Aus der EP 0 648 778 A2 sind 11 ß-Benzätdoxim-estra-4, 9-dien-Derivate bekannt. Dort ist die Synthese und Reinigung dieser Verbindungen beschrieben. Ein Kristallisations-bzw.

Formgebungsschritt ist dort nicht aufgeführt. Wie bei den meisten Steroide werden sie aus einem geeigneten Lösungsmittel kristallisiert. Bei einer konventionellen Kühlungs-oder Verdrängungskristallisation entsteht allerdings ein nicht weiter definiertes grobkörniges Kristallisat.

Für low dose Formulierungen, die den Wirkstoff nur in geringen Mengen enthalten, beispielsweise 0,1 Gew. -% bis 2 Gew.-%, werden besondere Anforderungen an die Homogenität der Wirkstoffverteilung (content uniformity, CUT) und die Dissolutionskinetik gestellt. Bei diesen low dose Formulierungen wird der in sehr geringen Mengen vorhandene Wirkstoff mit den anderen Arzneimittelbestandteilen in ganz erheblichem Maß verdünnt. Damit die Homogenität der Wirkstoffverteilung annähernd konstant bleibt, dürfen bestimmte durchschnittliche Korngrößen nicht überschritten werden, und die Streubreite darf nicht zu hoch sein. Diese maximalen Korngrößen hängen von der Dosierung und der Applikationsform ab und können statistisch ermittelt werden. Des weiteren ist bei low dose Formulierungen zu beachten, daß kleine Partikel im Magen schneller als große aufgelöst werden. Damit die Forderungen

bezüglich Dissolutionskinetik erfüllt werden (in 45 Minuten mehr als 70 % Wirkstoff aufgelöst), ist es notwendig, daß bestimmte Partikelgrößen nicht überschritten werden.

Um diesen Anforderungen an die Homogenität der Wirkstoffverteilung und der Dissolutionskinetik bei low dose Formulierungen zu erreichen, werden bisher die Kristallisate nach traditioneller Technologie in einer Strahlmühle mikronisiert. Dabei werden durchschnittliche Korngrößen von 1,5 um bis 3 um erhalten. Es erfolgt allerdings eine enorme Vergrößerung und eine thermodynamische Aktivierung der Oberfläche der Kristalle durch partielle Amorphisierung bzw. durch erhebliche Störungen in der Gitterstruktur. Diese physikalischen Veränderungen bewirken eine chemische Destabilisierung des Wirkstoffs nicht nur in reiner Form, sonder auch und vor allem in pharmazeutischen Formulierungen.

Die Carbamatfunktion der vorstehend erwähnten 11 p-Benzaldoxim-estra4, 9-dien-Derivaten wird unter Abspaltung von Ethylamin und COz zum Nitril abgebaut. Die Verwendung von Mikronisaten führt somit nachweislich zu Arzneiformen, in welchen der Wirkstoff unter ICH (40°C, 70% relative Luftfeuchtigkeit) nicht ausreichend stabil ist.

Eine Absenkung des Mahldruck beim Mikronisieren führt zwar zu einer geringfügigen Erhöhung der durchschnittlichen Partikelgröße, aber auch zu einem unerwünschten Anstieg ihrer Streubreite. Für die Funktion der Mühle ist jedoch ein bestimmter Mindestdruck unbedingt erforderlich. Eine Beeinflussung der Festkörperform in Richtung verbesserter chemischer Stabilität durch die Mikronisierparameter ist also wenn überhaupt nur sehr begrenzt möglich.

Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zum Herstellen von Kristallen bereitzustellen, das nicht die aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile aufweist und mit dem insbesondere Kristalle erhältlich sind, die die Anforderungen an low dose Formulierungen erfüllen.

Erfindungsgemäß wird dies erreicht durch ein Verfahren zum Herstellen von Kristallen, deren durchschnittliche Partikelgröße in einem vorgegebenen Bereich liegt und deren maximale Partikelgröße einen vorgegebenen Wert nicht überschreitet, wobei eine übersättigte Lösung von 11 ß-Benzaldoxim-estra-4, 9-dien der Formel (1)

worin R'ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, R2 für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-oder Alkylarylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, einen Acylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder einen Rest-CONHR4 oder - COOR4 steht, wobei R4 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-oder Alkylarylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-oder Alkylarylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, einen Rest- (CH2) n-CH2X, wobei n=0,1 oder 2 ist, X für ein Wasserstoffatom, für einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-oder Alkylarylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, für ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder lodatom, für eine Cyano-, Azido-oder Rhodanogruppe, für einen Rest OR5 oder SR5 steht, wobei R5 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-oder Alkylarylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder ein Acylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen ist, einen Rest OR5, wobei R5die oben angegebene Bedeutung hat, einen Rest-(CH2) o-CH=CH (CH2) p-R6 wobei o=0,1, 2 oder 3 und p=0,1 oder 2 ist und R6 für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-oder Alkylarylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe oder Acyloxygruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen steht, einen Rest- (CH2) qC=CR', wobei q=0,1 oder 2 und R ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder lodatom, ein Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-oder Alkylarylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder ein Acylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen ist, bedeutet, Z für ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-oder Alkylarylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, einen Acirest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, einen Rest-CONHR4 oder - COOR4, wobei R4 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-oder Alkylarylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder für ein Alkali-oder Erdalkalimetallatom steht, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, während der Kristallisation einem Naßmahlen mittels einer Vorrichtung zum Naßmahlen unterzogen wird, wodurch eine Primärkornsuspension erhalten wird.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es in überraschender Weise möglich, Kristalle zu erhalten, die ausreichend stabil sind und hinsichtlich der Parameter ihrer Partikelgrößenverteilung den pharmazeutischen Anforderungen bezüglich Homogenität der Wirkstoffverteilung (CUT) und Dissolutionskinetik für low dose Formulierungen eingestellt und somit gerecht werden können. Des weiteren kann eine für die jeweilige Dosis geeignete Korngrößenverteilung mit hoher Zielgenauigkeit und Reproduzierbarkeit hergestellt werden.

Ferner kann das erfindungsgemäße Verfahren in einfacher, schneller und kostengünstiger Weise durchgeführt werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung 11 ß44-[(Ethylaminocarbonyl) oximinomethyl] phenyi}-1 7ß-methoxy-1 7a-methoxymethyl- estra4, 9-dien-3-on- eingesetzt. Bei Verwendung dieser Verbindung im erfindungsgemäßen Verfahren werden die vorstehend beschriebenen Vorteile in besonders günstiger Weise erreicht.

Die Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf die Figuren näher erläutert, wobei Fig. 1 das IR-Spektrum von 11ß- {4- [Ethylaminocarbonyl) oximinomethyl] phenyl}-17ß- methoxy-17a-methoxymethyl-estra-4, 9-dien-3on (J956) zeigt ; Fig. 2 die Nitrilbildung von J956 als Funktion der Korngröße darstellt, und Fig. 3 und 4 die Entwicklung der Korngröße beim erfindungsgemäßen Kristallisations- verfahren zeigen.

Vorzugsweise beträgt die durchschnittliche Partikelgröße 3 um bis 25 um, insbesondere 7 um bis 15 um. Die maximale Partikelgröße überschreitet vorzugsweise nicht 100 um, insbesondere 80 um. Der Ausdruck maximale Partikelgröße"bedeutet dabei, daß kein Teilchen größer als der angegebene Wert ist. Innerhalb dieser Grenzen der durchschnittlichen Partikelgröße und der maximalen Partikelgröße ist es in günstiger Weise möglich, die Partikelgrößenverteilung so zu wählen, daß sie den pharmazeutischen Anforderungen bezüglich CUT und Dissolutionskinetik für low dose Formulierungen entspricht.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird eine übersättigte Lösung einer Verbindung der Formel (1) eingesetzt. Die Lösung enthält als Gelöstes die Verbindung der Formel (1), die in einem Lösungsmittel dafür gelöst ist. Als Lösungsmittel werden auch Gemische verschiedener Lösungsmittel verstanden. Eine im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte übersättigte Lösung, die beispielsweise durch Unterkühlung hergestellt werden kann, enthält mehr gelösten Stoff als sie in ihrem thermischen Gleichgewicht aufweisen dürfte. Es können im erfindungsgemäßen Verfahren übersättigte Lösungen eingesetzt werden, in denen Keime spontan gebildet werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens enthält die übersättigte Lösung 10 Gew.-% bis 30 Gew.-%, insbesondere etwa 20 Gew. -%, bezogen auf die übersättigte Lösung, der Verbindung der Formel (1). Mit diesen übersättigten Lösungen können die vorstehend beschriebenen Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens in besonders günstiger Weise erreicht werden.

Vorzugsweise ist das Lösungsmittel für die übersättigte Lösung Ethylacetat, das sich als besonders günstig für die Herstellung übersättigter Lösungen der Verbindungen der Formel (1) erwiesen hat.

Die Herstellung der übersättigten Lösungen kann in üblicher Weise erfolgen. Vorzugsweise wird die übersättigte Lösung hergestellt durch Auflösen der Verbindung der Formel (1) in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur unterhalb des Siedepunkts und nachfolgendem Abkühlen auf eine Temperatur oberhalb des Gefrierpunkts der Lösung. Wird das für das erfindungsgemäße Verfahren bevorzugte Ethylacetat als Lösungsmittel für die übersättigte Lösung eingesetzt, kann das Erwärmen auf beispielsweise etwa 70°C erfolgen, bis die- Verbindung der Formel (1) im Ethylacetat klar gelöst ist. Das Abkühlen kann während 10 Minuten bis 1 Stunde, insbesondere 15 Minuten bis 30 Minuten, auf etwa 50°C bis 10°C, vorzugsweise 30°C bis 35°C, erfolgen. Der Fachmann kann durch einfache Tests aufgrund vorstehender Angaben die Parameter zur Herstellung einer übersättigten Lösung mit einem anderen Lösungsmittel als Ethylacetat ohne weiteres ermitteln.

Günstigerweise wird die Kristallisation in einem Gefäß durchgeführt, das einen Rührer aufweist.

Beispiel dafür sind die für technische Anwendungen an sich bekannten Kristallisatoren.

Im erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt während der Kristallisation ein Naßmahlen mittels einer Vorrichtung zum Naßmahlen. Die Kristallisation aus der übersättigten Lösung kann einsetzen, nachdem mit dem Naßmahlen begonnen wurde. Geeignete Vorrichtungen für den Schritt des Naßmahlen sind Dispergierwerkzeuge und Homogenisatoren, wie Rotor-Stator- Werkzeuge, Rührwerksmühlen, Walzenstühle und Kolloidmühlen.

Die erfindungsgemäße Herstellung der Kristalle erfolgt, wie bereits vorstehend beschrieben, durch Kristallisation aus einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise aus einer durch Abkühlung erzeugten übersättigten Ethylacetatlösung, indem in der Startphase der Kristallisation, entweder kurz nachdem die Kristallisation begonnen hat oder bevor sie begonnen hat, zusätzlich zum konventionellen Rührwerk ein Naßmahlen mittels einer Vorrichtung zum Naßmahlen, insbesondere eines Rotor-Stator-Werkzeugs oder einer Kolloidmühle, durchgeführt wird. Diese Vorrichtung zum Naßmahlen kann direkt als

zusätzliches Rührwerk im Kristallisationsgefäß oder in einer Umlaufschleife des Kristallisators eingesetzt werden. Wird ein Rotor-Stator-Werkzeug verwendet, so kann die Rotorumfangsgeschwindigkeit 10 m/s bis 50 m/s, vorzugsweise 20 m/s bis 40 m/s betragen.

Durch den durch das Naßmahlen, insbesondere den Rotor-Stator, bewirkten zusätzlichen Energieeintrag wird eine sehr hohe sekundäre Keimbildungsrate erzeugt und dadurch das Kristallwachstum stark eingeschränkt. Zusätzlich werden sich evtl. bildende Agglomerate im engen Scherspalt zerschlagen. Somit wird ein feines Primärkorn erzeugt, dessen durchschnittliche Partikelgröße je nach eingestellter Übersättigung und Rotorumfangsgeschwindigkeit zwischen 3 um und 5 pm beträgt und dessen maximale Partikelgröße 25 pm bis 60 um nicht übersteigt. Diese Partikelparameter können für low dose Formulierungen bereits ausreichend sein.

Um entsprechend den pharmazeutischen Anforderungen auch gröbere Körnungen mit definierter Partikelgrößenverteilung mit entsprechender Zielgenauigkeit und hoher Reproduzierbarkeit herstellen zu können, wird die Primärkornsuspension vorzugsweise einem oszillatorischen Temperaturprofil unterworfen. Hierzu wird die erzeugte feine Primärkornsuspension auf eine Temperatur Tmx unterhalb der Löslichkeitsgrenze der Primärkörner in der Suspension erwärmt und nachfolgend langsam auf eine Temperatur Tmjn, die oberhalb des Gefrierpunkts der Suspension liegt, abgekühlt. Beim Aufwärmvorgang wird die Feinkornfraktion der Primärkornsuspension aufgelöst und bei einem anschließenden Kühlvorgang auf die vorhandene Grobkornfraktion aufkristallisiert. Hierdurch ergibt sich eine definierte Verschiebung der Partikelgrößenverteilung zum gröberen Bereich. Vorzugsweise wird T ax so gewählt, daß 10 Gew.-% bis 90 Gew. -%, insbesondere 20 Gew.-% bis 50 Gew.-%, ganz besonders etwa 30 Gew. -% der Primärkörner im Lösungsmittel aufgelöst werden. Der Anteil der aufzulösenden Menge der Primärkörner wird in Abhängigkeit von der vorgegebenen Körnung gewählt, die wiederum durch die Art der low dose Formulierung bestimmt ist. Wird ein hoher Anteil der Primärkörner aufgelöst, wird eine grobere Körnung erhalten.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Tm, so gewählt, daß die aufgelösten Primärkörner im wesentlichen wieder kristallisieren.

Günstigerweise sollten, um die Verluste an Verbindungen der Formel (1) gering zu halten, nahezu alle der aufgelösten Primärkörner an den noch verbleibenden Primärkömern kristallisieren.

Vorzugsweise erfolgt das Abkühlen von Tma, < auf Tmin während 1 Minute bis 10 Stunden, insbesondere während 0,5 Stunden bis 2 Stunden.

Die Abkühlflanke des Temperaturprofils sollte dabei so gesteuert werden, daß die erneute Keimbildung möglichst gering gehalten wird. Die Schrittweite dieser Vergröberung ist abhängig

von dem im Heizzyklus aufgelösten Mengenanteil des Kristallisates, welcher wiederum von Lage der beiden Temperaturen Tma und T", in in bezug auf die Löslichkeitsgrenze und von der Feststoffkonzentration der Suspension bestimmt ist. Dieser Heiz-Kühlzyklus kann so oft wiederholt werden, vorzugsweise 1 bis 10 mal, bis die gewünschte Partikelgrößenverteilung erreicht wird. Steuerparameter sind dabei Tu min und die Anzahl der Zyklen. Je geringer die gewünschte Vergröberung, um so geringer sollte T", gewählt werden. Somit kann man sich in kleinen Schritten der gewünschten Endkörnung annähern. Der Verlauf des aufgelösten Anteils des Kristallisates in den Heizperioden wird dabei so dimensioniert, daß der maximale Partikeldurchmesser nur noch in sehr geringem Maße zunimmt und die Vergröberung im Bereich der feineren Partikeln stattfindet. So wird beispielsweise bei Auflösung und Rekristallisieren von 40% der aus einer 20 Gew%-igen Essigesterlösung auskristallisierten J956 der durchschnittliche Partikeldurchmesser (X50) von 4. 9 um auf 7.8 pm erhöht, während die Vergrößerung der maximalen Korngröße (X100) kaum meßbar ist. Dies bedeutet, die Partikelgrößenverteilung wird bei Wachstum ihres Durchschnittwertes (X50) deutlich enger.

Bezüglich der pharmazeutischen Verwendung, insbesondere für die Erzielung entsprechender CUT-Werte und Dissolutionseigenschaften, ist dieser Effekt besonders vorteilhaft.

Nach der Durchführung des oszillatorischen Temperaturprofils kann die erhaltene Kristallsuspension filtriert und mit einem Lösungsmittel gewaschen werden, indem die Verbindung der Formel (1) nur in geringen Mengen von beispielsweise weniger als 1 Gew.-% löslich ist. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Methyl-tert.-butylether, Hexan, Heptan, Wasser oder Gemische von zwei oder mehreren dieser. Dadurch wird beim anschließenden Trocknungsprozeß, der vorteilhafterweise direkt in der Filtrationseinheit durch ein Trocknungsgas oder im Vakuum erfolgt, eine Brückenbildung und Agglomeration der Partikel vermieden.

Die Trocknung kann durch Konvektions-oder Vakuumtrocknung in ruhender oder bewegter Schüttung erfolgen.

Wenn eine konventionelle Filtration und Trocknung schwer möglich ist und zu einer Beeinträchtigung der bei der Kristallisation erzeugten Partikelgrößenverteilung führt, wie beispielsweise im Falle sehr feiner Kömungen, kann alternativ der filtrierte und gewaschene Filterkuchen mit einer Suspendierflüssigkeit mit sehr geringer Löslichkeit für die Verbindung der Formel (1), beispielsweise weniger als 1 Gew. -%, vorzugsweise Wasser, aufgeschlämmt werden. Die erhaltene Suspension kann über Sprühtrocknung in die getrocknete feste Form der Verbindung der Formel (1) überführt werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin Kristalle der Verbindung der Formel (1), die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich sind. Zur Durchführung des Verfahrens

wird auf die vorstehenden Ausführungen, in denen das erfindungsgemäße Verfahren im Detail beschrieben wurde, verwiesen.

Wird als Verbindung der Formel (1) das Steroid 11 ß- {4- [ (Ethylaminocarbo- nyl) oximinomethyl]phenyl}-17 ß-methoxy-17α-methoxymethyl-estra-4, 9-dien-3-on (im weiteren als J956 bezeichnet) im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet, so werden die in der nachfolgenden Tabelle 1 angegebenen Röntgenpulverdiffraktometrie-Daten sowie das in Fig. 1 angegebene IR-Spektrum erhalten. dobs (Å) lobs dtheo (Å) Itheo h k | nicht-12. 992 10.3 2 0 0 ermittelt* 10.34 32.7 10.322 97.2 0 0 1 9.56 18.7 9. 560 51.1 1 1 0 9.30 0. 9 9.302 4. 7-2 0 1 7. 25 4. 3 7.243 13.6 2 0 1 6.63 14.5 6.624 42.3 310 6.26 9.6 6.253 31. 8-4 0 1 6.14 26.4 6.137 54. 3-311 5. 27 14.5 5.273 33. 1-2 0 2 5. 14** 100.0 5.143 50.3 3 1 1 5.140 100.0 020 4. 78 10.9 4.780 21.7 2 2 0 4.73 7.3 4.728 12. 5-112 4.638 47.0 5 1 0 4.64** 43.1 4.637 53.1 -5 1 1 4.60 15.7 4.601 28.3 021 4.50 10.1 4.499 14. 3 -2 2 1 4.43 4.6 4.429 11.2 2 0 2 4.19 18.9 4.192 36.1 2 2 1 4. 03 8.2 4.031 15.5 420 3.97 3.5 3.971 5. 8 -4 2 1 3.92 6.0 3.915 12.8 5 1 1 3.74 4.3 3.737 9.6 312 3.63 2.8 3.622 6.5 4 0 2 3.57 4.8 3.574 8. 7-711 3.45 4. 0 3.449 7. 1-4 2 2 3.40 11.5 3. 398 15.0 1 3 0 3.35 10.8 3.358 12.8 2 2 2 3.26 6.6 3.259 5. 8-131 3. 19 4.3 3.196 5.2 1 3 1 2.97 7.1 2.968 8.7 3 3 1

Von der Verbindung J956 sind zwei Kristallformen bekannt, wobei aber nur eine pharmazeutisch relevant ist. Diese pharmazeutisch relevante Kristallform des J956 wird durch das erfindungsgemäße Verfahren erhalten und die Röntgenpulverdiffraktometrie-Daten sind in der Tabelle 1 angegeben. Wie aus einem Vergleich der theoretischen mit den beobachteten d- Werten gesehen werden kann, liegen die Abweichungen im Bereich von weniger als 1 Die vorliegende Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Formulierungen, die die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Kristalle der Verbindungen der Formel (1) aufweisen. Als pharmazeutisch wirksame Arzneiformen, insbesondere für die perorale Anwendung werden beispielsweise Hartgelatinekapseln oder Tabletten mit und ohne Überzug verwendet. Die mit den mikrokristallinen Steroid der Formel (1) hergestellten Arzneiformen dürfen nicht die chemische und kristalline Stabilität der Mikrokristalle beeinträchtigen. Dies kann dadurch erreicht werden, - daß die Arzneiformen einen Lichtschutz beinhalten z. B. durch gefärbte Kapselhüllen oder Aufbringen eines gefärbten Überzuges ; - daß oberflächenvergrößernde Hilfsstoffe, wie hochdisperses Siliciumdioxid, nicht eingesetzt werden ; - daß möglichst keine oder nur Wasser als Lösungsmittel oder Hilfsstoff zum Einsatz kommen, und/oder - daß der Wassergehalt der Arzneiform durch gute Trocknung niedrig gehalten wird.

Ein Beispiel einer geeigneten Kapselrezeptur ist in Tabelle 2 angegeben : Tab 2 : Zusammensetzung einer geeigneten Kapselrezeptur der Dosierung 1 mg J956 Substanz Menge J956, mikrokristallin 1,000 mg mikrokristalline Cellulose 102,480 mg Magnesiumstearat 0,520 mg Hartgelatinekapsel, Größe 3 1 Stück Kapselfüllmasse 104, 000 mg In Tabelle 3 ist ein Beispiel einer geeigneten Tablettenrezeptur angegeben : Tab 3 : Zusammensetzung einer geeigneten Tablettenrezeptur der Dosierung 1 mg J956 Kern : J956, mikrokristallin 1,00 mg Laktose-Monohydrat 33, 8 mg Maisstärke 18, 0 mg Maltodextrin (10 % in Wasser) 6, 0 mg Na-Carboxymethylstärke 0,6 mg Glycerol-Monobehenat 0,6 mg Hülle : Hydroxypropylmethylcellulose 1.125 mg Talkum 0. 225 mg Titandioxid0. 625 mg Eisenoxid, Pigment gelb 0.020 mg Eisenoxid, Pigment rot 0.005 mg

Ein wesentliches Ergebnis der Erfindung besteht darin, daß Mikrokristalle der Steroide der Formel (1) erhältlich sind, die chemisch deutlich stabiler sind als bisher bekannte Mikronisate, da sie zum einen eine geringere spezifische Oberfläche und zum anderen eine durch den erfindungsgemäßen Kristallisationsprozeß ungestörte und hochkristalline Oberfläche aufweisen.

In Fig. 2 ist die Stabilität der Mikrokristalle im Vergleich zu Mikronisaten bezüglich der Nitrilbildung unter thermischem Streß (80%, 28% relative Luftfeuchtigkeit) dargestellt. Dabei zeigen die Mikrokristalle mit zunehmender Korngröße im Vergleich zu einem Mikronisat eine deutlich verbesserte Stabilität, die sich in einer verminderten Nitrilbildung darstellt.

Ein weiteres Ergebnis ist, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Mikrokristalle der Steroide der Formel (1) bezüglich ihrer Korngrößenverteilung und Löslichkeitseigenschaften den pharmazeutischen Anforderungen der Arzneifertigware bezüglich CUT und Dissolution entsprechen.

Am Beispiel der 1 mg Kapsel und 1 mg Tablette (vergleiche vorstehend) konnte gezeigt werden, daß die erreichten Werte denen bei Verwendung von mikronisiertem Festkörper nicht nachstehen (Tab. 4, Tab. 5). Tab 4 : J956 : Freisetzung aus 1mg Kapseln mit mikrokistallinem Festkörper im vgl. zu Kapseln mit mikronisiertem Wirkstoff Testmedium : 0.3% SDS in Wasser, Paddle, 100 U/min Korndurchmesser (pm) Freisetzung (%) X50 X100 0 min 10 min 20 min 30 min 45 min 3,4 25 0 90,7 97,3 98,1 99,9 5, 2 30 0 89, 8 93, 5 93, 4 95, 6 6, 6 43 0 93, 2 95, 9 96, 7 96, 8 8,7 43 0 93,5 96,7 98,5 99,7 14,1 87 0 90,2 95,3 96,0 96, 3 Mikronisat 0 92, 1 94, 3 94, 6 94, 9

Tab 5 : J956 : Schwankungsbreite der CUT-Werte 1 mg Kapsel mit mikrokristallinem Festkörper im Vergleich zu Kapseln mit mikronisiertem Wirkstoff Korndurchmesser (µm) X50 X100 Konfidenz RSD (%) intervall (%) 3, 4 25 2, 23 3, 56 5, 2 30 1, 20 2, 08 6, 6 43 1, 08 1, 57 8, 7 43 0, 93 1, 38 14, 1 87 1, 77 2, 50 Mikronisat 1, 72 2, 56

Tab 6 : J956 : Freisetzung aus 1mg Tablette mit mikrokistallinem Festkörper im vgl. zu Tabletten mikronisiertem Wirkstoff Testmedium : 0.3% SDS in Wasser, Paddle, 100 U/min Korndurchmesser (um) Freisetzung (%) X50 X100 0 min 10 min 20 min 30 min 45 min 10, 6 73 0 73, 7 90, 3 91, 85 96, 6 Mikronisat 0 92,1 94,3 94,6 94,9 Tab 7 : J956 : Schwankungsbreite der CUT-Werte 1 mg Tablette mit mikrokristallinem Festkörper im Vergleich zurTablette mit mikronisiertem Wirkstoff Korndurchmesser (um) X50 X100 Konfidenz RSD (%) intervall (%) 90, 6 73 9, 16 1, 70 Mikronisat 1, 72 2, 56

Ein weiteres wichtiges Resultat ist, daß mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zielgenau und mit hoher Reproduzierbarkeit die pharmazeutisch erforderliche Korngrößenverteilung der Steroide der Formel (1) erzeugt werden kann. In Fig. 3 und 4 ist die Entwicklung der Korngröße im Kristallisationsverfahren dargestellt. Dabei ist von Vorteil, daß sich die Streuung der Partikelgrößenverteilung deutlich vermindert und trotz Vervielfachung der durchschnittlichen Korngröße die maximale Korngröße deutlich weniger zunimmt. Dies unterstützt die Erzielung guter CUT-Werte auch in low dose Formulierungen.

Weiter wurde erreicht, daß die in Suspension erzeugte Korngrößenverteilung auch im getrockneten Festkörper erhalten bleibt.

Tab. 8 : Korngrößenverteilung vor und nach Trocknung X10 X50 X90 X100 Suspension* 2, 62 10, 4 24 73 nach Trocknung auf Filter 2, 7 10, 61 24 73 X10 X50 X90 X100 Suspension** 2, 11 8, 6 19 51 nach Sprühtrocknung 2, 25 8, 03 17 43 *) Suspension J956 in Ethylacetat mit 14 Gew.-% Mikrokristalle J956 **) Suspension J956 in Wasser/Ehanol (90/10 w/w) mit 10 Gew.-% Mikrokristalle J956 Schließlich wurde eine pharmazeutische Formulierung gefunden, die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Mikrokristalle hergestellt nach dem erfindungsgemäßen Verfahren eine chemisch stabile und pharmazeutisch wirksame Arzneiform darstellt.

Arzneiformen mit den erfindungsgemäßen Mikrokristallen der Steroide der Formel (1) können auf folgenden Gebieten vorteilhaft eingesetzt werden : Steroide der Formel (1), insbesondere J956, sind eine antigestagen wirkende Substanz, die bei gleicher Aktivität wie RU 486 (Mifepriston) am Progesteron-Rezeptor eine im Vergleich mit RU 8486 deutlich reduzierte antigtucocortikoide Aktivität besitzt. J956 wird als Mesoprogestin bezeichnet, wobei es als Verbindungen definiert ist, die in vivo sowohl agonistische als auch antagonistische Aktivität am Progesteron-Rezeptor (PR) aufweist. Entsprechende funktionale Zustände können mit Gestagen und Antigestagen nicht erreicht werden. Das J956 eignet sich insbesondere für folgende Verwendungen : Es kann gegebenenfalls zusammen mit einem Estrogen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur weiblichen Kontrazeption verwendet werden, und es kann zur Behandlung und Verhinderung von benignen hormonabhängigen gynäkologischen Störungen, wie zur Behandlung von gynäkologischen Störungen, wie Endometriose, uterinen Fibroiden, postoperativen peritonealen Adhäsionen, dysfunktionaler Blutung (Metrorrhagie, Menorrhagie) und Dysmenorrhöe, sowie zur Verhinderung von gynäkologischen Störungen ; wie postoperativen, peritonealen Adhäsionen, dysfunktionaler Uterusblutung (Metrorrhagie, Menorrhagie) und Dysmenorrhöe, verwendet werden. Die tägliche Dosis des Mesoprogestins kann 0,5 mg bis 100 mg, vorzugsweise 5,0 mg bis 50 mg und am stärksten bevorzugt 10 mg bis 25 mg betragen. J956 kann ebenso als pharmazeutischer Bestandteil zur Herstellung eines Arzneimittels gegebenenfalls zusammen mit einem Estrogen in der Hormon-Replacement- Therapy (HRT) und zur Behandlung von Hormonmangel und Symptomen von Hormon- Irregularität eingesetzt werden.

Zur Ermittlung der experimentellen Daten wurden folgende Meßverfahren eingesetzt : Röntgenpulverdiffraktometrie (X-Ray Powder Diffraction ; XRPD) : Die Daten wurden mit einem STOE Powder Diffraktometer STADIP mit Germanium- monochromatischer CuKa-Strahlung (, = 1.540598 A)-zwischen 3° < 20 < 35° ermittelt.

IR-Spektroskopie : Verwendet wurde ein NICOLET 20 SXB mit Photoacoustic Detector MTEC (KBr, 8t, 90 Sekunden).

Korngrößenverteilung : Sympatec HELOS (H0445), Trockendispergiersystem (RODOS), Druck 2 bar.

HPLC : Die Reinheitsbestimmung erfolgte nach folgender Methode : Säule : Hypersil ODS, 250 x 4 mm ; 5 um Eluent : Acetonitril-Tetrahydofuran-Gemisch (3 : 1)/Wasser = 4/6

Fluß : 1 ml/min Detektion UV (299 nm) Auswertung : 100 %-Flächennormalisierung Headspace für Restlösungsmittel : GC-Autosystem mit HS40 Perkin Elmer, Säule DB-Wax, 30 m x 0,23 mm, FID.

Wasserbestimmung erfolgte nach Karl Fischer Content Uniformity Test Gehaltsbestimmung entsprechend USP/Ph. Eur. an Einzelkapseln nach Ausspülen durch HPLC mit externer Kalibrierung Säule : LiChrospher 5 u RP-18 encapped, 150 x 3 mm Eluent : Acetonitril/Wasser = 45/55 Fluß : 1 ml/min Detektion UV (272 nm) Wirkstofffreisetzung Wirkstofffreisetzung in 1000 mL Wasser mit 0,3 % Natriumdodecylsulfat, 100 U/min Gehaltsbestimmung durch HPLC mit externer Kalibrierung Säule : LiChrospher 5 wu RP-18 encapped, 150 x 3 mm Eluent : Acetonitril/Wasser = 45/55 Fluß : 1 ml/min Detektion UV (272 nm) Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung ohne sie aber darauf zu beschränken.

Beispiel 1 In einem Glasreaktor mit Ankerrührer und Heiz/Kühldoppelmantel werden 250 g Carbamat J956 in 1100 ml Ethylacetat bei 70°C klar gelöst. Die Lösung wird innerhalb von 30 min auf 35°C gekühlt. Es wird ein Rotor-Stator Dispergierwerkzeug mit 8000-13000 U/min im Umlaufbetrieb eingesetzt. Nach 2-5 min setzt Kristallisation ein. Der Ultra Turrax wird noch weitere 10 min betrieben und dann abgestellt.

Die erhaltene Startsuspension wird auf 55°C aufgeheizt und anschließend innerhalb von 1h 20 min auf 20°C gekühlt. Dieser Prozess wird noch zweimal wiederholt.

Anschließend wird über eine Fritte filtriert und mit 500 ml kaltem MtBE gewaschen.

Der Filterkuchen wird mit Luft trockengesaugt.

Es wurden Mikrokristalle mit folgender Partikelgrößenverteilung erhalten : Partikelgröße (, um) X10 2, 62 X50 10, 4 X90 23 X100 73

Restlösemittel : 0, 016% MtBE, 0, 24% Ethylazetat Beispiel 2 In einem Sulfierkolben mit Blattrührer und thermostatisiertem Heiz/Kühlbad werden 50 g J956 in 200 g Ethylacetat bei 70°C klar gelöst. Die Lösung wird innerhalb von 15 min auf 35°C gekühlt.

Es wird ein Rotor-Stator Dispergierwerkzeug (Ultra Turrax) eingebracht und mit einer Drehzahl von 12000-16000 U/min betrieben. Nach 2 min setzt Kristallisation ein. Der Ultra Turrax wird noch weitere 10 min betrieben und dann abgestellt.

Die erhaltene Startsuspension wird auf 50°C aufgeheizt und anschließend innerhalb von 1 h auf 20°C gekühlt. Dieser Prozess wird noch zweimal wiederholt.

Anschließend wird die Suspension über eine Fritte filtriert und mit 100 ml MtBE gewaschen. Der Filterkuchen wird mit 1000 ml Wasser sehr gründlich gewaschen und anschließend in 300 g Wasser aufgeschlämmt. Die Suspension wird unter folgenden Bedingungen in einem Laborsprühtrockner mit Zweistoffdüse (QVF/Yamato) sprühgetrocknet Trocknungsgas_Eintrittstemperatur : 170°C Trocknungsgas-Austrittstemperatur : 60°C Durchsatz Trocknungsgas : 0.23 m3/min Sprühdüse (d= 2 mm) : 2.5 bar Feed : 8-10min Im Abscheidefilter des Sprühtrockners wurden Mikrokristalle mit folgender Korngrößenverteilung erhalten Partikelgröße (pm X10 1, 75 X50 6, 04 X90 13 X100 36

0,13% Wasser 0,12% Ethylacetat Beispiel 3 Herstellung von Kapseln mit mikrokristallinem Carbamat J956 : Substanz Menge J956, mikrokristallin 1, 000 mg Mikrokristalline Cellulose 102, 480 mg Magnesiumstearat 0,520 mg Hartgelatinekapsel, Größe 3 1 Stück Kapselfüllmasse 104, 000 mg

Das mikrokristalline J956 wird in einem geeignetem Mischer (z. B. Containermischer) mit der mikrokristallinen Cellulose gemischt. Das Magnesiumstearat wir zugegeben und nochmals gemischt. Die Abwesenheit von Wasser in den Geräten ist zu prüfen.

Die Mischung wird mit einer geeigneten Kapselfüllmaschine (z. B. Harro Höflinger, KFMIIIC) in Hartgelatinekapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 4 Herstellung von überzogenen Tabletten mit mikrokristallinem Carbamat J956 Kern : J956, mikrokristallin 1,00 mg Laktose-Monohydrat 33,8 mg Maisstärke 18, 0 mg Maltodextrin (10 % in Wasser) 6, 0 mg Na-Carboxymethylstärke 0,6 mg Glycerol-Monobehenat 0,6 mg Hülle : Hydroxypropylmethylcellulose 1.125 mg Talkum 0.225 mg Titandioxid 0.625 mg Eisenoxid, Pigment gelb 0.020 mg Eisenoxid, Pigment rot 0.005 mg Das mikrokristalline J956 wird in einem Granulator (z. B. Wirbelschichtgranulator GPCG 3.1, Fa.

Glatt) mit Laktose und Maisstärke gemischt. Auf die Mischung wird eine Lösung von

Maltodextrin in Wasser aufgesprüht und das entstehende Granulat wird getrocknet (Zuluftftemperatur 70 °C). Das Granulat wird mit Na-Carboxymethylstärke Und Glycerol- Monobehenat gemischt und zu Tablettenkernen der Masse 150 mg verpresst. Die Tablettenkerne werden in einem geeignetem Coater (z. B. Driacoater 500, Driam) mit einer Suspension der Hüllensubstanzen in wasser besprüht und der entstehende Film getrocknet (Filmmasse 4 mg, Zulufttemperatur 70 °C, Trocknungsverlust der Filmtablette 3%).