Carcinin (ß-Alanyl-histamin) ist ein natürlich vorkommendes Pseudo-Dipeptid der nach- stehenden Struktur, welches aus tierischem Gewebe isoliert werden kann. Carcinin hat eine antioxidative Wirkung und ist als Wirkstoff gegen gewisse Komplikationen des Diabetes (US-A-5561110), insbesondere Katarakt (US-A-5792784), sowie als Bestandteil von kosmetischen Zubereitungen (US-B-6280715) vorgeschlagen worden.

Carcinin Die bekannten Synthesen von Carcinin aus den Bestandteilen Histamin und ß-Alanin erfordern den Einsatz von Schutzgruppen und/oder aktivierten Derivaten und sind deshalb finir die kostengünstige Herstellung grosser Mengen wenig geeignet.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher, ein für die technische Synthese von Carcinin und anderen Pseudo-Dipeptiden des ß-Alanins geeignetes Verfahren bereitzu- stellen, das ohne die Verwendung von Schutzgruppen oder teuren Derivaten auskommt und nur gut zugängliche Ausgangsmaterialien einsetzt.

Erfindungsgemäss wird diese Aufgabe durch das Verfahren nach Patentanspruch 1 gelöst.

Die erfindungsgemäss herstellbaren ß-Alaninamide besitzen die allgemeine Formel

Hierin bedeutet Rl Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Hydroxy, Amino, Carboy, Carbamoyl, Methylmercapto, Guanidino, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiertes Cl_6-Alkyl und R2 ist Wasserstoff, oder R'und R bilden zusammen eine Gruppe der Formel-(CH2) 7ç-, worin n 3 oder 4 ist.

Diese Verbindungen lcönnnen in neutraler Form oder-nach Protonierung der primären Aminogruppe-als Salze mit Säuren vorliegen. Einige der Verbindungen, insbesondere solche, die Imidazolylreste enthalten, können auch in mehreren tautomeren Formen oder als Gemisch solcher Formen vorliegen.

Unter Cl_6-Allcyl sind hier und im folgenden alle linearen oder verzweigten primären, selcundären oder tertiären Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, also beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 2-Methylbutyl, Hexyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl usw.

Entsprechendes gilt für C1_lo-Allcyl, wozu neben den bereits genannten beispielsweise noch Gruppen wie Octyl oder 2-Ethylhexyl zählen.

Unter Aryl sind mono-oder polycyclische carbocyclische aromatische Gruppen wie insbesondere Phenyl oder Naphthyl zu verstehen, unter Heteroaryl entsprechend mono- oder polycyclische heterocyclische aromatische Gruppen mit einem oder mehreren Hetero- atomen, insbesondere Imidazolyl oder Indolyl. Arylgruppen können gegebenfalls auch einen oder mehreren der oben erwähnten Substituenten tragen, insbesondere Hydroxy- gruppen wie beispielsweise in 4-Hydroxyphenyl.

Es wurde gefunden, dass Amine der allgemeinen Formel

worin Rl und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem Cyanessigsäureester der allgemeinen Formel worin R3 CI_io-Allcyl ist, zu einem Cyanessigsäureamid der allgemeinen Formel worin R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, oder einem entsprechenden Salz umgesetzt werden können und das Cyanessigsäureamid (IV) durch katalytische Hydrierung in die Zielverbindung (I) oder ein entsprechendes Salz übergeführt werden kann.

Vorzugsweise ist Rl Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C1-Allyl, insbeson- dere Methyl, Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, Indol-3-ylmethyl, Benzyl, p-Hydroxybenzyl, 2- (Methylsulfanyl) ethyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 4-Aminobutyl oder 3-Guanidino- propyl.

R ist vorzugsweise Wasserstoff.

Besonders bevorzugt ist Rl Imidazol-4-ylmethyl oder 3-Methylimidazol-4-ylmethyl und R Wasserstoff.

R3 ist vorzugsweise Methyl oder Ethyl.

Falls das Amin (II) als Salz vorliegt, in dem die primäre Aminogruppe protoniert ist, muss diese zunächst durch Zugabe einer Base deprotoniert werden. Als Base sind hierbei grund- sätzlich alle Basen verwendbar, die eine stärkere Basizität als die primäre Aminogruppe aufweisen. Vorzugsweise wird eine mittelstarke bis starke Base eingesetzt. Hierfür eignen sich beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-oder Kaliumhydroxid, tertiäre Amine wie Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, 1, 4-Diaza [2.2. 2] bicyclooctan, bicyclische Amidine ("DBN","DBU") sowie in nichtwässrigen Lösungsmitteln Alkalialkoholate wie Natriummethanolat oder-ethanolat und in aprotischen Lösungsmitteln auch Alkalimetall- hydride und-amide wie beispielsweise Natriumhydrid oder-amid. Die Base wird vorzugs- weise in stöchiometrischer oder annähernd stöchiometrischer Menge eingesetzt.

Bevorzugte Lösungsmittel für die erste Stufe sind polare protische oder aprotische Lösungsmittel wie Wasser, Cl-Alkanole wie beispielsweise Methanol oder Ethanol, und Amide wie beispielsweise N, N-Dimethylformamid, N, N-Dimethylacetamid, l-Methyl-2- pyrrolidon oder 1, 3-Dimethyl-3,4, 5,6-tetrahydro-2 (1W)-pyrimidinon (DMPU).

Als Katalysatoren für die Hydrierung werden vorzugsweise Metallkatalysatoren auf Basis von Niclcel, Cobalt, Kupfer, Rhodium, Palladium, Ruthenium oder Platin eingesetzt, die gegebenenfalls auf einem Träger aufgezogen sind. Hierzu zählen beispielsweise Nickel- und Cobaltkatalysatoren vom Raney-Typ, feinverteiltes Platin (z. B. durch Redulction von PtO2 erhalten), Rhodium, Palladium oder Platin auf Alctivkohle oder Aluminiumoxid oder Cobalt auf Siliciumdioxid (Silica).

Besonders bevorzugt sind Raney-Nickel und Raney-Cobalt sowie Rhodium auf Aktivkohle oder Aluminiumoxid.

Als Lösungsmittel in der Hydrierung können die bei der Hydrierung von Nitrilen zu Aminen üblichen Lösungsmittel wie beispielsweise Wasser, konzentrierte wässrige Ammoniaklösung, Methanol, Ethanol, N, N-Dimethylformamid oder Gemische der genannten Lösungsmittel eingesetzt werden.

Die Cyanessigsäureamide der allgemeinen Formel

worin Rl und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, sowie deren Salze sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Bevorzugt sind solche Cyanessigsäureamide (IV), worin Rl gegebenenfalls substituiertes Imidazol-4-ylmethyl und R2 Wasserstoff ist. Als Substituenten kommen hierbei beispiels- weise Cl_6-Alkylgruppen in Frage, insbesondere Methyl.

Besonders bevorzugte Cyanessigsäureamide (IV) sind N-(Cyanacetyl)-histamin der Formel und dessen Salze und Tautomere sowie N-(Cyanacetyl)-3-methyl-histamin der Formel sowie dessen Salze.

Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Durchführung des erfindungsgemässen Ver- fahrens und die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen, ohne dass darin eine Einschränkung zu sehen ist.

Beispiel 1 2-Cyan-N [2- (1 (3) H-imidazol-4-yl) ethyl] acetamid (N-Cyanacetylhistamin) Zu einer Lösung von 5,00 g (45 mmol) Histamin in 50 g Ethanol wurden bei 60 °C 7,60 g (67,2 mmol) Cyanessigsäureethylester getropft. Nach 2 h bei 80 °C wurde das Reactions- gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mittels Flash-Säulenchro- matographie an Kieselgel (Elutionsmittel : Gradient Ethylacetat-> Etliylacetat/Methanol 1 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 6,61 g (82%) 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : b = 11, 8 (br., 1H) ; 8,28 (t, 1H) ; 7,52 (s, 1H) ; 6,80 (s, 1H) ; 3,60 (s, 2H) ; 3,30 (q, 2H) ; 2,65 (t, 2H).

13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) : 6 = 161,92 ; 134,63 ; 134,21 ; 116,64 ; 116,13 ; 39,25 ; 26,63 ; 25,23.

LC-MS : m/z= 179 ([M+H] +), 161,149, 138, 112,95, 83.

Beispiel 2 3-Amino-N-[2-(lH-imidazol-4-yl-ethyl] propionamid (ß-Alanylhistamin, Carcinin) Zu einer Lösung von 1,00 g (5,61 mmol) 2-Cyan-N [2- (1 (3) H-imidazol-4-yl) ethyl] acet- amid (hergestellt gemäss Beispiel 1) in 11,4 g Ethanol und 7,6 g konzentrierter wässriger Ammoniaklösung wurden 92 mg Rh/Al203 (5% Rh) gegeben. Das Gemisch wurde bei 90 °C und 50 bar Wasserstoffdruck 2 h hydriert. Der Katalysator wurde über Celite abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach längerem Trocknen bei 50 °C/20 mbar wurden 0,89 g rohes Carcinin mit einem Gehalt (HPLC) von 73% erhalten. lHNMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 8 = 12 (br., 1H) ; 7,95 (t, 1H) ; 7,50 (s, 1H) ; 6,77 (s, 1H) ; 3,6 (br., 1H) ; 3,25 (q, 2H) ; 2,74 (t, 2H) ; 2,63 (t, 2H) ; 2,15 (t, 2H).

LC-MS : nilz =183 ( [M+H] +), 166,148, 124,95.