本発明方法を反応式で示せば、次のとお� ��である。

(式中、Bzはベンゾイル基を示し、R ¹ は水素原子又はトリアルキルシリル基を示し 、R ² はアルキル基又はアルキルフェニル基等の置 換基を示す)

 本発明を反応工程毎に説明する。

(工程A)
 工程Aは、グリセリン(1)にベンゾイル化剤を 反応させて1-O-ベンゾイルグリセリン(2)を得� �工程である。

 ベンゾイル化剤としては、ベンゾイルハ� ��イド、安息香酸(酸触媒又は塩基触媒存在下 )等が挙げられ、このうち、1位のみをアシル� ��できる点でベンゾイルハライドが特に好ま� ��い。またベンゾイルハライドのハロゲン原� ��としては塩素原子、臭素原子が挙げられる� ��、塩素原子が好ましい。ベンゾイル化剤と� ��て特に好ましいのは、ベンゾイルクロリド� ��ある。

 工程Aのベンゾイル化反応としては、アル カリ存在下、氷冷から60℃程度の温度に制御� ��て、攪拌を加えながらグリセリンにベンゾ� ��ル化剤を徐々に加えることが好ましく例示� ��きる。グリセリンとベンゾイル化剤のモル� ��は、グリセリン大過剰であることが好まし� ��、5:1~1:1が好ましく、3:1~3:2がより好ましい� �この様な緩和で且つグリセリンが過剰の条� �を採用することにより、ベンゾイル基は優� �的にα位に導入され、1-O-ベンゾイルグリセ� �ンが高収率で生成するので好ましい。溶媒� �しては、例えば、塩化メチレンやクロロホ� �ムなどが好ましく、少なくともグリセリン� �10倍量用いることが好ましい。共存するアル カリとしては、例えば、ピリジンやトリエチ ルアミンなどの有機アミンや、炭酸カリウム などの炭酸塩等が好適に例示でき、ベンゾイ ル化剤に対して、等量乃至は2倍量を用いる� �とが好ましい。

 斯くして得られた1-O-ベンゾイルアシルグ リセリンは、適宜、カラムクロマトグラフィ ーや精密蒸留を行い、精製した後に工程Bに� �すのが好ましい。

 工程Bは、1-O-ベンゾイルグリセリン(2)に� �水剤の存在下にジメトキシメタンを反応さ� �て、4-ベンゾイルオキシメチル-1,3-ジオキソ� ��ン(3)を得る工程である。

 工程Bに用いる脱水剤としては、5酸化リ� �、p-トルエンスルホン酸、オキシ塩化リン等 が挙げられるが、5酸化リンが特に好ましい� �ジメトキシメタンは大過剰、例えば1-O-ベン� ��イルグリセリン(2)に対し、10倍モル以上用� �るのが好ましい。

 工程Bの反応は、水冷下乃至は室温で行う ことが好ましい。反応時間は少なくとも3時� �以上、好ましくは12~48時間に設定するのが好 ましい。得られる4-ベンゾイルオキシメチル- 1,3-ジオキソランは、減圧蒸留乃至はカラム� �ロマトグラフィーで容易に精製することが� �きる。

 工程Cは、4-ベンゾイルオキシメチル-1,3-� �オキソラン(3)に、ハイス酸の存在下に2-ニト ロイミダゾール又は2-ニトロ-1-トリアルキル� ��リルイミダゾール(4)を反応させて、1-(1-ベ� �ゾイルオキシメチル-2-ヒドロキシエチル)オ� ��シメチル-2-ニトロイミダゾール(5)を得る工� ��である。

 工程に用いる2-ニトロイミダゾール誘導体(4 )のうち、2-ニトロ-1-トリアルキルシリルイミ ダゾールが特に好ましい。ここでトリアルキ ルシリル基としては、トリメチルシリル基、 トリエチルシリル基等のトリ(C _1-4 アルキル)シリル基が好ましい。当該2-ニトロ -1-トリアルキルシリルイミダゾールは、ビス トリアルキルシリルアセタミドやヘキサアル キルシラザンなどを2-ニトロイミダゾールと� ��応させることにより得られる。

 工程Bに用いるルイス酸としては、塩化第 二スズ、三フッ化ホウ素・エーテル錯体、塩 化アルミニウム等が好適である。

 1,3-ジオキソラン誘導体(3)と2-ニトロイミ� ��ゾール誘導体(4)との量比は1:1~5:1が好ましい 。又、ルイス酸の使用量は2-ニトロイミダゾ� ��ル(4)と当量前後であることが好ましい。か� ��る反応に於いては溶媒を使用することもで� ��、該溶媒としては、例えば、ジメチルホル� ��アミド(DMFと称することもある)、ジメチル� �ルホキシド(DMSOと称することもある)等が好� �に例示できる。前記ルイス酸の添加は徐々� �行うことが好ましく、塩化第二スズや三フ� �化ホウ素エーテル錯体などの液状のルイス� �の場合には滴下して加えることが好ましい� �かかる反応は室温乃至80℃程度の温度条件で 行うことができる。

 以上の本発明の合成経路と従来法との比� ��のために、従来の合成方法のスキーム以下� ��示す。従来法に於いては、最終的な保護基� ��ベンゾイル基に代えてアセチル基を用いて� ��る。

(式中、Bzはベンゾイル基を、Acはアセチル� ��を示す)

 従来の製造方法と本発明の製造方法におけ� ��大きな差異は、反応工程数、特に2-ニトロ� �ミダゾール骨格導入後の工程数であり、1-(1- ベンゾイル(乃至はアセチル)オキシメチル-2-� ��ドロキシエチル)オキシメチル-2-ニトロイミ ダゾールの製造純度の維持が要求されること から、2-ニトロイミダゾール骨格導入後は各� ��テップごとに精製工程を必要とするので、� ��製工程数も増える。これは収量の低下を招� ��。
 第二の差異は、2-ニトロイミダゾール骨格� �導入に際して、本発明はジオキソラン開環� �応による縮合であるのに対し、先行技術で� �脱酢酸反応であり、この反応では離脱した� �酸が触媒となり、生成した1-(1,3-ビスベンゾ� ��ルオキシプロパン-2-イル)オキシ-2-ニトロイ ミダゾールが分解し、2-ニトロイミダゾール� ��ホルマリン及び1,3-ジベンゾイルグリセリン が生成する反応が並行して起こり、目的物の 収量が低下する。更にこの様な反応副生成物 の除去工程がより困難なものになる。
 更に第三の差異としては、最終的な保護基� ��本発明ではベンゾイル基であり、従来技術� ��はアセチル基であることである。ジヒドキ� ��体より、モノアセチル体へ誘導する反応に� ��いては、ジアセチル体、未反応体が同程度� ��現し、収量が減じるとともに、精製を重ね� ��もモノアセチル体、ジアセチル体、ジヒド� ��キシ体の分離度が低く、類縁体として残存� ��てしまいやすい欠点も存する。この様な残� ��は放射化度の低減につながるし、再精製な� ��を要する場合も存する。

 工程Dは、1-(1-ベンゾイルオキシメチル-2-ヒ� ��ロキシエチル)オキシメチル-2-ニトロイミダ ゾール(5)に置換スルホニル化する工程である 。置換スルホニル化に用いる置換スルホニル 化剤としては、メタンスルホニルハライド等 のアルキルスルホニルハライド、p-トルエン� ��ルホニルハライド等のアルキルベンゼンス� ��ホニルハライド等が挙げられる。従って、� ��の工程Dで得られる化合物(6)中のR ² としては、メタンスルホニル基(メシル基)等� ��C _1-4 アルキルスルホニル基、p-トルエンスルホニ� ��基等のC _1-4 アルキルベンゼンスルホニル基が挙げられる 。

 置換スルホニル化は、常法に従って行え� ��よく、例えばトリエチルアミン等の塩基存� ��下、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメ� ��ルホルムアミド、又はピリジン等の有機溶� ��中、化合物(5)1モルに対して2~3モルの置換ス ルホニルハライド(例えば、塩化トシル等)を� ��い、0~100℃で1~5時間反応させることにより� �うことができる。

 工程Eは、化合物(6)をフッ素化する工程で ある。

 フッ素化反応は、不活性溶媒中、クラウ� ��エーテル等を触媒として、(例えば、フッ化 ナトリウム、フッ化カリウム若しくはフッ化 セシウム等の)アルカリ金属フルオライド、� �は(例えばテトラブチルアンモニウムフルオ� ��イド等の)テトラアンモニウムフルオライド 等のフッ素化剤を用いることにより行うこと ができる。不活性溶媒としてはハロゲン系溶 媒、エーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、極性 溶媒、又はこれらの混合溶媒が好ましい。フ ッ素化は、通常、約70~130℃、DMFを溶媒にした 場合は好ましくは100~120℃で実施される。

 フッ素化剤としては ¹⁸ Fフルオライド(例えばK ¹⁸ F)を用いる場合、フッ素化反応は、相間移動� ��媒として作用するクリプトフィックス2.2.2� �を用いて行うことが好ましい。 ¹⁸ Fのフルオライド源は、H ₂ ¹⁸ O濃縮水から、 ¹⁸ O(p,n.)により得られた ¹⁸ F水溶液を陰イオン交換樹脂でトラップし、� �酸カリウム水溶液で溶出することにより得� �ことができる。

 工程Fは、化合物(7)を脱ベンゾイル化して 目的の化合物(8)を得る工程である。脱ベンゾ イル化反応は、例えば加水分解反応により行 われる。

 加水分解反応は、無機塩基の存在下、溶� ��中で0~100℃で1~5分実施することができる。� �機塩基は水酸化カリウム、水酸化ナトリウ� �、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸� �シウムであり得る。溶媒は水;メタノール、� ��タノール、プロパノール等のアルコール類; テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ オキサン等のエーテル類;又はアセトン、メ� �ルエチルケトン等のケトン類であり得る。

 かくして得られた、ニトロイミダゾール� ��導体(8)は、生体に投与することにより、虚� ��部位又は癌細胞を識別し速やかにこれらに� ��向することから、画像診断薬として有用で� ��り、MRI等の画像診断装置と共に用いること� ��より虚血部位又は癌細胞の存在位置が検出� ��き、その部位又は細胞の量を測定すること� ��できる。

 以下に、実施例を挙げて本発明について� ��に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる� ��施例にのみ限定されないことは言うまでも� ��い。