 30 minutes, additionne 1700 mi de méthanol, agite le mélange réactionnel pendant 2 heures 30 minutes à 57°C et 48 heures à température ambiante. On filtre, lave le solide obtenu avec 500 ml d'un mélange acétone/méthanol 60/40 (v/v). On fait barbotter dans le filtrat de I'acide chlorhydrique gazeux. On filtre et lave le solide obtenu avec un mélange acétone/méthanol 60/40 (v/v). On réitère ces opérations sur les filtrats, le composé V est alors isolé sous forme de dichlorhydrate avec un rendement de 86% ; F = 266°C (2HCI).

PREPARATION 4 {4- 4- (4-Cyanophényl)-1, 3-thiazol-2-ylamino pipéridin-1-yl} acétate d'éthyle, composéIVa SR 122078 Sous atmosphère inerte, à 287 g de 4- 2- (pipéridin-4-ylamino)-1, 3-thiazol-4-yl benzonitrile, (composé V) dans 1720 ml de méthylisobutylcétone, on additionne 267,1 g de triéthylamine. A 60°C, on additionne 173,7 g de bromoacétate d'éthyle et agite le mélange réactionnel pendant 1 heure. Toujours à 60°C, on lave avec deux fois 600 ml d'eau. On évapore les solvants de la phase organique sous pression réduite, reprend le solide obtenu avec 600 ml d'isopropanol et chauffe à reflux jusqu'à dissolution

complète. On laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante puis refroidit à 5°C. On filtre, rince le solide obtenu à froid avec 200 ml d'isopropanol. On sèche le solide sous pression réduite et isole le compose IV avec un rendement de 72% ; F = 153°C.

PREPARATION 5 3- { 4- (4-Cyanophényl)-1, 3-thiazol-2-yl- (1-éthoxycarbonylméthylpipéridin-4- yl) amino} propionate d'éthyle, composéIIa SR 122110 Sous atmosphère inerte, on chauffe à 75°C pendant 20 heures, 100 g de {4- 4- (4- cyanophényl)-1,3-thiazol-2-ylamino pipéridin-1-yl} acétate d'éthyle (compose Iva), 500 ml d'acétonitrile, 7,5 g de carbonate de potassium, 54 g d'acrylate d'éthyle et 1,23 g de bromure de triéthylbenzylammonium. On refroidit le mélange réactionnel à 2°C et maintient à cette température pendant 2 heures. On filtre, concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend l'huile obtenue avec 50 ml d'éthanol, chauffe à reflux jusqu'à obtenir une dissolution complète puis refroidit à 8°C. Le précipité obtenu est lavé avec 50 ml d'éther isopropylique puis séché sous pression réduite. On isole ainsi le composé IIa avec un rendement de 66%.

'H RMN : 1,2 (m, 6H) ; 1,7-2,0 (m, 4H) ; 2,3 (m, 2H) ; 2,7 (m, 2H) ; 2,9 (m, 2H) ; 3,2 (s, 2H) ; 3,5 (m, 1H) ; 3,6 (m, 2H) ; 4,0 (m, 4H) ; 7,5 (s, 1H) ; 7,8 (d, 2H) ; 8,0 (d, 2H).

PREPARATION 6 3- { (1-Ethoxycarbonylmethylpiperidin-4-yl)- 4- (4- hydroxyaminoiminomethyl phényl)-1,3-thiazol-2-yl amino} propionate d'éthyle, compose IIIa SR 123519 Sous atmosphère inerte, à 89,9 g de 3- { 4- (4-cyanophény))-1, 3-thiazo)-2-y)- (1- éthoxycarbonylméthylpipéridin-4-yl) amino} propionate d'éthyle, (composé IIa) dans 450 ml d'éthanol à 95%, on additionne rapidement 53,7 ml de triéthylamine. A 77°C, on additionne en 4 heures 15 minutes, une solution de 31,2 g de sulfate d'hydroxylamine dans 181 mi d'eau, agite pendant 1 heure 30 minutes à 77°C puis pendant 18 heures à température ambiante. On refroidit le mélange réactionnel à 2°C et laisse à cette température pendant 4 heures. On filtre, rince le solide obtenu à t'eau et à t'éther isopropylique. Le solide est séché sous pression réduite. On isole ainsi le composé IIIa avec un rendement de 85%.

'H RMN : 1,1-1,2 (m, 6H) ; 1,7-1,9 (m, 4H) ; 2,3 (t, 2H) ; 2,7 (t, 2H) ; 2,9 (d, 2H) ; 3,2 (s, 2H) ; 3,6 (m, 1H) ; 3,7 (m, 2H) ; 4,0-4,1 (m, 4H) ; 5,8 (s, 2H) ; 7,2 (s, 1H) ; 7,6 (d, 2H) ; 7,8 (d, 2H) ; 9,6 (s, 1 H).

PREPARATION 7 Acide 3- {4- 4- (hydroxyaminoiminométhyl) phényl-1, 3-thiazol-2-yl}- (carboxy méthylpipéridin-4-yl) amino] propionique, composé IIIb Ce composé lIIb est obtenu selon la mme méthode que le composé IIla ou bien par hydrolyse acide du composé Illa selon le mode opératoire ci-après : A une suspension de 11 g du composé Illa dans 77 ml d'eau, on additionne 60 mi d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures, les solvants évaporés à 50°C et le résidu séché sous pression réduite. Le solide obtenu est repris avec 120 ml d'acétone. Après filtration, le solide obtenu est séché sous pression réduite pour obtenir le composera avec un rendement de 88%.

'H RMN (D2O) : 2,3 (m, 4H) ; 2,9 (t, 2H) ; 3,4 (m, 2H) ; 3,8 (m, 2H) ; 3,9-4,0 (m, 2H) ; 4,1 (s, 2H) ; 4,2-4,3 (m, 1H) ; 7,3 (1 H) ; 7,7-8,0 (m, 4H).

EXEMPLE 1 Acétate de 3- {4- 4- (aminoiminométhyl) phényl-1, 3-thiazol-2-yl}- (1-éthoxy carbonylméthylpipéridin-4-yl) amino] propionate d'éthyle, compose la SR 121565A On met en suspension 1 g de zinc dans 10 ml d'acide acétique puis on ajoute 1,1 ml d'anhydride acétique. On additionne au mélange sous agitation une solution de 5 g de composé Illa pendant 1 heure 30 minutes dans 50 ml d'acide acétique. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 heures puis on filtre le zinc sur célite et évapore les solvants du filtrat sous pression réduite. On reprend l'huile obtenue avec 25 ml d'eau, extrait avec deux fois 20 ml de tert butylméthyléther. On ajoute à la phase aqueuse 8 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium à 20 % jusqu'à obtenir un pH égal à 9. il y a précipitation. On agite pendant 2 heures à température ambiante, filtre, rince le solide obtenu à t'eau puis le sèche à 45°C pendant 18 heures sous pression réduite. Le composé la est isolé sous forme d'une poudre orange avec un rendement de 80%.

'H RMN : 1,1-1,2 (m, 6H) ; 1, 7 (s, 3H) ; 1,7-1,8 (m, 4H) ; 2,3 (t, 2H) ; 2,7 (t, 2H) ; 2,9 (d, 2H) ; 3,2 (s, 2H) ; 3,5 (m, 1H) ; 3,7 (m, 2H) ; 4,0-4,1 (m, 4H) ; 7,2 (s, 1H) ; 7,7 (d, 2H) ; 7,8 (d, 2H).

EXEMPLE 2 Acide 3- {4- 4- (aminoiminométhyl) phényl 1,3-thiazol-2-yl}- (l-carboxym6thyl pipéridin-4-yl) amino] propionique, composéIb SR 121566 Le composé Ib est obtenu sous forme zwittérionique à partir du composé IlIb selon le mode opératoire de l'EXEMPLE 1.

'H RMN (DMSO-TFA) : 2,0 (m, 2H) ; 2,3 (m, 2H) ; 2,7 (t, 2H) ; 3,2 (t, 2H) ; 3,6 (m, 4H) ; 4,0 (m, 3H) ; 7,5 (s, 1 H) ; 7,8 (d, 2H) ; 8,0 (d, 2H) ; 9,3 (s, 2H) ; 9,7 (s, 1 H).

TFA : acide trifluoroacétique.