本発明のチミジンホスホリラーゼ阻害剤と� ��ては、チミジンホスホリラーゼの酵素活性� ��低下させることができる物質であれば特に� ��限されず、チミジンホスホリラーゼの酵素� ��性を阻害する物質であっても、チミジンホ� ��ホリラーゼの発現を抑制する物質であって� ��よい。
 チミジンホスホリラーゼの発現量を抑制す� ��物質としては、チミジンホスホリラーゼ遺� ��子の転写産物又はその一部に対するアンチ� ��ンス核酸、チミジンホスホリラーゼ遺伝子� ��発現をRNAi効果による阻害作用を有する核酸 、チミジンホスホリラーゼ遺伝子の転写産物 を特異的に開裂するリボザイム活性を有する 核酸等が例示できる。上記核酸は、通常公知 の製法により製造することができ、例えば、 チミジンホスホリラーゼ遺伝子の転写産物又 はその一部に対するアンチセンス核酸は、Can cer Res.2004 Oct 15;64(20):7526-32.に記載の製法に� ��り製造でき、チミジンホスホリラーゼ遺伝� ��の発現をRNAi効果による阻害作用を有する核 酸は、国際公開第2004/111237号パンフレットに� ��載の製法により製造できる。

 チミジンホスホリラーゼの酵素活性を阻� ��する物質としては、チミジンホスホリラー� ��に結合する低分子化合物や抗体又はその断� ��等が例示できる。かかる低分子化合物とし� ��は、下記一般式(1)で表されるウラシル化合� ��又はその塩、TUPI(5-クロロ-6-アミノウラシル )、7-deazaxanthine、KIN-59(5’-O-tritylinosine)及びSHet A2({[(4-nitrophenyl)amino][(2,2,4,4-tetrametyl thiochroman- 6-yl)amino]methane-1-thione})が挙げられ、下記一般� ��(1)で表されるウラシル化合物又はその塩が� ��ましい。

〔式中、R ¹ は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ 基又は低級アルキル基を示し;R ² は低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒド ロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基 、アミノ基若しくはニトロ基で置換されてい てもよく、窒素原子を1~3個含有する4~8員の複 素環基;窒素原子上の水素原子が低級アルキ� �基で置換されていてもよいアミジノチオ基;� ��素原子上の水素原子が低級アルキル基若し� ��はシアノ基で置換されていてもよいグアニ� ��ノ基;低級アルキルアミジノ基;窒素原子上� �水素原子が低級アルキル基で置換されてい� �もよいアミノ基;基-CH ₂ N(R ^a )R ^b (ここでR ^a 及びR ^b は同一又は異なって水素原子若しくは低級ア ルキル基を示すか、若しくはR ^a 及びR ^b がこれらが結合している窒素原子と一緒にな ってピロリジン環を形成してもよい);基-NH-(CH ₂ ) _m -Z(ここでZは窒素原子上の水素原子が低級ア� �キル基で置換されていてもよいアミノ基若� �くはシアノ基を示し、mは0~3の整数を示す);� �-NR ^c (CH ₂ ) _n -OH(ここでR ^c は水素原子若しくは低級アルキル基を示し、 nは1~4の自然数を示す);基-X-Y(ここでXは、S若� �くはNHを示し、Yは低級アルキル基で置換さ� �ていてもよい2-イミダゾリン-2-イル、2-イミ� ��ゾリル、1-メチルイミダゾール-2-イル、1,2,4 -トリアゾール-3-イル、2-ピリミジル若しくは 2-ベンズイミダゾリル基を示す);又は窒素原� �上の水素原子が低級アルキル基で置換され� �いてもよいウレイド若しくはチオウレイド� �を示す。〕

 以下、一般式(1)で表されるウラシル化合物� ��はその塩について説明する。
 一般式(1)で表されるウラシル化合物又はそ� ��塩は、チミジンホスホリラーゼの阻害活性� ��有し、抗腫瘍剤(特許3088757号)、癌転移抑制� ��(特許3088758号)、副作用軽減剤(特開2000-273044� ��)及び抗HIV剤(特開2001-131075号)として使用で� �ることが知られている。しかし、一般式(1)� �表されるウラシル化合物又はその塩がIL-6の� ��生を抑制できること及び炎症性疾患の治療� ��使用できることは知られていない。

 上記一般式(1)中、R ¹ 及びR ² で示される低級アルキル基としては、炭素数 1~4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ 、具体的には、メチル基、エチル基、n-プロ� ��ル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソ� �チル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基が挙げ� �れ、中でもメチル基が特に好ましい。

 R ² で示される窒素原子を1~3個含有する4~8員の複 素環基としては、例えば1-アゼチジニル基、1 -ピロリジニル基、2-ピロリン-1-イル基、3-ピ� ��リン-1-イル基、1-ピロリル基、1-ピラゾリジ ニル基、2-ピラゾリン-1-イル基、3-ピラゾリ� �-1-イル基、4-ピラゾリン-1-イル基、1-ピラゾ� ��ル基、1-イミダゾリジニル基、2-イミダゾリ ン-1-イル基、3-イミダゾリン-1-イル基、4-イ� �ダゾリン-1-イル基、1-イミダゾリル基、1,2,3- トリアゾール-1-イル基、1,2,4-トリアゾール-1- イル基、ピペリジノ基、1-ピペラジル基、モ� ��ホリノ基、1-ペルヒドロアゼピニル基及び1- ペルヒドロアゾシニル基等が挙げられる。ま た、この複素環基の環上には、1個又は2個の� ��換基を有していてもよく、このような置換� ��としては、低級アルキル基、イミノ基、水� ��基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニ� ��オキシ基、アミノ基及びニトロ基が挙げら� ��る。このような置換基を有していてもよい� ��素環基の具体例としては、1-アゼチジニル� �、1-ピロリジニル基、2,5-ジメチルピロリジ� �-1-イル基、2-イミノピロリジン-1-イル基、3-� ��ドロキシピロリジン-1-イル基、2-ヒドロキ� �メチルピロリジン-1-イル基、3-メタンスルホ ニルオキシピロリジン-1-イル基、3-アミノピ� ��リジン-1-イル基、2-ピロリン-1-イル基、3-ピ ロリン-1-イル基、2-イミノ-3-ピロリン-1-イル� ��、1-ピロリル基、1-ピラゾリジニル基、2-メ� ��ルピラゾリジン-1-イル基、4-イミノピラゾ� �ジン-1-イル基、2-ピラゾリン-1-イル基、3-ピ� ��ゾリン-1-イル基、2-メチル-3-ピラゾリン-1-� �ル基、5-イミノ-3-ピラゾリン-1-イル基、4-ピ� ��ゾリン-1-イル基、2-メチル-4-ピラゾリン-1-� �ル基、3-イミノ-4-ピラゾリン-1-イル基、1-ピ� ��ゾリル基、1-イミダゾリジニル基、3-メチル イミダゾリジン-1-イル基、2-イミノイミダゾ� ��ジン-1-イル基、2-イミノ-3-メチルイミダゾ� �ジン-1-イル基、2-イミノ-3-エチルイミダゾリ ジン-1-イル基、2-イミノ-3-イソプロピルイミ� ��ゾリジン-1-イル基、2-イミダゾリン-1-イル� �、3-イミダゾリン-1-イル基、4-イミダゾリン- 1-イル基、3-メチル-4-イミダゾリン-1-イル基� �2-イミノ-4-イミダゾリン-1-イル基、2-イミノ- 3-メチル-4-イミダゾリン-1-イル基、2-イミノ-3 -エチル-4-イミダゾリン-1-イル基、2-イミノ-3- イソプロピル-4-イミダゾリン-1-イル基、1-イ� ��ダゾリル基、2-メチルイミダゾール-1-イル� �、2-ニトロイミダゾール-1-イル基、4-ニトロ� ��ミダゾール-1-イル基、1,2,3-トリアゾール-1-� ��ル基、1,2,4-トリアゾール-1-イル基、3-ニト� �-1,2,4-トリアゾール-1-イル基、ピペリジノ基� ��1-ピペラジル基、4-メチルピペラジン-1-イル 基、モルホリノ基、1-ペルヒドロアゼピニル� ��、1-ペルヒドロアゾシニル基等が挙げられ� �好ましくは1-アゼチジニル基、1-ピロリジニ� ��基、2-イミノピロリジン-1-イル基、2-イミノ イミダゾリジン-1-イル基、2-イミノ-3-メチル� ��ミダゾリジン-1-イル基、2-イミノ-3-エチル� �ミダゾリジン-1-イル基、2-イミノ-3-イソプロ ピルイミダゾリジン-1-イル基、2-イミダゾリ� ��-1-イル基、2-イミノ-3-メチル-4-イミダゾリ� �-1-イル基、2-イミノ-3-エチル-4-イミダゾリン -1-イル基、1-イミダゾリル基が挙げられる。

 R ² の窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で 置換されていてもよいアミジノチオ基は、ア ミジノ基の窒素原子上の3個の水素原子のう� �1~3個が上記低級アルキル基で置換されてい� �もよいものであり、特に、アミジノチオ基� �N ¹ -メチルアミジノチオ基及びN ¹ ,N ² -ジメチルアミジノチオ基が好ましい。

 窒素原子上の水素原子が低級アルキル基� ��はシアノ基で置換されていてもよいグアニ� ��ノ基としては、グアニジノ基の4個の水素原 子のうちの1~4個が上記低級アルキル基又はシ アノ基で置換されていてもよいもので、特に 1-グアニジノ基、1-メチルグアニジノ基、3-メ チルグアニジノ基、2,3-ジメチルグアニジノ� �及び2-シアノ-3-メチルグアニジノ基が好まし い。

 低級アルキルアミジノ基はアミジノ基に� ��記低級アルキル基が結合しているものであ� ��、このうちアセトアミジノ基が好ましい。

 窒素原子上の水素原子が低級アルキル基� ��置換されていてもよいアミノ基としては、� ��ミノ基の2個の水素原子のうち1個又は2個が� ��記低級アルキル基で置換されていてもよい� ��のであり、中でもアミノ基、N-メチルアミ� �基、N,N-ジメチルアミノ基、N-エチルアミノ� �、N,N-ジエチルアミノ基、N-プロピルアミノ� �及びN-イソプロピルアミノ基が好ましい。

 -CH ₂ N(R ^a )R ^b で示される基としては、N-メチルアミノメチ� ��基、N,N-ジメチルアミノメチル基及び1-ピロ� ��ジニルメチル基が好ましい。

 -NH-(CH ₂ ) _m -Zで示される基としては、N,N-ジメチルヒドラ ジノ基、N-(2-アミノエチル)アミノ基、N-(2-(N,N -ジメチル)アミノエチル)アミノ基、N-(3-アミ� ��プロピル)アミノ基及びN-(2-シアノエチル)ア ミノ基が好ましい。

 -NR ^c (CH ₂ ) _n -OHで示される基としては、N-(2-ヒドロキシエ� ��ル)-N-メチルアミノ基、N-(3-ヒドロキシプロ� ��ル)アミノ基及びN-(4-ヒドロキシブチル)アミ ノ基が好ましい。

 -X-Yで示される基としては、2-イミダゾリ� ��-2-チオ基、2-イミダゾリン-2-アミノ基、イ� �ダゾール-2-チオ基、1-メチルイミダゾール-2- チオ基、1,2,4-トリアゾール-3-チオ基、ピリミ ジン-2-チオ基及びベンズイミダゾール-2-チオ 基が好ましい。

 窒素原子上の水素原子が低級アルキル基� ��置換されていてもよいウレイド基又はチオ� ��レイド基としては、ウレイド基及び3-メチ� �チオウレイド基が好ましい。

 一般式(1)中、R ² で示される基としては、低級アルキル基、イ ミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタ ンスルホニルオキシ基、アミノ基若しくはニ トロ基で置換されていてもよく、窒素原子を 1~3個含有する4~8員の複素環基;窒素原子上の� �素原子が低級アルキル基で置換されていて� �よいアミジノチオ基;窒素原子上の水素原子� ��低級アルキル基若しくはシアノ基で置換さ� ��ていてもよいグアニジノ基又は低級アルキ� ��アミジノ基が好ましい。

 また、R ² で示される基のうち、好ましいものの具体例 としては、1-アゼチジニル基、1-ピロリジニ� �基、2-イミノピロリジン-1-イル基、2-イミノ� ��ミダゾリジン-1-イル基、2-イミノ-3-メチル� �ミダゾリジン-1-イル基、2-イミノ-3-エチルイ ミダゾリジン-1-イル基、2-イミノ-3-イソプロ� ��ルイミダゾリジン-1-イル基、2-イミダゾリ� �-1-イル基、2-イミノ-3-メチル-4-イミダゾリン -1-イル基、2-イミノ-3-エチル-4-イミダゾリン- 1-イル基、1-イミダゾリル基、アミジノチオ� �、N ¹ -メチルアミジノチオ基、N ¹ ,N ² -ジメチルアミジノチオ基、1-グアニジノ基、 1-メチルグアニジノ基、3-メチルグアニジノ� �、2,3-ジメチルグアニジノ基及びアセトアミ� ��ノ基が挙げられる。

 一般式(1)で表わされるウラシル化合物とし� ��は、R ¹ が塩素原子、臭素原子又はシアノ基であり、 R ² が1-ピロリジニル基、1-アゼチジニル基、2-イ ミノピロリジン-1-イル基、2-イミノイミダゾ� ��ジン-1-イル基、1-イミダゾリル基、アミジ� �チオ基又は1-グアニジノ基であるものが好ま しい。

 一般式(1)で表わされるウラシル化合物の� ��としては、薬学的に許容される塩であれば� ��に制限されないが、薬学的に許容される酸� ��作用させた酸付加塩が好ましい。この酸付� ��塩としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、� ��化水素酸等の無機酸との塩;シュウ酸、マレ イン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、ク エン酸、安息香酸、酢酸、p-トルエンスルホ� ��酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩が� ��示できるが、塩酸又はp-トルエンスルホン� �との塩が好ましい。

 一般式(1)で表わされるウラシル化合物又� ��その塩の特に好ましい具体例としては、5-� �ロロ-6-(2-イミノピロリジン-1-イル)メチル-2,4 (1H,3H)-ピリミジンジオン塩酸塩、5-クロロ-6-(2 -イミノピロリジン-1-イル)トシル酸塩が挙げ� ��れる。

 一般式(1)で表わされるウラシル化合物又� ��その塩は、通常公知の製法により製造する� ��とができ、例えば、特許3088757号公報に記載 の製法により製造できる。

 本発明のチミジンホスホリラーゼ阻害剤と� ��ての抗体は、チミジンホスホリラーゼに結� ��するものであれば、モノクローナル抗体で� ��ってもポリクローナル抗体であってもよく� ��また、Fab、Fab’、F(ab’) ₂ 、Fv、scFv等の抗体断片でもよい。かかる抗体 断片は、例えば、パパイン等により抗体を消 化するか、又はこれら抗体断片をコードする 遺伝子を構築し、これを発現ベクターに導入 した後、適当な宿主細胞で発現することによ り得られうる。

 本発明のチミジンホスホリラーゼ阻害剤� ��しての抗体は、特に由来に制限はなく、マ� ��ス抗体、ラット抗体、ウサギ抗体、ヒツジ� ��体、ヒト抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体等� ��適宜用いることができる。

 本発明のチミジンホスホリラーゼ阻害剤� ��しての抗体は、通常公知の免疫学的手法に� ��り製造でき、例えば、Biol Pharm Bull.1996 Nov; 19(11):1407-11.に記載の製法により製造できる。

 本発明のチミジンホスホリラーゼ阻害剤� ��、後述する実施例の通り、関節リウマチ、� ��胱炎、急性胃炎、慢性胃炎、肝炎の予防又� ��治療において有用である。更に、本発明の� ��ミジンホスホリラーゼ阻害剤は、炎症反応� ��中心的役割をはたすことが知られているIL-6 の産生を抑制できたことから、上記疾患のみ ならず、炎症性疾患全般に対して予防又は治 療が可能である。

 本発明における「炎症性疾患」としては� ��TPを発現している炎症反応を伴う疾患であ� �ば特に制限はなく、関節リウマチ、膀胱炎(� ��質性膀胱炎、急性又は慢性膀胱炎、出血性� ��胱炎、放射線性膀胱炎、膀胱結核)、急性又 は慢性胃炎、全身型若年性突発性関節炎、キ ャッスルマン病、全身型エリテマトーデス、 強直性脊椎炎、乾癬、強皮症、シェーグレン 症候群、アトピー性皮膚炎、腹膜炎、喘息、 慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、ア レルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性 肺炎症性疾患、多発性硬化症、結節性多発性 動脈炎、ヴェグナー肉芽腫、アテローム性動 脈硬化症、移植拒絶反応、若年発症I型糖尿� �、糸球体腎炎、慢性腎炎、ブドウ膜炎、ベ� �チェット病、肝炎(急性肝炎、慢性肝炎を含� ��)などが例示でき、このうち関節リウマチ、 膀胱炎(間質性膀胱炎、急性又は慢性膀胱炎� �出血性膀胱炎、放射線性膀胱炎、膀胱結核)� ��急性又は慢性胃炎、肝炎が好ましく、関節� ��ウマチ、間質性膀胱炎、急性胃炎、肝炎が� ��に好ましい。

 本発明における炎症性疾患の「治療」に� ��、炎症性疾患を治癒させることだけではな� ��、炎症性疾患に伴う症状を軽減することを� ��む。

 本発明の炎症性疾患の予防又は治療剤は� ��本発明のチミジンホスホリラーゼ阻害剤と� ��薬的に許容される担体を用い、通常公知な� ��剤方法により各種投与形態として製造する� ��とができる。かかる投与形態としては特に� ��限はなく、錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、� ��粒剤、カプセル剤、液剤、縣濁剤、乳剤等� ��経口剤;注射剤、坐剤等の非経口剤などが例 示できる。

 錠剤の形態に成形するに際しては、担体� ��して、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム� ��ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウ� ��、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の� ��形剤;水、エタノール、プロパノール、コー ンスターチ、単シロップ、ブドウ糖液、デン プン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセ ルロース、セラック、メチルセルロース、ヒ ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ ロピルメチルセルロース、リン酸カリウム、 ポリビニルピロリドン等の結合剤;乾燥デン� �ン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、� �ミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ� �シウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂� �酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、� �テアリン酸モノグリセリド、乳糖等の崩壊� �;白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素� ��加油等の崩壊抑制剤;第4級アンモニウム塩� �ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤;グ� ��セリン、デンプン等の保湿剤;デンプン、乳 糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケ イ酸等の吸着剤;精製タルク、ステアリン酸� �、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の� �沢剤などを使用できる。更に、錠剤は必要� �応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣� �、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコ� �ティング錠、二重錠、多層錠等とすること� �できる。

 丸剤の形態に成形するに際しては、担体� ��して、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、� ��カオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等� ��賦形剤;アラビアゴム末、トラガント末、ゼ ラチン、エタノール等の結合剤;ラミナラン� �カンテン等の崩壊剤などを使用できる。カ� �セル剤は常法に従い、上記で例示した各種� �担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟� �カプセル等に充填して調製される。

 経口用液体製剤とする場合は、矯味剤、緩� ��剤、安定化剤、矯臭剤等を用い、常法によ� ��、内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等� ��製造することができる。この場合、矯味剤� ��しては、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等� ��、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等� ��、安定化剤としてはトラガント、アラビア� ��ム、ゼラチン等が挙げられる。
 坐剤の形態に成形するに際しては、担体と� ��て、例えばポリエチレングリコール、カカ� ��脂、高級アルコール、高級アルコールのエ� ��テル類、ゼラチン、半合成グリセライド等� ��使用できる。

 注射剤とする場合、液剤、乳剤及び懸濁� ��は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好� ��しく、これらの形態に成形するに際しては� ��希釈剤として、例えば水、乳酸水溶液、エ� ��ルアルコール、プロピレングリコール、マ� ��ロゴール、エトキシ化イソステアリルアル� ��ール、ポリオキシエチレン化イソステアリ� ��アルコール、ポリオキシエチレンソルビタ� ��脂肪酸エステル類等を使用できる。

 尚、この場合、等張性の溶液を調製する� ��充分な量の食塩、ブドウ糖又はグリセリン� ��医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通� ��の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加� ��てもよい。更に上記各製剤には必要に応じ� ��着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等� ��、他の医薬品を配合してもよい。

 本発明の炎症性疾患の予防又は治療剤に� ��ける投与方法は特に限定させず、各種投与� ��態、患者の年齢、性別その他の条件、患者� ��症状の程度等に応じて適宜決定される。例� ��ば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤� ��液剤、縣濁剤及び乳剤は経口投与される。� ��射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の� ��常の補液と混合して静脈内投与され、更に� ��要に応じて単独で動脈内、筋肉内、皮内、� ��下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸� ��投与される。

 本発明の炎症性疾患の予防又は治療剤に� ��ける有効成分の投与量は、用法、患者の年� ��、性別その他の条件、疾患の程度等により� ��宜選択できる。例えば、一般式(1)で表わさ� ��るウラシル化合物又はその塩を有効成分と� ��る場合、その投与量は、0.01~100mg/kg/日程度� �好ましくは0.1~100mg/kg/日程度の範囲となる量� ��目安とするのがよい。

 以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細� ��説明するが、本発明はこれらに限定される� ��のではない。