以下、本発明について詳細に説明する。
 先ず、本明細書において使用する、各式中� ��記号の定義を説明する。
 R ¹ における水酸基の保護基としては、例えば、 アルコキシアルキル基、アラルキルオキシア ルキル基、アルキル基、アラルキル基、アシ ル基、シリル基等が例示される。
 アルコキシアルキル基としては、炭素数2~8� ��アルコキシアルキル基が好適であり、特に� ��トキシメチル基、エトキシエチル基、メト� ��シエトキシメチル基が好適である。
 アラルキルオキシアルキル基としては、炭� ��数8~15(好ましくは8~12)のアラルキルオキシア ルキル基が好適である。アラルキル基は炭素 数1~6のアルキル基又はアルコキシ基で置換さ れていてもよく、例えば、メチルベンジル基 、エチルベンジル基、メトキシベンジル基等 が例示される。具体的には、ベンジルオキシ メチル基、2-ベンジルオキシエチル基、4-メ� �キシベンジルオキシメチル基、フェネチル� �キシメチル、フェネチルオキシエチル等が� �示され、特にベンジルオキシメチル基が好� �である。
 アルキル基としては、炭素数1~6(好ましくは 4~6)の直鎖、分岐状又は環状のアルキル基が� �適である。具体的には、メチル基、エチル� �、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル� ��、tert-ブチル基、シクロへキシル等が例示� �れ、特にn-ブチル基、シクロへキシルが好適 である。
 アラルキル基としては、炭素数7~22(好まし� �は7~19)のアラルキル基が好適であり、アラル キル基は炭素数1~6のアルキル基又はアルコキ シ基で置換されていてもよい。具体的には、 ベンジル基、メチルベンジル基、エチルベン ジル基、4-メトキシベンジル基、フェネチル� ��、トリチル基、4-メトキシトリチル基、4,4� �-ジメトキシトリチル基等が例示され、特に� ��ンジル基、トリチル基が好適である。

 アシル基としては、例えば、ホルミル基;炭 素数1~12の直鎖状、分岐状又は炭素数3~10の環� ��のアルキル-カルボニル基(例えば、アセチ� �基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブ� �リル基、バレリル基、ピバロイル基、ヘキ� �ノイル基);炭素数6~14のアリール-カルボニル� ��(例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基)等� �例示される。
 中でも、アルキル-カルボニル基、アリール -カルボニル基が好適であり、特にアセチル� �、ベンゾイル基が好適である。
 シリル基としては、トリメチルシリル(TMS)� �、トリエチルシリル基、トリイソプロピル� �リル基、t-ブチルジメチルシリル(TBS)基、t-� �チルジフェニルシリル基、フェニルジメチ� �シリル基等が好適であり、特にt-ブチルジメ チルシリル(TBS)基が好適である。
 その他、アリル基、ベンジルオキシメチル� ��、テトラヒドロピラニル基、メトキシカル� ��ニル基、9-フルオレニルメトキシカルボニ� �基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基� �ベンジルオキシカルボニル基、tert-ブトキシ カルボニル基が例示され、中でもテトラヒド ロピラニル基が好適である。
 これらの中で、R ¹ における水酸基の保護基としては、アルコキ シアルキル基、シリル基が特に好適である。

 R ² における水酸基の保護基としては、上記した R ¹ と同様の基を例示することができる。中でも 、炭素数1~6(好ましくは3~6)の直鎖、分岐状又� ��環状のアルキル基、アリル基が好適であり� ��特にシクロへキシル基、n-ブチル基、ペン� �ル基、アリル基が好適である。

 次に、本発明の製造方法について説明す� ��。本発明の製造方法は、下記の反応スキー� ��に表すことができる(スキーム1参照)。

(縮合工程)
 縮合工程は、pKaが4.5以下の酸の存在下、極� ��溶媒中で、上記一般式(1)で表される光学活� ��エポキシアルデヒド化合物(以下、「化合物 (1)」ともいう)と、上記一般式(2)で表される� �リミジン化合物(以下、「化合物(2)」ともい� ��)とを縮合させて、上記一般式(5)で表される 化合物(以下、「化合物(5)」ともいう)を得る� ��程であるが、各試薬の添加順序は特に限定� ��なく、順次又は同時に添加することができ� ��。中でも、化合物(2)と極性溶媒との溶液中� ��、酸と化合物(1)とを順次添加することが好� ��しい。
 化合物(1)は、例えば、Tetrahedron Letters, 45,  7847-7850(2004)に記載の方法により合成すること が可能である。また、化合物(2)として、水酸 基が保護されていない無保護のピリミジン化 合物を使用することも可能である。なお、保 護基の導入は、公知の方法で行うことができ 、保護試薬の使用量は、化合物(2)に対して、 通常1~20当量、好ましくは1~2当量であり、化� �物(1)においても同様である。

 本発明において使用する酸のpKaの上限は4.5� ��あるが、好ましくは4である。これにより、 縮合反応が飛躍的に促進され、副生物の生成 を防止することができる。また、副生物の生 成抑制の観点から、pKaの下限は-7とすること� ��望ましい。
 酸としては、pKaが4.5以下であれば、有機酸� ��無機酸又は固体酸等を特に限定なく使用す� ��ことができる。また、かかる酸は、単独で� ��は2種以上を組み合わせて使用することがで きる。なお、本明細書において、pKaとは、25� ��における酸解離定数をいい、多価の酸の場� ��は第1酸解離定数である。
 有機酸としては、例えば、脂肪族又は芳香� ��カルボン酸、脂肪族又は芳香族スルホン酸� ��例示され、脂肪族又は芳香族カルボン酸は� ��価の酸でも又は多価の酸であってもよい。� ��下、本発明において使用可能な酸の一例を� ��す。

 脂肪族カルボン酸としては、例えば、トリ� ��ルオロ酢酸、シュウ酸、ギ酸、アセチル酢� ��、乳酸、コハク酸、アジピン酸等が例示さ� ��る。
 芳香族カルボン酸としては、例えば、ジフ� ��オロ安息香酸、m-フルオロ安息香酸、p-ニト ロ安息香酸、安息香酸等が例示される。
 脂肪族スルホン酸としては、例えば、メタ� ��スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン� ��等が例示される。
 芳香族スルホン酸としては、例えば、ベン� ��ンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等が� �示される。
 固体酸としては、例えば、Dowex(ダウ・ケミ� ��ル社製)、Nafion(デュポン社製)、DIAION(三菱化 学社製)等の酸性型イオン交換樹脂、活性白� �、シリカ-アルミナ等が例示される。
 無機酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝� ��、亜硝酸等が例示される。
 これらの中でも、酸としては、脂肪族カル� ��ン酸又は無機酸が好ましく、更にトリフル� ��ロ酢酸、シュウ酸、ギ酸、アセチル酢酸、� ��酸、コハク酸、アジピン酸、塩酸が好まし� ��、特にギ酸、塩酸が好ましい。

 極性溶媒としては本反応を阻害しない溶媒� ��あれば特に限定はなく、プロトン性極性溶� ��でも非プロトン性極性溶媒であってもよい� ��極性溶媒は、単独で又は2種以上を組み合わ せて使用することができる。
 非プロトン性極性溶媒としては、例えば、� ��セトニトリル、プロピオニトリル、ベンソ� ��トリル等のニトリル類;ホルムアミド、N-メ� ��ルホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド 、N,N-ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル� �ン酸トリアミド等のアミド類;2-ピロリドン� �N-メチル-2-ピロリドン、N-エチル-2-ピロリド� ��、ε-カプロラクタム、N-メチル-ε-カプロラ� ��タム等のラクタム類;ジメチルスルホキシド 等のスルホキシド類;ジエチルエーテル、ジ� �ソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン� �ジオキサン等のエーテル類;アセトン、メチ� ��エチルケトン、メチルフェニルケトン等の� ��トン類;ギ酸エチル、酢酸エチル、プロピオ ン酸エチル等のエステル類;塩化メチレン、� �ロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等が� �示される。
 プロトン性極性溶媒としては、例えば、水; エタノール、プロパノール、ブタノール、ペ ンタノール、ヘキサノール等の1価アルコー� �類;エチレングリコール、プロピレングリコ� ��ル、グリセリン等の多価アルコール類;メチ ルセロソルブ、エチルセロソルブ、メトキシ プロピレングリコール、ジメトキシプロパノ ール等のセルソルブ類等が例示される。
 極性溶媒としては、副生物抑制の観点から� ��非プロトン性極性溶媒が好ましく、更にニ� ��リル類、アミド類、ラクタム類、スルホキ� ��ド類、エーテル類、エステル類、ケトン類� ��ハロゲン化炭化水素類が好ましい。中でも� ��ニトリル類、とりわけアセトニトリルが副� ��物の抑制だけでなく、縮合反応を飛躍的に� ��進させることができる点で特に好ましい。

 化合物(2)の使用量は、化合物(1)に対して、� ��ましくは1~2当量、より好ましくは1~1.5当量� �ある。
 酸の使用量は、pKaが3~4.5の酸の場合、化合� �(2)に対して通常1当量以上であるが、過剰に� ��用することが好ましい。具体的には、化合� ��(2)に対して、2~20当量、更に5~15等量、特に12 ~13当量を使用することが好ましい。他方、pKa が3よりも小さい酸の場合、化合物(2)に対し� �触媒量から略等量を使用することが好まし� �、具体的には、化合物(2)に対して、0.05~1.2当 量、更に0.3~1当量、特に0.7~1当量を使用する� �とが好ましい。
 極性溶媒の使用量は、化合物(1)に対して、� ��ましくは5~50倍質量、より好ましくは20~30倍� ��量である。
 反応温度は、好ましくは0~50℃、より好まし くは20~30℃である。また、反応時間は、好ま� ��くは0.5~24時間、より好ましくは1~2時間であ� ��。

 反応終了後、反応液に有機溶剤(例えば、 トルエン等の炭化水素類)及び水を加え分層� �得られた有機層を水で洗浄して、有機層を� �縮することで化合物(5)を得ることができる� �、本発明においては、化合物(5)を単離精製� �ることなく、後述の酸化工程に供すること� �できる。

(酸化工程)
 酸化工程は、化合物(5)を酸化して化合物(3)� ��得る工程である。化合物(5)の酸化は公知の� ��法で行うことができ、例えば、ヨウ素若し� ��は過酸化水素の存在下、又はヨウ素及び過� ��化水素の共存下で、化合物(5)を脱水素して� ��素環内に二重結合を形成させる。
 酸化工程は、上記した縮合工程終了後に化� ��物(5)を単離することなく連続して行っても� ��い。この場合、縮合反応後の反応液にヨウ� ��及び過酸化水素を同時に加えるか、又はヨ� ��素を添加した後、過酸化水素を加えて化合� ��(5)を脱水素反応に付することができる。ま� ��、縮合反応後の反応液にヨウ素又は過酸化� ��素を単独で添加して化合物(5)を脱水素反応� ��付してもよい。なお、過酸化水素は、通常� ��水溶液の形態で使用され、その濃度は30~35� �量%である。

 ヨウ素を単独で使用する場合、ヨウ素の使� ��量は、化合物(1)に対して、好ましくは1.5~3� �量、より好ましくは1.5~2当量である。
 過酸化水素を単独で使用する場合、過酸化� ��素の使用量は、化合物(1)に対して、好まし� ��は2~10当量、より好ましくは3~5当量である。
 ヨウ素及び過酸化水素を併用する場合、ヨ� ��素の使用量は、化合物(1)に対して、好まし� ��は0.1~2当量、より好ましくは0.1~1当量であり 、過酸化水素の使用量は、化合物(1)に対して 、好ましくは2~10当量、より好ましくは3~5当� �である。
 反応温度は、好ましくは0~50℃、より好まし くは20~30℃である。また、反応時間は、好ま� ��くは0.5~24時間、より好ましくは12~24時間で� �る。

 反応終了後、亜硫酸水素ナトリウム水溶� ��等の還元剤を反応液に注ぎ込み、クロロホ� ��ム等の溶媒で抽出する。得られた有機層を� ��水硫酸マグネシウム等で乾燥後、ろ過する� ��ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマト� ��ラフィーにより精製することで化合物(3)を� ��率よく得ることができる。

(脱保護工程)
 脱保護工程は、化合物(3)の-OR ¹ 及び-OR ² における保護基R ¹ 及びR ² を除去して、L-ビオプテリン(以下、「化合物 (4)」ともいう)を得る工程である。
 除去方法は保護基の種類により選択するこ� ��が可能であるが、例えば、酸又は塩基の存� ��下、溶媒中で化合物(3)を加水分解する。
 酸としては、強酸が好適に使用され、具体� ��には、塩酸、硫酸等の無機酸;トリクロロ酢 酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン� ��等の有機酸が例示される。
 塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化� ��リウム等のアルカリ水酸化物等が例示され� ��。
 酸又は塩基の使用量としては、化合物(3)に� ��して、通常0.1~20当量、好ましくは1~20当量で ある。

 溶媒としては本反応を阻害しない溶媒であ� ��ばいずれでもよく、例えば、酢酸エチル、� ��酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル� ��;メタノール、エタノール、イソプロピルア ルコール等のアルコール類;アセトン、メチ� �イソブチルケトン等のケトン類;水等が例示� ��れる。これらは、単独で又は2種以上を組み 合わせて使用することができる。
 溶媒の使用量は、化合物(3)に対して、好ま� ��くは3~50倍質量、より好ましくは5~20倍質量� �ある。
 反応温度は、好ましくは0℃~加熱還流温度� �より好ましくは室温~加熱還流温度である。� ��た、反応時間は、好ましくは2~24時間、より 好ましくは12~24時間である。

 反応終了後、反応液を酸又は塩基性水溶� ��(例えば、アンモニア水、水酸化ナトリウム 水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液)で中和� �た後、析出した結晶をろ取することで化合� �(4)を得ることができる。

 このように、本発明の製造方法において� ��、光学分割によることなく簡便な手段でプ� ��リジン化合物及びL-ビオプテリンを収率よ� �単離することが可能である。したがって、� �発明の製造方法によれば、製造に要する労� �(工程数、時間等)及びコストを大幅に軽減す ることができる。