Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyran-Derivaten aus halogenierten Tetrahydropyran-Derivaten und deren Vorstufen.

Verbindungen, die als einen zentralen Bestandteil des Moleküls einen Tetrahydropyran-Ring aufweisen, spielen eine bedeutende Rolle in der organischen Chemie, etwa als Inhaitsstoffs von natürlichen oder synthetischen Aromastoffen, von Arzneimitteln oder mesogenen bzw. flüssigkristallinen Verbindungen oder als Vorstufen zur Synthese dieser nützlichen Substanzen.

Von besonderem Interesse sind dabei mesogene beziehungsweise flüssigkristalline Tetrahydropyran-Derivate, welche in 2- und/oder 5- Position geeignete (mesogene) Substituenten, Ringe und/oder Ringsysteme aufweisen, da sie einige, für die Verwendung in flüssigkristallinen Medien vorteilhafte elektrooptische und weitere physikalische Eigenschaften besitzen. Daher besteht grundsätzlich Bedarf für möglichst einfache und effiziente Syntheseverfahren, welche außerdem einen

Zugang zu verschiedenen 2,5-disubstituierten Tetrahydropyran-Derivaten in großer struktureller Vielfalt eröffnen. Die Tetrahydropyran-Derivate sollen außerdem schon in der Herstellung ganz oder teilweise die gewünschte Stereochemie aufweisen.

Zwei bekannte derartige Syntheseverfahren beruhen auf der Anwendung von sogenannten Olefin-Metathese-Reaktionen unter Metall-Alkyliden- Komplex-Katalyse. Mit Hilfe dieser Verfahren sind 2,5-disubstituierte Dihydropyran-Derivate entweder durch eine ringschließende Kreuzmeta- these (DE 10 2004 021338 A1 ) oder durch eine Eninmetathese und gegebenenfalls eine weitere Kreuzmetathese (DE 10 2004 022891 A1 ) zugänglich, jeweils in Gegenwart eines geeigneten Metall-Carben- Komplexes (Metall-Alkyliden-Komplexes) (z.B. Grubbs-I- oder Grubbs-Il- Katalysator oder verwandte Katalysatoren; siehe unter anderem WO 96/04289; WO 97/06185; T.M. Tmka et al., Acc. Chem. Res. 2001 , 34, 18; S. K. Armstrong, J. Chem. Soc, Perkin Trans. I 1998, 371 ; J. Renaud et al.

Angew. Chem. 2000, 112, 3231). Beide Verfahren sind in Schema 1a beziehungsweise Schema 1 b skizziert, in welchen "Rest ¹ " und "Rest ² " jeweils für geeignete (mesogene) Substituenten, Ringe oder Ringsysteme stehen. Aus den zugänglichen Dihydropyranen können dann mittels (katalytischer) Hydrierung auch die gewünschten 2,5-disubstituierten Tetrahydropyran-Derivate hergestellt werden.

H

-CH ₀ =CH "2 (PCy ₃ ) ₂ CI ₂ Ru={

Ph

Schema 1a. Cy = Cyclohexyl

H Ru=<(

Ph

H

Rest ¹ Λ (PCy ₃ J ₂ CI ₂ Ru=^

Ph

Schema 1 b.

Allerdings sind diese beiden Syntheseverfahren wegen des hohen Preises der einzusetzenden Metall-Alkyliden-Komplexe nicht immer lohnenswert, so dass preiswertere Verfahren wünschenswert erscheinen.

J.O. Metzger und U. Biermann, Bull. Soc. BeIg., 103, 1994, 393-397, beschreiben die Aluminiumchlorid-induzierte Addition von Formaldehyd an substituierte Alkene unter Bildung von 4-Chlor-substituierten Tetrahydro- pyran-Derivaten, welche anschließend radikalisch mit Bu ₃ SnH in die korrespondierenden haiogenfreien Tetrahydropyran-Derivate überführt werden können. Sie offenbaren ein einziges Beispiel der Synthese eines 4- Chlor-Tetrahydropyran-Derivats mit zwei Substituenten in 2- beziehungsweise 5-Position, welches als Ausgangsverbindung einen Homoallylalkohol benötigt, der diese beiden Substituenten trägt. Diese Synthese besitzt jedoch geringe Konvergenz und Divergenz, und die Verwendung eines disubstituierten Homoallylalkohols gestattet lediglich die Herstellung von Vorstufen von 2,5-disubstituierten Tetrahydropyran- Derivaten mit nur sehr beschränkter struktureller Breite. Über die Stereochemie des halogenfreien Tetrahydropyrans wird keine Aussage gemacht.

E. Hanschke, Chem. Ber. 88, 1955, 1053-1061 , beschreibt die Umsetzung von unsubstituiertem Homoallylalkohol mit Formaldehyd in Gegenwart von Halogenwasserstoffen und mit unsubstituierten Ci _-4 -Alkanylaldehyden sowie mit Crotylaldehyd in Gegenwart von Chlorwasserstoff unter erhöhtem Druck, wobei die für die weitere Umsetzung erwünschten 4- Halogen-substituierten Tetrahydropyran-Derivate nur unselektiv in geringen Ausbeuten neben weiteren Produkten erhalten werden. Aus 2- Methyl-4-chlortetrahydropyran wird durch Dehydrohalogenierung mit KOH 2-Methyl-dihydropyran erhalten.

Es besteht daher die Aufgabe, ein einfaches und effizientes Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyran-Derivaten anzugeben, welche ihrerseits als Ausgangsverbindungen für die Synthese (weiterer) mesogener beziehungsweise flüssigkristalliner 2,5-disubstituierter Tetrahydropyran- Derivate dienen können. Die Tetrahydropyran-Derivate sollen außerdem

schon in der Herstellung ganz oder teilweise die gewünschte trans- Stereochemie aufweisen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyran-Derivaten der Formel I,

^R '+ ^A ^4 _l fA-Z ² -t<^fz ³ -A^/-A4 ₅ (-Z ⁵ -A4 _ϊ fz'-AH-R ^»

0 das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Tetrahydropyran-Derivat der Formel Il

einer reduktiven Eliminierung des Substituenten X ¹ zu dem

Tetrahydropyran-Derivat der Formel I oder einer Vorstufe davon unterworfen wird, ^ wobei in den Formeln I und Il a, b, c, d, e und f unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten, wobei a + b + c + d + e + f gleich 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist;

R ¹ jeweils unabhängig, H, Halogen, -CN ₁ einen unsubstituierten oder einfach mit -CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen ⁵ substituierten Alkylrest mit 1 bis 15 C-Atomen bedeutet, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH ₂ - Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO ₂ -, -CO-O- oder -O-CO- so ersetzt sein können, dass Sauerstoffatome in der Kette nicht ° direkt miteinander verknüpft sind;

R ² jeweils unabhängig, H, Halogen, -CN, -NCS, -NO ₂ , -OH, -SF ₅ ,

-OAralkyl, einen unsubstituierten oder einfach mit -CN oder einfach oder mehrfach mit Halogen, OH oder -OAralkyl substituierten Alkylrest mit 1 bis 15 C-Atomen bedeutet, ⁵ wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH ₂ -

Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -C≡C-,

-CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO ₂ -, -CO-, -CO-O- oder -O-CO- so ersetzt sein können, dass Sauerstoffatome in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind;

A ¹ , A ² , A ³ , A ⁴ , A ⁵ und A ⁶ jeweils unabhängig voneinander, auch gedreht oder gespiegelt, für

Z ¹ eine Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH ₂ O-, -OCH ₂ - bedeutet und, wenn A ² kein Cyclohexylen- oder Cyclohexenylenring ist, auch -CF ₂ O- bedeuten kann;

Z ² eine Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;

Z ³ , Z ⁴ , Z ⁵ und Z ⁶ jeweils unabhängig voneinander, eine

Einfachbindung, eine unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit F und/oder Cl substituierte Alkylenbrücke mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH ₂ O-, -OCH ₂ -, -CF ₂ O- bedeuten, wobei die -CF ₂ O-Brücke nicht über ihr O-Atom direkt mit einem Cyclohexylen- oder Cyclohexenylenring verknüpft ist; n1 , n2 und n3 jeweils unabhängig voneinander, O, 1 , 2, 3 oder 4 sind;

Y ¹ , Y ² , Y ³ , Y ⁴ , Y ⁵ und Y ⁶ jeweils unabhängig voneinander, H, Halogen, -CN, Ci- ₆ -Alkanyl, C ₂ - ₆ -Alkenyl, C ₂ - ₆ -Alkinyl, -OCi- ₆ -Alkanyl,

-OC ₂ - ₆ -Alkenyl und -OC ₂ - ₆ -Alkinyl bedeuten, wobei die aliphatischen Reste unsubstituiert oder mit Halogen einfach oder mehrfach substituiert sind; und

W ¹ -CH ₂ -, -CF ₂ - oder -O- bedeutet; sowie in Formel Il

X ¹ Chlor, Brom oder lod bedeutet; wobei die Verbindung der Formel Il nicht 4-Chlor-2-hexyl-5-(7- methoxycarbonylheptyl)tetrahydropyran ist.

Das Verfahren umfasst insbesondere die Herstellung von Derivaten der Formel I direkt aus einem Derivat der Formel II, also die reduktive Eliminierung eines Derivats der Formel Il zu einem Derivat der Formel I. Es umfasst im weiteren Sinn aber auch die Herstellung von flüssigkristallinen Verbindungen und von mesogenen Komponenten für flüssigkristalline Mischungen der Formel I, die in grundsätzlich bekannter Weise aus den direkten Eliminierungsprodukten hervorgehen. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Formel I umfasst daher wenigstens einen oder zwei Verfahrensschritte, der durch die reduktive Eliminierung des Substituenten X ¹ an einer Verbindung der Formel Il gekennzeichnet ist, wobei die übrigen Substituenten des

Tetrahydropyranrings durch Derivatisierung mittels grundsätzlich bekannter Reaktionen unterschiedliche Bedeutung haben können. Daher können die Gruppen R ¹ , R ² , A ^1"6 , Z ^1"6 , a-f in den beiden Formeln I und Il gleiche oder unterschiedliche Bedeutung aufweisen. Die reduktive Eliminierung selbst kann in einem Schritt erfolgen oder in zwei Schritten durch eine Kombination aus einer Eliminierung des Substituenten X ¹ und anschließender Reduktion der Doppelbindung des entstandenen Dihydropyrans.

Der Einfachheit halber erfolgt in der vorliegenden Beschreibung die

Nummerierung der Tetrahydropyran-Ringpositionen in den Formeln I und Il - soweit nichts anderes ausdrücklich angegeben - wie folgt:

Das erfindungsgemäße Verfahren macht die Tetrahydropyran-Derivate der Formel I mit Hilfe gut zugänglicher und preiswerter Reagenzien in einfacher Weise, guten Ausbeuten und hoher Chemo- und Stereoselektivität ausgehend von halogenierten Tetrahydropyran-Derivaten der Formel Il verfügbar. Die Tetrahydropyran-Derivate der Formel I können ihrerseits verwendet werden, weitere mesogene beziehungsweise flüssigkristalline Tetrahydropyran-Derivate herzustellen. In anderen Fällen stellen die Derivate der Formei i bereits eine gewünschte Verbindung für die Anwendung dar, z. B. eine Flüssigkristallkomponente. Dabei ist es von Vorteil, dass die Verfahrensprodukte leicht aufzureinigen sind, weil keine schwer entfernbaren Nebenprodukte entstehen.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen der Formel I können neben dem zentralen Tetrahydropyran-Ring entweder keinen weiteren Ring oder einen, zwei, drei oder vier weitere Ringe (beziehungsweise Ringsysteme) aufweisen, d.h. die Summe der Indizes a, b, c, d, e und f ist gleich 0, 1 , 2, 3 oder 4. (a + b+ c + d + e + f) ist bevorzugt > 1 , besonders 1 , 2 oder 3 und ganz besonders 1 oder 2. Dabei ist es bevorzugt, dass das halogenierte Tetrahydropyran-Derivat der Formel Il und auch das Tetrahydropyran-Derivaten der Formel I in 5- Position keinen oder einen Ring aufweist, d.h. a + b ist bevorzugt 0 oder 1. Ferner ist es bevorzugt, dass das Tetrahydropyran-Derivat der Formel Il und auch das Tetrahydropyran-Derivat der Formel I in 2-Position entweder keinen weiteren Ring oder einen, zwei oder drei weitere Ringe aufweist, d.h. c + d + e + f ist gleich 0, 1 , 2 oder 3, insbesondere 1 oder 2.

R ¹ ist bevorzugt H, unsubstituiertes oder mit einem oder mehreren Fluor- und/oder Chloratomen substituiertes Alkanyl, Alkenyl, Alkoxy oder Alkenyloxy mit jeweils 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und - wenn a und/oder b 1 ist - auch Chlor, Fluor oder Brom. Besonders bevorzugt bedeutet R ¹ H, unsubstituiertes oder mit einem oder mehreren Fluor- und/oder Chloratomen substituiertes Alkanyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere unsubstituiertes oder mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertes und geradkettiges Alkanyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen.

R ² ist bevorzugt H, Cl, F, Br, -OH, -CO^d-e-Alkanyl, -O-Aralkyl, -CH(CH ₂ O-"Schutzgruppe")2, unsubstituiertes oder mit einem oder mehreren Fluoratomen, Chloratomen oder OH-Gruppen substituiertes Alkanyl, Alkenyl, Alkoxy oder Alkenyloxy mit jeweils 1 bis 8

Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt H, F, Cl, -OH, -CO ₂ -Ci- ₆ -Alkanyl, -OCH ₂ Phenyl, -CH(CH ₂ OCH ₂ AIyI) ₂ , -CH(CH ₂ OH) ₂ , unsubstituiertes oder mit einem oder mehreren Fluor- und/oder Chloratomen substituiertes Alkanyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 8 Kohienstoffatornen und insbesondere F, Cl, -CO ₂ -Methyl, -Ethyl, -n-Propyl, -i-Propyl, -n-Butyl, -t- Butyl, -n-Hexyl, -OCH ₂ Phenyl, -CH(CH ₂ OCH ₂ Phenyl) ₂₎ unsubstituiertes oder mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertes und geradkettiges Alkanyl oder Alkoxy mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen.

R ¹ und R ² umfassen auch Gruppen, die durch mehrfache Substitution von CH ₂ -Gruppen durch die genannten Elemente hervorgehen, soweit sie gebräuchlich sind, wie z. B. für R ² auch Arylsulfonsäureester -O(SO ₂ )-Ar oder -O(SO ₂ )-CH ₃ , die als Schutzgruppen oder als Abgangsgruppen in der nachfolgenden Synthese dienen. Es können auch alle CH ₂ -Gruppen einer Alkylgruppe durch die angegebenen Gruppen substituiert sein. Direkte S- S-Bindungen sowie eine -S-O-Kette sind dafür in der Regel weniger gebräuchlich und bevorzugt nicht Teil der Reste R ¹ oder R ² .

Für den Fall, dass (a + b) = 0 ist, so bedeutet R ¹ bevorzugt keinen

Wasserstoff, Halogen oder CN. Für den Fall, dass (c + d + e + f) = O ist, so bedeutet R ² bevorzugt keinen Wasserstoff, -CN, -NCS, -NO ₂ , -OH, -SF ₅ , -O-Aralkyl oder Alkoxy. Die Ringe A ¹ und A ² stehen unabhängig voneinander bevorzugt für 1 ,4- Cyclohexylen oder gegebenenfalls für mit 1 bis 4 Fluoratomen substituiertes 1 ,4-Phenylen und besonders bevorzugt für

Die Ringe A ³ , A ⁴ , A ⁵ und A ⁶ stehen unabhängig voneinander bevorzugt für 1 ,4-Cyclohexylen oder für mit 0 bis 4 Fluoratomen substituiertes 1 ,4- Phenylen und besonders bevorzugt für

Z ¹ und Z ² stehen unabhängig voneinander bevorzugt für eine Einfachbindung oder eine Alkyienbrücke mit 2, 4 oder 6 Kohlenstoffatomen, die auch mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann. Besonders bevorzugt sind Z ¹ und Z ² beide jeweils eine Einfachbindung.

Z ³ , Z ⁴ , Z ⁵ und Z ⁶ stehen unabhängig voneinander bevorzugt für eine Einfachbindung, -CH ₂ O- oder -CF ₂ O-, wobei die -CF ₂ O-Brücke bevorzugt nicht über ihr O-Atom direkt mit einem Cyclohexylen- oder Cyclohexenylenring verknüpft ist. Besonders bevorzugt sind sie unabhängig voneinander eine Einfachbindung, -CF ₂ O- oder -CH ₂ O-, wobei es ganz besonders bevorzugt ist, dass jeweils nur eines von Z ³ , Z ⁴ , Z ⁵ und Z ⁶ keine Einfachbindung ist. Für den Fall, dass die Brückenglieder Z ³ , Z ⁴ , Z ⁵ oder Z ⁶ ein Sauerstoffatom beinhalten, so ist dieses bevorzugt nicht direkt an den Tetrahydropyranring in Formel I oder Il gebunden. Entsprechendes gilt für die Edukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel II.

Das erfindungsgemäße Verfahren der reduktiven Eliminierung wird ausgehend von dem halogenierten Tetrahydropyran-Derivat der Formel Il durchgeführt. Dabei steht X ¹ für Chlor, Brom oder lod, bevorzugt für Chlor oder Brom und insbesondere für Brom.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel Il sind ausgewählt aus den Formel 11-1 bis II-5:

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die reduktive Eliminierung von Il zu I über eine Radikalkettenreaktion, in deren Verlauf - formal betrachtet - das Halogenatom X ¹ in dem Tetrahydropyran-Derivat der Formel Il abstrahiert und durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird. Dabei ist es besonders bevorzugt, dass X ¹ in der umzusetzenden Verbindung der Formel Il Brom oder Chlor ist, insbesondere Brom.

Bevorzugt wird diese Ausführungsform der erfindungsgemäßen reduktiven Eliminierung in Gegenwart eines Organozinnhydrids oder eines

Organosiliciumhydrids durchgeführt. Bevorzugte Organozinnhydride sind dabei Trialkyl- und Alkyldiaryl-Zinnhydride, besonders bevorzugt Trialkylzinnhydride, insbesondere Tri-n-butylzinnhydrid (Bu ₃ SnH). Typischerweise werden 1 bis 10 Äquivalente und bevorzugt 2 bis 4 Äquivalente des Zinnhydrids, bezogen auf die zu reduzierende Verbindung der Formel II, eingesetzt. Ferner ist die Verwendung von

Organozinnhydriden bevorzugt, die an feste, bevorzugt feste organische Träger gebunden sind; ganz besonders bevorzugte an feste Träger gebundene Organozinnhydride sind solche, die durch Umsetzung von (in situ gebildetem) Bu ₂ SnHLi (Bu = n-Butyl) mit α-Haloalkylpolystyrolen erhalten werden (siehe z.B. U. Gerigk et al., Synthesis 1990, 448-452, und

G. Dumartin et al., Synlett 1994, 952-954). Das an einen festen Träger gebundene Organozinnhydrid wird üblicherweise in Mengen von 2 bis 4 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel II, eingesetzt.

Bevorzugte Organosiliciumhydride sind substituierte Silane, besonders bevorzugt Tris(trialkylsilyl)silane, insbesondere Tris(trimethylsilyl)silan (TTMSS) (siehe z.B. M. Ballestri et al., J. Org. Chem. 1991 , 56, 678-683). Das Organosiliciumhydrid wird üblicherweise in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten, bevorzugt 1 ,1 bis 1 ,5 Äquivalenten, bezogen auf die zu reduzierende Verbindung der Formel II, eingesetzt. Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von TTMSS in Kombination mit einem weiteren Reduktionsmittel wie einem komplexen Metallhydrid, z.B. Natriumborhydrid, NaBH ₄ (siehe z.B. M. Lesage et al., Tetrahedron Lett. 1998, Vol. 30, 2733-2734). Diese Verfahrensvariante erlaubt den Einsatz von unterstöchiometrischen Mengen des eigentlichen Reduktionsmittels TTMSS, das im Laufe des Reaktionszyklus durch das Natriumborhydrid zurückgebildet wird; somit können beträchtliche Mengen des vergleichsweise teuren TTMSS durch Einsatz des preiswerteren NaBH ₄ eingespart werden. Typische Mengenverhältnisse sind die 2- bis 10fache Menge, bevorzugt die etwa δfache Menge an NaBH ₄ und 5 bis 20 mol%, bevorzugt etwa 10 mol% TTMSS, jeweils bezogen auf die Verbindung der Formel II.

Diese bevorzugte Ausführungsform der Erfindung unter Verwendung eines Organozinnhydrids oder eines Organosiliciumhydrids erfolgt üblicherweise in Gegenwart wenigstens eines Radikal-Kettenreaktionsstarters ("Radikalstarter"), wie einer geeigneten Azo- oder Peroxyverbindung, zum Beispiel AIBN (2,2'-Azobisisobutyronitril) oder tert-Butylhydroperoxid in Gegenwart von UV-Licht. Der Radikalstarter wird in für diese Art von Reaktion üblichen Mengen eingesetzt, bevorzugt in einer Menge von 1 bis 20 mol%. Alternativ oder zusätzlich zu einem Radikalstarter kann die

Umsetzung auch durch Einwirken von UV-Strahlung in Gang gesetzt werden.

Geeignete Lösungsmittel für diese bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind Kohlenwasserstoffe wie Heptan, Benzol, XyIoIe sowie Ether wie Dimethoxyethan oder Methoxyethanol. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei 20 bis 140 ⁰ C. Die Reaktionsdauer beträgt in der Regel 2 bis 24 h.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden

Erfindung ist X ¹ in Formel Il Brom und die reduktive Eliminierung erfolgt durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators und einer Base, bevorzugt eines Amins. Der Hydrierkatalysator ist ein homgener Katalysator (z.B. ein Pd(O)- oder Pd(II)- oder ein Ni(O)- oder Ni(ll)-Komplex mit Alkyl- und/oder Aryl-substituierten Phosphin- oder Phosphitliganden) oder bevorzugt ein heterogener Übergangsmetallkatalysator. Besonders bevorzugt ist der Hydrierkatalysator ein heterogener Palladium-, Platin- oder Nickel- Katalysator, insbesondere Palladium. Besonders bevorzugt ist Palladium auf Kohle oder Palladium auf Aluminiumoxid, insbesondere auf Kohle. Die Base ist bevorzugt eine Stickstoffbase oder ein Amin, insbesondere ein tertiäres Amin.

Das Amin ist bevorzugt ein Trialkylamin, besonders bevorzugt Diisopropylethylamin oder Triethylamin, insbesondere Triethylamin.

Die Umsetzung erfolgt in der 3- bis 20fachen Menge THF bei einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 50 bar innerhalb von 1 bis 24 h bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 120 ⁰ C.

Die Durchführung der erfindungsgemäßen reduktiven Eliminierung führt im Fall dieser bevorzugten Ausführungsform bei entsprechender Auswahl von Resten und Substituenten nicht nur zur einer Überführung des halogenierten Tetrahydropyranrings in einen entsprechenden dehalogenierten Tetrahydropyranring, sondern auch zu reduktiver

Abspaltung von bestimmten Schutzgruppen. Dies gilt unter anderem für

Verbindungen der Formel II, in denen R ² einen O-Aralkylrest umfasst, insbesondere einen gegebenenfalls substituierten O-Benzylrest.

Die beiden oben genannten bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zeichnen sich unter anderem dadurch aus, dass die reduktive Eliminierung des Tetrahydropyran-Derivats der Formel Il zu dem Tetrahydropyran-Derviat der Formel I unter Erhalt der Konfiguration der Substituenten in 2- und 5-Position des Tetrahydropyranrings erfolgt. So wird aus dem halogenierten Tetrahydropyran der Forme! !!, in welchem alle drei Substituenten in 2-, 4- und 5-Position in äquatorialer Ausrichtung vorliegen, so dass der Substituent in 2-Position trans zu dem Substituenten in 5-Position angeordnet ist, unter Erhalt der Stereochemie das entsprechende Tetrahydropyran-Derivat der Formel I mit trans-2,5- Disubstitution erhalten.

\n einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt die reduktive Eliminierung von Verbindungen der Formel Il zu Tetrahydropyran-Derivaten der Formel I in zwei Schritten, wobei in einem ersten Schritt (A) das Tetrahyόropyran-Derivat der Forme) Il in ein Dihydropyran-Derivat insbesondere der Formel lila und/oder IHb überführt wird:

wobei a, b, c, d, e, f, R ¹ , R ² , A ¹ , A ² , A ³ , A ⁴ , A ⁵ , A ⁶ , Z\ Z ² , Z ³ , Z ⁴ , Z ⁵ , Z ⁶ wie oben für Formel I und Il definiert sind; und in einem zweiten Schritt (B) das so gebildete Dihydropyran-Derivat beziehungsweise Gemisch von Dihydropyran-Derivaten in das Tetrahydropyran-Derivat der Formel I überführt wird.

Die Eliminierung von HX ¹ (Dehydrohalogenierung) aus dem Tetrahydropyran-Derivat der Formel Il erfolgt mit einer starken Base. Als geeignet haben sich unter anderem Alkoholate, zum Beispiel Alkalialkoxide

wie Natriumethylat oder Kalium-tert-butylat, sowie starke nichtionische Stickstoff basen, insbesondere mit einem pKa-Wert > 20 erwiesen. Beispiele dieser starken nichtionischen Stickstoffbasen sind solche, die von J. G. Verkade, Topics in Current Chemistry 220, 3-44, genannt werden, unter anderem 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN); 1 ,8-

Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU); sowie 1 ,1 ,3,3-Tetramethylguanidin (TMG), 7-Methyl-1 ,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en (MTBD) und 2,8,9- Triisopropyl-2,5,8,9-tetraaza-1 -phosphabicyclo[3.3.3]undecan (TTPU) (siehe auch S. Arumugam, J.G. Verkade, J. Org. Chern. 1937, 62, 4827).

Die Eliminierung erfolgt bevorzugt in geeigneten, inerten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, beispielsweise in aromatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Toluol, oder EΞthern, z. B. 1 ,4-Dioxan, Dimethoxyethan und Tetrahydrofuran. Die Verwendung unpolarer Lösungsmittel ist besonders bevorzugt. Die Reaktion erfolgt in der Regel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur, bevorzugt bei erhöhten Temperaturen von ca. 60 ⁰ C bis Siedetemperatur, besonders bevorzugt von ca. 80°C bis Siedetemperatur. Die Reaktionsdauer des ersten Schritts (A) liegt im allgemeinen zwischen etwa 1 h und etwa 48 h, bevorzugt zwischen etwa 4 h und etwa 16 h.

Üblicherweise wird bei Durchführung des Schritts (A) dieser bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ein Gemisch der beiden Dihydropyran- Derivate der Formeln lila und IMb gebildet, in den meisten Fällen in einem Isomerenverhältnis von etwa 2:1. Weiteren Isomeren fallen - sofern sie überhaupt gebildet werden - in der Regel in untergeordneten Mengen an. Zwar ist eine Trennung der Isomeren vor der weiteren Umsetzung in Schritt (B) grundsätzlich mit üblichen Trennmethoden wie Chromatographie möglich, wird aber im allgemeinen nicht ausgeführt. Die nach dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform zugänglichen

Verbindung der Formel IHb weist im Hinblick auf die Konfiguration der Substituenten in 2- und 5-Position des Tetrahydropyranrings dieselbe Konfiguration auf wie die Ausgangsverbindung der Formel II. So ist aus dem Tetrahydropyran-Derivat der Formel Il mit all-äquatorialer Anordnung ohne weiteres das korrespondierende trans-2,5-disubstituierte Tetrahydropyran-Derivat der Formel IHb zugänglich.

Schritt (B) zur Bildung des Tetrahydropyran-Derivats der Formel I erfolgt unter katalytischer Hydrierung. Die Hydrierung kann dabei sowohl unter homogener als auch unter heterogener Katalyse erfolgen. Im Hinblick auf die Dihydropyran-Derivate der Formel NIb hat die Hydrierung selbst und die

Auswahl der Bedingungen, unter denen die Hydrierung ausgeführt wird, keinen Einfluss auf die stereochemische Orientierung der Substituenten in 2- und 5-Position des heterocyclischen Rings. Somit werden aus den zumeist und bevorzugt vorliegenden trans-2,δ-disubstituierten Verbindungen der Formel IHb unter Erhalt der Stereochemie die korrespondierenden trans-2,5-disubstituierten Tetrahydropyrane der Formel I erhalten. Im Hinblick auf die Dihydropyran-Derivate der Formel lila hat die weitere Reaktionsführung zur Bildung der Tetrahydropyran- Derivate der Formel I allerdings in der Regel einen Einfluss auf die Anordnung der Substituenten in 2- und 5-Position des

Sauerstoffheterocyclus relativ zueinander. So ergibt die heterogen katalysierte Hydrierung beispielsweise an einem heterogenen Palladium-, Platin- oder Nickelkatalysator zumeist überwiegend oder ausschließlich das cis-2,5-konfigurierte Tetrahydropyran der Formel I. Aus diesem lässt sich durch Isomerisierung zum Beispiel mit einer starken Base wie Kalium- tert-butylat, mit Säuren oder mit einer Fluorid enthaltenden Verbindung wie CsF oder Tetrabutylammoniumfluorid das gewünschte 2,5-trans- konfigurierte Isomer der Formel I erhalten. Wird hingegen die Hydrierung unter homogener Katalyse beispielsweise in Gegenwart des Wilkinson- Katalysators Chlorotris(triphenylphosphin)rhodium(l) (CI-Rh[P(C ₆ H ₅ ) _S ] ₃ ) unter einem Wasserstoffdruck von 10 bis 100 bar bei einer Temperatur von etwa 80° bis etwa 120 ⁰ C über eine Reaktionsdauer von etwa 6 bis etwa 48 Stunden in einem geeigneten Lösungsmittel (zum Beispiel Toluol) ausgeführt (vgl. die Deutsche Patentanmeldung DE 10 2004 036068 A1), wird das gewünschte 2,5-trans-lsomere der Verbindung der Formel I im Überschuß - zumeist in einem Verhältnis von trans-lsomeren zu cis- Isomeren von etwa 3:1 - erhalten. Somit ist das gewünschte trans-2,5- disubstituierte Tetrahydropyran-Derivat der Formel I in guten Ausbeuten zugänglich.

Eine weitere bevorzugte Ausfϋhrungsform der Erfindung betrifft die Herstellung der anschließend zu den gewünschten Tetrahydropyran- Derivaten der Formel I umzusetzenden halogenierten Tetrahydropyran- Derivate der Formel Il und die dadurch gekennzeichnet ist, dass die Verbindung der Formel Il durch Umsetzung eines Homoallylalkohols der Formel IV

mit einem Aldehyd der Formel V oder dessen Acetal oder Hydrat

in Gegenwart wenigstens einer Lewis-Säure, die wenigstens ein Chlor-, Brom- oder lodatom enthält, und/oder einer Brönsted-Säure, die wenigstens ein Chlorid-, Bromid- oder lodidion enthält, erhalten wird, wobei a, b, c, d, e, f, R ¹ , R ² , A ¹ , A ² , A ³ , A ⁴ , A ⁵ , A ⁶ , Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ , Z ⁵ , Z ⁶ in den

Formeln IV und V wie oben für Formel I definiert sind. Dabei bestimmt die spezifische Wahl der Säure und ihres jeweiligen Halogenatoms beziehungsweise Halogenidions die Bedeutung von X ¹ in Formel II; wenn beispielsweise die eingesetzte Lewis-Säure wie in AICI ₃ ein Chloratom enthält, wird X ¹ Chlor sein, während X ¹ Brom ist, wenn die eingesetzte Brönsted-Säure HBr ist.

Diese Ausführungsform der Erfindung kann in Gegenwart wenigstens einer Lewis-Säure, die wenigstens ein Chlor-, Brom- oder lodatom enthält, oder in Gegenwart wenigstens einer Brönsted-Säure (Protonensäure), die wenigstens ein Chlorid-, Bromid- oder lodidanion enthält, oder in Gegenwart eines Gemischs wenigstens einer wie oben definierten Lewis- Säure und wenigstens einer wie oben definierten Brönsted-Säure ausgeführt werden. Die erfindungsgemäße Ausführungsform kann unter Verwendung einer oder mehrerer verschiedener Lewis- und/oder Brönsted- Säuren durchgeführt werden, wobei es bevorzugt ist, nicht mehr als drei

verschiedene Säuren einzusetzen. Besonders bevorzugt wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren lediglich eine Lewis-Säure oder eine Brönsted-Säure oder ein Gemisch aus einer Lewis-Säure und einer Brönsted-Säure eingesetzt. Soweit voranstehend und nachfolgend von "der Säure" die Rede ist, ist damit - sofern nichts abweichendes angegeben - sowohl die Verwendung einer einzigen Säure als auch mehrerer verschiedener Säuren gemeint. Bei Verwendung von mehr als einer Säure wird die Auswahl mehrerer Säuren nicht besonders beschränkt, sofern diese untereinander chemisch verträglich sind und keine unerwünschten Nebenreaktionen bewirken.

In einer ersten bevorzugten Variante dieser Ausfϋhrungsform der Erfindung wird die Umsetzung des Homoallylalkohols der Formel IV mit dem Aldehyd der Formel V in Gegenwart wenigstens einer Lewis-Säure ausgeführt, welche wenigstens ein Chlor-, Brom- oder lodatom enthält. Es ist bevorzugt, dass die Lewis-Säure neben gegebenenfalls vorhandenen Nicht-Halogen-Resten oder -Liganden jeweils nur eine Art dieser Halogenatome enthält, d.h. entweder nur Chloratome oder nur Bromatome oder nur lodatome. Der Halogensubstituent X ¹ des Tetrahydropyran- Derivats der Formel I entspricht diesem Halogenatom der wenigstens einen Lewis-Säure. Ganz besonders bevorzugt enthält die Lewis-Säure Bromatome.

Bevorzugt ist die wenigstens eine Lewis-Säure ausgewählt aus der Gruppe, die Verbindungen der Formeln M(X ¹ ) _n und R ³ M(X ¹ ) _n -i umfasst, wobei

M B, AI, In, Ga, Sn, Ti, Fe, Zn, Nb, Zr, Au und Bi bedeutet;

X ¹ Cl, Br oder I bedeutet;

R ³ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet; und n eine ganze Zahl 2, 3, 4 oder 5 und so ausgewählt ist, dass sie gleich der formalen Oxidationszahl von M ist.

Beispiele dieser Lewis-Säuren sind Di-isobutylaluminiumchlorid sowie B ^1M (X ¹ ) ₃ , Al ^m (X ¹ )3, Ga'"(X ¹ ) ₃ , In ¹ V) ₃ , Sn ^lv (X ¹ ) ₄₎ Ti ^lv (X ¹ ) ₄₎ Fe ^m (X ¹ ) ₃ , Zn"(X ¹ ) ₂₎ Zr ^lv (X ¹ ) ₄₎ Nb ^v (X ¹ ) ₅ , Au'"(X ¹ ) ₃ und Bi ^lll (X ¹ ) ₃ mit X ¹ gleich Chlor, Brom oder

lod, bevorzugt Chlor oder Brom und insbesondere Brom. Brom lässt sich leichter eliminieren als Chlor.

Die genaue Menge an einzusetzender Lewis-Säure kann in einem weiten Bereich variieren und hängt - vor allem was die zu verwendende

Mindestmenge betrifft - unter anderem von der pro Molekül Lewis-Säure vorhandenen Anzahl an Halogenatomen X ¹ ab. So können im Fall der Lewis-Säuren, deren Atom M die formale Oxidationszahl 4 (IV) aufweist, bereits 25 moi%, bezogen auf den umzusetzenden Homoaüylalkohol der Formel IV ₁ ausreichen, um einen vollständigen Umsatz der

Reaktionspartner zu gewährleisten. Im allgemeinen wird die Lewis-Säure in einer Menge von etwa 20 mol% bis etwa 300 mol%, bevorzugt in einer Menge von etwa 34 mol% bis etwa 250 mol% und besonders bevorzugt in einer Menge von etwa 50 mol% bis etwa 200 mol% verwendet, wobei sich die Mengenangaben jeweils auf den Homoallylalkohol der Formel IV beziehen.

Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen etwa -80 ⁰ C und etwa +40 ⁰ C, wobei die exakte Wahl der Reaktionstemperatur auch von der Natur der jeweils gewählten Lewis-Säure abhängt. So liegt der bevorzugte Temperaturbereich für Borhalogenide bei -70 bis -40°C, für AI-, In-, Sn- und Ti-Halogenide bei -50°C bis O ⁰ C und für Zn- und Bi-Halogenide bei 0 ⁰ C bis +40°C. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen zwischen 1 h und 72 h, bevorzugt zwischen 2 h und 36 h und besonders bevorzugt zwischen 4 h und 24 h. Die erfindungsgemäße Umsetzung kann so erfolgen, dass die Lewis-Säure als Feststoff oder in Lösung zum dem in einem geeigneten Solvens gelösten oder suspendierten Gemisch des Homoallylalkohols der Formel IV und des Aldehyds der Formel V hinzugegeben wird; alternativ kann auch die Lewis-Säure vorgelegt und dann beispielsweise nacheinander mit dem Aldehyd und dem Homoallylalkohol oder umgekehrt versetzt werden.

Besonders bevorzugt ist die wenigstens eine Lewis-Säure eine Verbindung der Formel M(X ¹ ) _n , wobei M B, AI, Fe, Zn oder Bi ist und X ¹ insbesondere für Br steht. Insbesondere ist die Lewis-Säure AIBr ₃ , ZnBr ₂ oder BiBr ₃ .

In einer weiteren bevorzugten Variante dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das Verfahren in Gegenwart einer Brönsted- Säure ausgeführt, welche wenigstens ein Chlor-, Brom- oder lodanion enthält. Beispiele dieser Brönsted-Säure sind Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und lodwasserstoff. Die Brönsted-Säure kann beispielsweise als Gas eingesetzt werden, welches in eine die weiteren Reaktionspartner des erfindungsgemäßen Verfahrens z.B. in einem geeigneten Lösungsmittel enthaltende Mischung eingeleitet wird; alternativ ist auch die Verwendung einer die Bronsted-Säuro enthaltenden. Lösung möglich, zum Beispiel HBr in Eisessig. Als in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Brönsted-Säure ist Bromwasserstoff besonders bevorzugt. Die Brönsted-Säure wird - insbesondere wenn es sich um eine Halogenwasserstoff-Säure handelt - in stöchiometrischer oder überstöchiometrischer Menge (bezogen auf den Homoallylalkohol der Formel IV) eingesetzt, bevorzugt in einer Menge von etwa 100 mol% bis etwa 350 mol%, besonders bevorzugt in einer Menge von etwa 100 mol% bis etwa 225 mol% und insbesondere in einer Menge von nicht mehr als etwa 150 mol%.

Die Reaktionstemperatur liegt bei dieser Ausführungsform im allgemeinen zwischen etwa 0 ⁰ C und etwa +70 ⁰ C, bevorzugt zwischen etwa 10 ⁰ C etwa 40 ⁰ C und besonders bevorzugt um Raumtemperatur (18-25°C). Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen zwischen 1 h und 72 h, bevorzugt zwischen 2 h und 36 h und besonders bevorzugt zwischen 4 h und 24 h und wird auch vom gewählten Lösungsmittel beeinflusst: In Eisessig beispielsweise verläuft die Umsetzung in der Regel schneller als in Wasser. Die erfindungsgemäße Umsetzung kann so erfolgen, dass die Brönsted-Säure als Lösung zu dem in einem geeigneten Solvens gelösten oder suspendierten Gemisch des Homoallylalkohols der Formel IV und des Aldehyds der Formel V hinzugegeben wird; alternativ kann die Brönsted- Säure auch gasförmig eingeleitet werden.

In einer weiteren bevorzugten Variante dieser Ausführungsform der Erfindung wird die Umsetzung des Homoallylalkohols der Formel IV mit dem Aldehyd der Formel V in Gegenwart eines Gemischs aus wenigstens einer Lewis-Säure und wenigstens einer Brönsted-Säure ausgeführt. Diese

Säuren sind so ausgewählt, dass sie chemisch miteinander kompatibel sind und nicht zu unerwünschten Nebenreaktionen führen. Es ist vorteilhaft, wenn die Lewis-Säure das gleiche Halogenatom aufweist wie die Brönsted-Säure, d.h. dass beispielsweise neben Bromwasserstoff- Säure ein Lewis-Säure-Bromid der Formel M(Br) _n eingesetzt wird.

Bevorzugte Kombinationen sind HBr mit BiBr ₃ oder AuBr ₃ . Bei entsprechender Reaktionsführung (d.h. Reaktionstemperaturen zwischen etwa 0 ⁰ C und etwa 50 ⁰ C und einem Molverhältnis von Brönsted-Säure zu Lewis-Säure von etwa 100 zu etwa 0,5 bis etwa 2) kann die Lewis-Säure ohne weiteres ein anderes Halogenatom enthalten als die Brönsted-Säure, wie zum Beispiel bei der Kombination von FeCI ₃ mit HBr. Die nach dieser Verfahrensvariante hergestellten Verbindungen der Formel Il weisen dann als X ¹ das Halogen der Brönsted-Säure auf, im genannten Beispiel mit FeCI ₃ und HBr ist also X ¹ also Br.

Grundsätzlich können Lewis-Säure und Brönsted-Säure in beliebigem Mengenverhältnis zueinander eingesetzt werden. Es ist jedoch bevorzugt, dass die Lewis-Säure, bezogen auf die Brönsted-Säure, in einer Menge von etwa 0,1 mol% bis etwa 20 mol%, besonders bevorzugt in einer Menge von etwa 0,3 mol% bis etwa 10 mol% und insbesondere in einer

Menge von etwa 0,5 mol% bis etwa 2 mol% eingesetzt wird. Dabei wird die Brönsted-Säure in bezug auf den Homoallylalkohol der Formel IV bevorzugt in wenigstens stöchiometrischen (ca. 100 mol%) bis überstöchiometrischen (ca. 350 mol%) Mengen eingesetzt. Die Reaktionstemperatur liegt bei dieser Variante der Erfindung im allgemeinen zwischen etwa -10 ⁰ C und etwa +70 ⁰ C. Es ist bevorzugt, zunächst den Aldehyd der Formel V und den Homoallylalkohol der Formel IV in einem geeigneten Lösungsmittel vorzulegen und bei ca. -10 ⁰ C bis ca. +35°C mit der Lewis-Säure zu versetzen; anschließend wird - bevorzugt unter externer Kühlung - die Brönsted-Säure als Gas bei ca. O ⁰ C bis ca. +50 ⁰ C bis zur Sättigung des Reaktionsmediums eingeleitet. Auch geeignete Lösungen von Brönsted-Säuren können eingesetzt werden. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen zwischen wenigen Minuten und 24 h, bevorzugt zwischen 10 min und 6h und besonders bevorzugt zwischen 15 min und 3h.

Die Umsetzung des Homoallylalkohols der Formel IV mit dem Aldehyd der Formel V kann in jeder Ausführungsvariante grundsätzlich lösungsmittelfrei und bevorzugt in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch ausgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind dabei solche, die selbst nicht oder nur in geringem Maß als Säure wirken und gegenüber der eingesetzten Säure inert sind. Die exakte Wahl des Mediums hängt vor allem vom Löslichkeitsverhalten der Reaktanten und von der Säure ab. Geeignete Lösungsmittel, die alleine oder in Gemischen von 2 oder 3 Lösungsmitteln als Reaktionsmedium eingesetzt werden können sind z.B. Wasser; Kohlenwasserstoffe wie Hexane, Petrolether, Benzol, Toluol,

XyIoIe; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Chloroform und insbesondere Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol, n-Propanol, n-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder 1 ,4-Dioxan; Glycolether wie Ethylenglycolmonomethyl- oder Monoethylether (Methylglycol, Ethylglycol oder Polyethylenglycol), Ethylenglycoldimethylether (Diglyme), Schwefelkohlenstoff; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol, wobei bei der Verwendung einer Lewis-Säure (entweder alleine oder zusammen mit einer Brönsted-Säure) als erfindungsgemäß eingesetzte Säure Wasser und Alkohole als Lösungsmittel oder

Lösungsmittelbestandteil nicht verwendet werden. Bevorzugt sind aliphatische, aromatische und chlorierte Kohlenwasserstoffe, besonders bevorzugt chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Dichlormethan.

Es hat sich überraschend gezeigt, dass bei der Durchführung dieser Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens jene Stereoisomeren der Tetrahydropyran-Derivate gemäß Formel Il überwiegend oder ausschließlich gebildet werden, in welchen die Substituenten in 2- und 5-Position trans zueinander angeordnet sind. Dieser Umstand ist von großem Vorteil für die weitere Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung der Tetrahydropyran-Derivate der Formel I mittels erfindungsgemäßer reduktiver Eliminierung, da die trans-Anordnung der Substituenten in 2- und 5-Position eine bisäquatoriale Konformation unter Ausbildung einer für die mesogenen Eigenschaften bedeutsamen langgestreckten Molekülgestalt ermöglicht. Ferner zeigt sich überraschend, dass auch der Halogensubstituent X ¹ in 4-Position der nach dieser

Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellten Verbindungen der Formel Il überwiegend oder ausschließlich trans zu dem Substituenten in 5-Position orientiert ist. Damit werden in diesem erfindungsgemäßen Verfahrensschritt mit hoher Selektivität Tetrahydropyran-Derivate gebildet, deren drei Substituenten in 2-, 4- und

5-Position all-äquatorial orientiert sind. Besonders ausgeprägt ist die hohe Selektivität der erfindungsgemäßen Umsetzung, wenn wenigstens eine Lewis-Säure - entweder alleine oder in Kombination mit wenigstens einer oi KJi ιoιcu-oαu ι c — αi ι uci ΠCCIMIUI I ueicmyi ιaι.

Neben der hohen stereochemischen Selektivität zeichnet sich die erfindungsgemäße Herstellung der halogenierten Tetrahydropyran- Derivate der Formel Il durch weitere Vorteile aus: Die Tetrahydropyran- Derivate der Formel Il sind in guten bis sehr guten Ausbeuten zugänglich. Die Umsetzung des Homoallylalkohols der Formel IV mit dem Aldehyd der Formel V erfolgt zudem mit hoher Chemoselektivität, d.h. unerwünschte Nebenprodukte werden nicht oder allenfalls in geringen Mengen gebildet, die die weitere Nutzung der Tetrahydropyran-Derivate der Formel Il nicht stören. Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Säure- Reagenzien sind ohne weiteres und zumeist kommerziell und preisgünstig zugänglich, ihre Handhabung erfordert keine besonderen oder ungewöhnlichen Vorkehrungen. Von besonderem Vorteil erweist sich, dass das Verfahren eine konvergente Synthesestrategie zur Herstellung weiterer Tetrahydropyran-Derivate, insbesondere der Formel I, mit hoher struktureller Diversität eröffnet: Ausgehend von einem bestimmten

Homoallylalkohol der Formel IV kann durch Variation des Restes des Aldehyds der Formel V eine große Bandbreite verschieden substituierter Tetrahydropyran-Derivate der Formel Il und anschließend entsprechende Tetrahydropyran-Derivate der Formel I hergestellt werden. Gleiches gilt für das komplementäre Vorgehen, d.h. auch ausgehend von einem bestimmten Aldehyd der Formel V können unter Variation des Restes des Homoallylalkohols der Formel IV Tetrahydropyran-Derivate der Formel Il und I mit großer struktureller Vielfalt hergestellt werden.

a, b, c, d, e, f, R ¹ , R ² , A ¹ , A ² , A ³ , A ⁴ , A ⁵ , A ⁶ , Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ , Z ⁵ , Z ⁶ sowie X ¹ haben für die Verbindungen der Formeln II, III, IV und V die gleichen bevorzugten Bedeutungen wie für die Verbindungen der Formel I.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zugänglichen

Tetrahydropyran-Derivate der Formel I sind zumeist im Stand der Technik als solche bekannt, weisen mesogene beziehungsweise flüssigkristalline Eigenschaften auf und finden Verwendung als Komponenten fiüssigkristaiiiner Medien beispielsweise in elektrooptischen Anzeigeelementen und/oder als Ausgangsverbindungen zur Herstellung weiterer mesogener beziehungsweise flüssigkristalliner Verbindungen mit Tetrahydropyran-Strukturelement.

Die in den erfindungsgemäßen Verfahrensschritten verwendeten Reagenzien und Lösungsmittel sind literaturbekannt und zumeist kommerziell erhältlich. Alternativ können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, wie sie in der Literatur beschrieben sind (z.B. in Standardwerken der synthetischen organischen Chemie wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten

Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Man kann aber auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Aldehyde der Formel V sind kommerziell erhältlich oder beispielsweise aus anderen Aldehyden durch im Stand der Technik bekannte

Umsetzungen zugänglich. So lassen sich Aldehyde der Formel V, in welchen die Formylgruppe an einen Cyclohexylring gebunden ist (wenn z.B. in Formel V c gleich 1 ist, Z ³ für eine Einfachbindung steht und A ³ einen Cyclohexylenrest bedeutet) gemäß dem in DE 19612814 A1 offenbarten Verfahren herstellen. Weitere Aldehyde der Formel V, in denen die Formylgruppe beispielsweise über eine Einfachbindung mit einem gegebenenfalls substituierten Phenylenrest verknüpft ist (wenn z.B. in Formel V c gleich 1 ist, Z ³ für eine Einfachbindung steht und A ³ einen Phenylenrest bedeutet) oder über eine Alkylenbrücke, -CH ₂ O-, -OCH ₂ - oder -CF ₂ O- mit einem cyclischen Rest verbunden ist (wenn z.B. in Formel V c gleich 1 ist, Z ³ eine Alkylenbrücke, -CH ₂ O-, -OCH ₂ - oder -CF ₂ O- ist und

A ³ eine der in Anspruch 1 und oben in der Beschreibung angegebene Bedeutung aufweist), können aus den nach literaturbekannten Verfahren und/oder kommerziell zugänglichen korrespondierenden Carbonsäureestern beziehungsweise Carbonsäurederivaten mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) hergestellt werden (siehe u.a. die Deutsche Patentanmeldung DE 102004021334 A 1).

In ähnlicher Weise sind auch Aldehyde der Formel V zugänglich, bei denen der Formyirest über eine Eiπfacπbinduπy mit der 5-Position eines Tetrahydropyranylrestes, der auch in 2-Position substituiert ist, verbunden ist. Man geht dabei z.B. von einer entsprechenden Carbonsäureester- oder Nitril-Vorstufe aus, welche beispielsweise gemäß dem in Schema 1a gezeigten Metathese-Verfahren (mit z.B. Rest ¹ = -CO ₂ Alkyl oder -CN) und nach anschließender katalytischer Hydrierung etwa mit einem homogenen Katalysator wie dem Wilkinson-Katalysator erhalten werden kann, und setzt diese mit Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) zum Formylderivat um.

Die Homoallylalkohole der Formel IV sind ebenfalls entweder im Stand der Technik bekannt, kommerziell erhältlich oder können nach an sich literaturbekannten Syntheseverfahren ohne weiteres hergestellt werden. In Schema 2 wird ein Syntheseweg, ausgehend von einem Allylhalogenid- Derivat der Formel A, skizziert:

A B

IV Schema 2.

Ausgehend von A, das beispielsweise ausgehend von dem Aldehyd R ¹ -[A ¹ -Z ¹ ] _a -[A ² -Z ² ] _b -CHO z. B. durch Reformatzki-Synthese zu dem

ungesättigten Ester R ¹ -[A ¹ -Z ¹ ] _a -[A ² -Z ² ] _b -CH=CH-CO ₂ Alkanyl, anschließende Reduktion mit DIBAL-H zum korrespondierenden Allylalkohol R ¹ -[A ¹ -Z ¹ ] _a -[A ² -Z ² ] _b -CH=CH-CH ₂ OH und abschließende Halogenierung mit PBr ₃ (HaI = Br), PCI ₅ oder SO ₂ CI ₂ (HaI = Cl) beziehungsweise Hl (HaI = I) hergestellt werden kann, erhält man durch

Umsetzung mit einem geeigneten metallischen oder metallorganischen Reagenz die Verbindung B; darin steht "Met" in Abhängigkeit von dem verwendeten metallischen oder metallorganischen Reagenz für Cu, Bi(ReSt) ₂ , In(ReSt) ₂ , Sn(ReSt) ₃ , Sn(Rest), Zn(Resi), Ge(Rest), wobei "Rest" für einen beziehungsweise mehrere geeignete Reste beziehungsweise Liganden an dem genannten Metall steht. Die weitere Umsetzung von B, die auch ohne vorherige Isolierung des intermediär gebildeten B erfolgen kann, mit Formaldehyd (oder einem Syntheseäquivalent) liefert nach entsprechender Aufarbeitung den gewünschten Homoallylalkohol der Formel IV.

Ein weiterer Zugang zu Homoallylalkoholen der Formel IV erfolgt gemäß Schema 3; dabei hat "HaI" die gleiche Bedeutung wie oben in Schema 2; "Met" ist bevorzugt Cu(I) (vgl. A. Carpita, R. Rossi, Synthesis 1982, 469):

^Rl + ^ALzl tf ^AL Z ² -} _b Ha<

C D

IV Schema 3.

Das Halogenid C wird - entsprechend dem Vorgehen in Schema 2 - mit einem geeigneten Reagenz in das metallorganische Derivat D überführt, welches anschließend mit E zum Homoallylacetat F umgesetzt wird. Aus F ist dann mittels Verseifung der gewünschte Homoallylalkohol der Formel IV erhältlich.

Ferner sind Homoallylalkohole der Formel IV, in denen R ¹ -[A ¹ -Z ¹ ] _a -[A ² -Z ² ] _b - für einen Alkylrest steht, auch durch entsprechende Alkylierung mit einem Alkylhalogenid des Dianions der Crotonsäure und anschließende Reduktion mit LiAIH ₄ zugänglich. Dieses Dianion wird aus Crotonsäure z.B. durch Umsetzung mit 2 Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid (LDA) erhalten (vgl. P.E. Pfeffer, L.S. Silbert, J. Org. Chem. 1971 , 36, 3290; R.H. van der Veen, H. Cerfountain, J. Org. Chem. 1985, 50, 342).

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Alkyl" - sofern er nicht an anderer Stelle dieser Beschreibung oder in den Ansprüchen abweichend definiert ist - in seiner allgemeinsten Bedeutung einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 15 (d.h. 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14 oder 15) Kohlenstoffatomen; dieser Rest ist unsub- stituiert oder einfach oder mehrfach mit Fluor, Chlor, Brom, lod, Carboxy, Nitro, -NH ₂ , -N(Alkanyl) ₂ und/oder Cyano substituiert, wobei die Mehrfachsubstitution mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen kann. Auch kann der Alkylrest in der aliphatischen Kohlenwasserstoffkette selbst funktionalisiert sein.

Sofern es sich bei diesem Alkylrest um einen gesättigten Rest handelt, wird er auch als "Alkanyl" bezeichnet. Ferner umfasst der Ausdruck "Alkyl" auch unsubstituierte oder entsprechend insbesondere mit F, Cl, Br, I und/oder CN ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituierte Kohlenwasserstoffreste, in denen eine oder mehrere CH ₂ -Gruppen derart durch -O- ("Alkoxy", "Oxaalkyl"), -S- ("Thioalkyl"),-SO ₂ -, -CH=CH- ("Alkenyl"), -C≡C- ("Alkinyl"), -CO-O- oder -O-CO- ersetzt sein können, dass Heteroatome (O, S) in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind, wobei -O-SO ₂ -Verknüpfungen wiederum möglich sind. Vorzugsweise

ist Alkyl ein geradkettiger oder verzweigter, unsubstituierter oder substituierter Alkanyl-, Alkenyl- oder Alkoxyrest mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen. Sofern Alkyl einen Alkanylrest bedeutet, ist dieser bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert-Butyl, n- Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl; CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, CF ₂ CF ₃ .

Besonders bevorzugt ist der Alkanylrest geradkettig und unsubstituiert oder mit F substituiert.

Da in einem Alkylrest eine oder mehrere CH ₂ -Gruppen durch -O- ersetzt sein können, umfasst der Ausdruck "Alkyl" auch "Alkoxy"- beziehungsweise "Oxaalkyl"-Reste. Unter Alkoxy ist ein O-Alkyl-Rest zu verstehen, in dem das Sauerstoffatom direkt mit der durch den Alkoxyrest substituierten Gruppe oder dem substituierten Ring verbunden ist und Alkyl wie oben definiert ist; vorzugsweise ist Alkyl dann Alkanyl oder Alkenyl. Bevorzugte Alkoxyreste sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy, Hexoxy, Heptoxy und Octoxy, wobei jeder dieser Reste auch substituiert sein kann, und zwar vorzugsweise mit einem oder mehreren Fluoratomen. Besonders bevorzugt ist Alkoxy -OCH ₃ , -OC ₂ H ₅ , -O-n-C ₃ H ₇ , -O-n-C ₄ H ₉ , -O- tert-C ₄ H ₉ , -OCF ₃ , -OCHF ₂ , -OCHF oder -OCHFCHF ₂ . Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Oxaalkyl"

Alkylreste, in denen wenigstens eine nicht-terminale CH ₂ -Gruppe durch -O- derart ersetzt ist, dass keine benachbarten Heteroatome (O, S) vorliegen. Vorzugsweise umfasst Oxaalkyl geradkettige Reste der Formel C _a H _2a+ i-O- (CH ₂ ) _b -, wobei a und b jeweils unabhängig voneinander 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 bedeuten; besonders bevorzugt ist a eine ganze Zahl von 1 bis 6 und b 1 oder 2.

Sofern in einem wie oben definierten Alkylrest eine oder mehrere CH ₂ - Gruppen durch Schwefel ersetzt sind, liegt ein "Thioalkyl"-Rest vor. Vorzugsweise umfasst "Thioalkyl" einen geradkettigen Rest der Formel

C _a H _2a+ i -S-(CH ₂ ) _b -, wobei a 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 ist und b O, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 ; besonders bevorzugt ist a eine ganze Zahl von 1 bis 6 und b O, 1 oder 2. Der Thioalkylrest kann ebenfalls mit F, Cl, Br, I und/oder -CN substituiert sein und ist vorzugsweise unsubstituiert.

Im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Alkenyl" einen wie oben definierten Alkylrest, in dem eine oder mehrere -CH=CH-Gruppen vorhanden sind. Sofern zwei -CH=CH-Gruppen in dem Rest vorhanden sind, kann dieser auch als "Alkadienyl" bezeichnet werden. Ein Alkenylrest kann 2 bis 15 (d.h. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12,

13, 14 oder 15) Kohlenstoffatome enthalten und ist verzweigtkettig oder vorzugsweise geradkettig. Der Rest ist unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, insbesondere mit F, Cl, Br, I und/oder CN substituiert, d.h. ein oder beide Wasserstoffe der -CH=CH-Einheit und/oder ein oder mehrere Wasserstoffe der weiteren CH ₂ - beziehungsweise CH ₃ -Gruppen des Alkenylrestes können durch den oder die entsprechenden Substituenten ersetzt sein. Ferner können eine oder mehrere CH ₂ -Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -O- ("Alkenyloxy"), -S-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -OC-O- so ersetzt sein, dass Heteroatome (O, S) nicht direkt miteinander verbunden sind. Falls die CH=CH-Gruppe an beiden Kohlenstoffatomen einen anderen Rest als Wasserstoff trägt, etwa wenn sie eine nicht-terminale Gruppe ist, kann die CH=CH-Gruppe in zwei Konfigurationen vorliegen, nämlich als E-Isomer und als Z-Isomer. Entsprechendes gilt für die mit Halogen und/oder -CN substituierten C=C-Doppelbindungsgruppen. Im allgemeinen ist das E-

Isomer (trans) bevorzugt. Vorzugsweise enthält der Alkenylrest 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatome und bedeutet Vinyl, AIIyI, 1 E-Propenyl, 2- Propenyl, 1 E-Butenyl, 1 E-Pentenyl, 1 E-Hexenyl, 1 E-Heptenyl, 2-Propenyl, 2E-Butenyl, 2E-Pentenyl, 2E-Hexenyl, 2E-Heptenyl, 3-Butenyl, 3E- Pentenyl, 3E-Hexenyl, 3E-Heptenyl, 4-Pentenyl, 4Z-Hexenyl, 4E-Hexenyl, 4Z-Heptenyl, 5-Hexenyl und 6-Heptenyl. Besonders bevorzugte Alkenylreste sind Vinyl, AIIyI, 1 E-Propenyl, 2-Propenyl und 3E-Butenyl.

Falls in einem Alkylrest eine oder mehrere CH ₂ -Gruppen durch -C≡C- ersetzt sind, liegt ein Alkinylrest vor. Auch die Ersetzung von einer oder mehreren CH ₂ -Gruppen durch -CO-O- oder -O-CO- ist möglich. Dabei sind die folgenden dieser Reste bevorzugt: Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Pentanoyloxy, Hexanoyloxy, Acetyloxy methyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Pentanoyloxymethyl, 2-Acetyloxyethyl, 2- Propionyloxyethyl, 2-Butyryloxyethyl, 2-Acetyloxypropyl, 3-

Propionyloxypropyl, 4-Acetyloxybutyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl,

Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl, Methoxy- carbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Propoxycarbonylmethyl, Butoxy- carbonylmethyl, 2-(Methoxycarbonyl)ethyl, 2-(Ethoxycarbonyl)ethyl, 2- (Propoxycarbonyl)ethyl, 3-(Methoxycarbonyl)propyl, 3-(Ethoxycarbonyl)- propyl oder 4-(Methoxycarbonyl)butyl.

Falls in einem Alkylrest eine CH ₂ -Gruppe durch unsubstituiertes oder substituiertes -CH=CH- und eine benachbarte CH ₂ -Gruppe durch CO, -CO- O- oder -O-CO- ersetzt sind, so kann dieser Rest geradkettig oder verzweigt sein. Vorzugsweise ist er geradkettig und hat 4 bis 12 C-Atome. Er bedeutet demnach besonders bevorzugt Acryloyloxymethyl, 2-Acryloyloxyethyl, 3-Acryloyloxypropyl, 4-Acryloyloxybutyl, 5-Acry!oyloxypentyl, 6-Acryloyloxyhexyl, 7-Acryloyloxyheptyl, 8-Acryloyloxyoctyl, 9-Acryloyloxynonyl, Methacryloyloxymethyl, 2-Methacryloyloxyethyl, 3-Methacryloyloxypropyl, 4-Methacryloyloxybutyl, 5-Methacryloyloxypentyl, 6-Methacryloyloxyhexyl, 7-Methacryloyloxyheptyl oder 8-Methacryloyloxyoctyl.

Falls der Alkylrest, Alkanylrest, Alkenylrest beziehungsweise Alkoxyrest mit mindestens einem Halogen substituiert ist, so ist dieser Rest vorzugsweise geradkettig. Halogen ist vorzugsweise F oder Cl. Bei Mehrfachsubstitution ist Halogen vorzugsweise F. Die resultierenden Reste schließen auch perfluorierte Reste ein. Bei Einfachsubstitution kann der Fluor- oder Chlorsubstituent in beliebiger Position sein, vorzugsweise jedoch in ω- Position.

Im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung steht "Alkylen" beziehungsweise "Alkylenbrücke" - sofern die Begriffe nicht an anderer Stelle dieser Beschreibung oder in den Ansprüchen abweichend definiert sind - für einen divalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Kohlenstoffatomen in der Kette, der gegebenenfalls auch einfach oder mehrfach mit Halogen, CN, Carboxy, Nitro, Alkanyl, Alkoxy, - NH ₂ oder mit -N(Alkanyl) ₂ substituiert sein kann, wobei die Mehrfachsubstitution mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen kann. Bevorzugt steht "Alkylen" beziehungsweise "Alkylenbrücke" für einen geradkettigen, unsubstituierten oder mit Fluor

einfach oder zweifach substituierten, gesättigten aliphatischen Rest mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere für -CH ₂ CH ₂ -, -CH ₂ CH ₂ CH ₂ -, -(CH ₂ ) ₄ -, -CF ₂ CF ₂ - und -(CF ₂ ) ₄ -.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung steht der Ausdruck

"Aralkyl" für einen Aryl-Alkyl-Rest, d.h. für einen Rest, in dem ein Aryl- Substituent über eine Alkylbrücke mit einem Atom, einer Kette, einem anderen Rest oder einer funktionellen Gruppe verknüpft ist. Bei der Alkylbrücke handelt es sich vorzugsweise um einen gesäiiiyten bivalenten Kohlenwasserstoffrest ("Alkylen"), insbesondere um Methylen (-CH ₂ -) und Ethylen (-CH ₂ -CH ₂ -). Bevorzugte Beispiele eines Aralkylrestes sind Benzyl und Phenethyl. Ein "Aralkyl-O-Rest" ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ein Aralkylrest, der über ein an die Alkylbrücke gebundenes Sauerstoffatom mit einem weiteren Atom, einer Kette, einem anderen Rest oder einer funktionellen Gruppe verknüpft ist. Bevorzugte Beispiele eines Aralkyl-O-Restes sind O-Benzyl und O-CH ₂ CH ₂ Phenyl. Die Methylengruppen dieses Aralkylrestes können wiederum durch Heterobrucken wie -O-, -SO ₂ -, -(CO)- etc. ersetzt sein, so dass gebrachhche Abgangs- und Schutzgruppen erhalten werden.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung steht der Ausdruck "Aryl" für ein aromatisches oder teilaromatisches Ringsystem, im engeren Sinn für einen Benzolring, der mit einfachen Gruppen wie z.B. 1 -5 C Alkyl, Halogen, Nitro, Cyano, usw. einfach, zweifach oder dreifach substituiert sein kann, um seine elektronischen Eigenschaften zu modifizieren oder steπsch abzuschirmen (z.B. tert-Butyl). Bevorzugt handelt es sich bei der Gruppe Aryl um einen Phenylrest oder einen p-Tolylrest.

"Halogen" steht im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder lod.

Sofern Reste oder Substituenten der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen beziehungsweise die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen selbst als optisch aktive oder stereoisomere Reste, Substituenten beziehungsweise Verbindungen vorliegen können, weil sie beispielsweise ein asymmetrisches Zentrum aufweisen, so sind diese von

der vorliegenden Erfindung mit umfasst. Dabei ist es selbstverständlich, dass diese Verbindungen in isomerenreiner Form, zum Beispiel als reine Enantiomeren, Diastereomeren, E- beziehungsweise Z-Isomeren, trans- beziehungsweise cis-lsomeren, oder als Gemisch mehrerer Isomeren in jedem beliebigen Verhältnis, zum Beispiel als Racemat, E -/Z-

Isomerengemisch oder als cis/trans-lsomerengemisch, vorliegen können.

Zum Schutz von gegebenenfalls in den in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen enthaltenen, gegebenenfaiis reaktiven funktionellen Gruppen beziehungsweise Substituenten vor unerwünschten Reaktionen bei der erfindungsgemäßen Reaktion und/oder vorausgehenden oder nachfolgenden Reaktions- und/oder Aufarbeitungsschritten können Schutzgruppen eingesetzt werden, die nach erfolgter Reaktion wieder abgespalten werden können. Methoden zur Verwendung von geeigneten Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt und zum Beispiel in T.W. Green, P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons (1999), beschrieben.

Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele weiter veranschaulicht, ohne auf sie beschränkt werden zu sollen.

In den Formelzeichnungen bedeuten die Reste -C _n H _2n+ I mit n>2 n- Alkylreste.

Neben den üblichen und wohlbekannten Abkürzungen werden folgende

Abkürzungen verwendet:

K: Kristalline Phase; N: Nematische Phase; Sm: Smektische Phase;

I: Isotrope Phase. Die Zahlen zwischen diesen Symbolen geben die

Übergangstemperaturen der betreffenden Substanz wieder. Temperaturangaben sind, soweit nichts anderes angegeben, in ⁰ C.

Die Bestimmung physikalischer, physikochemischer beziehungsweise elektrooptischer Parameter erfolgt nach allgemein bekannten Verfahren, wie sie unter anderem beschrieben sind in der Broschüre "Merck Liquid Crystals - Licristal® - Physical Properties of Liquid Crystals - Description of the Measurements Methods", 1998, Merck KGaA, Darmstadt.

Vor- und nachstehend bedeutet Δn die optische Anisotropie (589 nm, 20 ⁰ C) und Δε die dielektrische Anisotropie (1 kHz, 20 ⁰ C). Die dielektrische Anisotropie Δε wird bei 20 ⁰ C und 1 kHz bestimmt. Die optische Anisotropie Δn wird bei 2O ⁰ C und einer Wellenlänge von 589,3 nm bestimmt.

Die Δε- und Δn-Werte und der Klärpunkt (CIp.) der einzelnen Verbindungen werden durch lineare Extrapolation aus flüssigkristallinen Mischungen erhalten, die zu 5 bis 10 % aus der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung und zu 90-95% aus der kommerziell erhältlichen Flüssigkristallmischung ZLI-4792 bestehen (Mischungen Fa. Merck KGaA, Darmstadt).

Beispiele

Beispiel 1 : AAV 1 - Reduktive Eliminierung in Gegenwart eines heterogenen Katalysators und eines Trialkylamins

Das bromierte Substrat der Formel I! wird in einer ausreichenden Menge an Tetrahydrofuran gelöst (zwischen etwa dem Vier- bis Zwölffachen des Volumens oder der Masse der Verbindung der Formel II), mit 10 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 20 Gew.-% (entsprechend etwa 0,5 bis 6 moi% Palladium bezogen auf II) 5% Palladium auf Kohle (55% Wasser), 2,5 Mol- Äquivalenten Triethylamin und der zweifachen Menge an Wasser (bezogen auf das Substrat) versetzt und in einem Druckautoklaven bei einem Druck von 4 bis 6 bar mit Wasserstoff bis zur theoretischen Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach dem Abkühlen filtriert man die Reaktionsmischung, gießt das Filtrat auf Eis und stellt mit konz. Salzsäure auf den pH-Wert 1 ein. Man extrahiert je einmal mit Heptan und Heptan/Toluol-Gemisch. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser viermal gewaschen und nach dem Trocknen eingedampft. Die weitere Reinigung erfolgt - in Abhängigkeit von der Natur des Produkts - mittels Kristallisation, Chromatographie und/oder Destillation.

Detaillierte Angaben zu Reaktionsbedingungen und Ausbeuten der nach AAV 1 erhaltenen Tetrahydropyran-Derivate der Formel I sind in Tabelle 1 wiedergegeben.

Beispiel 2 - Reduktive Eliminierung mit Tributylzinnhydrid

18,5 g (0,05 mol) des 4-Chlortetrahydropyrans ll-a werden zusammen mit 32 g (0,11 mol) Tributylzinnhydrid und 0,81 g (5 mmol) Azodiisobutyronitril in 500 ml Benzol 24 h zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wird das

Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in 200 ml Methyl-tert- butylether (MTBE) aufgenommen. Man gibt 232 ml 10%ige wässrige KF- Lösung (0,4 mol KF) und 1 ,08 g (2,5 mmol) 18-Krone-6 hinzu und durchmischt kräftig. Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft, mit Heptan/Toluol (9:1 ) über Kieselgel filtriert und der nach dem erneuten Eindampfen erhaltene Rückstand aus Heptan umkristallisiert. Ausbeute (nicht optimiert) an l-a: 8,7 g (52%, 100% all-äquatorial-lsomer). K 55 I.

Beispiel 3: Reduktive Eliminierung mit Tris(trimethylsilyl)silan (TTMSS)

20,75 g (0,05 mol) des 4-Bromtetrahydropyτans ll-b in 600 ml 1 ,2- Dimethoxyethan werden mit 1 ,24 g (5 mmol) TTMSS und 9,5 g (0,25 mol) NaBH ₄ nach Zugabe von 60 mg (2 mmol) p-Methoxybenzoylperoxid unter Rühren in einer Quarzapparatur mit Licht der Wellenlänge 254 nm 12 h bestrahlt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum weitgehend abgedampft und der Rückstand über Kieselgel mit Heptan/Kieselgel filtriert. Nach dem Eindampfen und Umkristallisieren aus Heptan wird l-b erhalten; Ausbeute (nicht optimiert): 8,1 g (48%, 100% all-äquatorial-lsomer). K 58 I.

Beispiel 4 - Dehydrohalogenierung von Verbindungen der Formel Il zu Verbindungen der Formel lila und/oder HIb

Beispiel 4.1

4-1 4-2b

156 g (0,487 mol) 4-Brom-2-(4-bromphenyl)tetrahydropyran 4-1 (Isomerengemisch 2,4-cis:2,4-trans = 84:16) werden mit 87,2 ml (0,73 mol) 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) in 330 ml Toluol 3 h am Rückfluss unter Rühren erwärmt, wobei sich eine Suspension ausbildet. Nach dem Abkühlen wird mit 400 ml Wasser und verdünnter Schwefelsäure auf pH 3 eingestellt und kräftig vermischt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser und NaHCO ₃ -Lösung gewaschen, über Kieselgel filtriert und eingedampft. Es werden 105 g (90%) eines Produktgemischs erhalten, das 4-2a und 4-2b im Verhältnis 65:35 enthält.

Beispiel 4.2

4-3 4-4a 4-4b

10 g (0,0273 mol) cis-4-Brom-2-(4-benzyloxy)phenyltetrahydropyran 4-3 werden mit 5,08 g (0,0401 mol) DBN in 20 ml 1 ,4-Dioxan 4 h unter Rühren am Rückfluss erwärmt. Darauf wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand unter kräftigem Schütteln in 100 ml Toluol und 100 ml verdünnter Schwefelsäure aufgenommen. Die Toluolphase wird nach dem Waschen mit Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser getrocknet und über Kieselgel filtriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats werden 6,88 g (95%) eines Produktgemischs aus 4-4a und 4-4b im Verhältnis 67:32 erhalten.

Alternativ kann die HBr-Eliminierung auch ohne Lösungsmittel in 3 h bei 130 ⁰ C ausgeführt werden.

Beispiel 4.3

4-5 4-6a

49,7 g (015 mpl) des isomerenreinen all-äquatorialen 4-Brom-2-(4- bromphenyl)-5-methyltetrahydropyrans 4-5 werden mit 27,8 g (0,225 mol) DBN in 200 ml Toluol 4 h unter Rückfluss gerührt. Darauf wird auf 0 ⁰ C abgekühlt, der Salzniederschlag abfiltriert und das Filtrat nach dem Eindampfen über Kieselgel mit Toluol/Heptan (1 :1 ) filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Ethanol kristallisiert. Es wird als einziges Isomer das 4,5-Dihydro-5-methyltetrahydropyran 4-6a erhalten; Ausbeute (nicht optimiert): 15,6 g (73%).

Beispiel 4.4

4-7 4-8a

Analog zu Beispiel 4.3 wird aus 4-7 (Isomerengemisch 2,4-cis:2,4-trans = 85:15; 32,9 g, 0,107 mol) 4-8a erhalten; Ausbeute (nicht optimiert): 89%.

Beispiel 4.5

4-9 4-1Oa

Analog Beispiel 4.3 wird aus 4-9 (Isomerenreines 2,4-cis) 4-1Oa erhalten; Ausbeute (nicht optimiert): 93%.

Beispiel 4.6

4-11 4-12a

4-12b

23,0 g (0,0556 mol) des 4-Bromtetrahydropyrans 4-11 (Isomerengemisch) wird mit 10,36 g (0,0834 mol) DBN in 60 ml Toluol 3 h unter Rückfluss gerührt. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 400 ml Wasser versetzt und mit verdünnter Schwefelsäure unter Rühren angesäuert. Die abgetrennte organische Phase liefert nach dem Eindampfen und Filtrieren über Kieselgel mit einem Toluol/Heptan-Gemisch (1 :1 ) 17,8 g (96%) eines Isomerengemischs aus 4-12a, 4-12b und einem weiteren Dihydropyran- Derivat, wobei 4-12a das Hauptisomere ist.

Beispiel 4.7

47,32 g (0,1 mol) des Bromtetrahydropyrans 4-13 (Isomerengemisch 2,4- cis:2,4-trans = 86:14) werden mit 14,9 g (0,12 mol) DBN in 150 ml Toluol 2,5 h unter Rühren am Rϋckfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser/verdünnter Schwefelsäure und Toluol digeriert, die organische Phase mit NaHCO ₃ -Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand enthält 4-14a als Hauptprodukt (89%) und wird mit Toluol/Heptan (3:7) über Kieselgel filtriert. Die zweite von zwei eluierten Fraktionen liefert nach Eindampfen und Umkristallisieren aus Heptan 20,7 g (53%) des Dihydropyrans 4-14a.

Beispiel 4.8

4-15 4-16a

81 ,3 g (0,25 mol) des Esters 4-15 werden mit 37,3 g (0,3 mol) DBN in 400 ml Toluol unter Rühren 2,5 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit verdünnter Schwefelsäure versetzt und anschließend die organische Phase getrocknet, eingedampft und über Kieselgel mit Toluol/Heptan (3:7) filtriert. Die Hauptfraktion enthält 39,6 g (65%) des Dihydropyrans 4-16a.

Beispiel 4.9

4-17 4-18a

22,3 g (0,05 mol) 4-17 (Isomerengemisch 2,5-cis:2,5-trans = 42:58) werden 3 h mit 9,31 g (0,075 mol) DBN in 75 ml Toluol am Rückfluss gerührt. Nach wässriger Aufarbeitung mit verdünnter Schwefelsäure und Toluol wird die organische Phase mit NaHCO ₃ -Lösung und Wasser

gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Toluol über Kieselgel filtriert und ergibt 10,43 g (57%) des Dihydropyrans 4-18a.

Beispiel 4.10

22,5 g (0,04 mol) 4-19 (Isomerengemisch 2,5-cis:2,5-trans = 25:75) werden in 100 ml Toluol mit 7,5 g (0,06 mol) DBN 4 h am Rückfluss gerührt. Nach wässriger Aufarbeitung mit verdünnter Schwefelsäure und Toluol und Trocknen wird die organische Phase über Kieselgel filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute an 4-2Oa (nicht optimiert): 10,7 g (55%).

Beispiel 4.11

4-21 4-22

Unter Stickstoff werden 100 g (219 mmol) der Bromtetrahydropyrans 4-21 in 165 ml Toluol gelöst, mit 38,5 ml DBN versetzt und 5 h zum Sieden erhitzt. Anschließend wird der abgekühlte Ansatz mit 200 ml Wasser versetzt und mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Die organische Phase wird mit 300 ml Heptan verdünnt, abgetrennt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und eingeengt. Der

erhaltene Rückstand wird über Kieselgel gegeben (Toluol). Es werden 57,1 g der Verbindung 4-22 (Gehalt: 60%; Ausbeute: 41 %) isoliert.

Beispiel 5 - AAV 2: Hydrierung von Dihydropyranen der Formel III aus den Beispielen 4.1-4.10

6 mmol des Dihydropyrans lila (und/oder IMb) (aus den Beispielen 4.1 - 4.11 ) werden zusammen mit 0,6 rrimoi Tris(triphenyiphosphin)- rhodium(l)chlorid (Wilkinson-Katalysator) und einem Gemisch aus Toluol und Ethanol oder Methanol in einen Druckautoklaven gegeben. Nach Entgasen durch dreimaliges Aufpressen von 10 bar Stickstoff und Entspannen presst man 60 bar Wasserstoff-Gas auf und erhitzt auf 80 ⁰ C. Nach ca. 20 h lässt man abkühlen und erhält das Tetrahydropyran I in quantitativer Ausbeute. Das Isomerenverhältnis von trans-2,5-lsomerem zu cis-2,5-lsomerem der Formel I beträgt jeweils etwa 3:1.

Weitere Angaben zu Reaktionsbedingungen und Ausbeuten der nach AAV 2 erhaltenen Tetrahydropyran-Derivate der Formel Il sind in Tabelle 6 wiedergegeben.

Beispiel 6 - AAV 3: Herstellung von halogenierten Tetrahydropyranen der Formel Il

0,1 mol des Aldehyds der Formel V und 0,1 mol des Homoallylalkohols der Formel IV werden in 100 ml Dichlormethan vorgelegt. Zu dieser Mischung werden 0,05 mol bis 0,06 mol einer Lewis-Säure in fester Form zugegeben. Nach vollständiger Umsetzung (DC-Kontrolle) wird das Reaktionsgemisch entweder über Kieselgel filtriert oder wässrig aufgearbeitet. In diesem Fall werden 100 ml Wasser zur Mischung zugetropft und dann mit 30 ml konz. Salzsäure versetzt. Es wird bis zur vollständigen Phasentrennung gerührt. Die organische Phase wird mit Wasser, Salzsäure und Heptan versetzt und nach dem Absetzen der wässrigen Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, und die organischen Phasen werden vereinigt und eingedampft.

Der Rückstand wird weiter durch Chromatographie an Kieselgel, Kristallisation oder Destillation gereinigt.

Detaillierte Angaben zu Reaktionsbedingungen und Ausbeuten der nach AAV 3 erhaltenen Tetrahydropyran-Derivate der Formel Il sind in Tabelle 2 wiedergegeben.

Beispie! 7 - AAV 4: Herstellung von haiogenierieπ Tetrahydropyranen der Formel Il

0,05 mol bis 0,055 mol einer Lewis-Säure werden in 100 ml Dichlormethan vorgelegt und unter Rühren suspendiert. Dann wird der Aldehyd der Formel V (0,1 mol) portionsweise eingetragen. Anschließend wird der Homoallylalkohol der Formel IV (0,1 bis 0,11 mol) zugegeben. Nach vollständiger Umsetzung (DC-Kontrolle) wird das Reaktionsgemisch entweder über Kieselgel filtriert oder - wie unter AAV 3 oben beschrieben - wässrig aufgearbeitet.

Detaillierte Angaben zu Reaktionsbedingungen und Ausbeuten der nach AAV 4 erhaltenen Tetrahydropyran-Derivate der Formel Il sind in Tabelle 3 wiedergegeben.

Beispiel 8 - AAV 5: Herstellung von halogenierten Tetrahydropyranen der Formel Il

0,1 mol des Aldehyds der Formel V, 0,1 mol des Homoallylalkohols der Formel IV und 0,5 bis 5 mol% der Lewis-Säure werden in 100 ml Dichlormethan bei einer Temperatur von 0 ⁰ C bis Raumtemperatur vorgelegt. Dann wird unter externer Kühlung gasförmige Halogenwasserstoffsäure bis zur Sättigung eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Rühren auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel, Kristallisation oder Destillation gereinigt.

Detaillierte Angaben zu Reaktionsbedingungen und Ausbeuten der nach AAV 5 erhaltenen Tetrahydropyran-Derivate der Formel Il sind in Tabelle 4 wiedergegeben.

Beispiel 9 - AAV 6: Herstellung von halogenierten Tetrahydropyranen der Formel Il

1 ,5 Moläquivalente an gesättigter Halogenwasserstoffsäurelösung in

Wasser oder Eisessig werden unter Rühren zu einer 0,1 M Lösung des Aldehyds der Formel V und des Homoallylalkohols der Formel IV in Dichlormethan gegeben unter optionaler Zugabe von 0,5 bis 5 mol% Lewis-Säure. Nach vollständiger Umsetzung (DC-Kontrolle) wird das Reaktionsgemisch wie in AAV 3 beschrieben aufgearbeitet.

Detaillierte Angaben zu Reaktionsbedingungen und Ausbeuten der nach AAV 6 erhaltenen Tetrahydropyran-Derivate der Formel Il sind in Tabelle 5 wiedergegeben.

^* bezogen auf die Substituenten in 2- und 5-Position

50

^* Isomerenverhältnis: Verhältnis der Isomeren mit all-äquatorial-Anordnung zu allen anderen Stereoisomeren

Isomerenverhältnis: Verhältnis der Isomeren mit all-äquatorial-Anordnung zu allen anderen Stereoisomeren

^* Isomerenverhältnis: Verhältnis der Isomeren mit all-äquatorial-Anordnung zu allen anderen Stereoisomeren

Isomerenverhältnis: Verhältnis der Isomeren mit all-äquatorial-Anordnung zu allen anderen Stereoisomeren

vβ

O

Isomerenverhältnis: Verhältnis der Isomeren mit all-äquatorial-Anordnung zu allen anderen Stereoisomeren K>

Substanzcharakterisierung

Die Charakterisierung der in den Tabellen 1 -5 aufgeführten Tetra- hydropyranderivate I und Il durch Kernresonanzspektren (NMR) bzw. Massenspektren erfolgt nachstehend. Die Protonenzuordnung gemäß ¹ H- NMR-Spektren wird für die charakterisierten Beispiele, die alle in einer alläquatorialen Sesselkonformation der Hauptisomeren 2-, 2,5- oder 2,4,5- substituierten 2H-3,4,5,6-Tetrahydropyranderivate vorliegen, anhand nachstehender Formel durchgeführt.

15

X = H _4e oder Halogen (Cl, Br)

R = H _5e oder Substituent R' = Substituent

Tetrahydropyranderivate I der Tabelle 1

Die Angabe der Signalposition erfolgt in ppm bezogen auf Tetramethylsilan (= 0), die Größe der Kopplungskonstanten J wird in Hertz (Hz) angegeben. Die Abkürzungen s stehen für Singulett, d für Dublett, t für Triplett, q für Quartett und m für Multipfett. Diese Angaben gelten auch für die in den anderen Tabellen aufgeführten NMR-Spektren. Als Lösungsmittel wurde, wenn nicht anders angegeben, CDCI ₃ verwendet.

1a/b)250 MHz- ¹ H-NMR-Spektrum

4 Aromaten-H: AB-q, Zentrum 6,89, zwei o-H zur Tetrahydropyranyl- oU

Substitution: d 7,10 ^■ J = 8; 2 o-H zur phenolischen Gruppe: d 6,52 ^• J = 8; H ₂₃ : dd 4,28 ^• J = 12, 2; H _6e : dm 3,97 ^• J = 12, 4; H _6a : 13,15 • J = 12; H _3e , H _4e , H ₅₃ und H ₃₃ : m 1 ,57-1 ,94; H ₄₃ : dq 1 ,22 ^• J = 12, 4; CH ₃ : d 0,75 • J = 7

Schmelzpunkt: 91 ⁰ C 35

2a/b)300 MHz- ¹ H-NMR-Spektrum

4 Aromaten-H: AB-q, Zentrum 6,88, zwei o-H zur Tetrahydropyranyl - Substitution: d 7,15 ^• J = 8; zwei o-H zur phenolischen OH-Gruppe: dd 6,60 ^• J = 8; H _2a : dd 4,20 ^• J = 12, 2; H _6e : dm 4,07 ^• J = 12, 4; H _6a : t 3,20 ^• J = 12, ?; H _3e : dm 1 ,99 • J = 12, ?; H _4e dm 1 ,80 ^■ J = 12; H _3a , H _5a : m 1 ,50-1 ,75; Seitenketten-CH ₂ und H ₄₃ : m 1 ,1 -1 ,3; CH ₃ : t 0,92 • J

= 7. Schmelzpunkt: 92°C

3) 250 MHz- ¹ H-NMR-Spektrum 4 Aromaten-H: AB-q, Zentrum 6,95, zwei o-H zur Tetrahydropyranyl- substitution: d 7,20 • J = 8; zwei o-H zur phenolischen OH-Gruppe: d 6,70 ^• J = 8; H _2a : dd 4,20 ^■ J = 12, 2; H _6e : dm 4,07 ^■ J = 12, 4; H _2a dd 4,20; H _6a : t 3,20 ^■ J = 12; H _3e : dm 1 ,99 • J = 12; H _4e : dm 1 ,80 • J = 12, 3; H _3a und H _5a m 1 ,50-1 ,75; 4H der 2 Seitenketten-CH ₂ und H _4a : m 1 ,10-1 ,30; CH ₃ : t 0,92 J = 7.

Schmelzpunkt: 94°C

4a/b)25Ö MHz- ¹ H-NMR-Spektrum

4 Aromaten-H: AB-q, Zentrum 6,95, zwei o-H zur Tetrahydropyranyl- Substitution: d 7,20 • J = 8; zwei o-H zur phenolischen OH-Gruppe: d 6,70 • J = 8; H _2a dd 4,20 • J = 12, 2; H _6e : dm 4,06 • J = 12, 4; H _6a : t 3,18 ^• J = 12; H _3e : dm 1 ,97 • J = 12; H _4e : dm 1 ,82 • J = 12; H ₅₃ und H _3a : m 1 ,53-1 ,74; 6 Seitenketten H der drei CH ₂ -Gruppen und H _4a : m 1 ,05-1 ,45; CH ₃ : t 0,90 • J = 7. Schmelzpunkt: 87°C

6) 400 MHz- ¹ H-NMR-Spektrum

Aromaten-H ₂ • * ⁷ > ^{32 • J} = ⁸ (o-H und m-F-Kopplung), die restlichen 4 Aromaten-H: m 7,18; H _2a : dd 4,28 • J = 12, 2; H _6e : dm 4,04 ^• J = 12, ?; H _6a : t 3, 18 ^• J = 12; H _3e und H _4e : m 1 ,86-2,0; H _5a : m 1 ,78; H ₃₃ : dq 1 ,60 • J = 12, 4; H _4a : dq 1 ,32 ^■ J = 12, 4; CH ₃ : d 0,86 ^■

J = 7.

7) 250 MHz- ¹ H-NMR-Spektrum

Aromaten-H ₂ : t 7,32 • J = 8 (o-H und m-F-Kopplung), die restlichen 4 Aromaten-H: m 7,18; H _2a : dd 4,28 • J = 12, 2; H _6e : dm 4,09 - J = 12, 4; H _6a : t 3,20 • J = 12; H _3e und H _4e : m 1 ,83-2,12; H _3a und

H _5a : m 1 ,47-1 ,80; 6H der 3 Seitenketten-CH ₂ -Gruppen und H _4a : m 1 ,05-1 ,40; CH ₃ : t 0,87 • J = 7.

Tetrahydropyranderivate Il der Tabelle 2

1a/b)250 MHz- ¹ H-NMR-Spektrum

4 Aromaten-H: AB-q, Zentrum 7,33; zwei o-H zur Bromsubstitution: d 7,46 ■ J = 8; zwei o-H zur Tetrahydropyranylsubstitution: d 7,19 • J = 8; H ₂₃ , H _4a , H _6e : m 4,08-4,33; H _6a : dt 3,57 • J = 12, 2; H _3e : ddd 2,44 ^• J = 12, 4, 2; H _5e , H _5a : m 2,08-2,28; H _3a : q 1 ,98 ^■ J = 12.

2) 500 MHz- ¹ H-NMR-Spektrum

4 Aromaten-H: AB-q; Zentrum 7,09; 2 o-H zur Tetrahydropyranylsubstitution: d 7,15 • J = 8; 2 o-H zur phenolischen OH-Gruppe: d 6,75 ^• J = 8; H _2a : dd 4,25 ^• J = 12, 2; H _6e : dd 4,18 ^■ J = 12, 4; H _4a : dt

4,02 ^• J = 12, 4; H _6a : t 3,27 • J = 12; H _3e : ddd 2,47 ^• J = 12, 4, 2; H _3a : q 2,22 ^■ J = 12; H _5a und 1 H der CH ₂ -Seitenkette: m 1 ,93; ein weiteres H der Seitenkette: m 1 ,23; CH ₃ : t 0,93 ^• J = 7.

3) 250 MHz- ¹ H-NMR-Spektrum

4 Aromaten-H: AB-q; Zentrum 6,95; 2 o-H zur Tetrahydropyranyl- substitution: d 7,15 ^• J = 8; 2 o-H zur phenolischen OH-Gruppe: d 6,75 ^■ J = 8; H ₂₃ : dd 4,27 • J = 12, 2; H _4a : dt 4,15 ^• J = 12, 4; H _6β : dd 4,08 ^■ J = 12, 2; H _6a : t 3,26 • J = 12; H _3e : ddd 2,45 ^• J = 12, 4, 2; H _3a : q 2,10 (J = 12); H _5a und 1 H einer CH ₂ -Seitenkette: m 1 ,68-1 ,98; weitere 3 H der beiden Seitenketten-CH ₂ -Gruppen: m 1 ,10-1 ,53; CH ₃ : t 0,90 • J = 7. Schmelzpunkt: 104 ⁰ C

4) 250 MHz- ¹ H-NMR-Spektrum

4 Aromaten-H: AB-q; Zentrum 6,99; 2 o-H zur Tetrahydropyranyl- substitution: d 7,20 • J = 8; 2 o-H zur phenolischen OH-Gruppe: d 6,78 ^■ J = 8; H _2a : dd 4,30 • J = 12, 2; H _6e und H _4a : m 4,10-4,25; H _6a : t 3,28 • J = 12; H _3e : ddd 2,48 • J = 12, 4, 2; H _3a : q 2,17 • J = 12; H _5a und 1 H einer CH ₂ -Seitenkette: m 1 ,72-2,00; weitere 5 H der drei

Seitenketten-CH ₂ -Gruppen: m 1 ,15-1 ,50; CH ₃ : t 0,95 • J = 7.

6) 250 MHz- ¹ H-NMR-Spektrum

5 Aromaten-H der phenylischen Benzylgruppe: m 7,28-7,45, 4 Aromaten-H des zweiten Phenylrings: AB-q; Zentrum 7,10; davon 2 o-H zur Tetrahydropyranylsubstitution: d 7,26 • J = 8; 2 o-H zur O-Benzylgruppe: d 6,94 • J = 8; 2 H der benzylischen CH ₂ -Gruppe: s 5,06; H _2a : dd 4,28 • J = 12, 2; H _6e : dd 4,07 ^• J = 12, 4; H _4a : dt 3,98 • J = 12, 4; H ₆₃ : t 3,22 ^• J = 12; H _3e : ddd 2,48 • J = 12, 4, 2; H _3a : q 2,18 ^■ J = 12; H ₅₃ : m 2,07; CH ₃ : d 1 ,03 J = 7.

7) 250 MHz- ¹ H-NMR-Spektrum

5 Aromaten-H der phenylischen Benzylgruppe: m 7,30-7,47, 4 Aromaten-H des zweiten Phenylrings: AB-q; Zentrum 7,09; davon 2 o-H zur Tetrahydropyranylsubstitution: d 7,25 • J = 8; 2 o-H zur

O-Benzylgruppe: d 6,93 ^■ J = 8; 2 H der benzylischen CH ₂ -Gruppe:

s 5,05; H ₂₃ : dd 4,27 ^• J = 12, 2; H _6e : dd 4,19 • J = 12, 4; H ₄₃ : dt 4,03- J = 12, 4; H _6a : t 3,26 ^• J = 12; H _3e : ddd 2,50 ^• J = 12, 4, 2; H _3a : q 2,18 J = 12; H ₅₃ und 1 H der CH ₂ -Seitenkette: m 1 ,83-2,0; zweites H der CHa-Seitenkette: m 1 ,12-1 ,38; CH ₃ : t 0,93 ^• J = 7. 5

8) 250 MHz- ¹ H-NMR-Spektrum

5 Aromaten-H der phenylischen Benzylgruppe: m 7,29-7,44,

4 Aromaten-H des zweiten Phenylrings: AB-q; Zentrum 7,09; davon

2 o-H zur Tetrahydropyranyisubstitution: d 7,25 • J = 8; 2 o-H zur

10 O-Benzylgruppe: d 6,93 ^■ J = 8; 2 H der benzylischen CH ₂ -Gruppe: s 5,05; H ₂₃ : dd 4,26 ^■ J = 12, 2; H _6e : dd 4,17 • J = 12, 4; H ₄₃ : dt 4,02- J = 12, 4; H ₆₃ : t 3,25 ^• J = 12; H ₃₆ : ddd 2,48 ^■ J = 12, 4, 2; H _3a : q 2,20 J = 12; H ₅₃ und 1 H der CH ₂ -Seitenkette: m 1 ,78-2,05; 5 H der drei Seitenketten-CH ₂ -Gruppen: m 1 ,10-1 ,45; CH ₃ : 10,90 ^■ J = 7.

15

9) 400 MHz- ¹ H-NMR-Spektrum

Aromaten-H ₂ 8 (o-Kopplung und m-F-

²⁰ Kopplung), die restlichen 4 Aromaten-H: m 7,09-7,26; H ₂₃ : dd 4,40 •

J = 12, 2; H _6e : dd 4,10 • J = 12, 4; H _4a : dt 3,78 • J = 12, 4; H ₆₃ : t 3,25 J = 12; H _3e : ddd 2,43 • J = 12, 4, 2; H _3a und H _5a : m 1 ,83-2,20; CH ₃ : d 1 ,07- J = 7.

²⁵ 11 ) 400 MHz- ¹ H-NMR-Spektrum

Aromaten-H ₂ : 1 7,38 • J = 8 (o-Kopplung und m-F-

30 Kopplung), die restlichen 4 Aromaten-H: m 7,10-7,23; H ₂₃ : dd 4,37 • J = 12, 2; H _6e : dd 4,12 ^• J = 12, 4; H _4a : dt 3,93 • J = 12, 4; H _6a : t 3,25 J = 12; H _3e : ddd 2,55 ^• J = 12, 4, 2; H _3a : q 2,14 ^• J = 12; H ₅₃ : m 2,08; CH ₃ : d 1 ,07- J = 7

OC

12) Massenspektrum

Molpeaks M ^® 460, 462: nicht erkennbar; 369, 371 : (M-91 ) ^θ -Benzyl; 290: 369, 371-Br; 289: 369, 371-HBr; 91 : Ph-CH ₂ ^® (Basepeak)

Tetrahydropyranderivate Il der Tabelle 3

1) Das ¹ H-NMR-Spektrum ist identisch mit dem von Nr. 9/Tabelle 2.

2) Das ¹ H-NMR-Spektrum ist identisch mit dem von Nr. 4/Tabelle 2.

Tetrahydropyranderivate Il der Tabelle 4

1 a) Das ¹ H-NMR-Spektrum ist identisch mit dem von Nr. 1 a/Tabelle 2.

1 b) Das ¹ H-NMR-Spektrum ist identisch mit dem von Nr. 1 a/Tabelle 4.

3) 250 MHz- ¹ H-NMR-Spektrum

Aromaten-H ₂ '■ t 7,36 • J = 8 (o-Kopplung und m-F-

Kopplung), die restlichen 2 Aromaten-H: m 7,10-7,25; H _2a : dd 4,30 • J = 12, 2; H _6e : dd 4,08 • J = 12, 4; H _4a : dt 3,88 • J = 12, 4; H _6a : t 3,20 ^■ J = 12; H _3e : ddd 2,48 • J = 12, 4, 2; H _3a und H _5a : m 1 ,95-2,17; CH ₃ : d 1 ,04 - J = 7.

5) Massenspektrum

414, 412: Molpeaks; 333: M ^® -Br; 332: M ^® -HBr

289, 2 (M-C ₉ H ₁₇ /! 25)

207: Basepeak

Tetrahydropyranderivate Il der Tabelle 5

Die ¹ H-NMR-Spektren von 1 a, 1 b, 1c der Tabelle 5 sind identisch mit dem von Nr. 1a, Tabelle 2.

Tetrahydropyranderivate I der Tabelle 6

Die Beispiele 14-23 der Tabelle 6 werden in analoger Weise zu den Verbindungen 1-13 dieser Tabelle dargestellt. Da sie drei oder vier Ringe in der Molekülstruktur besitzen, sind sie kristallisierbar und werden deshalb mittels Kristallisation auf einen Gehalt > 99,5 % aufgereinigt. Dabei wurde mehr auf die Reinheit als auf die Ausbeute der Kristalle geachtet. Die Schmelz- und Phaseneigenschaften dieser Verbindungen ermöglichen somit eine eindeutige Charakterisierung ohne eine aufwendige NMR- Spektren-Dokumentation. Die NMR-Spektren aller dieser Verbindungen liegen vor und sind im Einklang mit den angegebenen Strukturen.