Die Erfindung betrifft mucoadhäsive, in wässrigen Medien schnell zerfallende Arzneizubereitungen zur Verabreichung von Arzneimittelwirkstoffen in schleimhautführenden Körper- höhlen des tierischen oder menschlichen Organismus.

Die orale Verabreichung von Wirkstoffen in der Veterinärme- dizin ist oft mit besonderen Problemen und Mühen verbunden, da das zu behandelnde Tier häufig die Aufnahme des Medika- ments verweigert. So ist beispielsweise bei Hauskatzen eine medikamentöse Therapie mittels oraler Wirkstoffapplikation äußerst aufwendig und schwierig, da sich diese der Aufnahme von Tropfen oder Tabletten stark widersetzen. Selbst wenn die zu verabreichende Arzneiform beispielsweise in Form fe- ster Partikel unter das Tierfutter gemischt wird, führt dies meist nicht zum Erfolg, da die Tiere beim Fressen se- lektiv die Aufnahme der Arzneistoffpartikel vermeiden und nur das arzneistofffreie Futter aufnehmen. Falls es dennoch zu einer oralen Aufnahme kommen sollte, wird der Arznei- stoff meist sofort wieder ausgespuckt, da das Tier das Me- dikament als Fremdkörper wahrnimmt oder dieses aufgrund seines Geschmacks für giftig oder ungenießbar hält. Daher muß der Tierhalter die Darreichungsform direkt applizieren, d. h. diese tief in den Rachen des Tieres einbringen und das Tier gegebenenfalls durch Zuhalten der Schnauze am Aus- spucken hindern. Bekanntermaßen ist insbesondere der Umgang mit Katzen diesbezüglich äußerst aufwendig und erfordert in der Regel das Tragen von Schutzhandschuhen. Daher bevorzu- gen viele Tierhalter die Medikation durch den Tierarzt, wo- durch zusätzliche Kosten entstehen. Zudem stellt die be- schriebene Art der Verabreichung auch eine relativ hohe Streßbelastung für das zu behandelnde Tier dar. Ferner ist

auf Grund der erwähnten Umstände nur schwer zu sicherzu- stellen, daß das Tier tatsächlich die vorgesehene Wirk- stoffdosis aufnimmt.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es deshalb, Darrei- chungsformen bereitzustellen, durch welche die oben genann- ten Probleme bei der Verabreichung von Medikamenten an Tie- re, insbesondere bei der oralen Verabreichung, vermieden oder zumindest vermindert werden.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe gelöst durch mucoadhäsi- ve Arzneizubereitungen nach den Ansprüchen 1 und 2 und die in den Unteransprüchen beschriebenen bevorzugten Ausfüh- rungsformen.

Die erfindungsgemäßen Arzneizubereitungen zeichnen sich da- durch aus, daß sie eine mucoadhäsive, in wässrigen Medien zerfallsfähige Matrix aufweisen, die aus mindestens einem matrixbildenden Polymer gebildet ist und in welcher minde- stens ein Wirkstoff gelöst oder dispergiert ist ; optional kann diese Matrix auch einen oder mehrere Hilfsstoffe ent- halten. Ein wesentliches Merkmal der erfindungsgemäßen Arz- neizubereitungen ist ferner, daß diese nach dem Einbringen in ein wässriges Medium oder in Körperflüssigkeiten schnell zerfallen, d. h. innerhalb von maximal 15 min nach dem Ein- bringen.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist vor- gesehen, daß die Zubereitung innerhalb von maximal 15 min nach dem Einbringen in ein wässriges Medium oder in Körper- flüssigkeiten zunächst geliert und innerhalb von maximal 30 min nach diesem Einbringen zerfällt oder erodiert.

Mucoadhäsive Darreichungsformen sind bereits mehrfach be- schrieben worden, allerdings handelt es sich dabei nicht um

schnell zerfallende Arzneiformen. Das US-Patent 5,750,136 beschreibt eine mucoadhäsive Darreichungsform, die an der Mucosa haftet und eine andauernde, verzögerte Wirkstoffab- gabe ermöglicht. Ferner wird in US 5,908,637 eine mucoadhä- sive Darreichungsform beschrieben, die zur Abgabe von Hepa- rin geeignet ist und eine verlängerte Abgabe des Wirkstoffs an die Schleimhaut ermöglicht. Im US-Patent 5,942,243 wird eine mucoadhäsive Darreichungsform zur Wirkstoffverabrei- chung an Tiere offenbart, welche eine anhaltende, verzöger- te Wirkstoffabgabe bewirkt.

Des weiteren wird auf US 4,948,580 hingewiesen, wo eine bioadhäsive Rezeptur beschrieben wird, die als orales Frei- setzungsmedium für steroide, antibakterielle und antifungi- zide Wirkstoffe verwendet werden kann und aus einer ge- friergetrockneten Polymermischung hergestellt ist. Schließ- lich ist aus US 5,225,196 eine bioadhäsive Rezeptur zur kontrollierten Wirkstoffabgabe bekannt, welche ein wasser- quellendes Polymer enthält, das allerdings quervernetzt und wasserunlöslich ist. Keine der genannten mucoadhäsiven Arz- neiformen besitzt die Eigenschaft, in wässrigen Medien schnell (d. h. innerhalb von 15 min) zu zerfallen.

Der wesentliche Vorteil der erfindungsgemäßen Arzneizube- reitungen besteht darin, daß die mucoadhäsive, schnell zer- fallende Arzneiform nur kurzzeitig mit der Zielschleimhaut des zu therapierenden Tieres in Kontakt kommen muß, um ein Festhaften der Arzneiform an der Schleimhautoberfläche be- wirken. Dies hat zur Folge, daß die Arzneiform durch das Tier nicht mehr ausgespuckt oder abgeschüttelt werden kann.

Erreicht wird dies im wesentlichen durch die mucoadhäsive Formulierung der Arzneizubereitung. Sobald die Arzneizube- reitung Feuchtigkeit aufnimmt, wie es durch Berührung mit Schleimhäuten zu erwarten ist, setzt die klebende Wirkung der mucoadhäsiven Formulierung ein. Selbst wenn das behan- delte Tier versucht, durch Kauen oder Lecken die Arzneiform

zu beseitigen, wird dadurch die Haftung des Systems zusätz- lich unterstützt.

Auf diese Weise wird eine einfache und sichere Wirkstoff- Applikation ermöglicht, und es wird insbesondere die Auf- nahme der vorgesehenen Wirkstoffdosis sichergestellt, da aufgrund der Schleimhaut-Haftung ein Ausstoßen oder Aus- spucken der Darreichungsform nicht mehr möglich ist.

Als Zielschleimhaut kommen in erster Linie die Mundschleim- haut sowie die Schleimhäute des Rachens und der Nase in Be- tracht. Dies schließt nicht aus, daß die erfindungsgemäßen Arzneizubereitungen auch auf anderen Schleimhäuten des menschlichen oder tierischen Körpers, wie z. B. intestinale oder vaginale Schleimhäute, appliziert werden können.

Grundsätzlich eignen sich die erfindungsgemäßen mucoadhäsi- ven Arzneizubereitungen zur Wirkstoffabgabe in allen schleimhautführenden Körperhöhlen, beispielsweise auch zur Anwendung im Uterus.

Nach der Applikation auf eine Schleimhautoberfläche und dem Festhaften der Arzneiform auf dieser beginnt die Arzneiform unter der Einwirkung von Feuchtigkeit oder des umgebenden wässrigen Mediums, z. B. Körperflüssigkeiten, zu zerfallen.

Gleichzeitig wird dabei der in der Arzneiform enthaltende Wirkstoff freigesetzt und kann nun entweder direkt über die betreffende Schleimhaut, z. B. die Mundschleimhaut, resor- biert werden, oder durch die umgebende Körperflüssigkeiten (z. B. Speichel) weitertransportiert und an einem anderen Ort resorbiert werden. Beispielsweise können die von einer auf der Mundschleimhaut haftenden Wirkstoffzubereitung freigesetzten Wirkstoffe im Speichel gelöst oder disper- giert werden. Anschließend gelangt diese Speichel-Wirk- stoff-Lösung in den Magen-Darm-Trakt, wo der/die Wirk- stoff (e) resorbiert wird/werden. Vorzugsweise handelt es

sich bei den erfindungsgemäßen Zubereitungen um orale Dar- reichungsformen.

Der Zerfallsvorgang ist innerhalb von 15 min im wesentli- chen beendet, sofern die auf der Schleimhaut haftende Arz- neiform während dieser Zeit von einem wässrigen Medium, z.

B. einer Körperflüssigkeit, umgeben war. Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung sind die Arzneiformen so gestaltet, daß sie innerhalb von 3 min und besonders bevor- zugt innerhalb von 60 s nach Einbringen in ein wässriges Medium zerfallen.

Die angegebenen Zerfallszeiten beruhen auf der Zerfallszei- tenmessung nach Pharm. Eur. 2.9.1"Zerfallszeiten von Ta- bletten und Kapseln." Die angegebenen Zerfallszeiten können durch die Verwendung von matrixbildenden Polymeren, welche unterschiedliche Zer- falls-bzw. Löslichkeitscharakteristiken haben, in den ge- nannten Bereichen eingestellt werden. Beispielsweise zer- fällt ein"Wafer"auf der Basis von Polyvinylalkohol erheb- lich schneller als ein HPMC-Wafer. Durch Mischen entspre- chender Polymerbestandteile läßt sich also die Zerfallszeit justieren. Darüber hinaus sind Sprengmittel bekannt, welche Wasser in die Matrix"ziehen"und diese von innen her auf- sprengen. Folglich können auch solche Sprengmittel zwecks Einstellung der Zerfallszeit zugesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen, schnell zerfallenden mucoadhäsiven Arzneizubereitungen stellen vorzugsweise flächenhafte Ge- bilde dar, die im folgenden als"Wafer"bezeichnet werden.

Weiterhin ist es auch möglich, diese Zubereitungen in Form von Pellets, Kapseln, oder Tabletten herzustellen.

Die genannten Wafer sind vergleichsweise dichte Gebilde und weisen bevorzugt eine Dichte zwischen 0,3 g/cm3 und 1, 7 g/cm3 auf, besonders bevorzugt zwischen 0,5 g/cm3 und 1,5

g/cm3, und am meisten bevorzugt zwischen 0,7 g/cm3 und 1,3 g/cm3.

Die Gesamtdicke der erfindungsgemäßen Zubereitungen, insbe- sondere der Wafer, beträgt vorzugsweise 5 pm bis 10 mm, be- vorzugt 30 um bis 2 mm und besonders bevorzugt 0,1 mm bis 1 mm. Die Wafer können vorteilhaft runde, ovale, ellipsenför- mige, drei-, vier-oder vieleckige Formen aufweisen, sie können aber auch eine beliebig gerundete Form haben.

Die Oberfläche der erfindungsgemäßen Zubereitungen ist üb- licherweise glatt ; jedoch kann es vorteilhaft sein, die Oberfläche mit Erhebungen und Vertiefungen zu versehen, z.

B. in Gestalt von Noppen oder Rillen.

Die Erfindung schließt auch Zubereitungen der genannten Art mit ein, die in Form dünner, fester Schäume vorliegen. Wa- fer in Form dünner Schäume sind vorteilhaft, da sie auf Grund ihrer großen spezifischen Oberfläche schnell anhaf- ten, andererseits aber auch schnell zerfallen. Die Dichte dieser verfestigten Schäume liegt vorzugsweise zwischen 0,01 g/cm3 und 0,8 g/cm3, besonders bevorzugt zwischen 0,08 g/cm3 und 0, 4 g/cm3, und am meisten bevorzugt zwischen 0,1 g/cm3 und 0,3 g/cm3. Bei der Berechnung der Dichte wird das durch den Gesamtkörper des Schaums ausgefüllte oder umhüll- te Volumen zugrunde gelegt.

Die genannten Schäume können durch Einleiten und Dispergie- ren von Gasen mit Hilfe spezieller Schaumaufschlag-Vorrich- tungen erzeugt werden, oder durch das Lösen von Gas unter Druck und anschließende Entspannung der Lösung.

Die mucoadhäsive, zerfallsfähige Matrix der erfindungsgemä- ßen Arzneizubereitungen weist mindestens ein matrixbilden- des Polymer auf. Das oder die matrixbildende (n) Polymer (e) stellt/stellen einen wesentlichen Bestandteil der Matrix

dar ; der Polymer-Anteil beträgt mindestens 3 Gew.-% und höchstens 98 Gew.-%, vorzugsweise 7 bis 80 Gew.-%, beson- ders bevorzugt 20 bis 50 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Zubereitung. Die mucoadhäsiven Eigenschaften sowie die Zerfalls-Eigenschaften werden im wesentlichen durch die Art des/der matrixbildenden Polymers/Polymere, sowie die relativen Anteile dieser Polymere in der Zubereitung be- stimmt.

Als matrixbildende Polymere, welche Bestandteile einer er- findungsgemäßen mucoadhäsiven Formulierung sein können, kommen-ohne andere geeignete Rohstoffe auszuschließen- vorzugsweise folgende Polymere in Betracht : Polyvinylalkohol (z. B. Mowiol ; Cellulosederivate wie Hy- droxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natri- um-Carboxymethylcellulose (z. B. Walocel), Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylethylcellulose ; Stärke und Stärkederivate ; Gelatine (verschiedene Typen) ; Polyvinylpyrrolidon ; Gummi arabicum ; Pullulan ; Acrylate ; Polyethylenoxid, insbesondere die Typen Polyox 10, Polyox 80, Polyox 205, Polyox 301, Polyox 750 (Fa. Union Carbide) ; Copolymere aus Methylvinyl-Ether und Maleinsäure-Anhydrid (Gantrez-Copolymere, insbesondere die Typen ES, MS, S ; Fa.

ISP Global Technologies GmbH).

Neben den matrixbildenden Polymeren können der Matrix wahl- weise Hilfsstoffe zugesetzt werden. Hierfür kommen Füll- stoffe (z. B. Si02) ; Farbstoffe und Pigmente (z. B. Chino- lingelb oder TiO2) ; Sprengmittel, insbesondere Sprengmit- tel, die Wasser in die Matrix hineinziehen und die Matrix von innen her sprengen (z. B. Aerosil) ; Emulgatoren (z. B. polyethoxylierte Sorbitanfettsäureester wie TWEENe oder po- lyethoxylierte Fettalkohole wie BRIE) ; Weichmacher (z. B.

Polyethylenglykol, Glycerin) ; Süßstoffe (z. B. Aspartam,

Saccharin) ; Konservierungsmittel (z. B. Sorbinsäure und de- ren Salze) und Aromastoffe in Betracht.

Ferner können als Hilfsstoffe auch Stabilisatoren oder An- tioxidantien hinzugefügt werden, wie z. B. Ascorbylpalmi- tat, Natriumdisulfit, Vitamin E, Vitamin A, Vitamin C ; so- wohl einzeln als auch in Kombination untereinander, oder in Kombination mit anderen Hilfsstoffen.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die er- findungsgemäßen Zubereitungen mindestens einen Aromastoff und/oder mindestens einen Süßstoff und/oder mindestens ei- nen Weichmacher.

Der Zusatz von Aromastoffen ist vorteilhaft, weil dadurch die Akzeptanz der Arzneizubereitung bei einer direkten ora- len Aufnahme durch das zu behandelnde Tier verbessert wird.

Ein durch den Arzneimittelwirkstoff verursachter unangeneh- mer Geruch oder Geschmack kann durch Beimischung eines ge- eigneten Geschmacks-oder Aromastoffes überlagert werden.

Bei der Auswahl solcher Stoffe werden vorzugsweise die be- kannten Vorlieben der zu behandelnden Tiere berücksichtigt.

Beispielsweise ist bekannt, daß Käse-, Sahne-und Baldrian- Aromen besonders vorteilhaft in Arzneizubereitungen einge- setzt werden können, die für die Verabreichung an Katzen bestimmt sind. Darüber hinaus können auch Fleisch-, Wurst- und Fisch-Aromen vorteilhaft eingesetzt werden, um die Be- reitschaft eines Tieres zur oralen Aufnahme einer Arzneizu- bereitung zu erhöhen. Für bestimmte Tiergruppen sind dage- gen Frucht-oder Kräuter-Aromen, wie Bananen-, Erdbeer-, Minze-, Kakao-, Nuss-oder Kaffee-Aromen ; ebenso können Mi- schungen verschiedener Aromen eingesetzt werden.

Ebenso sollte bei der Auswahl der genannten Farbstoffe oder Pigmente auf die Wahrnehmungsfähigkeiten der zu behandeln-

den Tiere Rücksicht genommen werden. Beispielsweise ist ei- ne dunkle Färbung des Systems (d. h. der Arzneizuberei- tung), z. B. in den Farben Blau oder Schwarz, gerade für Katzen besonders vorteilhaft, da diese nur zur Schwarz- Weiß-Unterscheidung in der Lage sind.

Die mucoadhäsive Matrix enthält ferner einen oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe ; hierbei handelt es sich vor- zugsweise um Wirkstoffe, die in der Veterinärmedizin zu therapeutischen Zwecken eingesetzt werden. Darüber hinaus kann es sich aber auch um Wirkstoffe handeln, die bei der medikamentösen Therapie in der Humanmedizin verwendet wer- den. Der Wirkstoff-Gehalt beträgt mindestens 0,1 Gew.-%, höchstens aber 50 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zuberei- tung.

Nachfolgend werden die im veterinärmedizinischen Bereich eingesetzten Wirkstoffe aufgeführt, welche in der erfin- dungsgemäßen Zubereitung enthalten sein können und mittels dieser verabreicht werden können ; die Aufzählung ist nicht abschließend.

Die in der Veterinärmedizin verwendeten pharmazeutischen Wirkstoffe lassen sich in Gruppen gemäß ATCvet (Anatomical Therapeutic Chemical classification system for veterinary medicinal products) ; es handelt sich dabei um ein gebräuch- liches Klassifizierungssystem. Mit Hilfe des ATCvet-Codes lassen sich Tierarzneimittel in therapeutische Kategorien einteilen. Damit wird das Auffinden von Tierarzneimitteln für bestimmte Indikationen und Anwendungsweisen wesentlich erleichtert. Die Liste umfaßt folgende Gruppen und Einzel- stoffe : QA-Gastroenterologica und Betain, Pepsin, Citronensäure, Calciumcarbonat, Magnesiumsubcarbonat, Natriumchlorid, Na- triumphosphat, Prifiniumbromid, Wismutsubcarbonat, Entero- coccus (Streptococcus) faecium, Hefe, Methionin, Magnesium-

peroxid, Pectin, Tannin, Neomycin, Biotin, Wismutsubnitrat, Papaverin, Sulfaguanidin, Calciumphosphat, Cholecalciferol, Eisengluconat, Nicotinamid, Pyridoxinhydrochlorid, Retinol, Riboflavin, Thiamin, Metronidazol, Spiramycin ; QB-Blut und Blutbildende Organe ; QC-Cardiovasculäres System ; Enalapril, Furosemid, Etile- frin, Propentofyllin, Benazepril, Ramipril, Nicergolin, Pi- mobendan ; QD-Dermatologica ; alpha-Tocopherol, Chlorophenaminmalein, Cholecalciferol, Inositol, Lecithin, Linolensäure, Mepyra- min, Prednisolon, Retinol, Biotin, Griseofulvin, Cefale- xin, ; QG-Gynäkologica einschließlich Geschlechtshormone ; Chlo- rophyll, Metamizol, Nitrofurantoin, Pyridoxinhydrochlorid, Ephedrin, Chlormadinon, Metergolin, Tetrazyklin, Estriol, Megestrol, Medroxyprogesteron ; QH-Hormonales System (ohne Geschlechtshormone) ; Methio- nin, Nicotinamid, Pyridoxinhydrochlorid, Flumetason, Pred- nisolon, Hydroxyzin ; QJ-Antiinfectiva ; Ampicillin, Amoxicillin, Clavulansäure, Cefadroxil, Cefalexin, Clindamycin, Difloxacin, Doxycyclin, Enrofloxacin, Lincomycin, Marbofloxacin, Sulfadimidin, Sul- fadimethoxin, Trimethoprim, Metronidazol, Spiramycin ; QM-Muskel-und Skelettsystem ; Phenylbutazon, Meloxicam, Cyanocobalamin, Dexamethason, Carprofen, Flunixin, Phenyl- butazon, Pyridoxinhydrochlorid, Prednisolon, Suxibuzon, Aluminiummagnesiumsilikat, Nifluminsäure, Thiamine ; QN-Nervensystem ; Acepromazin, Clomipramin, Physostigmin, Ketamin, Selegilin, Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Phe- nylbutazon, Detomedine) ; Anästhetika oder Sedativa wie z.

B. Medetomidine, Detomidine, Dexmedetomidine ; Antisedativa wie z. B. Atipamezole ; Analgetika ; QP-Antiparasitika ; Epsiprantel, Nitroscanat, Piperazin, Pyrantel, Oxantel, Fenbendazol, Praziquantel, Nitenpyram,

Praziquantel, Febantel, Flubendazol, Milbemycinoxim, Meben- dazol, Lufenuron, Carnidazol, Niclosamid, Tetramisol ; QR-Respirationssystem ; Chlorophenaminmalein, Dextrome- thorphan, Ephedrin, Guaifenesin, Theophyllin ; QS-Sinnesorgane ; Betamethason, Neomycin, Dexamethason, Gentamycin ; QV-Varia ; Mitotan.

Als Wirkstoffe kommen ferner pharmakologisch aktive Sub- stanzen in Betracht, die in den nachfolgend genannten Klas- sen oder Gruppen enthalten sind : a-adrenerge Agonisten ; ß-adrenerge Agonisten ; a-adrenerge Blocker ; ß-adrenerge Blocker ; Alkohol-Entwöhnungsmittel ; Åldose-Reductase-Inhibitoren ; Anabolica ; narkotische Anal- getica, vorzugsweise Codeine, Morphinderivate ; nicht-narkotische Analgetica, vorzugsweise Salicylate und deren Derivate ; Androgen ; Anaesthetica ; Appetitzügler ; Anthelmintica (wirksam gegen Cestoden, Nematoden, Onchocer- ca, Schistosomen oder Trematoden) ; Anti-Akne-Wirkstoffe ; Anti-Allergica, Antiamöbica (amöbizide Wirkstoffe) ; Anti- Androgene ; Wirkstoffe gegen Angina pectoris ; Antiarrhythmi- ca ; anti-arteriosklerotische Wirkstoffe ; anti-arthritische /antirheumatische Wirkstoffe ; antibakterielle Wirkstoffe (Antibiotica), vorzugsweise Aminoglycoside, Amphenicole, Ansamycine, ß-Lactame (insbesondere Carbapeneme, Cephalos- porine, Cephamycine, Monobactame, Oxacepheme, Penicilline), Lincosamide, Macrolide, Polypeptide, Tetracycline ; synthe- tische antibakterielle Wirkstoffe, vorzugsweise 2,4-Di- <BR> <BR> aminopyrimidine, Nitrofurane, Chinolone und-analoge, Sul- fonamide, Sulfone ; Anticholinergica ; Anticonvulsiva ; Anti- depressiva, vorzugsweise bizyklische Antidepressiva, Hy- drazide, Hydrazine, Pyrrolidone, tetrazyklische Antidepres- siva ; trizyklische Antidepressiva, polycyclische Imide ; an- tidiabetische Mittel, vorzugsweise Biguanide, Sulfonyl-

harnstoff-Derivate ; antidiarrhöische Wirkstoffe ; Antidiure- tica ; Anti-Estrogene ; Antimykotica/fungizide Wirkstoffe, vorzugsweise Polyene ; synthetische Antimykotica/fungizide Wirkstoffe, vorzugsweise Allylamine, Imidazole, Triazole ; Antiglaukom-Wirkstoffe ; Antigonadotropine ; Wirkstoffe gegen Gicht ; Antihistaminica, vorzugsweise Alkylamin-Derivate, Aminoalkyl-Ether, Ethylendiamin-Derivate, Piperazine, tri- zyklische Verbindungen (insbesondere Phenothiazine) ; an- tihyperlipoproteinämische Wirkstoffe (Lipidsenker), vor- zugsweise Aryloxyalkansäure-Derivate (insbesondere Clofi- brinsäurederivate und-analoge), Gallensäuren-sequestrie- rende (maskierende) Substanzen, HMG-CoA-Reductase-Inhibi- toren, Nicotinsäure-Derivate, Schilddrüsenhormone und Ana- loge davon ; antihypertonische/blutdrucksenkende Wirkstof- fe, vorzugsweise Benzothiadiazin-Derivate, N-Carboxyalkyl- (Peptid/Lactam)-Derivate, Guanidin-Derivate, Hydrazine/ Phthalazine, Imidazol-Derivate, quaternäre Ammoniumverbin- dungen, Chinazolin-Derivate, Reserpin-Derivate, Sulfonamid- Derivate ; Wirkstoffe gegen Schilddrüsenüberfunktion ; Wirk- stoffe gegen Hypotonie ; Wirkstoffe gegen Schilddrüsen- Unterfunktion ; nicht-steroidale entzündungshemmende Wirk- stoffe (Antiphlogistica), vorzugsweise Aminoarylcarbonsäu- re-Derivate, Arylessigsäure-Derivate, Arylbuttersäure-Deri- vate, Arylcarbonsäure-Derivate, Arylpropionsäure-Derivate, Pyrazole, Pyrazolone, Salicylsäure-Derivate, Thiazincarbox- amide ; Anti-Malaria-Wirkstoffe, vorzugsweise Chinin und dessen Salze, Säuren und Derivate ; Anti-Migräne-Wirkstoffe ; Wirkstoffe gegen Übelkeit ; antineoplastische Wirkstoffe, vorzugsweise alkylierende Agenzien (insbesondere Alkylsul- fonate, Aziridine, Ethylenimine und Methylmelamine, Stick- stoffsenfgase, Nitrosoharnstoffe), antibiotische Wirkstof- fe, Antimetabolite (insbesondere Folsäure-Analoge, Purin- Analoge, Pyrimidin-Analoge), Enzyme, Interferone, Interleu- kine ; hormonale antineoplastische Wirkstoffe, vorzugsweise Androgene, anti-adrenale Wirkstoffe, Anti-Androgene, Anti-

Estrogene (insbesondere Aromatase-Inhibitoren) ; antineopla- stische Diätzusätze ; Anti-Parkinson-Wirkstoffe ; Wirkstoffe gegen Phäochromocytome ; Wirkstoffe gegen Pneumocystis ; Wirkstoffe zur Behandlung von Prostata-Hypertrophie ; Anti- Protozoen-Wirkstoffe, vorzugsweise gegen Leishmania, Tri- chomonas, Trypanosoma ; antipruritische Wirkstoffe ; Antipso- riasis-Wirkstoffe ; antipsychotische Wirkstoffe, vorzugswei- se Butyrophenone, Phenothiazine, Thioxanthene, andere tri- cyclische Wirkstoffe, 4-Arylpiperazine, 4-Arylpiperidine ; antipyretische Wirkstoffe ; Mittel gegen Rickettsien ; Mittel gegen Seborrhöe ; Antiseptica, vorzugsweise Guanidine, Halo- gene und Halogen-Verbindungen, Nitrofurane, Phenole, Chino- line ; antispastische/krampflösende Wirkstoffe ; Antithrom- botica ; Antitussiva ; Anti-Ulcus-Wirkstoffe ; Uricostatica (Antiurolithica) ; Antivenenum ; antivirale Wirkstoffe, vor- zugsweise Purine, Pyrimidinone ; Anxiolytica, vorzugsweise Arylpiperazine, Benzodiazepin-Derivate, Carbamate ; Benzo- diazepin-Antagonisten ; Bronchodilatatoren, vorzugsweise Ephedrin-Derivate, quaternäre Ammonium-Verbindungen, Xan- thin-Derivate ; Calciumkanal-Blocker, vorzugsweise Arylalky- lamine, Dihydropyridin-Derivate, Piperazin-Derivate ; Calci- um-Regulatoren ; Cardiotonica ; Chelat-bzw. Komplexbildner ; Cholecystokinin-Antagonisten ; cholelitholytische Wirkstof- fe ; Choleretica ; Cholinergica ; Cholinesterase-Inhibitoren ; Cholinesterase-Reaktivatoren ; ZNS-Stimulantien ; Dekongesti- onsmittel ; prophylactische Mittel gegen Zahnkaries ; Depig- mentierungs-Mittel ; Diuretic, vorzugsweise organische Quecksilberverbindungen, Pteridine, Purine, Steroide, Sul- fonamid-Derivate, Uracile ; Dopaminrezeptor-Agonisten ; Wirk- stoffe gegen Ectoparasiten ; Enzyme, vorzugweise Verdauungs- enzyme, Penicillin-inaktivierende Enzme, proteolytische En- zyme ; Enzym-induzierende Wirkstoffe ; steroidale und nicht- steroidale Estrogene ; Magensekretion-Inhibitoren ; Glucocor- ticoide ; Gonaden-stimulierende Wirkstoffe ; gonadotrope Hor- mone ; Wachstumshormon-Inhibitoren ; Wachstumshormon-

Releasing-Faktor ; Wachstums-Stimulantien ; hämolytische Wirkstoffe ; Heparin-Antagonisten ; hepatoprotektive Mittel, Wirkstoffe zur Behandlung von Leberkrankheiten ; Immunomodu- latoren ; Immunsupprimierende Wirkstoffe ; Ionenaustauscher- Harze ; Laktation-stimulierende Hormone ; LH-RH-Agonisten ; lipotrope Wirkstoffe ; Mittel gegen Lupus erythematosus ; Mi- neralocorticoide ; Miotica ; Monoaminoxidase-Inhibitoren ; Mu- colytica ; Muskelrelaxantien ; Narcotica-Antagonisten ; neuro- protektive Wirkstoffe ; Nootropica ; Ophthalmica ; ovarialhor- mone ; Oxytozica ; Pepsin-Inhibitoren ; Peristaltik-Stimu- lantien ; Progestogene ; Prolactin-Inhibitoren ; Prostaglandi- ne und-analoge ; Protease-Inhibitoren ; Atmungs-Stimulan- tien ; Sklerosierungsmittel ; Sedativa/Hypnotica, vorzugs- weise acyclische Ureide, Alkohole, Amide, Barbitursäure- Derivate, Benzodiazepin-Derivate, Bromide, Carbamate, Chlo- ral-Derivate, Piperidindione, Chinazolon-Derivate ; Thrombo- lytica ; thyreotrope Hormone ; Uricosurica ; Vasodilatatoren (cerebral) ; Vasodilatatoren (coronar) ; Vasodilatatoren (pe- ripher) ; vasoprotektive Mittel ; Vitamine, Vitamin-Vor- stufen, Vitamin-Extrakte, Vitamin-Derivate ; Wundmittel.

Die vorstehende Liste ist nicht abschließend. Sie umfaßt sowohl Wirkstoffe, die in der humanmedizinischen Therapie oder Prophylaxe angewandt werden, als auch solche, die im veterinärmedizinischen Bereich eingesetzt werden können.

Um die Wirkstoffaufnahme zu unterstützen, ist gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Zusatz von Agenzi- en vorgesehen, welche die Wirkstoffaufnahme beschleunigen (Enhancer). Als Enhancer kommen insbesondere in Betracht : Propandiol, Dexpanthenol, Ölsäure ; der/die Enhancer können beispielsweise aus folgender Gruppe ausgewählt sein : Gesät- tigte oder ungesättigte Fettsäuren, Kohlenwasserstoffe, ge- radkettige oder verzweigtkettige Fettalkohole, Dimethylsul- foxid, Propylenglykol, Decanol, Dodecanol, 2-Octyldodeca-

nol, Glycerin, Isopropylidenglycerol, Transcutol (= Diethy- lenglycol-monoethylether), DEET (= N, N-Diethyl-m-Toluol- amid), Solketal, Ethanol oder andere Alkohole, Menthol und andere ätherische Öle oder Bestandteile ätherischer Öle, Laurinsäurediethanolamid, D-alpha-Tocopherol und Dexpanthe- nol ; die vorstehende Aufzählung ist nicht abschließend.

Auch Kombinationen von zwei oder mehreren Enhancersubstan- zen lassen sich vorteilhaft einsetzen.

Die Wirkstoffaufnahme läßt sich ferner mittels durchblu- tungsfördernder Stoffe verbessern, welche den erfindungsge- mäßen Zubereitungen zugesetzt werden können. Hierzu zählen insbesondere Menthol, Eukalyptol, Ginkgo-Extrakt, Geranium- 01, Campher, Krauseminzöl, Wacholderbeerenöl und Rosmarin.

Diese durchblutungsfördernenden Stoffe können einzeln oder in Kombination, oder auch in Kombination mit einem oder mehreren der vorgenannten Enhancer-Stoffe eingesetzt wer- den.

Die erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Zubereitungen können vorteilhaft zur Verabreichung von Wirkstoffen an Haus-oder Nutztiere oder andere Tiere, sowie an den Menschen, verwen- det werden, insbesondere zur oralen Verabreichung von Medi- kamenten.

Die Applikation von Wirkstoffen mittels der erfindungsgemä- ßen Zubereitungen kann besonders vorteilhaft bei mittelgro- ßen Haustiere wie Katze, Hund oder Kaninchen, bei kleinen Tieren wie Hamster oder Maus als auch bei großen Tieren wie Großkatzen (Löwe, Tiger) oder auch Nutztieren (Rind, Schaf, Pferd) eingesetzt werden. Die Darreichungsform kann dabei direkt in das Tiermaul appliziert werden, sie kann aber auch mit Hilfe eines Applikators verabreicht werden. Außer- dem können die erfindungsgemäßen Zubereitungen unter das Futter gegeben werden, wobei Trockenfutter zu bevorzugen

ist (was aber feuchtigkeitshaltige Futter nicht aus- schließt).

Die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Zubereitungen wird an Hand der nachfolgenden Rezepturen beispielhaft er- läutert : Beispiel 1 : Walocel"'CRT 30 61,2 Gew.-% Metolose"6OSH-50 8,46 Gew.-% Wasser (4) Chlorphenamin* 10 Gew.-% Propandiol 5,4 Gew.-% Mowiol"15-79 12,24 Gew.-% Aroma 2,7 Gew.-% Beispiel 2 : Walocele'CRT 30 82, 5 Gew.-% Chlorphenamin* 10 Gew.-% Propandiol 4, 5 Gew.-% Wasser'4' Aspartam 3 Gew.-%

Beispiel 3 : Wasser : Alkohol (4) Wirkstoff 20 Gew.-% Polyox 10 39, 98 Gew.-% Propandiol-1,2 10 Gew.-% Dexpanthenol 10 Gew.-% Menthol 10 Gew.-% Eukalyptol 10 Gew.-% Azorubin 0,02 Gew.-% Beispiel 4 : Wasser : °' Wirkstoff 15 Gew.-% Gantrez MS 955 25 Gew.-% *Wirkstoff m'Natrium-Carboxymethylcellulose (2'Handelsname für Hydroxymethylpropylcellulose (HPMC) t3'Fa. Hoechst/Aventis AG.

'4'Der Wasser-Anteil (bzw. Wasser-Alkohol-Anteil ; Bsp. 3) beträgt bei der Herstellung zwischen 80 und 90 %, bezogen auf den Trocken-Anteil.

Wafer-Herstellung nach den Rezepturen der Beispiele 1 und 2 : Beispiel 1 : Der angegebene Anteil Polyvinylalkohol wird bei 90 OC in Wasser gelöst. Anschließend wird die Lösung wieder auf Raumtemperatur abgekühlt und Propandiol hinzugegeben.

Anschließend folgt die Zugabe des Wirkstoffs. Danach werden Walocel CRT 30 und Metolose 60SH-50 portionsweise unter Rühren zugegeben. Zum Schluß wird der Aromastoff (z. B.

Sahne-Aroma) eingearbeitet. Die Lösung ist fertig, wenn al- le Bestandteile gelöst sind. Die Lösung wird auf eine Folie gegossen und getrocknet ; anschließend wird die Folie durch Längs-und Querschneiden vereinzelt, so daß einzelne Wafer erhalten werden.

Beispiel 2 : Walocel CRT 30 wird in kaltem Wasser gelöst, anschließend werden Propandiol und Aspartam zugegeben. Schließlich er- folgt die Zugabe des Wirkstoffs. Die Lösung ist fertig, wenn alle Bestandteile gelöst sind. Die Lösung wird auf eine Folie gegossen und getrocknet ; anschließend wird die Folie durch Längs-und Querschneiden vereinzelt, so daß einzelne Wafer erhalten werden.