本発明の生体親和性インプラントの製造� ��法は、基材を熱処理することによってその� ��面に酸化チタン皮膜を形成してから、該酸� ��チタン皮膜に紫外線を照射する方法である� ��これによって、酸化チタン皮膜の表面にヒ� ��ロキシアパタイトが形成しやすくなり、生� ��親和性に優れたインプラントを提供するこ� ��ができる。

 非特許文献4~6に示されているように、酸� ��チタンに紫外線を照射することで、アパタ� ��ト形成能が改善されることは既に知られて� ��る。これは光照射によって酸化チタンの表� ��が光励起されてアパタイト形成の容易な表� ��状態になるためであると考えられている。� ��かしながら、そのアパタイト形成能は未だ� ��分ではなく、さらなる改善が望まれている� ��本発明者らが検討したところ、基材を熱処� ��することによってその表面に酸化チタン皮� ��を形成した場合に、紫外線照射によるアパ� ��イト形成能が大幅に改善されることが明ら� ��になった。その理由としては、アパタイト� ��形成に有利なTi-OH基量の増加などが考えら� �る。

 以下、本発明を詳細に説明する。本発明� ��用いられる基材を構成する材料は特に限定� ��れず、金属、ガラス、セラミックスなどの� ��種材料を用いることができる。後述するよ� ��に、基材表面を酸化して酸化チタン皮膜を� ��成する場合には、チタン金属又はチタン合� ��からなる基材が用いられる。一方、チタン� ��合物を含有する液を塗布してから熱処理し� ��酸化チタン皮膜を形成する場合には、基材� ��特に限定されない。本発明で用いられる基� ��の形態も特に限定されず、用途に応じた様� ��な形態の成形品を基材として用いることが� ��きる。

 本発明の製造方法においては、酸化チタ� ��皮膜が、基材を熱処理することによってそ� ��表面に形成されたものであることが重要で� ��る。熱処理に伴って形成された酸化チタン� ��皮膜であることによって、紫外線照射によ� ��アパタイト形成能の改善効果が顕著である� ��また、基材とともに熱処理されることによ� ��て、酸化チタン皮膜の基材への密着性も良� ��となる。ここで、熱処理によって酸化チタ� ��皮膜を形成する方法としては、金属基材を� ��化してその表面に酸化チタン皮膜を形成す� ��方法や、チタン化合物を含有する液を塗布� ��てから熱処理する方法が採用される。熱処� ��の温度は250~790℃であることが好ましい。加 熱温度が250℃未満では酸化チタン皮膜が十分 に形成されないし、紫外線を照射してもアパ タイト形成能が改善されないおそれがある。 熱処理の温度は、より好適には350℃以上であ り、さらに好適には420℃以上である。一方、 加熱温度が790℃を超えたのでは、結晶が成長 しすぎて皮膜が脆くなったり、結晶構造がア パタイト形成に適さないものに変わったりす るおそれがある。熱処理の温度は、より好適 には750℃以下であり、さらに好適には650℃以 下である。

 基材の表面に形成される酸化チタン皮膜� ��厚さは30nm以上であることが好ましい。酸化 チタン皮膜の厚みが30nm未満である場合には� �アパタイト形成能が不十分になるおそれが� �り、より好適には50nm以上であり、さらに好� ��には80nm以上である。一方、酸化チタン皮膜 の厚さは1500nm以下であることが好ましい。酸 化チタン皮膜の厚さが1500nmを超える場合には 、膜が剥離しやすくなるおそれがあり、より 好適には1000nm以下であり、さらに好適には500 nm以下である。

 酸化チタン皮膜を形成する好適な第一の� ��法は、チタン金属又はチタン合金からなる� ��材を酸化可能気体中で加熱する方法である� ��まず、この方法について以下説明する。こ� ��ときの基材はチタン金属又はチタン合金か� ��なるものである。チタン金属を基材として� ��いる場合には、得られるインプラントがア� ��タイト形成能に優れるけれども強度的には� ��十分な場合があるので、大きな荷重のかか� ��ない部位、例えば、人工歯根などに好適に� ��いられる。一方、チタン以外の金属を含有� ��るチタン合金はアパタイト形成能が低下す� ��場合があるけれども、高強度のインプラン� ��を得ることができるので、人工関節、内固� ��材、髄内釘など、大きな荷重がかかって強� ��が要求される部位に好適に使用される。

 第一の方法で使用されるチタン合金は、� ��タンを含有するものであればよく、特に限� ��されないが、チタン含有量が20重量%である� ��とが好ましく、50重量%以上であることがよ� ��好ましく、70重量%以上であることがさらに� ��ましい。チタン合金に配合されるチタン以� ��の金属としては、アルミニウム、バナジウ� ��、ジルコニウム、タンタル、ニオブ、パラ� ��ウム、モリブデンなどが例示される。現在� ��医療用に使用されるチタン合金の中で最も� ��般的なTi-6Al-4V(アルミニウム6重量%とバナジ� ��ム4重量%を含有し残余がチタンであるチタ� �合金)などを用いることができる。チタン合� ��に配合されるチタン以外の金属の含有量が0 .1重量%未満である場合、用途によっては強度 が不十分になるおそれがあり、より好適には 1重量%以上(このとき、チタンの含有量は99重� ��%以下)であり、さらに好適には5重量%以上(� �タンの含有量は95重量%以下)であり、特に好� ��には10重量%以上(チタンの含有量は90重量%以 下)である。一方、チタン以外の金属の含有� �が50重量%を超える場合、アパタイト形成能� �低下するおそれがあり、より好適には40重量 %以下(チタンの含有量は60重量%以上)であり、 さらに好適には30重量%以下(チタンの含有量� �70重量%以上)である。

 インプラントは、様々な寸法や形状のも� ��が求められる場合が多く、チタン金属又は� ��タン合金は予め所望の形状に成形される。� ��形方法は特に限定されず、鋳造、鍛造、削� ��出しなどによって成形することができる。� ��のとき、骨組織との接合部位においてその� ��面に凹凸を形成してもよい。第一の方法に� ��れば、立体的な成形品の表面に対して均一� ��膜厚で酸化チタン皮膜を形成するのがきわ� ��て容易である。

 このように成形してから、酸化可能気体� ��で加熱してその表面に酸化チタン皮膜を形� ��する。酸化可能気体としては、その雰囲気� ��で基材の表面のチタン元素を酸化して酸化� ��タン皮膜を形成させることができるもので� ��れば特に限定されない。具体的には、大気� ��など、酸素を含有する雰囲気中で加熱する� ��とが好ましい。このような方法による酸化� ��タン皮膜の形成操作はきわめて容易である� ��また、形成される酸化チタン皮膜は、熱処� ��によって基材に含まれるチタン原子が酸化� ��れたものであり、皮膜の基材への密着性が� ��好である。また、基材に含まれる金属原子� ��酸化されただけのものなので、通常、生体� ��対する安全性も高い。

 第一の方法において、酸化可能気体中で� ��熱する際の加熱温度は420~790℃であることが 好ましい。加熱温度が420℃未満である場合に は、酸化物皮膜の形成が不十分になり、アパ タイト形成能が低下するおそれがある。加熱 温度は、より好適には450℃以上である。一方 、加熱温度が790℃を超える場合には、基材の チタン金属又はチタン合金の結晶構造が変化 してインプラントの機械的強度が低下するお それがある。また、形成される酸化チタン皮 膜が厚くなりすぎたり結晶成長が過度になっ たりして、結果として皮膜が脆くなったり剥 離しやすくなったりするおそれがある。加熱 温度は、より好適には750℃以下でありさらに 好適には650℃以下である。加熱時間は、加熱 温度との関係で適当に設定されるが、通常1� �~24時間程度である。形成された酸化チタン� �膜の厚さは前述の通りであり、30nm以上であ� ��ことが好ましい。加熱温度が高いほど、ま� ��、加熱時間が長いほど、形成される酸化チ� ��ン皮膜は厚くなる。

 第一の方法によって形成された酸化チタ� ��皮膜がルチル型結晶を含むことが好ましい� ��後の実施例にも示されているように、熱処� ��することによって形成された酸化チタン皮� ��について薄膜X線回折試験を行ったところ、 ルチル型結晶に由来する回折ピークは観察さ れたが、アナターゼ型結晶に由来する回折ピ ークは観察されなかった。したがって、酸化 チタン皮膜にアナターゼ型結晶が含まれてい るとしても多くないと推定され、基材中のチ タン元素を酸化して酸化チタン皮膜を形成す る場合には、直接ルチル型結晶が形成されや すいようである。したがって、形成された酸 化チタン皮膜において、ルチル型結晶に由来 する回折ピークが、アナターゼ型結晶に由来 する回折ピークよりも大きいことが好ましく 、通常の薄膜X線回折測定においてルチル型� �晶に由来する回折ピークのみが観察され、� �ナターゼ型結晶に由来する回折ピークが観� �されないことがより好ましい。従来、アナ� �ーゼ型結晶の方がルチル型結晶よりもアパ� �イト形成が容易であることが知られている� �、本発明の製造方法においては、ルチル型� �晶を含む酸化チタン皮膜であってもアパタ� �ト形成能に優れており、この点でも意義が� �きい。形成される酸化チタン皮膜中に、基� �に含まれていた、チタン以外の金属元素が� �まれていてもよい。

 酸化チタン皮膜を形成する好適な第二の� ��法は、基材の表面にチタン化合物を含有す� ��液を塗布してから熱処理して、ゾル-ゲル法 によって酸化チタン皮膜を形成する方法であ る。次に、この方法について以下説明する。 このときの基材は、熱処理に耐えるものであ ればよく、特に限定されない。金属、ガラス 、セラミックスなど、用途に応じて各種の基 材を用いることができる。また、基材の形態 も特に限定されず、用途に応じた様々な形態 の成形品を基材として用いることができる。 第二の方法によれば、立体的な成形品の表面 に対して均一な膜厚で酸化チタン皮膜を形成 するのが容易である。

 このときに用いられる基材が金属である� ��とが、加工性や強度の面から好ましい。金� ��として、チタン金属又はチタン合金を用い� ��場合については、前述の通りである。それ� ��外にも、ステンレス鋼、タンタル、ジルコ� ��ウム、ニッケル、亜鉛、コバルト-クロム合 金などの金属を用いることができる。本発明 のインプラントの製造方法によれば、アパタ イト形成の可能な基材の種類を拡大すること が可能である。例えば、非特許文献2にも記� �されているように、ゾル-ゲル法によって酸� ��チタン皮膜を形成する際の基材がステンレ� ��鋼である場合には、アパタイト形成が困難� ��あることが従来知られているが、このよう� ��基材であっても本発明の方法によればアパ� ��イト形成能を改善することができて有用で� ��る。この場合、酸化チタン皮膜を熱処理し� ��形成する際に、皮膜内に鉄原子などの基材� ��来の成分が拡散した場合であっても、アパ� ��イト形成が可能になると考えられる。すな� ��ち、酸化チタン皮膜が、チタンと酸素以外� ��元素を含むものであっても、アパタイト形� ��能が阻害されにくいと考えられる。ステン� ��ス鋼は、腐食に強く、人体に対して比較的� ��全で、しかも加工が容易なので、骨伝導性� ��良い表面処理ができることの意義は大きい� ��ここで、ステンレス鋼とは、クロムを含有� ��る鉄鋼であり、ニッケル、マンガン、モリ� ��デンなどを含んでいてもよい。代表的にはS US201、SUS202、SUS301、SUS302、SUS303、SUS304、SUS305� ��SUS316、SUS317などが例示される。

 また、基材としてガラスを用いることも� ��き、ソーダライムガラス、シリカガラス、� ��ウ酸塩系ガラス、チタン酸塩系ガラスなど� ��用いることができる。非特許文献2にも記載 されているように、ゾル-ゲル法によって酸� �チタン皮膜を形成する際の基材が、ソーダ� �イムガラスである場合には、アパタイト形� �が困難であることが従来知られているが、� �のような基材であっても本発明の方法によ� �ばアパタイト形成能を改善することができ� �有用である。また、基材としてセラミック� �を用いることもでき、アルミナ、シリカ、� �化ケイ素、窒化ケイ素、窒化ホウ素などを� �いることができる。非特許文献2にも記載さ� ��ているように、ゾル-ゲル法によって酸化チ タン皮膜を形成する際の基材が、アルミナで ある場合には、アパタイト形成が困難である ことが従来知られているが、このような基材 であっても本発明の方法によればアパタイト 形成能を改善することができて有用である。

 第二の方法において基材の表面に塗布さ� ��る液は、チタン化合物を含有する液であっ� ��、熱処理することで酸化チタン皮膜を形成� ��きるものであれば特に限定されない。酸化� ��タン微粒子が分散したゾルを使用してもよ� ��し、加水分解してチタン含有ゾルを形成す� ��ことの可能な有機チタン化合物を含有する� ��液を使用してもよい。

 なかでも、基材に塗布されるコーティング� ��が、下記式(1)で示されるチタンアルコキシ� ��、その加水分解物及びその縮合物からなる� ��から選ばれる少なくとも一種類と水と有機� ��媒とを含有する溶液又は分散液であること� ��好適である。
 R ¹ _n Ti(OR ² ) _4-n     (1)
(式中、R ¹ は同一でも異なっていてもよく炭素数1~30の� �機基であり、R ² は同一でも異なっていてもよく炭素数1~9のア ルキル基を持つ有機基であり、nは0~2の整数� �ある。)

 チタンアルコキシドとしては、取扱いの� ��やすさから、式(1)におけるnが0のもの、す� �わちオルトチタン酸テトラアルキルが好ま� �く使用される。具体的には、オルトチタン� �テトラメチル、オルトチタン酸テトラエチ� �、オルトチタン酸テトライソプロピル、オ� �トチタン酸テトラn-プロピル、オルトチタン 酸テトラn-ブチルなどが好適なものとして例� ��される。このとき、チタンアルコキシドに� ��えて、チタンアルコキシドを加水分解する� ��めの水を含有することが必要であるし、水� ��チタンアルコキシドの双方を溶解すること� ��可能な有機溶媒を含有することも必要であ� ��。

 チタンアルコキシド1モルに対する水の含 有量は0.2~10モルであることが好ましい。より 好適には0.5モル以上であり、さらに好適には 1モル以上である。一方より好適には6モル以� ��であり、さらに好適には4モル以下である。 水の量が少なすぎる場合には加水分解反応速 度が遅くなりすぎるおそれがあり、水の量が 多すぎる場合には加水分解反応が急激に進行 してチタン含有微粒子が凝集するおそれがあ る。ただし、チタンアルコキシドの反応性が 高い場合には、水を含有しないコーティング 液を使用して、周辺環境から水分を吸収して 加水分解することも可能である。

 ここで使用される有機溶媒は極性溶媒で� ��ることが好ましく、アルコール、エーテル� ��ケトンなどを使用することができる。特に� ��ルコールが好適であり、メタノール、エタ� ��ール、イソプロピルアルコール、n-プロピ� �アルコール、n-ブチルアルコールなどが好適 に使用される。チタンアルコキシド1モルに� �する有機溶媒の含有量は5~200モルであること が好ましい。より好適には10モル以上であり� ��また100モル以下である。有機溶媒の含有量� ��少なすぎる場合には、成膜後の酸化チタン� ��膜にひび割れが生じやすく、均質な塗膜を� ��成することが困難になるおそれがある。一� ��、有機溶媒の含有量が多すぎる場合には一� ��の塗布操作で形成できる塗膜の厚みが小さ� ��なり、生産効率が低下するおそれがある。

 さらに、加水分解反応を円滑に進行させ� ��ために酸又はアルカリからなる加水分解触� ��を含有することが好ましい。前記触媒が揮� ��性の酸であることが、形成される酸化チタ� ��膜中に触媒残渣が残らないので好ましい。� ��適な酸としては、塩酸、硝酸、酢酸などが� ��示される。触媒の含有量はチタンアルコキ� ��ド1モルに対して0.02~2モルであることが好ま しい。より好適には0.05モル以上であり、ま� �1モル以下である。

 さらに、上記コーティング液が乾燥制御� ��を含有してもよい。これによって均質な膜� ��形成しやすくできる場合がある。乾燥制御� ��としては、コーティング液で主として使用� ��れる有機溶媒よりも沸点の高い有機溶媒を� ��用することができ、例えば、ジメチルホル� ��アミド、ジメチルアセトアミド、ジメチル� ��ルホキシドなどを使用することができる。� ��た、上記コーティング液がカップリング剤� ��含有してもよい。これによって、基材と酸� ��チタン皮膜との密着性が改善される場合が� ��る。カップリング剤としては、シランカッ� ��リング剤などを使用することができる。本� ��明の効果を阻害しない範囲でチタン以外の� ��属元素を含んでも構わないが、アパタイト� ��成能の観点からは含まないことが好ましい� ��

 基材に対して前記コーティング液を塗布� ��る方法は特に限定されない。ディップコー� ��、スプレー塗布、刷毛塗り、スピンコート� ��どを、基材の形態などに応じて適宜選択す� ��ことができる。中でも複雑な形状の基材に� ��布する場合には、ディップコートが好適で� ��る。

 コーティング液を塗布した後で、熱処理� ��施される。処理温度は、好適には250~790℃で ある。250℃以下の熱処理では、有機チタン化 合物の分解が不十分で皮膜中に有機物が残存 するおそれがあるし、形成される皮膜の強度 が不十分になるおそれもある。350℃以上で熱 処理することがより好ましく、420℃以上で熱 処理することがさらに好ましい。一方、加熱 温度が790℃を超えたのでは、結晶が成長しす ぎて皮膜が脆くなったり、アナターゼ型結晶 がルチル型結晶に変わってアパタイト形成性 が低下したりするおそれがある。加熱方法は 特に限定されず、大気中で、オーブンやヒー ターを用いて加熱する方法などが例示される 。

 以上のようにして、酸化チタン皮膜が形� ��されるが、コーティングしてから熱処理す� ��操作を少なくとも2回以上繰り返すことが好 ましい。重ね塗りすることによって、均一性 及び密着性に優れた皮膜が形成できる。

 こうして、第二の方法によって形成され� ��酸化チタン皮膜がアナターゼ型結晶を含む� ��とが好ましい。アナターゼ型結晶の方がル� ��ル型結晶よりもアパタイト形成が容易であ� ��。したがって、形成された酸化チタン皮膜� ��おいて、アナターゼ型結晶に由来する回折� ��ークが、ルチル型結晶に由来する回折ピー� ��よりも大きいことが好ましい。こうして形� ��された酸化チタン皮膜には、前述のように� ��材からの拡散成分である、チタン以外の金� ��元素が含まれることがある。形成された酸� ��チタン皮膜の厚さは前述の通りであり、30nm 以上であることが好ましい。酸化チタン皮膜 の暑さは、コーティング液のチタン化合物濃 度や塗布回数によって調整することができる 。

 以上のようにして、第一の方法、第二の方� ��などによって形成された形成された酸化チ� ��ン皮膜に対して、紫外線が照射される。光� ��は、紫外線を発生するものであれば特に限� ��されず、高圧水銀ランプ、キセノンランプ� ��LEDなどを用いることができる。紫外線の照� ��量は、250~420nmの波長の紫外線の照射量が1J/c m ² 以上であることが好ましい。より好適には5J/ cm ² 以上であり、さらに好適には20J/cm ² 以上であり、特に好適には50J/cm ² 以上である。一方、生産性の観点からは、通 常、10000J/cm ² 以下である。また、紫外線の波長は、より好 適には300nm以上であり、さらに好適には350nm� �上である。一方紫外線の波長は、より好適� �は400nm以下である。このような好適な波長範 囲において、上記好適な照射量を満たすこと が好ましい。

 酸化チタン皮膜に対して紫外線照射する� ��とによって、水に対する静的接触角が低下� ��る。紫外線照射後の酸化チタン皮膜の静的� ��触角は5度以下であることが好ましい。すな わち極めて親水性の表面を有することが好ま しい。一方、紫外線照射前の酸化チタン皮膜 の静的接触角は10度以上であることが好まし� ��、15度以上であることがより好ましく、20度 以上であることがさらに好ましい。紫外線照 射前後で静的接触角が大きく低下する場合に 、アパタイト形成能が容易になる傾向が認め られた。一方、紫外線照射前の酸化チタン皮 膜の静的接触角は、通常60度以下である。

 以上のようにして得られたインプラント� ��、擬似体液中でのアパタイト形成能に優れ� ��おり、比較的短時間でその表面にヒドロキ� ��アパタイトが形成され、骨親和性に優れて� ��る。また、こうして得られたインプラント� ��、特殊な材料を使用することなく安全性に� ��優れているので、整形外科用途あるいは歯� ��用途などにおいて広く使用することができ� ��。例えば、人工関節、人工歯根、内固定材� ��髄内釘などの用途に好適に使用される。そ� ��て骨セメントを使用しなくても比較的短期� ��で骨に接着できると期待される。