Verfahren zur Herstellung von D-Glufosinat oder dessen Salzen unter Verwendung von Ephedrin

Die Erfindung betrifft primär ein Verfahren zur Herstellung von D-Glufosinat oder dessen Salzen unter Verwendung von Ephedrin, insbesondere die Herstellung von D-Glufosinat oder dessen Salzen durch (dynamische kinetische) Racematspaltung. Ferner betrifft die Erfindung bestimmte Salze von Glufosinat und Ephedrin und die Verwendung von Ephedrin zur (dynamischen kinetischen) Racematspaltung von DL-Glufosinat oder dessen Salzen.

US 4,168,963 beschreibt diverse phosphorhaltige herbizid wirksame Verbindungen, von denen insbesondere Phosphinothricin (2- Amino-4- [hydroxy(methyl)phosphinoyl] -butansäure;

2-Amino-4-(hydroxy-methyl-phosphoryl)butansäure; [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (DL-Ia), Kurzbezeichnung („common name"): Glufosinate, nachfolgend Glufosinat) bzw. deren Salze, insbesondere das Ammoniumsalz (DL-Ib), kommerzielle Bedeutung im Bereich der Agrochemie (Agrarchemie) erlangt haben.

Methoden zur Herstellung von Zwischenprodukten zur Synthese solcher phosphorhaltiger herbizid wirksamer Verbindungen, insbesondere von Glufosinat, sind beispielsweise in US 4,521,348, US 4,599,207 und US 6,359,162B1 beschrieben.

Diese phosphorhaltigen herbizid wirksamen Aminosäurederivate wirken überwiegend in ihrer L-Form (L-Ia bzw. L-Ib), während die jeweilige enantiomere D-Form deutlich weniger herbizid wirksam ist (US 4,265,654).

Daher sind zahlreiche Verfahren zur Herstellung von [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (L-Ia) und deren Ammoniumsalz (L-Ib) entwickelt worden, z.B. durch enzymatische Transaminierung (beispielsweise DE3920570, DE3923650, EP0249188 bzw. WO2007/100101) oder mittels asymmetrischer Hydrierung (z.B. EP0238954, EP1864989 bzw. EP2060578).

WO03/072792 und WO2005/005641 beschreiben Verfahren zur Herstellung steriler Pflanzen, in denen vorzugsweise das D-Enantiomer von Phosphinothricin, d.h. D-Glufosinat, als nicht-phytotoxische Substanz eingesetzt wird.

Die Herstellung von D-Glufosinat und/oder dessen Salze ist vergleichsweise wenig untersucht bzw. in der Literatur beschrieben worden, d.h. dass diesbezüglich eine Verbesserung wünschenswert wäre. Bull. Chim. Soc. Jap. 1983, 56, 3744-3747 beschreibt die Herstellung von [D]-Phenylglycin aus [DL]-Phenylglycin mit Hilfe von [d]-Campher-10-sulfonsäure als Salzbildner in Gegenwart von Essigsäure und Salicylaldehyd als Racemisierungsmittel.

US 4,647,692 beschreibt die Racematspaltung der Aminosäuren 4-Hydroxy-phenylglycin bzw. 3,4-Dihydroxyphenylglycin durch Fällung mit (+)-3-Brom-campher-10-sulfonsäure in Gegenwart von Ketonen und organischen Säuren, wie Essigsäure. In allgemeiner Form wird diese Methode auch zur Racemattrennung von (DL-Ia) empfohlen.

J. Org. Chem. 1983, 48, 843-846 beschreibt die Racemisierung von D-Aminosäuren in Essigsäure oder anderen organischen Carbonsäuren in Gegenwart katalytischer Mengen von aliphatischen oder aromatischen Aldehyden. US 4,520,205 beschreibt Verfahren zur Trennung der Enantiomere von racemischem 2,3-Dihydroindol-2-carbonsäure mittels Ephedrin.

In US 5,767,309 bzw. US 5,869,668 (entsprechend WO 95/23805) ist ein im industriellen Maßstab durchführbares Racematspaltungsverfahren von [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (DL-Ia) bzw. deren Salzen beschrieben, wobei dort die chiralen Basen Chinin, Cinchonin, Cinchonidin bzw. Brucin als geeignet beschrieben werden, hingegen war der Einsatz von (+)-3-Brom-campher-8-sulfonsäure nicht geeignet.

Die vorstehend genannten Verfahren haben aus prozesstechnischer und/oder wirtschaftlicher Sicht ein oder mehrere Nachteile, wie z.B. schwere Zugänglichkeit der notwendigen (heterocyclischen) Zwischenprodukte und/oder der Einsatz metallorganischer Agenzien,

Anzahl der Synthesestufen, wie z.B. bestimmte Enamide und nach erfolgter Hydrierung die notwendige Abspaltung der Acylgruppe,

Verwendung bestimmter Amindonoren (z.B. bei den enzymatischen Verfahren), wobei diese und ihre Deaminierungsprodukte technisch sehr schwierig abzutrennen sind (z.B. durch Microfiltration), was mit erhöhten Kosten verbunden ist;

Feststoffhandhabung wie Kristallisation oder Fällung bzw. Filtration - Filtration und der Umgang mit Feststoffen gehören zu den zeitintensivsten und damit teuren Schritten eines Verfahrens. Es bestand daher primär die Aufgabe, ein auch im industriellen Maßstab durchführbares Verfahren zur Herstellung von D-Glufosinat oder dessen Salzen, insbesondere die Herstellung von D-Glufosinat oder dessen Salzen durch Racematspaltung, zu finden, mit dem ein oder mehrere der oben beschriebenen Nachteile weitgehend vermieden werden können, und welches unter prozesstechnischen und/oder wirtschaftlichen Gesichtspunkten vorteilhaft ist.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von [D]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (D-Säure) und/oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass es folgende Schritte umfasst: a) Bereitstellen von Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure und/oder deren Salzen mit einem Gehalt von 20 Gew.-% oder mehr an [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (L-Säure) und/oder deren Salzen, jeweils bezogen und berechnet auf die eingesetzte Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure, und b) Umsetzung der in Schritt a) bereitgestellten L-Säure und/oder deren Salzen mit Ephedrin in Wasser oder in einem wässrig-organischen Lösungsmittelgemisch, wobei gegebenenfalls zusätzlich einer, mehrere oder sämtliche der nachfolgenden Schritte c) bis e) erfolgen c) im Falle, dass die freie D-Säure hergestellt wird, Neutralisierung des nach Schritt b) erhaltenen Salzes mit einer Säure, oder, im Falle, dass ein anderes Salz als das nach Schritt b) erhaltene hergestellt wird, Umsalzung mit einer Base, d) Zugabe eines oder mehrerer organischer Lösungsmittel, und/oder e) Abtrennung der Phase enthaltend [D]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (D-Säure) und/oder deren Salze.

Das erfindungsgemäße Verfahren erfordert keine besonderen Techniken und Reinigungsoperationen, wie etwa bei der enzymatischen Transaminierung notwendig, sondern kann in jeder konventionellen industriellen Chemieanlage durchgeführt werden.

Die wesentlichen Unterschiede und prozesstechnischen bzw. wirtschaftlichen Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber dem in WO 95/23805 beschriebenen Verfahren sind dabei hauptsächlich, dass an keiner Stelle des erfindungsgemäßen Verfahrens eine Feststoffhandhabung oder Filtration notwendig ist, da keine Kristallisation erfolgen muss, wodurch das erfindungsgemäße Verfahren sich für eine kontinuierliche Prozessführung besonders eignet. Das in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Ephedrin kann nach beendeter Reaktion beispielsweise mittels Extraktion abgetrennt und, vorzugsweise nach destillativer Reinigung, erneut in das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt werden, d.h. das Ephedrin ist recycelbar. Ferner ist Ephedrin im Vergleich zu z.B. Chinin deutlich preisgünstiger und in einer für einen großtechnischen Prozess notwendigen, d.h. in ausreichender Menge verfügbar.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, dass Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure und/oder deren Salze mit einem Gehalt von 30 Gew.-% oder mehr eingesetzt werden, vorzugsweise von 40 Gew.- % oder mehr, bevorzugt von 45 Gew.- % oder mehr an [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (L-Säure) und/oder deren Salzen, jeweils bezogen und berechnet auf die in Schritt a) eingesetzte Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure.

In einer vorteilhaften Ausgestaltung wird das erfindungsgemäße Verfahren in der Weise durchgeführt, dass [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (L-Säure) und/oder deren Salze racemisiert wird.

In einer bevorzugten Ausgestaltung wird das erfindungsgemäße Verfahren in der Weise durchgeführt, dass die racemische Verbindung [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (DL-Säure) und/oder deren Salze in die Racematspaltung eingesetzt werden.

Daher ist ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt a) [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (DL-Säure) und/oder deren Salze eingesetzt werden.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren können Glufosinat (d.h. die freie 2-Amino-4-[hydroxy(methyl)phosphinoyl] -butansäure) oder Glufosinat-Salze, dabei vorzugsweise das Natrium-, Dinatrium-, Ammonium- bzw. Diammonium-Salz, eingesetzt werden.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird Ephedrin, dabei vorzugsweise (+)-Ephedrin, für die Herstellung von D-Glufosinat eingesetzt. Hingegen erwiesen sich andere, dem Ephedrin strukturell ähnliche Verbindungen, wie das diastereomere Pseudoephedrin

[(+)-( lS,2S)-2-Methylamino-l-phenylpropan-lol; CAS-Nummer 90-82-4] oder andere chirale Basen wie etwa (S)-1-Phenylethylamin in eigenen Versuchen als ungeeignet für die Lösung der Aufgabe (siehe nachfolgende Vergleichsbeispiele).

Wenn im Rahmen der Beschreibung und der Beispiele Bezeichnungen "R" und "S" für die absolute Konfiguration an einem Chiralitätszentrum angegeben sind, folgt diese der RS -Nomenklatur nach der Cahn-Ingold- Prelog-Regel.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann mit (-)-Ephedrin [(lR,2S)-2-Methylamino-l-phenylpropan-lol; CAS-Nummer 299-42-3] durchgeführt werden, wobei auch dessen Salze oder Hydrate eingesetzt werden können, z.B. das Hemihydrat (CAS-Nummer 50906-05-3), das Hydrochlorid (CAS-Nummer 50-98-6) oder das Sulfat (CAS-Nummer 134-72-5).

Zur Herstellung der [D]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure hat sich (+)-Ephedrin als besonders geeignet erwiesen, daher wird das erfindungsgemäße Verfahren bevorzugt mit (+)-Ephedrin [(lS,2R)-2-Methylamino-l -phenylpropan-l ol; CAS-Nummer 321 -98-2] durchgeführt, wobei auch dessen Salze oder Hydrate eingesetzt werden können, z.B. das Hemihydrat (CAS-Nummer 144429-10-7), das Hydrochlorid (CAS-Nummer 24221 -86-1) oder das Sulfat (CAS-Nummer 188661 -03-2).

In einer bevorzugten Ausgestaltung ist das erfindungsgemäße Verfahren daher dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit (+)-Ephedrin erfolgt. Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in der Weise ausgeführt, dass die Gesamtmenge an Ephedrin (vorzugsweise an (+)-Ephedrin) in der Umsetzung 0,5 bis 8 molare Äquivalente beträgt, vorzugsweise 0,8 bis 6 molare Äquivalente, bevorzugt 1 bis 4 molare Äquivalente, jeweils bezogen auf die Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in der Weise ausgeführt, dass die Gesamtmenge an Wasser in der Umsetzung 0,01 bis 7 molare Äquivalente beträgt, vorzugsweise 0,05 bis 6 molare Äquivalente, bevorzugt 0,1 bis 5 molare Äquivalente, jeweils bezogen auf die eingesetzte Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure.

Weiter bevorzugt ist ein erfindungsgemäßes Verfahren, in dem die Gesamtmenge an Wasser in der Umsetzung 0,25 bis 5 molare Äquivalente beträgt, noch weiter bevorzugt 0,5 bis 4 molare Äquivalente, und am meisten bevorzugt 1 bis 3 molare Äquivalente, jeweils bezogen auf die eingesetzte Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure.

Ein erfindungsgemäßes Verfahren wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, dass in der Umsetzung kein organisches Lösungsmittel (d.h. nur Wasser) oder ein wässrig-organisches Lösungsmittelgemisch, d.h. ein Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln eingesetzt wird, wobei diese organischen Lösungsmittel vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffen, aliphatischen Alkoholen, Amiden, Ethern, Estern, Ketonen und aliphatischen Nitrilen, dabei wiederum bevorzugt sind C6-C9-aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Cs-Cio-Kohlenwasserstoffe, gesättigte cyclische Cs-Cs-Kohlenwasserstoffe, aliphatische C ₂ -C ₆ - Alkohole und C ₃ -C ₇ -Ketone.

Bevorzugt wird erfindungsgemäß kein organisches Lösungsmittel (d.h. nur Wasser) oder ein Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln (d.h. ein wässrig-organisches Lösungsmittelgemisch) eingesetzt, wobei diese organischen Lösungsmittel - - ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Toluol, Methyl-tert-butylether (MTBE), Xylol, Cyclohexan, Methylcyclohexan, n-Hexan, n-Heptan, THF (Tetrahydrofuran), 2-Methyltetrahydrofüran, DMF (Dimethylformamid), DMAc (Dimethylacetamid), Acetonitril, Butyronitril, Ethylacetat und aliphatische Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol, n-Butanol, i-Butanol, 2-Butanol, tert.-Butanol und 4-Methyl-2-pentanol.

Weiter bevorzugt wird erfindungsgemäß kein organisches Lösungsmittel (d.h. nur Wasser) oder ein Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln (d.h. ein wässrig-organisches Lösungsmittelgemisch) eingesetzt, wobei diese organischen Lösungsmittel ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Toluol, Xylol, Cyclohexan, Methylcyclohexan, n-Hexan, n-Heptan, n-Butanol, n-Propanol, i-Propanol, Ethanol, 4-Methyl-2-pentanol, tert.-Butanol, i-Butanol und 2-Butanol.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, dass Stufe b) bei Temperaturen im Bereich von 40 bis 150 °C, bevorzugt bei Temperaturen im Bereich von 50 bis 120 °C, und besonders bevorzugt bei Temperaturen im Bereich von 60 bis 100 °C durchgeführt wird. Ein erfindungsgemäßes Verfahren wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, dass die Umsetzung in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge eines Aldehyds erfolgt, wobei das erfindungsgemäße Verfahren dabei vorzugsweise ohne Zusatz einer organischen Säure durchgeführt wird.

Ein erfindungsgemäßes Verfahren wird bevorzugt in der Weise durchgeführt, dass die Umsetzung in Gegenwart von 0,01 bis 10 mol.-%, bevorzugt 0,05 bis 5 mol.-%, und besonders bevorzugt 0,1 bis 2,5 mol.-%, eines katalytisch wirksamen Aldehyds erfolgt, jeweils bezogen auf eingesetzte Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure.

Geeignete katalytisch wirksame Aldehyde sind dabei aliphatische Aldehyde wie Heptanal, aromatische Aldehyde wie Benzaldehyd, heteroaromatische Aldehyde wie 2-Pyridylaldehyd oder Salicylaldehyde wie z.B. Salicylaldehyd, 3,5-Dichlorsalicylaldehyd, 3,5-Dinitrosalicylaldehyd, 2-Hydroxypyridin-3-carbaldehyd, 4-Hydroxypyridin-3-carbaldehyd oder auch

2-Hydroxy-5 -nitrobenzaldehyd.

Weiter bevorzugt wird das Verfahren in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge eines sechsgliedrigen (hetero)aromatischen Aldehyds durchgeführt, welcher vorzugsweise eine Hydroxygruppe in 2-Position zur Aldehydgruppe und/oder elektronenziehende Reste in 3- und/oder 5-Position zur Aldehydgruppe aufweist, und gegebenenfalls weiter substituiert ist. Bevorzugt wird das Verfahren in Gegenwart von 3,5-Dichlorsalicylaldehyd und/oder 5-Nitrosalicylaldehyd durchgeführt.

Die in das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzte molare Gesamtmenge an vorstehend definierten sechsgliedrigen (hetero)aromatischen Aldehyden liegt vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 10 mol.-%, _η bevorzugt 0,05 bis 5 mol.-%, und besonders bevorzugt 0,1 bis 2,5 mol.-%, jeweils bezogen auf eingesetzte Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure.

Die vorstehend genannten bevorzugten, weiter bevorzugten bzw. besonders bevorzugten Verfahrensbedingungen bzw. -parameter werden in einem erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise jeweils miteinander kombiniert.

Dementsprechend sind die nachfolgend genannten Verfahrensbedingungen bzw. -parameter eines erfindungsgemäßen Verfahrens bevorzugt, weiter bevorzugt bzw. besonders bevorzugt, da diese die Aufgabe in bevorzugter Weise lösen und unter prozesstechnischen bzw. wirtschaftlichen Gesichtspunkten besonders vorteilhaft sind. In einer bevorzugten Ausgestaltung ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit 0,5 bis 8 molaren Äquivalenten an Ephedrin (vorzugsweise (+)-Ephedrin) erfolgt, die Gesamtmenge an Wasser in der Umsetzung 0,01 bis 7 molare Äquivalente beträgt, die Umsetzung in Gegenwart von 0,01 bis 10 mol.-% eines katalytisch wirksamen Aldehyds erfolgt, wobei die molaren Mengenangaben jeweils bezogen sind auf die Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure, und die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von 40 bis 150 °C erfolgt.

In einer weiter bevorzugten Ausgestaltung ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit 0,8 bis 6 molaren Äquivalenten an Ephedrin (vorzugsweise (+)-Ephedrin) erfolgt, die Gesamtmenge an Wasser in der Umsetzung 0,05 bis 6 molare Äquivalente beträgt, die Umsetzung in Gegenwart von 0,05 bis 5 mol.-% eines katalytisch wirksamen Aldehyds erfolgt, wobei die molaren Mengenangaben jeweils bezogen sind auf die Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure, und die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von 40 bis 150 °C erfolgt. In einer weiter bevorzugten Ausgestaltung ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit 0,8 bis 6 molaren Äquivalenten an Ephedrin (vorzugsweise (+)-Ephedrin) erfolgt, die Gesamtmenge an Wasser in der Umsetzung 0,05 bis 6 molare Äquivalente beträgt, die Umsetzung in Gegenwart von 0,05 bis 5 mol.-% eines katalytisch wirksamen sechsgliedrigen (hetero)aromatischen Aldehyds erfolgt, wobei die molaren Mengenangaben jeweils bezogen sind auf die Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure, und die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von 50 bis 120 °C erfolgt.

In einer weiter bevorzugten Ausgestaltung ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit 0,8 bis 6 molaren Äquivalenten an (+)-Ephedrin erfolgt, die Gesamtmenge an Wasser in der Umsetzung 0,05 bis 6 molare Äquivalente beträgt, die Umsetzung in Gegenwart von 0,1 bis 2,5 mol.-% eines katalytisch wirksamen sechsgliedrigen (hetero)aromatischen Aldehyds erfolgt, wobei die molaren Mengenangaben jeweils bezogen sind auf die Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure, und die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von 50 bis 120 °C erfolgt.

In einer weiter bevorzugten Ausgestaltung ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit 0,8 bis 6 molaren Äquivalenten an (+)-Ephedrin erfolgt, die Gesamtmenge an Wasser in der Umsetzung 0, 1 bis 5 molare Äquivalente beträgt, die Umsetzung in Gegenwart von 0,1 bis 2,5 mol.-% eines katalytisch wirksamen sechsgliedrigen (hetero)aromatischen Aldehyds erfolgt, welcher eine Hydroxygruppe in 2-Position zur Aldehydgruppe und/oder elektronenziehende Reste in 3- und/oder 5-Position zur Aldehydgruppe aufweist, und gegebenenfalls weiter substituiert ist, wobei die molaren Mengenangaben jeweils bezogen sind auf die Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure, und die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von 60 bis 100 °C erfolgt.

In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch - - gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit 1 bis 4 molaren Äquivalenten an (+)-Ephedrin erfolgt, die Gesamtmenge an Wasser in der Umsetzung 0,25 bis 5 molare Äquivalente beträgt, die Umsetzung in Gegenwart von 0,1 bis 2,5 mol.-% eines katalytisch wirksamen sechsgliedrigen (hetero)aromatischen Aldehyds erfolgt, welcher eine Hydroxygruppe in 2-Position zur Aldehydgruppe und/oder elektronenziehende Reste in 3- und/oder 5-Position zur Aldehydgruppe aufweist, und gegebenenfalls weiter substituiert ist, wobei die molaren Mengenangaben jeweils bezogen sind auf die Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure, und die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von 60 bis 100 °C erfolgt.

In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit 1 bis 4 molaren Äquivalenten an (+)-Ephedrin erfolgt, die Gesamtmenge an Wasser in der Umsetzung 0,5 bis 4 molare Äquivalente beträgt, die Umsetzung in Gegenwart von 0,1 bis 2,5 mol.-% 3,5-Dichlorsalicylaldehyd und/oder 5-Nitrosalicylaldehyd erfolgt, wobei die molaren Mengenangaben jeweils bezogen sind auf die Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure, und die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von 60 bis 100 °C erfolgt. In einem erfindungsgemäßen Verfahren wird Schritt c) durchgeführt, wobei sofern eine Umsalzung mit einer Base erfolgt, wobei diese vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NH3, NaOH oder KOH bzw. den wässrigen Lösungen dieser Basen.

In Schritt d) kann zur Aufarbeitung der Reaktionsmischung - je nach gewünschter Produktform - sofern noch nicht in der Reaktionsmischung enthalten, zusätzlich ein organisches Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch für die Ephedrinextraktion zugegeben werden.

Bevorzugt werden in Schritt d) ein oder mehrere organische Lösungsmittel verwendet - zusätzlich zu dem gegebenenfalls in Schritt b) verwendeten Lösungsmitte l(gemisch). Geeignete und bevorzugt in Schritt d) verwendete organische Lösungsmittel sind dabei ausgewählt aus Toluol, Methyl-tert-butylether (MTBE), Xylol, Cyclohexan, Methylcyclohexan, n-Hexan, n-Heptan, THF - -

(Tetrahydrofuran), 2-Methyltetrahydrofuran, DMF (Dimethylformamid), DMAc (Dimethylacetamid), Acetonitril, Butyronitril, Ethylacetat und aliphatische Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol, n-Butanol, i-Butanol, 2-Butanol, tert.-Butanol und/oder 4-Methyl-2-pentanol.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist geeignet, im industriellen Maßstab, d.h. im technischen bzw. großtechnischen Maßstab, durchgeführt zu werden. Vorzugsweise werden in einem erfindungsgemäßen Verfahren, das im Batch- Verfahren durchgeführt wird, 50 kg oder mehr an Glufosinat oder Glufosinat-Salz eingesetzt, bevorzugt 100 kg oder mehr, besonders bevorzugt 250 kg oder mehr.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist ferner auch geeignet, in kontinuierlicher Fahrweise durchgeführt zu werden. Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachfolgend beispielhaft für (eine wässrige Lösung enthaltend) racemisches Ammonium-Glufosinat (DL-Ib) als Edukt beschrieben, und umfasst bevorzugt folgende Verfahrensschritte:

Schritt 1 : Mischen von racemischem Ammonium-Glufosinat (DL-Ib), Ephedrin und Wasser, sowie gegebenenfalls eines organisches Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemischs, Schritt 2: Entfernen von Ammoniak (NH3) und eines Großteils des Wassers,

Schritt 3: Zugabe einer katalytisch wirksamen Menge eines Aldehyds, und Umsetzung zu

(enantiomerenangereichertem) Glufosinat-Ephedrinsalz,

Schritt 4: Zugabe von wässriger Ammoniaklösung oder Alkalilauge, sowie gegebenenfalls eines organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemischs, Schritt 5: Extraktion und Abtrennung der wässrigen Produktphase,

Schritt 6: Wiedereinsetzen des (vorzugsweise redestillierten) Ephedrins in Schritt 1.

In Schritt 1 werden vorzugsweise 0,8 bis 6 molare Äquivalente an Ephedrin (vorzugsweise an (+)-Ephedrin) verwendet, bevorzugt 1 bis 4 molare Äquivalente, jeweils bezogen auf die Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure. In Schritt 1 kann racemisches Ammonium-Glufosinat (DL-Ib) als wässrige Lösung eingesetzt werden.

Gegebenenfalls kann in Schritt 1 ein oder mehrere organische Lösungsmittel zusätzlich verwendet werden. Möglich sind nahezu beliebige gängige organische Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, Methyl-tert-butylether (MTBE), Xylol, Cyclohexan, Methylcyclohexan, n-Hexan, n-Heptan, THF (Tetrahydrofuran), 2-Methyltetrahydrofuran, DMF (Dimethylformamid), DMAc (Dimethylacetamid), Acetonitril, Butyronitril, Ethylacetat und aliphatische Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol, n-Butanol, i-Butanol, 2-Butanol, tert.-Butanol und/oder 4-Methyl-2-pentanol.

Es können dabei 0 (null) bis praktisch unbegrenzt viele molare Äquivalente des oder der organischen Lösungsmittels, bezogen auf Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure, eingesetzt werden, bevorzugt sind jedoch 0 (null) bis 4 molare Äquivalente. In Schritt 2 kann durch Anlegen eines Unterdrucks und/oder Erhitzen der Mischung Ammoniak und der Großteil des Wassers entfernt werden. Es sollten dabei vorzugsweise weniger als 6 Äquivalente Wasser im Rückstand verbleiben, bezogen auf die eingesetzte Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure.

Wie vorstehend bereits ausgeführt, beträgt die Gesamtmenge an Wasser in der Umsetzung bevorzugt höchstens 5 molare Äquivalente, weiter bevorzugt höchstens 4 molare Äquivalente, und am meisten bevorzugt 1 bis 3 molare Äquivalente, jeweils bezogen auf die eingesetzte Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure.

Schritt 3 wird bevorzugt in der Weise durchgeführt, dass die Umsetzung in Gegenwart von 0,01 bis 10 mol.-%, bevorzugt 0,05 bis 5 mol.-%, und besonders bevorzugt 0,1 bis 2,5 mol.-%, eines katalytisch wirksamen Aldehyds erfolgt, jeweils bezogen auf eingesetzte Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure, wobei aliphatische Aldehyde wie Heptanal, aromatische Aldehyde wie Benzaldehyd, heteroaromatische Aldehyde wie 2-Pyridylaldehyd oder auch Salicylaldehyde wie z.B. Salicylaldehyd, 3,5-Dichlorsalicylaldehyd, 3,5-Dinitrosalicylaldehyd, 2-Hydroxypyridin-3-carbaldehyd, 4-Hydroxypyridin-3-carbaldehyd oder auch 2-Hydroxy-5-nitrobenzaldehyd geeignet sind.

Bevorzugt wird Schritt 3 in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge eines sechsgliedrigen (hetero)aromatischen Aldehyds durchgeführt, dabei bevorzugt sind Salicylaldehyde sowie heteroaromatische Hydroxycarbaldehyde, besonders bevorzugt sind 3,5-Dichlorsalicylaldehyd und/oder 5-Nitrosalicylaldehyd. Die in das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzte molare Gesamtmenge an vorstehend definierten sechsgliedrigen (hetero)aromatischen Aldehyden liegt vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 10 mol.-%, bevorzugt 0,05 bis 5 mol.-%, und besonders bevorzugt 0,1 bis 2,5 mol.-%, jeweils bezogen auf eingesetzte Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure.

Wie vorstehend bereits ausgeführt, wird das Verfahren bevorzugt in der Weise durchgeführt, dass die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von 40 bis 150 °C, weiter bevorzugt von 50 bis 120 °C, und besonders bevorzugt bei Temperaturen im Bereich von 60 bis 100 °C durchgeführt wird.

In Schritt 4 wird zur Aufarbeitung der Reaktionsmischung - je nach gewünschter Produktform - wässrige Alkalilauge oder wässrige Ammoniaklösung addiert. Außerdem, sofern noch nicht in der Reaktionsmischung enthalten, kann zusätzlich organisches Lösungsmittel für die Ephedrinextraktion zugegeben werden, wie z.B. Toluol, Ethylacetat oder MTBE.

Nach Phasentrennung kann das in der organischen Phase enthaltene Ephedrin nach Destillation (in derselben Reaktion) wiederverwendet werden, d.h. das Ephedrin ist recycelbar.

Alternativ kann statt eines Glufosinatsalzes wie Ammonium-Glufosinat auch Glufosinat als freie Säure in Schritt 1 eingesetzt werden. In diesem Fall kann Schritt 2 des vorstehend beschriebenen Verfahrens entfallen.

Die Reaktionsdauer des erfindungsgemäßen Verfahrens hängt unter anderem von einigen Parametern wie der Reaktionstemperatur und der Reaktorgröße ab. Der Fachmann wird die optimale Reaktionsdauer derart wählen, dass das gewünschte Ergebnis möglichst verfahrensökonomisch erreicht wird. Regelmäßig liegt die Reaktionsdauer im Bereich von 8 bis 72 h, häufig im Bereich von 12 bis 60 h, und zumeist im Bereich von 16 bis 48 h.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in der Weise ausgeführt werden und es vorteilhaft sein, dass zunächst eine Mischung, ein Salz bzw. ein Gemisch von Salzen von Ephedrin (dabei vorzugsweise von (+)-Ephedrin) und Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure hergestellt wird, bevor die Umsetzung der in Schritt a) bereitgestellten L-Säure und/oder deren Salz, vorzugsweise in Form der DL-Säure und/oder deren Salz, zur gewünschten D- Säure und/oder deren Salz erfolgt.

Ebenso sind die in dem erfindungsgemäßen Verfahren durch die Umsetzung entstehenden Mischungen, Salze bzw. Gemische von Salzen von Ephedrin (dabei vorzugsweise von (+)- Ephedrin) und D-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure vorteilhaft.

Daher betrifft die vorliegende Erfindung ferner eine Mischung, ein Salz bzw. ein Gemisch von Salzen von Ephedrin und Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure, wobei Mischungen, Salze oder Gemische von Salzen von (+)-Ephedrin und Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure bevorzugt sind. Erfindungsgemäß bevorzugte Mischungen können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure und Ephedrin, dabei vorzugsweise (+)-Ephedrin, miteinander gemischt werden. Die molare Menge an Ephedrin, dabei vorzugsweise an (+)-Ephedrin, liegt dabei vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 4, bevorzugt im Bereich von 0,75 zu 3, weiter bevorzugt im Bereich von 1 bis 2, jeweils bezogen auf die eingesetzte molare Menge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure.

Erfindungsgemäße Salze oder Gemische von erfindungsgemäßen Salzen können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure und Ephedrin, dabei vorzugsweise (+)-Ephedrin, in Wasser gelöst werden, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 100 °C, bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 80 °C, und anschließend die dadurch erhaltene Lösung eingeengt, d.h. das Wasser aus dieser Lösung entfernt wird. Die molare Menge an Ephedrin, dabei vorzugsweise an (+)-Ephedrin, liegt dabei vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 4, bevorzugt im Bereich von 0,75 zu 3, weiter bevorzugt im Bereich von 1 bis 2, jeweils bezogen auf die eingesetzte molare Menge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure. So entsteht beispielsweise durch Einsatz von einem molaren Äquivalent an [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure und einem molaren Äquivalent an Ephedrin das entsprechende Ephedrin und [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (1 :1 -Salz), während bei Einsatz von einem molaren Äquivalent an [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure und zwei molaren Äquivalenten an Ephedrin das entsprechende Ephedrin und [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (2:1-Salz) erhalten werden kann.

Erfindungsgemäße bevorzugt ist ein Salz oder ein Gemisch von Salzen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

(-)-Ephedrin und [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (1 : 1 -Salz), (-)-Ephedrin und [D]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (1 : 1 -Salz), (-)-Ephedrin und [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (l : l-Salz), (-)-Ephedrin und [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (2: 1-Salz), (-)-Ephedrin und [D]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (2: 1-Salz), (-)-Ephedrin und [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (2: 1 -Salz), (+)-Ephedrin und [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (1 : 1 -Salz), (+)-Ephedrin und [D]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (1 : 1 -Salz), (+)-Ephedrin und [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (1 : 1 -Salz), (+)-Ephedrin und [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (2: 1 -Salz), (+)-Ephedrin und [D]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (2: 1 -Salz), (+)-Ephedrin und [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (2: 1 -Salz).

Erfindungsgemäß bevorzugte Salze oder deren Gemisch sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

(+)-Ephedrin und [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (1 : 1 -Salz), (+)-Ephedrin und [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (1 : 1 -Salz), (+)-Ephedrin und [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (2: 1 -Salz), (+)-Ephedrin und [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (2: 1 -Salz).

In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Ephedrin, vorzugsweise von (+)-Ephedrin,

- in einer Reaktion zur Umwandlung von [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (L-Säure) und/oder deren Salzen in [D]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (D-Säure) und/oder deren Salzen, oder - zur Racematspaltung, insbesondere zur dynamischen kinetischen Racematspaltung, von [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure und/oder deren Salzen.

Beispiele:

In den nachfolgenden Beispielen beziehen sich Mengen- und Prozentangaben auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist. Die Symbole ">" und "<" bedeuten "größer als" beziehungsweise "kleiner als".

Verwendete Abkürzungen: rac-Glufosinat = racemisches Glufosinat, entsprechend [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (DL-Ia)

D- Glufosinat = [D]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (D-Ia) L- Glufosinat = [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (L-Ia) rpm = Umdrehungen pro Minute eq = molare Äquivalente, bezogen auf Glufosinat mol.-% = molare %, bezogen auf Glufosinat quant. NMR = quantitative NMR-Spektroskopie L:D = Mengenverhältnis von L-Glufosinat : D-Glufosinat - 5 - calcd for = berechnet für

Beispiel 1 :

Zu 4,56 g (-)-Ephedrin (l eq), 10,52 g 1 -PrOH und 1 , 17 g Wasser wurden bei 20 °C in einem 100 mL-Mehrhalskolben mit einem KPG-Rührer und Rückflusskühler 5 g rac-Glufosinat (1 eq, freie Säure) zugegeben, danach 0,53 g an 3,5-Dichlorosalicylaldehyd, und die resultierende Mischung 16 h bei 20 °C gerührt.

Die erhaltene Suspension wurde filtriert und eine Probe des Filterrückstands in 20%iger wässriger NaOH gelöst, mit Dichlormethan gewaschen und im Anschluss mit chiraler HPLC untersucht: 23 :77 L:D. Beispiel 2:

10 g rac-Glufosinat (freie Säure) wurden bei 85 °C in einem Flexi-Lab Reaktor mit Ankerrührer zu 22,8 g (+)-Ephedrin und 2 mL Wasser und 10 g Toluol gegeben. Nach 1 h wurden 105 mg 3,5-Dichlorsalicylaldehyd zugesetzt und über Nacht gerührt. Der Ansatz wurde auf 70 °C Innentemperatur abgekühlt, und 50 mL Toluol sowie 33, 1 g Natronlauge zugegeben. Die Phasen wurden bei 70 °C getrennt und auf diese Weise 41 g einer wässrigen Phase (28% Dinatrium-Glufosinat nach quant. NMR; 93%> Ausbeute; 25:75 L:D; Ephedringehalt <0, 1%> nach quant. NMR) und - nach Einengen - 22 g einer organischen Phase ((+)-Ephedrin nach quant. NMR: 96,3%>; 93%> Rückgewinnung) erhalten.

Vergleichsbeispiele:

Beispiel VI : Vergleichsbeispiel mit (+)-Pseudoephedrin 25 g rac-Glufosinat (freie Säure) wurden mit 57 g (+)-Pseudoephedrin (Feststoff) und 5 mL Wasser und 25,4 g Toluol in einem Flexi-Lab Reaktor zunächst bei 120 °C gerührt bis man eine homogene Suspension erhält. Nach Absenkung der Temperatur auf 85 °C wurden 263 mg an 3,5-Dichlorsalicylaldehyd zugesetzt und über Nacht bei 85 °C gerührt. Der Ansatz wurde auf 70 °C Innentemperatur abgekühlt, 100 mL Toluol und 23 mL Natronlauge zugegeben. Die Phasen wurden bei 70 °C getrennt: Die wässrige Phase enthielt nach chiraler HPLC Natrium-Glufosinat (L:D 50:50).

Beispiel V2: Vergleichsbeispiel mit (S)-1 -Phenylethylamin

20 g rac-Glufosinat (freie Säure) wurden in einem Flexi-Lab Reaktor bei 95 °C zu 53,5 g (S)-(-)-l -Phenylethylamin und 4 mL Wasser gegeben. Nach Addition von 0,21 g 3,5-Dichlorsalicylaldehyd wurde die Mischung bei 95 °C Manteltemperatur und 300 rpm über Nacht gerührt. Nach 24 h wurde eine Probe mit chiraler HPLC gemessen: 49:51 L:D.

Herstellung von Salzen von Ephedrin und Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure: - -

Standardprozedur 1 zur Herstellung der Ephedrinsalze (l:l-Salze):

In einem Rundkolben wurden 8,5 g Glufosinat mit 7,7 g Ephedrin in Wasser vollständig gelöst und die erhaltene Lösung anschließend vollständig eingeengt. Der Rückstand wurde mit 50 ml Ethanol bei 20 °C suspendiert und anschließend erneut vollständig eingeengt. Auf diese Weise wurden die l : l-Salze als farblose amorphe Feststoffe erhalten.

Standardprozedur 2 zur Herstellung der Ephedrinsalze (2:1-Salze):

In einem Rundkolben wurden 8,5 g Glufosinat mit 15,5 g Ephedrin in Wasser vollständig gelöst und die erhaltene Lösung anschließend vollständig eingeengt. Der Rückstand wurde mit 50 ml Ethanol bei 20 °C suspendiert und anschließend erneut vollständig eingeengt. Auf diese Weise wurden die 2:1 -Salze als farblose amorphe Feststoffe erhalten.

Die erhaltenen erfindungsgemäßen Salze wurden mittels Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) und Massenspektrometrie (MS) analyisert.

Beispiel Sl:

Gemäß obiger Standardprozedur 1 wurde aus D-Glufosinat und (-)-Ephedrin das Salz von (-)-Ephedrin und [D]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (1 : 1 -Salz) hergestellt.

'H-NMR (601.6 MHz, D ₂ 0) 5=1.16 (d, 3H), 1.19 (CH ₃ -EtOH, -35 mol.-%), 1.26 (d, 3H), 1.57-1.67 (m, 2H), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 3.55-3.58 (m, 1H), 3.64-3.68 (CH ₂ -EtOH, -35 mol.-%), 3.78-3.80 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 5H).

¹³ C-NMR (151.3 MHz, D ₂ 0) δ= 12.6, 17.8 (q(d)), 19.65 (EtOH), 27.09 (d(d)), 29.92 (t(d)), 33.58, 58.1 (d(d)), 60.30 (EtOH), 62.78, 74.40, 128.98, 131.33, 131.68, 141.30, 177.09.

³¹ P-NMR (243.5 MHz, D ₂ 0) δ= 42.89.

MS, TOF ES+ 182.05 (MH+, calcd for C5H13N04P 182.06) (GlufosinatH+); MS, TOF ES+ 166.11 (MH+, calcd for C10H16NO 166.12) (EphedrinH+). Beispiel S2: Gemäß obiger Standardprozedur 1 wurde aus L-Glufosinat und (-)-Ephedrin das Salz von (-)-Ephedrin und [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (1 : 1 -Salz) hergestellt. _?

'H-NMR (601.6 MHz, D ₂ 0) 5=1.15 (d, 3H), 1.19 (CH ₃ -EtOH, -35 mol.-%), 1.26 (d, 3H), 1.57-1.67 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 3.52-3.56 (m, 1H), 3.64-3.68 (CH ₂ -EtOH, -35 mol.-%), 3.76-3.77 (m, 1H), 5.11-5.12 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 5H).

¹³ C-NMR (151.3 MHz, D ₂ 0) δ= 12.8, 17.79 (t(d)), 19.65 (EtOH), 27.27 (d(d)), 29.94 (t(d)), 33.63, 58.16 (d(d)), 60.29 (EtOH), 62.75, 74.58, 129.00, 131.3, 131.67, 141.42, 177.45.

³¹ P-NMR (243.5 MHz, D ₂ 0) δ= 42.96.

MS, TOF ES+ 182.05 (MH+, calcd for C5H13N04P 182.06); MS, TOF ES+ 166.12 (MH+, calcd for C10H16NO 166.12). Beispiel S3: Gemäß obiger Standardprozedur 1 wurde aus rac-Glufosinat und (-)-Ephedrin das Salz von (-)-Ephedrin und [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (1 : 1 -Salz) hergestellt.

'H-NMR (601.6 MHz, D ₂ 0) 5=1.16 (d, 3H), 1.19 (CH ₃ -EtOH, -35 mol.-%), 1.26 (d, 3H), 1.58-1.68 (m, 2H), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 3.55-3.59 (m, 1H), 3.64-3.68 (CH ₂ -EtOH, -35 mol.-%), 3.78-3.80 (m, 1H), 5.14-5.15 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 5H). ¹³ C-NMR D ₂ 0 (151.3 MHz) δ= 12.6, 17.8 (q(d)), 19.65 (EtOH), 27.05 (d(d)), 29.91 (t(d)), 33.57, 58.09 (d(d)), 60.30 (EtOH), 62.79, 74.35, 128.97, 131.33, 131.68, 141.28, 177.01.

³¹ P-NMR D ₂ 0 (243.5 MHz) δ= 42.87.

MS, TOF ES+ 182.05 (MH+, calcd for C5H13N04P 182.06); MS, TOF ES+ 166.11 (MH+, calcd for Cl 0H 16NO 166.12). Beispiel S4:

Gemäß obiger Standardprozedur 2 wurde aus D-Glufosinat und (-)-Ephedrin das Salz von (-)-Ephedrin und [D]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (2:1 -Salz) hergestellt.

'H-NMR (601.6 MHz, D ₂ 0) 5=1.13 (d, 6H), 1.25 (d, 3H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.93-2.02 (m, 2H), 2.63 (s, 6H), 3.34-3.38 (m, 2H), 3.59-3.61 (m, 1H), 4.98-4.99 (m, 2H), 7.41-7.50 (m, 10H). ¹³ C-NMR (151.3 MHz, D ₂ 0) δ= 13.81, 17.77 (q(d)), 28.51 (d(d)), 30.10 (t(d)), 33.97, 58.57 (d(d)), 62.53, 75.74, 129.17, 131.17, 131.62, 142.16, 179.98.

'P-NMR (243.5 MHz, D ₂ 0) δ - -

MS, TOF ES+ 182.04 (MH+, calcd for C5H13N04P 182.06); MS, TOF ES+ 166.12 (MH+, calcd for C10H16NO 166.12). Beispiel S5:

Gemäß obiger Standardprozedur 2 wurde aus L-Glufosinat und (-)-Ephedrin das Salz von (-)-Ephedrin und [L] -Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (2 : 1 - Salz) hergestellt.

'H-NMR (601.6 MHz, D ₂ 0) 5=1.13 (d, 6H), 1.25 (d, 3H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 2H), 2.61 (s, 6H), 3.32-3.36 (m, 2H), 3.59-3.61 (m, 1H), 4.97 (m, 2H), 7.41-7.50 (m, 10H).

¹³ C-NMR D ₂ 0 (151.3 MHz) δ= 13.92, 17.77 (q(d)), 28.56 (d(d)), 30.11 (t(d)), 34.01, 58.59 (d(d)),

62.52, 75.87, 129.19, 131.17, 131.62, 142.23, 180.07. ³¹ P-NMR D ₂ 0 (243.5 MHz) δ= 43.51.

MS, TOF ES+ 182.06 (MH+, calcd for C5H13N04P 182.06); MS, TOF ES+ 166.12 (MH+, calcd for C10H16NO 166.12). Beispiel S6:

Gemäß obiger Standardprozedur 2 wurde aus rac- Glufosinat und (-)-Ephedrin das Salz von (-)-Ephedrin und [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (2: 1 -Salz) hergestellt.

'H-NMR (601.6 MHz, D ₂ 0) 5=1.13 (d, 6H), 1.25 (d, 3H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 2H), 2.63 (s, 6H), 3.34-3.38 (m, 2H), 3.60-3.62 (m, 1H), 4.95 (m, 2H), 7.41-7.50 (m, 10H).

¹³ C-NMR (151.3 MHz, D ₂ 0) δ= 13.82, 17.77 (q(d)), 28.49 (d(d)), 30.10 (t(d)), 33.98, 58.56 (d(d)),

62.53, 75.75, 129.17, 131.18, 131.62, 142.16, 179.93. ³¹ P-NMR (243.5 MHz, D ₂ 0) δ= 43.48.

MS, TOF ES+ 182.05 (MH+, calcd for C5H13N04P 182.06); MS, TOF ES+ 166.10 (MH+, calcd for C10H16NO 166.12).