Verfahren zur Herstellung von 3-Trifluormethylphenyl-4-cyanoben- zylketon Beschreibung Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Trifluormethylphenyl-4-cyanobenzylketon. a-Phenylacetophenone wie 3-Trifluormethylphenyl-4-cyanobenzylke- ton (auch alsa- (4-Cyanophenyl)-3-trifluormethylacetophenon be- zeichnet) ist ein wichtiger Ausgangsstoff zur Herstellung von Pflanzenschutzmitteln (siehe z. B. WO 00/18714).

Die JP 4168826 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von a-Phenylacetophenonen durch Kondensation von gegebenenfalls sub- stituierten Benzoesäureestern mit substituierten Toluolen in Ge- genwart wenigstens äquimolarer Mengen Base. Explizit beschrieben ist die Herstellung von 3-Trifluormethylphenyl-4-cyanobenzylketon durch Umsetzung eines Äquivalentes 3-Trifluormethylbenzoesäureme- thylester mit einem Äquivalent 4-Tolunitril in N, N-Dimethylform- amid. Als Base fungiert Natriumhydrid. Das beschriebene Verfahren ist vom sicherheitstechnischen Standpunkt aus problematisch, denn bei Reaktionen mit Natriumhydrid in N, N-Dimethylformamid kann es zu heftigen thermischen Zersetzungsreaktionen kommen, siehe Che- mistry & Engineering 1982,5, July 12 und 1982,43, September 13.

Außerdem ist Natriumhydrid an feuchter Luft selbstentzündlich und reagiert mit Feuchtigkeit sehr heftig zu Wasserstoff und Natron- lauge. Daher dürfen die eingesetzten Edukte und Lösungsmittel nur einen extrem geringen Wassergehalt aufweisen. Die Verwendung an- derer Basen wie Kalium-tert. -Butylat führt jedoch im Vergleich zu Natriumhydrid zu schlechteren Ausbeuten, wie man den Beispielen 3 und 3-2 entnehmen kann, welche die Herstellung von 3-Chlorphe- nyl-4-cyanobenzylketon beschreiben.

Eigene Untersuchungen der Anmelderin haben außerdem gezeigt, dass bei Verwendung anderer, in der JP 4168826 genannter Basen wie Ka- liumcarbonat in N, N-Dimethylformamid keine Umsetzung und mit Na- triumhydroxid in Dimethylsulfoxid ausschließlich Verseifung des Esters zur entsprechenden Säure als Nebenprodukt stattfindet.

Zur vermeidung dieser Probleme schlägt die WO 00/18714 vor, der- artige a-Phenylacetophenone durch Umsetzung von Acetophenonen mit aktivierten Halogenbenzolen umzusetzen. Nachteilig hieran sind die mäßigen Ausbeuten.

Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein technisch si- cheres, einfaches und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von 3-Trifluormethylphenyl-4-cyanobenzylketon zu entwickeln, mit dem hohe Ausbeuten an Wertprodukt erreicht werden.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass sich 3-Trifluor- methylphenyl-4-cyanobenzylketon in sehr guter Ausbeute unter technisch sicheren und milden Reaktionsbedingungen herstellen lässt, wenn man einen 3-Trifluormethylbenzoesäure-C1-C2-alkylester mit 4-Tolunitril in einem aprotischen polaren Lösungsmittel oder einem aprotisch polaren Lösungsmittelgemisch in Gegenwart wenig- stens äquimolarer Mengen Kalium-C1-C4-alkoholaten eines primären C1-C4-Alkohols umsetzt.

Demnach betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 3-Trifluormethylphenyl-4-cyanobenzylketon durch Umsetzung eines 3-Trifluormethylbenzoesäure-C1-C2-alkylesters mit 4-Tolunitril in einem aprotischen polaren Lösungsmittel oder einem aprotisch po- laren Lösungsmittelgemisch in Gegenwart wenigstens einer äquimo- laren Menge einer Base, dadurch gekennzeichnet, dass die Base ausgewählt ist unter Kaliumalkoholaten primärer C1-C4-Alkanole.

Zu den Kaliumalkoholaten primärer C1-C4-Alkohole zählen Kaliumme- thylat, Kaliumethylat, Kalium-n-propylat und Kalium-n-butylat.

Bevorzugt ist Kaliummethylat.

In der Regel setzt man die Base wenigstens in äquimolarer Menge, bezogen auf 4-Tolunitril ein. Vorzugsweise setzt man 1,1 bis 5 Äquivalente Base, insbesondere 1,5 bis 4 Äquivalente und ganz be- sonders bevorzugt 2,01 bis 3 Äquivalente Base, bezogen auf 4-To- lunitril ein.

Bevorzugter 3-Trifluormethylbenzoesäure-C1-C2-alkylester ist 3-Trifluormethylbenzoesäuremethylester, der im Handel erhältlich ist. 4-Tolunitril ist ebenfalls im Handel erhältlich.

Das Reaktionsmedium ist erfindungsgemäß ein aprotisch, polares Lösungsmittelsystem, das auch Gemische verschiedener aprotisch, polarer Lösungsmittel und Gemische aprotisch, polarer Lösumgsmit- tel mit aprotisch unpolaren Lösungsmitteln umfasst. Der Anteil an unpolarem Lösungsmittel wird in der Regel 50 Vol. -%, insbesondere 20 Vol.-% nicht übersteigen. Der Anteil an aprotisch polaren Lö-

sungsmittel in dem erfindungsgemäß einzusetzendem Lösungsmittel beträgt daher in der Regel wenigstens 50 Vol.-% und vorzugsweise wenigstens 80 Vol.-%. Zu den Beispielen für aprotische, polare Lösungsmittel zählen N, N-Dimethylamide aliphatischer C1-C4-Carbon- säuren wie N, N-Dimethylformamid oder N, N-Dimethylacetamid, N-Me- thyllactame wie N-Methylpyrrolidon, Dialkoxyalkane wie 1, 2-Dime- thoxyethan, Diethylenglykoldialkylether wie Diethylglykoldimethy- lether, Diethylglykoldiethylether, Sulfoxide wie Dimethylsulf- oxid, Sulfolan oder Tetraalkylharnstoffe wie Tetramethylharn- stoff. In einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man wenig- stens ein aprotisch polares Lösungsmittel als alleiniges Reakti- onsmedium (> 99 Vol.-% bezogen auf die Gesamtlösungsmittel), das vorzugsweise ausgewählt ist unter 1,2-Dimethoxyethan, N, N-Dime- thylformamid und Dimethylsulfoxid und hierunter besonders bevor- zugt N, N-Dimethylformamid. Bevorzugte aprotisch unpolare Lösungs- mittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylole, cyclische Kohlenwasserstoffe wie Cy- clohexan oder aliphatische Kohlenwasserstoffe wie n-Heptan, n-He- xan, Isohexan (kommerzielles Hexan-Isomerengemisch) Dekan, Petro- lether, wobei aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Toluol und Xylole bevorzugt sind. In einer anderen bevorzugten Ausfüh- rungsform der vorliegenden Erfindung setzt man ein Lösungsmittel- system ein, das neben dem aprotisch polaren Lösungsmittel insbe- sondere neben N, N-Dimethylformamid, 1 bis 50 Vol.-%, vorzugsweise 1 bis 20 Vol.-% und insbesondere 2 bis 15 Vol. -% wenigstens ei- nes aprotisch unpolaren Lösungsmittels, insbesondere wenigstens eines aromatischen Kohlenwasserstoffs und speziell Toluol und/ oder Xylole umfasst. Dementsprechend ist der Anteil an aprotisch polaren Lösungsmitteln in dieser Mischung 50 bis 99 Vol.-% vor- zugsweise 80 bis 99 Vol. -% und insbesondere 85 bis 98 Vol. -%. Der Zusatz von unpolaren Lösungsmitteln als Additiv zu den aprotisch polaren Lösungsmitteln erleichtert die technische Handhabbarkeit der Reaktion und führt insbesondere zu einer Verringerung der Viskosität der Reaktionsmischungen und unterdrückt zudem eine un- erwünschte Belagsbildung an Kesselwänden und sonstigen Apparate- teilen wie Rührer und Wärmeaustauscherflächen.

In der Regel setzt man die Ausgangsverbindungen 4-Tolunitril und 3-TrifluormethylbenzoeSäure-Cl-C2-alkylester in äquimolarem Ver- hältnis miteinander um, jedoch ist das Mengenverhältnis der Ein- satzstoffe für den Erfolg der Reaktion von untergeordneter Bedeu- tung. Ein größerer Überschuss an 4-Tolunitril wird jedoch in der Regel vermieden, da er zur Bildung unerwünschter Nebenprodukte führen kann. In der Regel wird daher das Molverhältnis von 4-To- lunitril zu 3-Trifluormethylbenzoesäure-C1-C2-alkylester einen Wert von 2 : 1, insbesondere 1,5 : 1 nicht überschreiten. Umgekehrt kann man jedoch auch den Ester im Überschuss einsetzen, dies wird

jedoch aus Kostengründen in der Regel vermieden. Das Molverhält- nis von 4-Tolunitril zu Triflourmethylbenzoesäureester wird daher vorzugsweise ein Wert von 1 : 2 und insbesondere 1 : 1,5 nicht unter- schreiten. In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt das mo- lare Verhältnis der Ausgangsverbindungen 4-Tolunitril und 3-Tri- fluormethylbenzoesäure-Cl-C2-alkylester etwa 1 : 1, z. B. 1,1 : 1 bis 1 : 1,1.

Das erfindugsgemäße Verfahren erfolgt in der Regel bei Temperatu- ren unterhalb 100 °C vorzugsweise nicht oberhalb 60 °C, insbeson- dere im Bereich von +0 bis 40 °C.

Der Reaktionsdruck ist von untergeordneter Bedeutung. Häufig er- folgt die Umsetzung von 4-Tolunitril mit 3-Trifluormethylbenzoe- säure-C1-C2-alkylester so, dass man zunächst das Lösungsmittel und die Base vorlegt und anschließend die Edukte, getrennt oder als Gemisch zugibt und gegebenenfalls erwärmt. Gibt man die Edukte nacheinander zu, so gibt man vorzugsweise zunächst das Nitril und anschließend den Ester zu. Die Reaktionsdauer hängt naturgemäß von der verwendeten Reaktionstemperatur, dem Reaktionsmedium und der Base ab und liegt in der Regel im Bereich von 0,5 bis 10 Stunden und insbesondere 0,5 bis 5 Stunden.

Die Umsetzung lässt sich in batch-oder semi-batch-Fahrweise durchführen.

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und die Abtrennung des Wertprodukts erfolgt nach den üblichen Techniken, beispielsweise durch Hydrolyse des bei der Reaktion entstehenden Kaliumenolats mit wässriger Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, ge- folgt von einer extraktiven Aufarbeitung. Die gegebenenfalls als Nebenprodukt gebildete 3-Trifluormethylbenzoesäure lässt sich durch alkalische Extraktion aus der organischen Phase entfernen.

Die organische Phase mit dem Wertprodukt kann ohne weitere Aufar- beitung in nachfolgenden Umsetzungen eingesetzt werden. Gegebe- nenfalls kann man auch das Lösungsmittel entfernen und erhält die zielverbindung in kristalliner Form.

Das erfindungsgemäße Verfahren weist gegenüber dem in der JP 4168826 beschriebenen Verfahren mehrere Vorteile auf. Zum einen kann auf die gefährliche Verwendung von Natriumhydrid in N, N-Di- methylformamid verzichtet werden. Ferner kann die organische Phase mit dem Wertprodukt unmittelbar nach der Abtrennung des ge- bildeten Nebenproduktes in Folgereaktionen eingesetzt werden, da das Reaktionsgemisch kein störendes Mineralöl aus dem Natriumhy- drid enthält. Außerdem ist das neue Verfahren wirtschaftlicher, da bereits bei niedrigeren Reaktionstemperaturen höherer Ausbeu-

ten an Wertprodukt erzielt werden. Bei Verwendung von Natrium- tert. -butylat oder Kalium-tert-butylat als Base sind hingegen hö- here Reaktionstemperaturen erforderlich und man erhält zudem das Wertprodukt in schlechterer Ausbeute.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläu- tert.

Herstellung von 3-Trifluormethylphenyl-4-cyanobenzylketon.

Beispiel 1 In einem Reaktionsgefäß legte man bei 25 °C 10 Äquivalente N, N-Di- methylformamid vor und gab bei dieser Temperatur unter Rühren 2,5 Äquivalente Kaliummethylat zu. Anschließend gab man bei dieser Temperatur zunächst 1 Äquivalent 3-Trifluormethylbenzoesäureme- thylester und danach 1 Äquivalent 4-Tolunitril zu. Man ließ unter den in Tabelle 1 angegebenen Bedingungen reagieren.

Sofern das Reaktionsgemisch auf Temperaturen oberhalb 25 °C er- wärmt wurde, ließ man das Reaktionsgemisch zunächst auf Tempera- turen unterhalb 40 °C abkühlen. Das Reaktionsgemisch wurde danach innerhalb 15 Minuten mit 3 Äquivalenten Salzsäure (10 Gew.-%) und dann mit 25 Äquivalenten Toluol versetzt. Nach Extraktion und Phasentrennung wurde der organische Extrakt mit 5 Gew.-% iger wässriger Natronlauge nachextrahiert. Die Ausbeute an Titelver- bindung sind in Tabelle 1 angegeben. Temperatur [°C] Reaktionszeit [h] Ausbeute [%] 50 1,5 86 25 4,0 82 25 18, 0 83 Vergleichsbeispiel 1 Man wiederholte Beispiel 1, verwendete aber anstelle von Kalium- methylat Natriummethylat. Die Reaktiontemperatur betrug 25 °C und die Reaktionszeit war 25 Stunden. Man erhielt die Titelverbindung in einer Ausbeute von 75 %.

Vergleichsbeispiel 2 Man wiederholte Beispiel 1, verwendete aber anstelle von Kalium- methylat Natrium-tert. -butylat. Nach einer Reaktionszeit von 2 Stunden bei 80 °C erhielt man die Titelverbindung in 71 % Aus- beute.

Vergleichsbeispiel 3 Man wiederholte Beispiel 1, verwendete aber anstelle von 2,5 Äquivalenten Kaliummethylat 2,1 Äquivalente festes Kalium-tert- butylat. Nach einer Reaktionszeit von 6,5 Stunden bei 50 °C unter Normaldruck erhielt man die Titelverbindung in 69,6 % Ausbeute.