Verfahren zur Herstellung von Phytofluen Beschreibung Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Phytofluen (7,8, 11,12, 7', 8'-Hexahydrolycopin) der Formel I.

Phytofluen ist ein begehrter Wirkstoff zum Schutz der Haut vor durch Sauerstoff oder durch UV-Strahlung induzierten Schäden (u. a. beschrieben in WO 03/041678 und WO 00/13654).

Phytofluen, eine Vorstufe der Biogenese des Carotinoids Lycopin, kann zwar aus natürlichen Quellen isoliert werden. Jedoch ist die Verfügbarkeit dieser Quellen be- grenzt, und, da Phytofluen von anderen biogenetischen Vorstufen wie z. B. Phytoen oder Zeta-Carotin begleitet wird, ist es außerdem schwierig, auf diesem Weg zum reinen Wirkstoff zu gelangen.

Die Strategie der Wahl ist daher die chemische Totalsynthese. Die synthetische Herausforderung bei Phytofluen besteht in seiner unsymmetrischen Molekülstruktur (Bindung Ct1-Ct2 ist gesättigt ; Bindung C 1-C, 2 ist olefinisch).

Aus dem Stand der Technik ist folgendes Verfahren zur Herstellung von Phytofluen bekannt (J. Chem. Soc. C., 1966, 2154 f. ; Proc. Chem. Soc. 1961, 261) : Das technisch verfügbare Nerolidol VII wird über zwei Stufen in den Aldehyd VIII über- führt. Anschließend wird die Doppelbindung C1,'-C, 2'durch Wittig-Horner-Reaktion von Vil mit dem Phosphonat IX eingeführt. Es schließt sich die Reduktion des Esters X zum Alkohol XI und dessen Reoxidation mit Braunstein zum Aldehyd V an. Vil OH zwei Stufen 0 + (Et0) 2 p coome Voll lux NaOMe t' JJJCOOMe LiAIH4 Xi OH Mn02 r m0 V

In der letzten Stufe wird V mit dem aus Geranyllinalool zugänglichen Phosphoniumsalz VI nach Wittig zu Phytofluen kondensiert. Geranyllinalool OH zwei Stufen w w w pph3+ Br + A O V y ' Phytofluen

Der entscheidende Nachteil dieser Synthese besteht in der außerordentlich u mständ- lichen und vielstufigen überführung von Vil in den Aldehyd V. Die Stufen Alanat- Reduktion (X X Xl) und Braunsteinoxidation (XI-- V) beinhalten teures und-bei LiAIH4-gefährliches Feststoffhandling. Zudem ist das Phosphonat IX technisch nicht verfügbar und muss über weitere zwei Stufen aus ß-Methyl-crotonester hergestellt werden (J. Chem. Soc. C., 1968,1984 f. ). Aufgrund dieser Nachteile stellt diese Syn- these keinen technisch und ökonomisch interessanten Zugang zu Phytofluen dar.

Es war daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Phytofluen bereitzustellen, die die Nachteile des o. g. Standes der Technik nicht aufweisen.

Diese Aufgabe wurde gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Phytofluen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) ein Phosphoniumsalz der Formel II, bei dem Rl für Aryl und X'für das Anionenäquivalent einer anorganischen oder organischen Säure steht, mit einem Aldehyd der Formel 111 in einer Wittig-Reaktion zu einem Acetal der Formel IV kondensiert, wobei die Substituenten R2 und R3 unabhängig voneinander für C1-C8-Alkyl stehen oder gemeinsam mit den Sauerstoffatomen und dem Kohlenstoffatom, an denen sie gebunden sind einen 1, 3-Dioxolan- oder 1, 3-Dioxan-Ring der folgenden Strukturen bilden können, in denen R4 und R5 sowie R6 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeuten können, b) das Kondensationsprodukt der Formel IV einer sauer katalysierten Acetal- hydrolyse zum Aldehyd der Formel V unterwirft c) und V in einer weiteren Wittig-Reaktion mit einem Phosphoniumsalz der Formel VI,

bei dem R 7für Aryl und Y'für das Anionenäquivalent einer anorganischen oder organischen Säure steht, zu Phytofluen kondensiert.

Im Falle von offenkettigen Acetalen seien als Alkylreste für R2 und R3 lineare oder ver- zweigte Ci-C8-Alkylketten, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2, 2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Di- methylpropyl, 1, 2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1, 1-Dimethylbutyl, 1, 2-Dimethylbutyl, 1, 3-Dimethylbutyl, 2,2-Di- methylbutyl, 2, 3-Dimethylbutyl, 3, 3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1, 2-Trimethylpropyl, 1,2, 2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2- methylpropyl, n-Heptyl und n-Octyl genannt.

Bevorzugte Alkylreste für R2 und R3 sind Methyl, Ethyl, n-Propyl und 1-Methylethyl, besonders bevorzugt Methyl und Ethyl.

Als Alkylreste für R4 bis R6 seien lineare oder verzweigte C1-C4-Alkylketten, z. B.

Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl und 1, 1-Dimethylethyl genannt.

Bevorzugte Reste für R4 bis R6 sind Wasserstoff und Methyl.

Der Begriff Aryl für R1 und R7 bezeichnet übliche, in Phosphoniumsalzen vor- kommende Arylreste, wie Phenyl, Toluol, Naphthyl, ggf. jeweils substituiert, bevor- zugt Phenyl.

Die Reste X'und Y'stehen für ein Anionenäquivalent einer anorganischen oder organischen Säure, bevorzugt einer starken anorganischen oder organischen Säure.

Der Ausdruck starke Säure umfasst Halogenwasserstoffsäuren (insbesondere Salz- säure und Bromwasserstoffsäure), Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäuren und andere anorganische oder organische Säuren mit vergleichbarem Dissoziationsgrad.

Als starke organische Säuren sind in diesem Zusammenhang auch Ci-Ce-A ! kan- säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure sowie Capronsäure zu verstehen.

Besonders bevorzugt sind Anionen solcher Säuren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure und Sulfonsäuren zu nennen. Ganz besonders bevorzugt er, Br, CnH2n+1-SO3- (mit n = 14), Ph-SO3-, p-Tol-SO3~ oder CF3-SO3-. Der erste Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens beinhaltet die Olefinierungs- reaktion eines Phosphoniumsalzes der allgemeinen Formel 11 mit einem C5-Acetal- aldehyd der allgemeinen Formel 111,

in denen die Substituenten die bereits eingangs genannte Bedeutung haben.

Als Ausgangsverbindung verwendet man Nerolidol VII, das in an sich bekannter Weise (J. Chem. Soc. C., 1966, 2154 f.) in das Phosphoniumsalz der Formel II überführt werden kann. Beschrieben ist dieser Prozess für X-= Bromid, X-kann aber auch das Anion anderer starker Säuren, wie z. B. Chlorid, Hydrogensulfat oder Sulfonat bedeuten.

Die Kondensation des Phosphoniumsalzes II mit dem Aldehyd 111 nach Wittig zu einem C20-Acetal der Formel IV wird unter den für diese Reaktionen typischen Bedingungen durchgeführt (siehe Carotenoids, Vol. 2, "Synthesis", S. 79 ff. ; Birkhäuser Verlag, 1996, und dort zitierte Literatur).

Die Kondensation von 11 mit III kann beispielsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel z. B. in offenkettigen oder cyclischen Ethern wie Diethylether, Diiso- propylether, Methyl-tert. butylether, 1, 4-Dioxan oder THF, in halogenierten Kohlen- wasserstoffen wie Dichlormethan, Chloroform, in aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Toluol, Xylol oder Benzol oder in polaren Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril durchgeführt werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind Diethylether, Toluol, THF und DMSO oder Mischungen davon.

Als Base können alle für derartige Kondensationen üblichen Basen verwendet werden, z. B. Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid ; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid.

Als Basen kommen außerdem Lithiumorganyle wie z. B. n-Butyllithiurn, tert. Butyl- lithium, Phenyllithium oder Alkalimetallamide wie Lithium-, Kalium-oder Natriumamid, Lithium-diisopropylamid aber auch Alkalimetallhexamethyldisilazide in Frage. Als bevorzugte Base für die erfindungsgemäße Wittig Reaktion werden Natrium-oder Kaliumhexamethyldisilazid, n-Butyllithium sowie Kalium-oder Natriumamid eingesetzt.

Die Menge an eingesetzter Base liegt in der Regel im Bereich von 0,8 bis 5 Mol, bevorzugt 1 bis 3 Mol pro Mol, des eingesetzten Phosphoniumsalzes II.

Wenn X'ein Halogenidanion ist, können auch Oxirane vorteilhaft als latente Basen eingesetzt werden (siehe Chem. Ber. 1974,107, 2050).

Vorzugsweise werden für diese Wittig-Reaktion als Basen Lithiumorganyle in Hexan oder Lösungen von Alkalimetallalkoholaten im korrespondierenden Alkohol oder Oxirane, vor allem 1,2-Epoxibutan, ohne zusätzliches Solvens oder im Gemisch mit einem der obengenannten Lösungsmittel oder einem niederen Alkanol verwendet.

Eine bevorzugte Ausführungsform von Verfahrensschritt a) ist dadurch gekenn- zeichnet, dass man als Phosphoniumsalz das Bromid der Formel l la und als Aldehyd eine Verbindung der Formel Illa verwendet, in der die Substituenten R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff und/oder Methyl, bevorzugt jeweils gemeinsam Wasserstoff oder Methyl, besonders bevorzugt gemeinsam Methyl bedeuten.

Die Herstellung des Phosphoniumsalzes II kann in an sich bekannter Weise aus Nerolidol VII erfolgen (J. Chem. Soc. C., 1966,2154 f. ). Beschrieben ist dieser Prozess für X-= Bromid, X'kann aber auch das Anion anderer starker Säuren, wie z. B. Chlorid, Hydrogensulfat oder Sulfonat bedeuten.

Aldehyde des Typs III sind als Bausteine für technische Polyensynthesen bekannt ("Carotenoids", Vol. 2.,"Synthesis", p. 125 f. ; Birkhäuser Verlag, 1996, und dort zitierte Literatur).

Im Schritt b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Acetalgruppe in IV bzw. IVa zur Aldehydfunktion V hydrolysiert.

Prinzipiell sind hier alle dem Fachmann bekannten Bedingungen zur vorzugsweise sauer katalysierten Acetalspaltung geeignet, z. B. mit verdünnten Mineralsäuren wie Schwefelsäure. Es hat sich als besonders geeignet erwiesen, die Hydrolyse der Acetal- funktion mit Zitronensäure zu katalysieren. Die Zitronensäure wird zweckmäßigerweise in einer Menge von 5 bis 50 Mol-%, vorzugsweise 20 bis 30 Mol-%, bezogen auf die

Verbindung der Formel IV bzw. Iva, eingesetzt. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in wässrigen Medien, insbesondere in einem Gemisch von Wasser mit einem wasser- mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ci-C4-Alkanolen, z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol, bevorzugt Ethanol bei einer Temperatur von geeigneterweise 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise 25°C bis 55°C.

Im letzten Schritt des Verfahrens wird der so erhaltene Aldehyd V in an sich bekannter Weise (J. Chem. Soc. C., 1966,2154 f. ) mit dem Phosphoniumsalz Vi zu Phytofluen umgesetzt. Diese Umsetzung erfolgt unter Bedingungen, die für eine Wittig-Reaktion typisch sind, wozu auf die eingangs genannten Ausführungen verwiesen wird.

Als bevorzugtes Phosphoniumsa ! z V ! verwendet man Geranylgeranyltriphenylphos- phoniumbromid der Formel Vla Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung des C2o-Aldehyds der Formel V, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Phosphoniumsalz der Formel II, bei dem R1 für Aryl und ? C' für das Anionenäquivalent einer anorganischen oder organischen Säure steht, mit einem Aldehyd der Formel t ! ! in einer Wittig-Reaktion zu einem Acetal der Formel IV kondensiert,

wobei die Substituenten R2 und R3 unabhängig voneinander für C1-C8-Alkyl stehen oder gemeinsam mit den Sauerstoffatomen und dem Kohlenstoffatom, an denen sie gebunden sind einen 1, 3-Dioxolan- oder 1,3-Dioxan-Ring der folgenden Strukturen bilden können, in denen R4 und R5 sowie R6 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeuten können, b) das Kondensationsprodukt der Formel IV einer sauer katalysierten Acetal- hydrolyse zum Aldehyd der Formel V unterwirft.

Einzelheiten zu den Verfahrensschritten a) und b) finden sich in den bereits eingangs gemachten Ausführungen.

Gegenstand der Erfindung sind außerdem Acetale der allgemeinen Formel IV, in der die Substituenten R2 und R3 unabhängig voneinander für Cl-CE-Alkyl stehen oder gemeinsam mit den Sauerstoffatomen und dem Kohlenstoffatom, an denen sie gebunden sind einen 1, 3-Dioxolan- oder 1,3-Dioxan-Ring der folgenden Strukturen bilden können, in denen R4 und R5 sowie R6jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Ci-C4- Alkyl bedeuten können, Bezüglich einer näheren Beschreibung der Substituenten R2 bis R6 sei auf die ein- gangs gemachten Ausführungen hingewiesen.

Bevorzugt ist das Acetal der Formel IVa Anhand der folgenden Beispiele wird das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.

Beispiel 1 : a. Herstellung des Acetals IVa 30,12 g (55 mmol) Farnesyltriphenylphosphoniumbromid Ila (X-= Bromid) wurden in 1000 mi Diethylether suspendiert. Bei 0°C bis +5°C ließ man inner- halb von 30 min. 31,0 g einer 15 % igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan (= 66,5 mmol Butyllithium) zulaufen. Man rührte die entstandene dunkelrot Lösung 30 min. bei 0°C bis +5°C nach und tropfte bei dieser Temperatur dann eine Lösung von 9,43 g (51 mmol) Aldehyd Illa (R4 und R5 = Methyl) in 100 mi Diethylether zu.

Nach einstündigem Nachrühren bei 0°C bis +5°C tropfte man 200 ml Eiswasser zu. Die organische Oberphase wurde abgetrennt, zweirnal mit je 200 ml Eis- wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Filtration an Kieselgel (Eluens : Cyclohexan/Methyl-tert. butylether 4/1) gereinigt. Man erhielt 19,0 g Acetal IVa als zähes gelbliches öl, das in dieser Form direkt in die Acetalspaltung ein- gesetzt wurde. b. Herstellung des Aldehyds V 19,0 g Acetal IVa aus Beispiel 1 a) wurden in 200 ml Ethanol gelöst. Dann gab man eine Lösung von 2,9 g (13,7 mmol) Zitronensäure in 48 ml Wasser und erhitzte 1 Stunde unter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wurde mit 550 ml Hexan und 220 mi Essigester verdünnt, zweimal mit je 40 mi gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 40 mi gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die vereinigten Wasserphasen wurden zweimal mit je 80 mi eines Gemisches aus Hexan/Essigester = 1/1 re-extrahiert.

Die beiden organischen Phasen wurden vereinigt, mit 40 ml gesättigter Koch- salzlösung nachgewaschen und zusammen mit der ersten organischen Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsver- dampfer bei 50°C bis 20 mbar abdestilliert.

Der Eindampfrückstand wurde mittel Flash-Chromatographie an Kieselgel (E- luens : Cyclohexan/Essigester = 20/1) gereinigt.

Man erhielt 13,4 g Aldehyd V. Dies entsprach einer Ausbeute von 92 % d. Th., bezogen auf eingesetzten Aldehyd Illa. c. Herstellung von Phytofluen 26,2 g (42,5 mmol) Geranylgeranyltriphenylphosphoniumbromid VI (X'= Bromid) wurden in 770 ml Diethylether suspendiert. Bei 0°C bis +5°C ließ man 21,7 g einer 15 % igen Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan zulaufen (= 50,8 mmol Butyllithium). Die entstandene dunkelrot Lösung wurde 30 min. bei 0°C bis +5°C nachgerührt. Dann tropfte man innerhalb von 30 min. eine Lösung von 11,1 g (38,8 mmol) Aldehyd V zu und rührte 1 Stunde bei 0°C bis +5°C nach.

Anschließend wurde der Ansatz durch Zutropfen von 150 mi Eiswasser hydroly- siert. Die organische Oberphase wurde abgetrennt, zweimal mit je 150 ml Eis- wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei 50°C bis 20 mbar eingedampft.

Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluens : Cyclohexan) gereinigt. Man erhielt 14,9 g Phytofluen (E/Z-Isomerengemisch) als gelbes öl. Ausbeute : 70,7 % d. Th.