5-alkoxy-substituierte Oxazole sind wertvolle Synthesbausteine in der organischen Chemie. Als wichtige Vorprodukte für die Synthese und industrielle Produktion von Vitamin B6 haben 4-Methyl-5-alkoxy-substituierte Oxazole besondere Bedeutung (Turchi et al., Chem. Rev. 1975,75, 416). - Ein wirtschaftliches und im großen Maßstab durchführbares Ver- fahren zur Herstellung von 5-alkoxy-substituierten Oxazolen, insbesondere von 4-Methyl-5-alkoxy-substituierten Oxazolen ist daher von hoher Bedeutung.

Es ist bekannt, a-Isocyanalkylsäureester diskontinuierlich durch thermische Isomerisierung in die entsprechenden 5-alkoxy- substituierten Oxazole umzuwandeln.

Itov et al., Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal, 1978,12, 102-106 und Mishchenlo et al., Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal, 1988,7, 856 bis 860 beschreiben eine diskontinuier- liche, thermische Zyklisierung von a-Isocyanpropionsäureester zu den entsprechenden 4-Methyl-5-alkoxy-substituierten Oxazolen bei 135°C. Die durch Verwendung verschiedener Lösungsmittel erreichten Ausbeuten an 4-Methyl-5-alkoxy-substituierten Oxazolen liegen bei 4 bis 36 %. Das Verfahren weist den Nachteil einer geringen Selektivität und damit den Nachteil auf, dass große Mengen an Nebenprodukten entstehen. Häufigste Nebenprodukte dieser Reaktion sind das nicht umgesetzte Edukt (Ausbeute : 33 bis 55 %) sowie der umgelagerte a-Nitrilpropionsäureester (Ausbeute 1 bis 39 %).

Maeda et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 1971,44, 1407 bis 1410 offenbaren eine diskontinuierliche, thermische Zyklisierung von verschiedenen a-Isocyancarbonsäureestern zu den entsprechenden 5-alkoxy-substituierten Oxazolen bei Temperaturen von 150 bis 180°C. Je nach Substituenten werden Ausbeuten von 5,1 bis 28,2 % erreicht.

In JP 54-20493 wird ein diskontinuierliches Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-5-alkoxy-substituierten Oxazolen durch thermische Zyklisierung von a-Isocyanpropionsäureester bei Temperaturen von 155 und 170°C in Gegenwart eines tertiären Amins beschrieben. Nach Beendigung der Reaktion wird die Lösung unter reduziertem Druck bei möglichst niedrigen Temperaturen fraktioniert destilliert. Dabei werden zwar verbesserte Selek- tivitäten an den gewünschten Oxazolen erreicht (34 bis 91, 5 %) jedoch führt der geringe Umsatz (11,1 bis 49,4 %) noch zu keinen befriedigenden Ausbeuten.

Alle Verfahren des Standes der Technik weisen den Nachteil geringer Umsätze und geringer Selektivitäten und damit geringer Ausbeuten an 5-alkoxy-substituierten Oxazolen auf. Ferner weisen die Amine als Cyclisierungshilfsstoffe den Nachteil eines unan- genehmen Geruchs auf.

Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein weiteres Ver- fahren zur Herstellung von 5-alkoxy-substituierten Oxazolen mit vorteilhaften Eigenschaften zur Verfügung zu stellen, das die Nachteile des Standes der Technik nicht mehr aufweist und die 5-alkoxy-substituierten Oxazole mit hohen Umsätzen in hohen Selektivitäten und Ausbeuten liefert.

Dementsprechend wurde ein Verfahren zur Herstellung von 5-alkoxy- substituierten Oxazolen der Formel I gefunden, wobei R1 einen, gegebenenfalls substituierten, Cl-C6-Alkylrest und R2 Wasserstoff oder einen, gegebenenfalls substituierten, C1-C6-Alkylrest bedeuten, indem man a-Isocyanalkylsäureester der Formel II

in Gegenwart von Hilfsstoffen, ausgewählt aus der Gruppe Alkohole oder Säuren, bei Temperaturen größer 80 C in die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I umwandelt.

Unter einem gegebenenfalls substituierten, C1-C6-Alkylrest werden für die Reste R1 und R2 unabhängig voneinander verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylreste ver- standen, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methyl- propyl, 1, 1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1, 2-Dimethylpropyl, 1, 1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,2-Dimethylbutyl, 2,3-Di- methylbutyl, 1, 1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethyl- butyl, 1, 1,2-Trimethylpropyl, 1,2, 2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl- butyl, 2-Ethylbutyl.

Die Art der Substituenten ist nicht kritisch. Die C1-C6-Alk reste können je nach freien Bindungsmöglichkeiten bis zu 6 Substituenten enthalten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Aryl, Hydroxyaryl,-NO2,-NH2,-OH,-CN,-COOH, oder Halogen, insbesondere F oder C1.

In einer bevorzugten Ausführungsform sind die C1-C6-Alkylreste der Reste R1 und R2 nicht substituiert.

Bevorzugte Reste für R1 sind C1-C4-Alkyl-Reste, wie beispiels- weise Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl oder tert-Butyl, besonders bevorzugt n-Butyl.

Bevorzugte Reste für R2 sind Wasserstoff und C1-C4-Alkyl-Reste, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl oder tert-Butyl, besonders bevorzugt Methyl.

Bevorzugt ist die Kombination der bevorzugten Reste für R1 und R2, besonders bevorzugt ist die Kombination R1 = n-Butyl und R2 = Methyl.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungs- gemäßen Verfahrens wird demnach a-Isocyanpropionsäure-n-butyl- ester in 4-Methyl-5-n-Butoxy-Oxazol umgewandelt.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten a-Isocyanalkyl- säureester der Formel II können in beliebiger Reinheit eingesetzt werden.

Die a-Isocyanalkylsäureester der Formel II können in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Formamidosäureestern der Formel V durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid oder Phosgen in Gegen- wart von Basen hergestellt werden. Gängige Synthesemethoden sind in Itov et al., Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal, 1978, 12,102-106 ; Maeda et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 1971,44, 1407-1410 ; Ugi et al., Chem. Ber. 1961,94, 2814 ; Chem. Ber.

1960,93, 239-248, Angew. Chem. 1965,77, 492-504, Chem. Ber.

1975,1580-1590, DE 30 29 231 AI und J. Heterocyclic Chemistry 1988,17, 705 beschrieben.

Im erfindungsgemäßen Verfahren sind die Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe Alkohole oder Ester.

Bevorzugte Alkohole sind gegebenenfalls substituierte, C1-C6- Alkanole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol, n-Butanol, sec-Butanol, tert-Butanol, n-Pentanol oder n-Hexanol. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von n-Butanol als Alkohol.

Bevorzugte Ester sind gegebenenfalls substituierte, C1-C6-Alkan- säure-C1-C6-alkylester, wie beispielsweise Essigsäure-methylester, Essigsäure-ethylester, Essigsäure-propylester, Essigsäure- n-butylester, Essigsäure-tert-butylester, Essigsäure-hexylester, Propionsäure-methylester, Propionsäure-ethylester, Propionsäure- propylester, Propionsäure-n-butylester, Propionsäure-tert-butyl- ester, Propionsäure-hexylester, Butansäure-methylester, Butan- säure-ethylester, Butansäure-propylester, Butansäure-n-butyl- ester, Butansäure-tert-butylester oder Butansäure-hexylester.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Propionsäure-n-butyl- ester als Alkohol.

Die Hilfsstoffe können als einzelne Verbindungen oder auch in Form von Mischungen verwendet werden. Bevorzugt werden die Hilfs- stoffe als einzelne Verbindungen verwendet.

Unter 80 C findet keine nennenswerte thermische Zyklisierung statt. Die Temperatur bei der erfindungsgemäßen Umwandlung beträgt daher mindestens 80°C.

In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt das erfindungsgemäße Verfahren bei Temperaturen von 100 bis 200°C, besonders bevorzugt bei Temperaturen von 120 bis 170°C, ganz besonders bevorzugt bei Temperaturen von 130 bis 170°C.

Das Molverhältnis von Hilfsstoff zu a-Isocyanalkylsäureester der Formel II ist nicht kritisch und beträgt vorzugsweise 10 : 1 bis 0,05 : 1.

Das erfindungsgemäße Verfahren lässt sich insbesondere diskonti- nuierlich, semidiskontinuierlich oder kontinuierlich durchführen.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Ver- fahrens erfolgt die Durchführung des Verfahrens diskontinuierlich oder semidiskontinuierlich.

Unter diskontinuierlich wird eine batchweise Verfahrensführung verstanden. Dabei werden vorzugsweise die a-Isocyanalkylsäure- ester der Formel II und die Hilfsstoffe in einem Reaktor vorge- legt und die a-Isocyanalkylsäureester bei Temperaturen größer 80 C in die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I umgewandelt.

Es gibt viele Ausgestaltungen von Reaktoren, die für die bevor- zugte diskontinuierliche Verfahrensweise in Frage kommen.

Beispielsweise können als Reaktoren für die diskontinuierliche Verfahrensweise rückvermischte Reaktoren, wie beispielsweise Schlaufenreaktoren und übliche diskontinuierliche Reaktoren, wie beispielsweise Kessel in allen Ausgestaltungen verwendet werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform der diskontinuierlichen Ver- fahrensweise erfolgt die Umwandlung so, daß gleichzeitig mit der Umwandlung die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden.

Es gibt viele Ausgestaltungen von Reaktoren, die für die bevor- zugte diskontinuierliche Verfahrensweise in Frage kommen. Bevor- zugte Reaktoren sollten die Eigenschaft aufweisen, eine Umwand-

lung bei gleichzeitiger Abtrennung eines Reaktionsprodukts zu ermöglichen.

Beispielsweise können als Reaktoren für die diskontinuierliche Verfahrensweise rückvermischte Reaktoren, wie beispielsweise Schlaufenreaktoren und übliche diskontinuierliche Reaktoren, wie beispielsweise Kessel in allen Ausgestaltungen, mit aufgesetzter Reaktionskolonne verwendet werden.

Unter semidiskontinuierlich wird eine semi-batchweise Verfahrens- führung verstanden. Dabei werden vorzugsweise die (X-Isocyan- alkylsäureester der Formel II und die Hilfsstoffe semi-konti- nuierlich einem Reaktor zugeführt und die a-Isocyanalkylsäure- ester bei Temperaturen größer 80°C in die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I umwandelt, wobei gleichzeitig mit der Umwandlung die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden.

Es gibt viele Ausgestaltungen von Reaktoren, die für die semi- diskontinuierliche Verfahrensweise in Frage kommen. Bevorzugte Reaktoren sollten die Eigenschaft aufweisen, eine Umwandlung bei gleichzeitiger Abtrennung eines Reaktionsprodukts zu ermöglichen.

Beispielsweise können als Reaktoren für die semidiskontinuier- liche Verfahrensweise Schlaufenreaktoren, Membranreaktoren und übliche semi-diskontinuierliche Reaktoren, wie beispielsweise Kessel in allen Ausgestaltungen, mit aufgesetzter Reaktions- kolonne verwendet werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform führt man das Verfahren in einem diskontinuierlichen oder semidiskontinuierlichen Reaktor mit aufgesetzter Reaktionskolonne durch und trennt gleichzeitig mit der Umwandlung die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I durch Rektifikation aus dem Reaktionsgemisch ab.

Wie dem Fachmann bekannt, werden nachstehend unter dem Begriff "Kolonne", wenn nicht anders erwähnt, ein Kolonnenaufbau mit Sumpf verstanden.

Unter einer"aufgesetzten Kolonne"wird dementsprechend nur der Kolonnenaufbau ohne Sumpf verstanden.

Unter Reaktionskolonnen bzw. aufgesetzten Reaktionskolonnen werden vorzugsweise Kolonnen verstanden, deren Einbauten einen hold-up aufweisen, also beispielsweise Kolonnen mit Böden, Schüttungen, Packungen oder Füllkörpern.

Besonders vorteilhafte Kolonnenböden ermöglichen eine hohe Ver- weilzeit der Flüssigkeit, wobei die Verweilzeit auf den Einbauten der Reaktionskolonne bevorzugt mindestens 30 min beträgt.

Bevorzugte Kolonnenböden sind beispielsweise Ventilböden, bevor- zugt Glockenböden oder verwandte Bauarten wie zum Beispiel Tunnelböden, Lord-Stufen und andere Einbauten oder Thormannböden.

Bevorzugte strukturierte Packungen sind beispielsweise strukturierte Packungen vom Typ Mellapacke (Fa. Sulzer), BYe (Fa. Sulzer), B1@ (Fa. Montz) oder A3@ (Fa. Montz) oder Packungen mit vergleichbaren Ausgestaltungen.

Die Reaktionskolonnen bzw. aufgesetzten Reaktionskolonnen können von der Bauart und den Einbauten beliebig ausgestaltet sein.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung einer Trennwandkolonne als Reaktionskolonne.

Eine Reaktionskolonne bzw. aufgesetzten Reaktionskolonne, die auf verschiedenste Arten ausgestaltet sein kann, hat die Eigen- schaft als Reaktor gleichzeitig eine Umwandlung von Reaktanten und die Abtrennung durch Rektifikation der 5-alkoxy-substituier- ten Oxazole der Formel I aus dem Reaktionsgemisch zu ermöglichen.

In dieser bevorzugten Ausführungsform der diskontinuierlichen oder semidiskontinuierlichen Verfahrensweise unter Verwendung eines diskontinuierlichen oder semidiskontinuierlichen Reaktors mit aufgesetzter Reaktionskolonne ist es weiterhin von Vorteil die Rektifikationsparameter so einzustellen, dass D die Umwandlung der a-Isocyanalkylsäureester der Formel II in die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I im Reaktor und/oder auf den Einbauten der aufgesetzten Reaktionskolonne erfolgt und E die bei der Umwandlung entstehenden 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I über die aufgesetzte Reaktionskolonne abgetrennt werden.

Je nach Ausgestaltungsform des Reaktors, der aufgesetzten Reaktionskolonne und der verwendeten Reaktanten, wird dies durch unterschiedliche Einstellungen der Rektifikationsparameter erreicht. Geeignete Rektifikationsparameter sind beispiels- weise Temperatur, Druck, Rücklaufverhältnis in der Kolonne, Ausgestaltung der Kolonne und deren Einbauten, Wärmeführung

oder Energieeintrag, die der Fachmann durch Routineversuche so optimieren kann, dass die Merkmale D und E erreicht werden.

In der diskontinuierlichen und semidiskontinuierlichen Ver- fahrensweise wird der Druck am Kolonnenkopf der aufgesetzten Reaktionskolonne so eingestellt, dass die Temperatur im Reaktor und auf den Einbauten mindestens 80°C, vorzugsweise 100 bis 200°C, besonders bevorzugt 120 bis 170oC, ganz besonders bevorzugt 130 bis 170°C beträgt.

Typischerweise wird der Kopfdruck der Kolonne auf 5 bis 800 mbar eingestellt, so dass sich der daraus je nach verwendeter Kolonnenart und gegebenenfalls verwendeter Kolonneneinbauarten ergebende Sumpfdruck typischerweise 5 mbar bis atmosphärischer Druck beträgt.

Es ist möglich, dass die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I mit den verwendeten Hilfsstoffen ein azeotropes Gemisch bilden, so dass die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I über die aufgesetzte Kolonne als azeotropes Gemisch abgetrennt werden.

In diesem Fall ist es vorteilhaft, den Kopfdruck und damit auch automatisch den Sumpfdruck in der Kolonne, je nach hergestelltem 5-alkoxy-substituierten Oxazol der Formel I und verwendeter Hilfsstoffe so einzustellen, dass der Anteil an Hilfsstoff im Azeotrop im Kopfstrom möglichst gering ist.

Die Abtrennung der Hilfsstoffe aus dem Azeotrop erfolgt in diesem Fall in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch eine sich anschließende zweite Rektifikation unter Verwendung eines anderen Drucks (Zweidruck-Destillation).

Beispielsweise bildet das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte 4-Methyl-5-n-Butoxy-Oxazol mit der Base Tri-n-Butyl- amin ein Azeotrop. Bei Einstellung eines Kopfdrucks von 100 mbar setzt sich das Azeotrop am Kopfstrom aus 91 Gew.-% 4-Methyl- 5-n-Butoxy-Oxazol und 9 Gew.-% Tri-n-Butylamin zusammen.

Die Abtrennung von Tri-n-Butylamin aus dem Azeotrop kann in diesem Fall beispielsweise durch eine sich anschließende zweite Rektifikation bei einem Kopfdruck von 10 mbar erfolgen.

Die diskontinuierliche und semidiskontinuierliche Verfahrensweise kann in Anwesenheit oder Abwesenheit von Lösungsmitteln durch- geführt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt das Verfahren ohne Lösungsmittel.

Es ist jedoch möglich Lösungsmittel zuzusetzen oder Rohgemische im erfindungsgemäßen Verfahren einzusetzen, die neben den a-Iso- cyanalkylsäureester der Formel II und den Hilfsstoffen bereits Lösungsmittel enthalten.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erfolgt das erfindungsgemäße Verfahren in Gegenwart eines inerten Lösungs- mittels. Unter einem inerten Lösungsmittel werden vorzugsweise unpolare und polare aprotische Lösungsmittel wie Toluol, Xylol oder Chlorbenzol, Dichlormethan, Dichlorethan, Dichlorbenzol, Ethylencarbonat, Propylencarbonat, insbesondere Chlorbenzol verstanden.

Dabei wird bei der diskontinuierlichen oder semidiskontinuier- lichen Verfahrensweise zunächst das leichter siedende Lösungs- mittel und anschließend die 5-alkoxy-substituierten Oxazol der Formel I durch Rektifikation abgetrennt.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungs- gemäßen Verfahrens erfolgt die Verfahrensweise kontinuierlich.

Bei der kontinuierlichen Verfahrensweise werden die a-Isocyan- alkylsäureester der Formel II und die Hilfsstoffe entweder als Gemisch oder getrennt kontinuierlich einem Reaktor zugeführt, in dem Reaktor die (X-Isocyanalkylsäureester der Formel II in die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I umgewandelt und anschließend die Reaktionsprodukte kontinuierlich aus dem Reaktor entfernt.

Es gibt viele Ausgestaltungen von Reaktoren, die für die besonders bevorzugte kontinuierliche Verfahrensweise in Frage kommen.

Beispielsweise können als Reaktoren für die kontinuierliche Verfahrensweise kontinuierlich betriebene Rührkessel oder Rührkesselkaskaden oder Rohrreaktoren verwendet werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform der kontinuierlichen Ver- fahrensweise erfolgt die Umwandlung so, daß gleichzeitig mit der Umwandlung die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden.

Es gibt viele Ausgestaltungen von Reaktoren, die für die besonders bevorzugte kontinuierliche Verfahrensweise in Frage kommen. Bevorzugte Reaktoren sollten die Eigenschaft aufweisen, eine kontinuierliche Umwandlung bei gleichzeitiger Abtrennung eines Reaktionsprodukts ermöglichen.

Beispielsweise können als Reaktoren für die kontinuierliche Ver- fahrensweise Blasen mit aufgesetzter Kolonne, Extraktionskolon- nen, Glockenbodenkolonnen, Membranreaktoren, Lord-Reaktoren oder Reaktionskolonnen verwendet werden.

Wie vorstehend erwähnt, werden unter dem Begriff Kolonne, wenn nicht anders erwähnt, ein Kolonnenaufbau mit Sumpf verstanden.

Unter Reaktionskolonnen werden vorzugsweise Kolonnen verstanden, deren Einbauten einen hold-up aufweisen, also beispielsweise Kolonnen mit Böden, Schüttungen, Packungen oder Füllkörpern.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungs- gemäßen Verfahrens erfolgt die kontinuierliche Verfahrensweise in einer Reaktionskolonne als Reaktor, wobei gleichzeitig mit der Umwandlung die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I kontinuierlich durch Rektifikation aus dem Reaktionsgemisch abtrennt.

Die Reaktionskolonnen können von der Bauart und den Einbauten beliebig ausgestaltet sein. Besonders bevorzugt ist die Ver- wendung einer Trennwandkolonne als Reaktionskolonne.

Eine Reaktionskolonne, die auf verschiedenste Arten aus- gestaltet sein kann, hat die Eigenschaft als Reaktor gleich- zeitig eine Umwandlung von Reaktanten und die Abtrennung durch Rektifikation der 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I aus dem Reaktionsgemisch zu ermöglichen.

In dieser besonders bevorzugten Ausführungsform unter Verwendung einer Reaktionskolonne für die kontinuierliche Verfahrensweise ist es weiterhin von Vorteil die Rektifikationsparameter so ein- zustellen, dass A die Umwandlung der a-Isocyanalkylsäureester der Formel II in die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I auf den Einbauten und gegebenenfalls im Sumpf der Reaktionskolonne erfolgt,

B die bei der Umwandlung entstehenden 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I kontinuierlich mit dem Kopfstrom oder Seitenstrom der Reaktionskolonne abgetrennt werden und C die Hilfsstoffe, sowie die bei der Umwandlung gegebenenfalls entstehenden Hochsieder kontinuierlich und unabhängig von- einander mit dem Sumpfstrom oder Seitenstrom der Reaktions- kolonne abgetrennt werden.

Je nach Ausgestaltungsform der Reaktionskolonne und der verwendeten Reaktanten, wird dies durch unterschiedliche Einstellungen der Rektifikationsparameter erreicht. Geeignete Rektifikationsparameter sind beispielsweise Temperatur, Druck, Rücklaufverhältnis in der Kolonne, Ausgestaltung der Kolonne und deren Einbauten, Wärmeführung und Verweilzeit, insbesondere im Sumpf oder Energieeintrag, die der Fachmann durch Routineversuche so optimieren kann, dass die Merkmal A, B und C erreicht werden.

In Merkmal C kann der Hilfsstoff insbesondere auch getrennt von den Hochsiedern in einem zweiten Seitenstrom abgetrennt werden.

Unter Seitenstrom wird erfindungsgemäß der kontinuierliche Austrag einer Substanz über einen Seitenabzug der Kolonne verstanden.

Auch für die kontinuierliche Verfahrensweise des erfindungs- gemäßen Verfahrens wird der Druck am Kolonnenkopf so eingestellt, dass die Temperatur im Sumpf und auf den Einbauten mindestens 80oC, vorzugsweise 100 bis 200oC, besonders bevorzugt 120 bis 170°C beträgt, ganz besonders bevorzugt 130 bis 170°C beträgt.

Typischerweise wird der Kopfdruck der Kolonne für die kontinuier- liche Verfahrensweise auf 5 bis 800 mbar eingestellt, so dass sich der daraus je nach verwendeter Kolonnenart und gegebenen- falls verwendeter Kolonneneinbauarten ergebende Sumpfdruck typischerweise 5 mbar bis atmosphärischer Druck beträgt.

Die Verweilzeit in der Reaktionskolonne beträgt für die konti- nuierliche Verfahrensweise typischerweise zwischen 10 Minuten und 7 Stunden, vorzugsweise zwischen 30 Minuten und 4 Stunden.

Es ist auch bei der kontinuierliche Verfahrensweise möglich, dass die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I mit den verwendeten Lewis-Säuren ein azeotropes Gemisch bilden, so dass die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I über den Kopf- strom als azeotropes Gemisch abgetrennt werden.

In diesem Fall ist es vorteilhaft, den Kopfdruck und damit auch automatisch den Sumpfdruck in der Kolonne, je nach hergestelltem 5-alkoxy-substituierten Oxazol der Formel I und verwendetem Hilfsstoff so einzustellen, dass der Anteil an Hilfsstoff im Azeotrop im Kopfstrom möglichst gering ist.

Die Abtrennung der Hilfsstoffe aus dem Kopfstrom-Azeotrop erfolgt in diesem Fall in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch eine sich anschließende zweite Rektifikation unter Verwendung eines anderen Drucks (Zweidruck-Destillation).

Die kontinuierliche Verfahrensweise des erfindungsgemäßen Ver- fahrens kann in Anwesenheit oder Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die kontinuierliche Verfahrensweise des erfindungsgemäßen Ver- fahren ohne Lösungsmittel.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erfolgt die konti- nuierliche Verfahrensweise des erfindungsgemäßen Verfahrens in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels. Unter einem inerten Lösungsmittel werden vorzugsweise unpolare und polare aprotische Lösungsmittel wie Toluol, Xylol oder Chlorbenzol, Dichlormethan, Dichlorethan, Dichlorbenzol, Ethylencarbonat, Propylencarbonat, insbesondere Chlorbenzol verstanden.

Im Falle der Verwendung eines Lösungsmittels kann das Lösungs- mittel beispielsweise mit dem Hilfsstoff und den a-Isocyanalkyl- säureester der Formel II im Gemisch oder jede einzelne Komponente separat kontinuierlich der Kolonne zugeführt werden.

Im Falle der Verwendung eines inerten Lösungsmittels in der kontinuierlichen Verfahrensweise des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Rektifikationsparameter vorzugsweise so einstellt, dass A die Umwandlung der a-Isocyanalkylsäureester der Formel II in die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I auf den Einbauten und gegebenenfalls im Sumpf der Reaktionskolonne erfolgt, B1 für den Fall, dass das Lösungsmittel einen höheren Siedepunkt als die bei der Umwandlung entstehenden 5-alkoxy-substituier- ten Oxazole der Formel 1 aufweist, die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I kontinuier- lich mit dem Kopfstrom und das Lösungsmittel kontinuierlich über den Seitenstrom oder Sumpfstrom der Reaktionskolonne abgetrennt werden,

B2 für den Fall, dass das Lösungsmittel einen niedrigeren Siede- punkt als die die bei der Umwandlung entstehenden 5-alkoxy- substituierten Oxazole der Formel I aufweist, die 5-alkoxy- substituierten Oxazole der Formel I kontinuierlich mit einem Seitenstrom und das Lösungsmittel kontinuierlich mit dem Kopfstrom der Reaktionskolonne abgetrennt wird und C die Hilfsstoffe, sowie die bei der Umwandlung gegebenenfalls entstehenden Hochsieder kontinuierlich und unabhängig von- einander mit dem Sumpfstrom oder Seitenstrom der Reaktions- kolonne abgetrennt werden.

Als Einbauten der Reaktionskolonne können jegliche Ausführungs- formen verwendet werden, wie beispielsweise Kolonnenböden, Schüttungen, Füllkörper oder strukturierte Packungen.

Besonders vorteilhafte Kolonnenböden ermöglichen eine hohe Ver- weilzeit der Flüssigkeit, wobei die Verweilzeit auf den Einbauten der Reaktionskolonne bevorzugt mindestens 30 min beträgt.

Bevorzugte Kolonnenböden sind beispielsweise Ventilböden, bevor- zugt Glockenböden oder verwandte Bauarten wie zum Beispiel Tunnelböden, Lord-Stufen und andere Einbauten oder Thormannböden.

Bevorzugte strukturierte Packungen sind beispielsweise strukturierte Packungen vom Typ Mellapacke (Fa. Sulzer), BY (Fa. Sulzer), Blé (Fa. Montz) oder A3@ (Fa. Montz) oder Packungen mit vergleichbaren Ausgestaltungen.

Das erfindungsgemäße Verfahren weist gegenüber dem Stand der Technik folgende Vorteile auf : Die unangenehm riechenden tertiären Amin konnten durch weniger unangenehm riechenden Hilfsstoffe, ausgewählt aus der Gruppe Basen oder Alkohole als Cyclisieungshilfsstoffe ersetzt werden.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren werden Selektivitäten von über 95 % bezogen auf den eingesetzten a-Isocyanalkylsäureester der Formel II erreicht.

Der Umsatz liegt bei nahezu 100 %, so dass die Ausbeute an 5-alkoxy-substituierten Oxazolen der Formel I über 95 % bezogen auf den eingesetzten a-Isocyanalkylsäureester der Formel II betragen.

Die besonders bevorzugte kontinuierliche Verfahrensweise weist den weiteren Vorteil einer deutlich größeren Raumzeitausbeute als bei den bisher bekannten Verfahren auf.

Das erfindungsgemäße Verfahren stellt einen neuen und vorteil- haften Teilsyntheseschritt im Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin-Derivaten der Formel IX dar, insbesondere zur Herstellung von Pyridoxin (Vitamin B6 ; Formel IX, R2 = Methyl).

Daher betrifft die Erfindung ferner ein Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin-Derivaten der Formel IX in dem man Aminosäuren der Formel III in Aminosäureester der Formel IV umwandelt, diese in Formamidosäureester der Formel V umwandelt, diese in a-Isocyanalkylsäureester der Formel II umwandelt,

diese in Gegenwart von Hilfsstoffen, ausgewählt aus der Gruppe Alkohole oder Ester, bei Temperaturen größer 80°C in die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I umwandelt und die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I mit geschützten Diolen der Formel VI, wobei R3, R4 unabhängig voneiunander oder R3 und R4 zusammen eine Schutzgruppe der Hydroxyfunktion bedeuten, zu den Diels-Alder-Addukten der Formel VII umsetzt,

und diese durch saure Behandlung und Abspaltung der Schutzgruppe in die Pyridoxin-Derivate der Formel IX überführt.

Das Gesamtverfahren ist bis auf den erfindungsgemäßen neuen, vorteilhaften Teilschritt der Umwandlung von a-Isocyanalkyl- säureester der Formel II in 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I aus Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry 1996, Vol. A 27, Seite 533 bis 537 bekannt Ausgangsstoffe für die Gesamtsynthese sind wohlfeile Aminosäuren der Formel III, vorzugsweise Alanin (R2 = Methyl). Diese werden in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch säurekatalysierte Veresterung mit den Alkoholen R1-OH, vorzugsweise n-Butanol in Aminosäureester der Formel IV umgewandelt. Diese Veresterung kann aber auch durch andere Methoden, wie beispielsweise durch Aktivierung der Säurefunktion und basenkatalysierte Veresterung. erreicht werden. Weiter Methoden sind in US 3, 227,721 beschrie- ben.

Die Aminosäureester der Formel IV werden in an sich bekannter Weise, beispielsweise wie in US 3,227, 721 beschrieben in die Formamidosäureester der Formel V umgewandelt.

Die Formamidosäureester der Formel V werden anschließend in an sich bekannter Weise, wie vorstehend beschrieben in die a-Iso- cyanalkylsäureester der Formel II umgewandelt.

Die a-Isocyanalkylsäureester der Formel II werden, wie vorstehend beschrieben mit dem erfindungsgemäßen Verfahren in die 5-alkoxy- substituierten Oxazole der Formel I umgewandelt.

Im bevorzugten Gesamtverfahren wird dieser Teilschritt in den bevorzugten Ausführungsformen, wie vorstehend beschrieben, durchgeführt.

Die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel 1 werden anschließend mit geschützten Diolen der Formel VI zu den Diels-Alder-Addukten der Formel VII umgesetzt.

Dieser Teilschritt kann dem erfindungsgemäßen Verfahren nach- geschaltet sein, kann aber bei der kontinuierlichen Verfahrens- weise des erfindungsgemäßen verfahrens auch durch kontinuierliche Zuführung der geschützten Diolen der Formel VI zum Reaktor des erfindungsgemäßen Verfahrens gleichzeitig mit der Umwandlung der a-Isocyanalkylsäureester der Formel II in die 5-alkoxy- substituierten Oxazole der Formel I erfolgen. Die Zuführung erfolgt dabei entweder in Mischung mit den a-Isocyanalkylsäure-

ester der Formel II, dem Hilfsstoff und gegebenenfalls dem Lösungsmittel oder als separate Komponente. Als Produkt werden in diesem Fall die 5-alkoxy-substituierten Oxazole direkt in Form ihres Diels-Alder-Addukts über den Sumpfaustrag der Kolonne entfernt.

Unter den Resten R3, R4 werden unabhängig voneiunander eine Schutz- gruppe, vorzugsweise eine säurelabile Schutzgruppe der Hydroxy- funktion verstanden.

Prinzipiell kann jede säurelabile Schutzgruppe verwendet werden.

Bevorzugte säurelabile Schutzgruppen sind die in der Literatur bekannten säurelabilen Schutzgruppen für Hydroxygruppen (T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons New York, 1981, Seite 14-71 ; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1994, Seite 21-94).

Ferner können, in einer bevorzugten Ausführungsform, die Reste R3 und R4 gemeinsam eine säurelabile Schutzgruppe der beiden Hydroxy- funktionen bilden. Vorzugsweise bilden dazu die beiden Hydroxy- funktionen mit Ketonen oder Aldehyden, wie beispielsweise Aceton oder Isobutyraldehyd ein cyclisches Acetal.

Durch anschließende saure Behandlung der Diels-Alder-Addukte der Formel VII erfolgt unter Abspaltung des Alkohols R1-OH die Aromatisierung zum Pyridoxingerüst. Die Abspaltung der säure- labilen Schutzgruppe (n), die in der Regel durch saure, wässerige Behandlung erfolgt liefert die Pyridoxin-Derivaten der Formel IX, insbesondere Pyridoxin (Vitamin B6, R2 = Methyl).

Der Alkohol R1-OH und die Schutzgruppen R3 und R4 können wieder- gewonnen und im Gesamtverfahren wieder eingesetzt werden.

Die Verwendung des erfindungsgemäßen neuen vorteilhaften Teil- schritts im Gesamtverfahren führt zu einer Steigerung der Gesamt- ausbeute.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung Beispiel 1 Kontinuierliche Herstellung von 4-Methyl-5-butyloxy-oxazol (MOX) in einer Reaktionskolonne unter Verwendung von n-Butanol als Cyclisierungshilfsstoff In eine kontinuierlich betriebenen Trennwandkolonne (4,8 m x 64 mm) gefüllt mit 3 x 3 mm V2A-Raschigringen und einer Trennwand von 2, 4 m Höhe mit 60 theoretischen Trennstufen wurde ein Gemisch

aus 30 Gew.-% a-Isocyan-propionsäure-n-butylester und 70 Gew.-% n-Butanol eingeleitet.

Bei einem Kopfdruck von 300 mbar und einer Sumpftemperatur von 165°C wird n-Butanol über Kopf abgetrennt. Der Kolonnensumpf wird mit Phthalsäure-di-n-butylester als Zwischensieder auf einem kontinuierlichen Stand gehalten.

Im Seitenabzug wird 4-Methyl-5-butyloxy-oxazol (MOX) als 97 % Reinstoff mit einer Ausbeute von 94 % erhalten.

Beispiel 2 Kontinuierliche Herstellung von 4-Methyl-5-butyloxy-oxazol (MOX) in einer Reaktionskolonne unter Verwendung von Propionsäure- n-butylester als Cyclisierungshilfsstoff Die Apparatur und die experimentelle Durchführung entspricht Beispiel 1.

Analog zu Beispiel 1 wird ein Gemisch aus 35 Gew.-% a-Isocyan- propionsäure-n-butylester und 65 Gew.-% Propionsäure-n-butylester kontinuierlich eingeleitet.

Bei einem Kopfdruck von 300 mbar und einer Sumpftemperatur von 165°C wird Propionsäure-n-butylester über Kopf abgetrennt. Der Kolonnensumpf wird mit Phthalsäure-di-n-butylester als Zwischen- sieder auf einem kontinuierlichen Stand gehalten.

Im Seitenabzug wird 4-Methyl-5-butyloxy-oxazol (MOX) als 95 % Reinstoff mit einer Ausbeute von 92 % erhalten.