Beschreibung

Verfahren zur Herstellung von 3-Arylmethylthio- und 3-Heteroarylmethylthio-4,5- dihydro-isoxazolin-Derivaten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Arylmethylthio- und 3- Heteroarylmethylthio-4,5-dihydro-isoxazolin-Derivaten durch ein Eintopfverfahren, in dem korrespondierende Arylmethyl- und Heteroarylmethyl-isothiuroniumsalze in Gegenwart einer wässrigen Alkali- oder Erdalkalibase mit einem Isoxazolin-Derivat zu den entsprechenden 3-Arylmethylthio- und 3-Heteroarylmethylthio-4,5-dihydro- isoxazolin-Derivaten umgesetzt werden.

Aus der Literatur ist bekannt, daß Isoxazolin-Derivate der allgemeinen Formel (1), in der R ^a und R ^b bevorzugt gegebenenfalls substituierte Alkylreste, R ^c , R ^d und R ^e bevorzugt Wasserstoff, R ^f ein gegebenenfalls substitierter Aryl- oder Heteroaryl-Rest ist und X Wasserstoff bedeutet, sowie deren Halogenmethylsulfinyl- und Halogenmethylsulfonyl- Analoge, für die X Halogen bedeutet, interessante herbizide Wirkung besitzen (vgl. z.B. WO 2001 012613, WO 2002 062770, WO 2003 000686 und WO 2003 010165).

Zur Herstellung der oben erwähnten Verbindungen wird gemäß der bisher bekannten Verfahren in jedem Fall zunächst der entsprechende Thioether der Formel (1), mit n = 0, hergestellt, der dann weiter zu den oxidierten und halogenierten Derivaten umgesetzt wird.

Die dem Stand der Technik entsprechenden Verfahren zur Herstellung der Thioether der allgemeinen Formel (1) (n = 0) (z.B. WO 2001 012613, WO 2002 062770, WO 2003 000686 und WO 2003 010165) benutzen dabei:

(a) die Verseifung eines Isothiuroniumsalzes der allgemeinen Formel (2), in der R ^e und R ^f die oben zur Formel (1) angegebenen Bedeutungen haben und Lg eine Abgangsgruppe bedeutet, in ein Mercaptan der allgemeinen Formel (3), in dem R ^e und R ^f die oben zur Formel (1) angegebenen Bedeutungen haben und dessen anschließende Umsetzung mit einem Isoxazolin der allgemeinen Formel (4), in der R ^a , R ^b , R ^c , und R ^d die oben zur Formel (1) angegebenen Bedeutungen haben und Lg' eine Abgangsgruppe bedeutet;

(2) (3)

oder

(b) die Umwandlung eines Isoxazolins der allgemeinen Formel (4) über drei Zwischenschritte in ein 3-Mercaptoisoxazolin der allgemeinen Formel (5), in dem R ^a , R ^b , R ^c , und R ^d die oben zur Formel (1) angegebenen Bedeutungen haben und dessen anschließende Alkylierung mit einem Aryl- oder Heteroarylmethyl-Derivat der allgemeinen Formel (6), in dem R ^e und R ^f die oben zur Formel (1) angegebenen Bedeutungen hat und Lg eine Abgangsgruppe bedeutet.

N O

(4)- NaaHHSS ^RR < -SH (5)

Me = Methyl

^" * ^■ (1 ) (n = 0)

Nachteil der Synthesevariante (a) ist der Umgang mit den größtenteils toxischen, übelriechenden und oxidationsempfindlichen Mercaptanen (3), bei Variante (b) die hohe Stufenzahl und die damit verbundene unbefriedigende Gesamtausbeute.

Die Aufgabe bestand somit darin, ein Syntheseverfahren für die oben erwähnten Thioether der allgemeinen Formel (1), sowie weiterer Analoger, bereitzustellen, das die oben genannten Nachteile der Verfahren nach (a) oder (b) vermeidet.

Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von 3- Arylmethylthio- und 3-Heteroarylmethylthio-4,5-dihydro-isoxazolin-Derivaten der allgemeinen Formel (I),

worin

R ¹ , R ² unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, (Ci-C ₆ )-Alkyl, (C ₂ -C ₆ )-

Alkenyl, (C ₂ -C ₆ )-Alkinyl oder (C ₃ -C ₈ )-Cycloalkyl bedeuten, wobei jeder der (Ci-C ₆ )-Alkyl, (C ₂ -C ₆ )-Alkenyl, (C ₂ -C ₆ )-Alkinyl oder (C ₃ -C ₈ )-Cycloalkyl- Reste unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Halogen, Cyano, (C ₃ -C ₈ )-Cycloalkyl oder aber durch -OR ⁷ oder -S(O) _m R ⁷ mit m = 0, 1 oder 2, substituiert ist

und R ⁷ einem (Ci-C ₆ )-Alkyl, (C ₃ -C ₆ )-Alkenyl, (C ₃ -C ₆ )-Alkiny!, (C ₃ -C ₈ )- Cycloalkyl, entspricht, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Halogen oder Cyano substituiert ist, entspricht, oder aber R ¹ und R ² bilden gemeinsam eine Spiro-Verknüpfung aus 3 bis 8 C-Atomen, zusammen mit dem C-Atom, an das sie gemeinsam gebunden sind,

R ³ , R ⁴ Wasserstoff, (Ci-C ₆ )-Alkyl, (C ₂ -C ₆ )-Alkenyl, (C ₂ -C ₆ )-Alkinyl oder (C ₃ -C ₈ )- Cycloalkyl, wobei die zuvor benannten Alkyle, Cycloalkyle, Alkenyle oder Alkinyle gegebenenfalls durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Halogen, Cyano, (C ₃ -C ₈ )-Cycloalkyl, (Ci-C ₆ )-Alkoxy, (Ci-C ₆ )-Haloalkoxy oder (Ci-C ₆ )-Alkylthio substituiert sind, bedeutet, oder aber R ³ und R ⁴ bilden gemeinsam eine Spiro-Verknüpfung aus 3 bis 8 C-Atomen, zusammen mit dem C-Atom an das sie gemeinsam gebunden sind, oder R ¹ und R ³ bilden gemeinsam mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, eine aus 5-8 C-Atomen bestehende Ringstruktur,

R ⁵ unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, vorzugsweise mit 6 bis 14 C-

Atomen oder unsubstituiertes oder substutiertes Heteroaryl mit vorzugsweise 1 bis 9 C-Atomen und einem oder mehreren Heteroatomen, vorzugsweise mit 1 bis 4 Heteroatomen, insbesondere mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, ist, wobei jeder der vorstehenden carbocyclischen oder heterocyclischen Reste gegebenenfalls durch OH, Halogen, Cyano, (Ci-C ₆ )-Alkyl, (CrC ₆ )- Haloalkyl, (C ₂ -C ₆ )-Alkenyl, (C ₂ -C ₆ )-Alkinyl, (C ₃ -C ₈ )-Cycloalkyl, (C ₃ -C ₆ )- Cycloalkenyl, Mono-(Ci-C ₆ )-alkylamino, Di-((Ci-C ₆ )-alkyl)-amino, N-(C ₁ - C ₆ )-Alkanoyl)-amino, (Ci-C ₆ )-Alkoxy, (Ci-C ₆ )-Haloalkoxy, (C ₃ -C ₆ )- Alkenyloxy, (C ₃ -C ₆ )-Alkinyloxy, (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkoxy, (C ₄ -C ₆ )- Cycloalkenyloxy, (Ci-C ₆ )-Alkylthio, (Ci-C ₆ )-Haloalkylthio (C ₃ -C ₆ )-

Cycloalkylthio, (C ₃ -C ₆ )-Alkenylthio, (C ₄ -C ₆ )-Cycloalkenylthio, (C ₃ -C ₆ )- Alkinylthio, (Ci-C ₆ )-Alkanoyl, (C ₂ -C ₆ )-Alkenylcarbonyl, (C ₂ -C ₆ )- Alkinylcarbonyl, Arylcarbonyl, (Ci-C ₆ )-Alkylsulfinyl, (Ci-C ₆ )-Alkylsulfonyl (CrCe)-Haloalkylsulfinyl oder (Ci-C ₆ )-Haloalkylsulfonyl substituiert ist,

und

R 16 ^ö Wasserstoff oder (Ci-C ₆ )-Alkyl bedeutet.

in dem ausgehend von Arylmethyl- und Heteroarylmethyl-isothiuroniumsalzen der allgemeinen Formel (II)

in der R ⁵ und R ⁶ die oben zur allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben und Lg eine Abgangsgruppe bedeutet,

diese in einem Eintopfverfahren in Gegenwart einer wässrigen Alkali- oder Erdalkalimetall-Base mit einem Isoxazolin-Derivate der allgemeinen Formel (IV)

in der R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ die oben zur allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben und Lg' eine Abgangsgruppe bedeutet,

zu den Zielverbindungen, d.h. den entsprechenden 3-Arylmethylthio- und 3- Heteroarylmethylthio-4,5-dihydro-isoxazolinen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (II) lassen sich durch Umsetzung eines Alkylierungsmittels der allgemeinen Formel R ⁵ R ⁶ CHLg, worin R ⁵ und R ⁶ die oben zur allgemeinen Formel (I) angegenbenen Bedeutungen haben und Lg eine Abgangsgruppe ist, mit Thioharnstoff erhalten.

Die Verwendung von Isothiuroniumsalzen im Sinne einer Eintopfreaktion zur Verseifung des Isothiuroniumsalzes und Umsetzung des intermediär entstandenen Mercaptans in einer Austauschreaktion ist an einem anderen Reaktionsschema in der DE 3942946 beschrieben.

Allgemein wird die Umsetzung durch das nachstehende Formelschema dargestellt:

(II) Phasentransferkatalysator (|)

Das unter den Reaktionsbedingungen intermediär entstehende Mercaptan der allgemeinen Formel (III), worin R ⁵ und R ⁶ die oben zur allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung haben,

wird in situ sofort durch das Isoxazolin der allgemeinen Formel (IV) abgefangen. Der Umgang mit dem Mercaptan mit den oben erwähnten unangenehmen Eigenschaften wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren vermieden. Zusätzlich verkürzt sich die Herstellung gegenüber der Variante (a) des Stands der Technik um eine Stufe. Gegenüber der Variante (b) des Stands der Technik weist das erfindungsgemäße Verfahren eine um 2 verminderte Stufenzahl auf.

Als Abgangsgruppen Lg sind Chlor, Brom, lod oder Sulfonat-Gruppen, wie Methan- Trifluormethan-, Ethan-, Benzol- oder Toluol-sulfonat bevorzugt.

Als Abgangsgruppen Lg ^' sind Chlor, Brom, oder Sulfonat-Gruppen, wie Methan- Trifluormethan-, Ethan-, Benzol- oder Toluol-sulfonat oder Methysulfonyl, besonders aber Chlor bevorzugt.

Bevorzugt sind bei Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ und R ² unabhängig voneinander jeweils (C ₁ - C ₄ )-Alkyl, (C ₂ -C ₃ )-Alkenyl, (C ₂ -C ₃ )-Alkinyl, (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl sind, wobei jeder der (Ci-C ₄ )-Alkyl, (C ₂ -C ₃ )-Alkenyl, (C ₂ -C ₃ )-Alkinyl, (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl-Reste gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Halogen, Cyano oder (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl substituiert ist.

Besonders bevorzugt sind bei Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ und R ² unabhängig voneinander (CrC ₄ )-Alkyl oder (Ci-C ₄ )-Haloalkyl bedeuten.

Besonders bevorzugt sind bei Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens weiter Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ und R ² unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl sind, die wiederum gegegenenfalls unabhängig voneinander ein oder mehrfach halogeniert, bevorzugt chloriert oder fluoriert sind.

Bevorzugt unter den halogenierten Resten sind Chlormethyl und Fluormethyl, ganz besonders bevorzugt Chlormethyl.

Weiter bevorzugt sind bei Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ₁ in denen R ³ und R ⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C ₄ )-Alkyl bedeuten.

Besonders bevorzugt sind bei Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ³ und R ⁴ Wasserstoff entspricht.

Weiter bevorzugt sind bei Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁵ ein unsubstituiertes oder substituiertes Aryl vorzugsweise mit 6 bis 10 C-Atomen oder unsubstituiertes oder substutiertes Heteroaryl mit vorzugsweise 1 bis 9 C-Atomen vorzugsweise 3 bis 5 C- Atomen, mit 1 bis 3 Heteroatomen, vorzugsweise mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, ist, wobei jeder der vorstehenden carbocyclischen oder heterocyclischen Reste gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, (Ci-C ₃ )-Alkyl, (C _r C ₃ )-Haloalkyl, (C ₂ -C ₄ )-Alkenyl, (C ₂ -C ₄ )-Alkinyl, (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl, (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkenyl, (C ₁ -C ₄ J-AIkOXy, (C _r C ₄ )-Haloalkoxy, (C ₃ - C ₄ )-Alkenyloxy, (C ₃ -C ₄ )-Alkinyloxy, (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkoxy, (C ₄ -C ₆ )-Cycloalkenyloxy, (d-C^-Alkylthio, (d-C ₄ )-Haloalkylthio (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkylthio, (C ₃ -C ₄ )-Alkenylthio, (C ₄ -C ₆ )-Cycloalkenylthio, (C ₃ -C ₄ )-Alkinylthio, (Ci-C ₄ )-Alkanoyl, (C ₂ -C ₆ )- Alkenylcarbonyl, (C ₂ -C ₆ )-Alkinylcarbonyl, Arylcarbonyl, (d-C^-Alkylsulfinyl, (C ₁ -C ₄ )- Alkylsulfonyl (CrC^-Haloalkylsulfinyl oder (d-C^-Haloalkylsulfonyl substituiert ist.

Ebenso bevozugt sind bei Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁵ ein unsubstituiertes oder substituiertes Aryl vorzugsweise mit 6 bis 10 C-Atomen, oder unsubstituiertes oder substutiertes Heteroaryl mit vorzugsweise 3 bis 5 C-Atomen mit 1 bis 3 Heteroatomen, vorzugsweise mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, ist, wobei jeder der vorstehenden

carbocyclisehen oder heterocyclischen Reste gegebenenfalls durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Halogen, Cyano, Ethyl, Methyl, Haloethyl, Halomethyl, Halomethoxy oder Haloethoxy substituiert ist.

Besonders bevorzugt sind bei Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁵ einem substituierten oder unsubstituierten Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl oder Oxazolyl, ganz besonders bevorzugt einem Phenyl oder Pyrazolyl entspricht, die im Falle der Substitution bevozugt durch eine oder mehrere, gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Halogen, Cyano, Ethyl, Methyl, Halomethoxy oder Halomethyl substituiert sind, wobei unter den Halogenen Chlor und Fluro, im Falle von Halomethoxy und Halomethyl ganz besonders Fluor, bevorzugt sind.

Die beim erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten Isoxazoline (IV), bei denen Lg ¹ die Bedeutung einer Abgangsgruppe, wie z.B. Halogen, SOaMe, SOMe oder ähnliches hat, sind dem Fachmann bekannt und sind u.a. beschrieben in:

Rohloff, J. C; Robinson, J. I.; Gardner J. O.; Tetrahedron Lett. (1992) 33 3113, WO 2001012613 und WO 2002 062770.

Die Herstellung von Isothiuroniumsalzen aus den entsprechenden Alkylierungsmitteln und Th ioharnstoff erfolgt nach literaturbekannten Verfahren, vorteilhaft durch Reaktion eines entsprechenden Alkylierungsmittel der Formel R ⁵ R ⁶ CHLg, mit R ⁵ ,R ⁶ und Lg wie oben angegeben, mit einer äquimolaren Menge an Thiohamstoff in einem inerten Lösemittel, wie niedrigen Alkoholen, wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol; Kohlenwasserstoffen, wie beispielsweise Benzol oder Toluol; halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie beispielsweise Dichlormethanhan oder Chloroform; oder Etherderivaten, wie beispielsweise Methyl-tert.butylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0° und 150° C, vorzugsweise 20° bis 100° C.

Die in vielen Fällen durch Kristallisation erhaltenen Verbindungen der Isothiuroniumsalze der allgemeinen Formel (II) werden bei dem erfindungsgemäßen Verfahren im allgemeinen ohne weitere Reinigungsschritte unter starkem Rühren mit äquimolaren Mengen der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) unter Phasentransferbedingungen umgesetzt.

Vorteilhaft arbeitet man hier in einem Zweiphasensystem, wobei neben einer wäßrigen stark basischen Alkali- oder Erdalkalimetall-Hydroxid-Lösung, bevorzugt Natrium- oder Kaliumhydroxid, mit mindestens zwei äquivalenten der Base, die organische Phase ein inertes Lösemittel wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Acetonitril, Pentan, Hexan, Benzol, Toluol, XyIoI, Chlorbenzol, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Nitrobenzol oder Mischungen dieser Lösemittel ist.

Es ist auch möglich, das jeweils wertvollere Edukt der Formel (II) oder der Formel (IV) etwas im Unterschuß einzusetzen.

Als Phasentransferkatalysatoren sind quaternäre Ammonium- oder

Phosphoniumsalze sowie Kronenether, Kryptande oder Polyethylenglykole geeignet.

Beispiele solcher Katalysatoren finden sich z. B. in W. P. Weber, G. W. Gokel;

Phase Transfer Catalysis in Organic Synthesis, Springer-Verlag, Berlin 1977 oder E.

V. Dehmlow, S. S. Dehmlow, Phase Transfer Catalysis, Second Ed. Verlag Chemie,

Weinheim 1983.

Die Umsetzung der Isothiuroniumsalze (II) mit den Isoxazolinonen (IV) erfolgt in einem Temperaturbereich von -10° bis 150° C unter den Bedingungen einer phasentransfer-katalysierten Reaktion.

Vorzugsweise werden die Reaktionspartner und der Katalysator bei Temperaturen von 20° bis 100° C unter Schutzgasatmosphäre stark gerührt.

Die erzeugten Verbindungen lassen sich bei Bedarf durch dem Fachmann bekannte Reaktionen oxidieren und/oder halogenieren.

Die nachfolgenden Synthesebeispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht.

Synthesebeispiel A

Darstellung von 3-(2,6-Difluorbenzylthio)-5-ethyl-5-methyl-4,5-dihydroisoxaz ol

2,0 g (14 mmol) 3-Chlor-5-ethyl-5-methyl-4,5-dihydro-isoxazol (Herstellung nach WO 2001 012613) und 3,84 g (14 mmol) 2,6-Difluorbenzyl-isothiuronium-bromid (hergestellt durch Umsetzung äquimolarer Mengen 2,6-Difluorbenzylbromod und Thiohamstoff in Ethanol) wurden mit 1 ,22 g (4 mmol) Tetra-n-butylammoniumbromid in einem Gemisch aus 100 ml Toluol und 28 g 50 %iger Natronlauge 6 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon kräftig gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser wurde die organische Phase getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert (Ethylacetat/Heptan 4:1). Man erhielt 1 ,98 g (51 ,2 % d. Th.) Produkt als farbloses öl. ¹ H-NMR (300 MHz, CCCI ₃ ): (CDCI ₃ ): 2,80 (AB, 2H ₁ Isoxazolin-CH ₂ ); 4,36 (s, 2H ₁ CH ₂ S)

Synthesebeispiel B

Darstellung von 5,5-Dimethyl-3-(2-trifluormethoxy-benzylthio)-4,5-dihydro-is oxazol

Unter Argon wurden zu einem Gemisch aus 50 ml Toluol und 21 g 50 %ige wässriger Natronlauge 0,81 g (3 mmol) Tetra-n-butylammoniumbromid, 1 ,20 g (9 mmol) 3-Chlor-5,5-dimethyl-4,5-dihydro-isoxazol (Herstellung nach WO 2001 012613) und 2,98 g (9 mmol) 2-Trifluormethoxybenzyl-isothiuronium-bromid (hergestellt durch Erhitzen äquimolarer Mengen Thiohamstoff und 2-Trifluormethoxy- benzylbromid in Ethanol) gegeben. Es wurde 6 Stunden kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser wurde die Toluolphase abgetrennt, die Wasserphase nochmals mit Toluol ausgerührt und die vereinigten organischen Phasen getrocknet und eingeengt. Zur Reinigung wurde das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert (Heptan/Ethylacetat 4:1). Man erhielt 1,68 g Produkt (58 % d. Th.) als farbloses öl.

NMR (300 MHz ₁ CDCI ₃ ): 1 ,21 (s, 6H ₁ 2CH ₃ ); 2,78 (s, 2H, Isoxazolin-CH ₂ ); 4,24 (s, 2H, SCH ₂ ); 7,20-7,35 (m, 3H, Phenyl-H); 7,56 (dd, 1H, Phenyl-H)

Synthesebeispiel C

Herstellung von 3-({[5-(Difluormethoxy)-1-methyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-4- yl]methyl}thio)-5,5-dimethyl-4,5-dihydroisoxazol

Zu einem Gemisch aus 74,000 g 50% iger wässriger Natronlauge und 100 ml Toluol gab man unter einer Argonatmosphäre 4,05 g (13 mmol) Tetra-n- butylammoniumbromid, 13,67 g (35 mmol) [5-(Difluormethoxy)-1-methyl-3- (trifluoromethyl)-i H-pyrazol-4-yl]methyl imidothiocarbamate Hydrobromid (WO 2004 013106). Hierzu tropfte man bei Raumtemperatur unter heftigemRühren eine Lösung von 6,000 g (45 mmol) 3-Chlor-5,5-dimethyl-4,5-dihydro-isoxazol in wenig Toluol. Es wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, und der Ansatz mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde drei Mal mit Ethylacetat ausgerührt und die vereinigten organischen Phasen getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert (Heptan/Ethylacetat 3:3). Man erhielt 8,28 g (64,9 % d. Th.) Produkt als farbloses öl. NMR (400 MHz ₁ CDCI ₃ ): 1 ,41 (s, 6H, 2CH ₃ ); 2,78 (s, 2H, Isoxazolin-CH ₂ ); 3,82 (s, 3H, NCH ₃ ); 4,18 (s, 2H, SCH ₂ ); 6,73 (tr, 1 H, OCF ₂ H)

Die in der nachfolgenden Tabelle A beschriebenen Verbindungen erhält man gemäß oder analog zu den oben beschriebenen Synthesebeispielen A bis C.

In den Tabellen bedeuten:

Me = Methyl

Et = Ethyl

Ph = Phenyl

Tabelle A

Die obigen Beispiele wurden alle nach dem beanspruchten Verfahren hergestellt.