Tramadol stellt ein Analgetikum zur Behandlung starker und mittelstarker Schmerzen dar, dessen Wirkprinzip nicht auf einem reinen Opioid- Mechanismus beruht. Tramadol zeigt nicht die für ein Opioid charakteristischen Nebenwirkungen. In einigen Fällen wird als unerwünschte Begleiterscheinung Übelkeit beobachtet.

Ebenfalls bekannte, nicht opioide, zur Bekämpfung weniger intensiver Schmerzen geeignete Analgetika sind nichtsteroidale Schmerzmittel wie Diclofenac-Na, Acetylsalicylsäure oder Ibuprofen.

Desweiteren wird von der WHO für die Behandlung von mäßig bis starken Schmerzen empfohlen, opioide Schmerzmittel mit nicht sterioiden Schmerzmitteln zu kombinieren, um eine effektivere Schmerzlinderung herbeizuführen und gegebenfalls die benötigten Mengen zu verringern.

Das europäische Patent EP-B-546 676 lehrt zum Beispiel, daß die Kombination von Tramadol-HCI mit steroidfreien entzündungshemmenden

Mitteln wie zum Beispiel Ibuprofen in einer Zusammensetzung von 1 : 1 bis 1 : 200 zu einer synergistisch verstärkten analgetischen Wirkung führt und die unerwünschten Begleiterscheinungen vermindert. Tramadol-HCI und Diclofenac-Na bilden jedoch eine schwerlösliche Verbindung. Damit ist zu erwarten, daß die Bioverfügbarkeit der beiden Wirkstoffe reduziert ist und zum Ausgleich wesentlich höhere Dosierungen notwendig werden.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, die beiden Wirkstoffe Tramadol und Diclofenac bzw. deren jeweils physiologisch verträgliche Salze in einer gemeinsamen Darreichungsform zu kombinieren, ohne daß es hierdurch zur Beeinträchtigung der Freisetzungsprofile beider Wirkstoffe und zur Verringerung der Bioverfügbarkeit kommt.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die Bereitstellung einer oral zu verabreichenden Mehrschichttablette gelöst, die in wenigstens einer Schicht Tramadol und/oder dessen physiologisch verträgliches Salz und in mindestens einer weiteren Schicht Diclofenac und/oder dessen physiologisch verträgliches Salz enthält, wobei zwischen den wirkstoffhaltigen Schichten jeweils eine Trennschicht vorhanden ist.

Vorzugsweise besteht die Tablette aus sieben Schichten, besonders bevorzugt aus fünf Schichten und ganz besonders bevorzugt aus drei Schichten.

Als physiologisch verträgliche Satze des Tramadols werden vorzugsweise Tramadolhydrochlorid,Tramadolhydrobromid,Tramadolsulfat,< BR> Tramadolphosphat,Tramadolfumarat,Tramadolsuccinat,Tramadolma leat,<BR> Tramadolnitrat,Tramadolacetat,Tramadolpropionat,Tramadolmalo nat,

Tramadolcitrat, Tramadoltartrat, Tramadolbenzoat, Tramadolsalicylat, Tramadolphthalat und/oder Tramadolnicotinat verwendet. Besonders bevorzugt wird Tramadolhydrochlorid verwendet.

Als physiologisch verträgliche Salze des Diclofenacs werden vorzugsweise Diclofenac-Natrium, Diclofenac-Kalium, Diclofenac-Kalzium, Diclofenac- Magnesium und/oder Diclofenac-Colestyramin verwendet. Besonders bevorzugt wird Diclofenac-Natrium verwendet.

Die erfindungsgemäß zum Einsatz kommende Mehrschichttablette kann sowohl in der Tramadol-wie auch in der Diclofenac-haltigen Schicht die üblichen Hilfs-und Zusatzstoffe enthalten.

Vorzugsweise enthalt die zum Einsatz kommende Mehrschichttablette in einer oder mehreren Schichten jeweils einen der beiden Wirkstoffe in einer retardierenden Matrix, vorzugsweise gleichmäßig verteilt, wodurch optimale, individuell angepaßte Freisetzungswerte erreicht werden können. Durch Kombination mit dem sofort freigesetzten Wirkstoff läßt sich eine Initialdosis zur schnelten Schmerzlinderung erzielen. Die langsame Freisetzung aus der retardierten Form ermöglicht die Aufrechterhaltung therapeutischer Blutspiegel über längere Zeit.

Die Schichten können auch eine retardierte, partikuläre Form des jeweiligen Wirkstoffes enthalten, vorzugsweise Granulate und/oder Pellets, besonders bevorzugt durch Extrusion und/oder Spheronisation hergestellte Pellets.

Besonders bevorzugt wird dabei die Freisetzung des Wirkstoffes bzw. der Wirkstoffe so einzustellen sein, daß die Tablette höchstens zweimal, vorzugsweise nur einmal täglich verabreicht werden muß.

Der Anteil beider Analgetika im Verhältnis zu Hilfsstoffen in der Mehrschichttablette wird in Abhängigkeit von der gewünschten Freisetzungsdauer und freizusetzenden Menge der Analgetika eingestellt.

Vorzugsweise beträgt der Gehalt an Tramadol 2 bis 60 Gew. %, bevorzugt 5 bis 45 Gew. % und ganz besonders bevorzugt 10 bis 35 Gew. %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Mehrschichttablette. Vorzugsweise beträgt der Anteil an Diclofenac 2 bis 30 Gew. %, besonders bevorzugt 5 bis 25 Gew. % und ganz besonders bevorzugt 6 bis 20 Gew. %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Mehrschichttablette. Dem Fachmann ist aufgrund der Wirkung der Analgetika bekannt, in welchen Mischungsverhältnissen diese einzusetzen sind, damit die gewünschte Wirkung der Wirkstoffe erreicht wird.

Als Matrixmaterialien können physiologisch verträgliche, hydrophile Materialien verwendet werden, welche dem Fachmann bekannt sind.

Vorzugsweise werden als hydrophile Matrixmaterialien Polymere, besonders bevorzugt Celluloseether, Celluloseester und/oder Acrylharze verwendet.

Ganz besonders bevorzugt werden als Matrixmaterialien Ethylcellulose, <BR> <BR> Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Poly (meth) acryisäure und/oder deren Derivate, wie deren Satze Amide oder Ester eingesetzt.

Besonders bevorzugt wird als physiologisch verträgliches Material für eine retardierende Matrix mindestens ein Celluloseether und/oder Celluloseester, dessen 2 Gew. % wässrige Lösung bei 20 °C eine Viskosität von 3000 bis 150000 mPas, vorzugsweise von 10000 bis 150000 mPas aufweist, gegebenenfalls in Kombination mit einem im wässrigen Medium nicht quellbaren Füllstoff, wie beispielsweise Calciumhydrogenphosphat, oder mit einem unlöslichen, im wässrigen Medium quellbaren Füllstoff, wie

beispielsweise mikrokristalline Cellulose, oder einem in wässrigen Medien löslichen Füllstoff, wie beispielsweise Laktose.

Ebenfalls bevorzugt ist ein Matrixmaterial aus hydrophoben Materialien, wie hydrophobe Polymere, Wachse, Fette, langkettige Fettsäuren, Fettalkohole oder entsprechende Ester oder Ether oder deren Gemische. Besonders bevorzugt werden als hydrophobe Materialien Mono-oder Diglyceride von C1 2-C30-Fettsäuren und/oder C1 2-C30-Fettalkohole und/oder Wachse oder deren Gemische eingesetzt.

Es ist auch möglich, Mischungen der genannten hydrophilen und hydrophoben Materialien als retardierendes Matrixmaterial einzusetzen.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Trennschicht auch bei Kontakt mit wäßrigen Körperflüssigkeiten für die beiden Wirkstoffe wenig permeabel.

Diese Trennschicht basiert vorzugsweise auf einem Polymeren, einem Wachs, einem Fett, einer Fettsäure, einem Fettalkohol oder einem entsprechenden Ether oder Ester oder einem Gemisch und weist einen Schmelzpunkt von 2 40 °C auf.

Als physiologisch vertragliche Polymere werden vorzugsweise Celluloseacetat, Ethylcellulose, Cellulosebutyrat, Polyethylen oder Ethylenvinylacetat-Copolymere verwendet.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Trennschicht zwar in Kontakt mit wäßrigen Körperflüssigkeiten für die beiden Wirkstoffe an sich gut permeabel, deren Schichtdicke ist dann aber so zu bemessen, daß die beiden Wirkstoffe während der Dauer der Freisetzung nicht miteinander in Kontakt kommen.

Dazu kann eine permeable Trennschicht der Tablette aus <BR> <BR> Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose und/oder Hydroxypropylmethylcellulose bestehen.

Darüber hinaus kann die Trennschicht, wie auch die wirkstoffhaltigen Schichten, weitere Hilfs-und Zusatzstoffe enthalten. Dies können Füllstoffe, vorzugsweise Laktose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat, oder Gleit-, Schmier-bzw.

Fließregulierungsmittel und/oder Weichmacher, vorzugsweise hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum, Magnesiumstearat und/oder Stearinsäure sein.

Die einzelnen Schichten der erfindungsgemäßen Mehrschichttablette können auch so beschaffen sein, daß sie sich bei Kontakt mit wäßrigen Körperflüssigkeiten voneinander loden und die Wirkstoffe so räumlich getrennt voneinander freisetzen. Als physiologisch verträgliche Sprengmittel, die die Schichten bei Kontakt mit wäßrigen Körperflüssigkeiten voneinander ablösen, können Crospovidon, Croscarmelose, Natriumstärkeglykolat, Stärke und/oder niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose verwendet werden.

Ein Gegenstand der Erfindung sind daher Mehrschichttabletten, die mindestens eine Sprengschicht aufweisen, die bei Kontakt mit wäßrigen Körperflüssigkeiten eine Ablösung der verschiedenen Schichten voneinander bewirkt.

Es ist aber auch möglich, daß die Schichten bei Kontakt mit wäßrigen Körperflüssigkeiten miteinander verbunden bleiben und die Wirkstoffe, separiert durch die Trennschicht, unabhängig voneinander freisetzen.

Bei der erfindungsgemäßen Mehrschichttablette kann eine kontrollierte Freisetzung beider Wirkstoffe auch durch einen Überzug, der eine kontrollierte, in der Regel retardierte Freisetzung des Wirkstoffes in einem wässrigen Medium gestattet, erreicht werden. Geeignete Retardüberzüge umfassen wasserunlösliche Wachse oder Polymere, wie z. B. Acrylharze, vorzugsweise Poly (meth) acrylate oder wasserunlösliche Cellulosen, wie Ethylcellulose. Diese Materialien sind aus dem Stande der Technik, z. B.

Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang"Überzogene Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1988, Seite 69 ff., bekannt. Sie werden hiermit als Referenz eingeführt Neben den wasserunlöslichen Polymeren in dem Überzug können gegebenenfalls zur Einstellung der Freisetzungsrate des Wirkstoffes auch nicht retardierte, vorzugsweise wasserlösliche Polymere in Mengen bis 30 Gew. %, wie Polyvinylpyrrolidon oder wasserlösliche Cellulosen, vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose oder wasserlösliche Porenbildner wie z. B. Lactose, NaCL, Sacchaerose, und/oder die bekannten Weichmacher mitverwendet werden.

Neben dem retardierenden Überzug kann die erfindungsgemäße Mehrschichttablette noch mit weiteren Überzügen ausgerüstet werden. Ein solcher Überzug kann sich zum Beispiel pH-abhängig auflösen. So kann erreicht werden, daß eine bestimmte Wirkstoffmenge den Magentrakt unaufgelöst passiert und erst im Darmtrakt zur Freisetzung gelangt.

Die erfindungsgemäße Mehrschichttablette kann außerdem mindestens eine Bruchkerbe aufweisen, die es ermöglicht die einzunehmende Dosis aufzuteilen, vorzugsweise zu halbieren. Dies ermöglicht eine Anpassung an

die individuellen Bedürfnisse des Patienten, entsprechend der individuell zu verabreichenden Menge der Analgetika.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Mehrschichttabletten, die mindestens eine Bruchkerbe aufweisen, welche die Aufteilung der Dosis, vorzugsweise deren Halbierung, ermöglicht.

Die Herstellung der Mehrschichttabletten erfolgt nach bekannten Methoden, wie sie z. B in R. Voigt,"Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie", 6.

Auflage, Seite 225 ff. beschrieben sind. Sie werden hiermit als Referenz eingeführt.

Vorzugsweise erfolgt die Herstellung der Mehrschichttabletten, indem die Bestandteile der einzelnen Schichten zunächst getrennt durch Mischen der einzelnen Bestandteile in einem Mischer und gegebenfalls Granulation vermengt werden. Die verschiedenen Schichten werden dann auf einer Tablettenpresse, vorzugsweise einer Rundläufermehrschichttablettenpresse, aufeinanderfolgend so zu einer Tablette verpreßt, daß durch die Trennschicht die wirkstoffhaltigen Schichten nicht miteinander in Kontakt kommen.

Die erfindungsgemäßen Mehrschichttabletten können die üblichen Formen und Größen aufweisen.

Sofern die erfindungsgemäße Mehrschichttablette Überzüge enthält, können diese nach üblichen Verfahren, wie z. B. Dragieren, Aufsprühen von Lösungen, Dispersionen oder Suspensionen, durch Schmeizverfahren oder durch Pulverauftragsverfahren aufgebracht werden.

Sofern die erfindungsgemäße Mehrschichttablette für eine zweimalige Applikation pro Tag vorgesehen ist, wird das Freisetzungsprofil für den Wirkstoff Tramadol aus der erfindungsgemäßen Mehrschichttablette vorzugsweise so gesteuert, daß die freigesetzte Menge an Tramadol in % bezogen auf die Gesamtmenge nach 30 Minuten 2 bis 40 %, bevorzugt 5 bis 30 %, nach 120 Minuten 5 bis 80 %, bevorzugt 20 bis 60, nach 240 Minuten 30 bis 90 %, bevorzugt 35 bis 75 %, nach 360 Minuten 50 bis 95 %, bevorzugt 60 bis 90 %, nach 480 Minuten 60 bis 100 %, bevorzugt 70 bis 100 % und nach 600 Minuten 70 bis 100 %, bevorzugt 75 bis 100 % beträgt.

Das Freisetzungsprofil für den Wirkstoff Tramadol für eine einmalige Applikation pro Tag aus der erfindungsgemäßen Mehrschichttablette ist vorzugsweise so gesteuert, daß die freigesetzte Menge an Tramadol in % bezogen auf die Gesamtmenge nach 60 Minuten 2 bis 40 %, bevorzugt 5 bis 30 %, nach 240 Minuten 5 bis 80 %, bevorzugt 20 bis 60, nach 480 Minuten 30 bis 90 %, bevorzugt 35 bis 75 %, nach 720 Minuten 50 bis 95 %, bevorzugt 60 bis 90 %, nach 960 Minuten 60 bis 100 %, bevorzugt 70 bis 100 % und nach 1200 Minuten 70 bis 100 %, bevorzugt 75 bis 100 % beträgt.

Das Freisetzungsprofil für den Wirkstoff Diclofenac für eine zweimalige Applikation pro Tag aus der erfindungsgemäßen Mehrschichttablette ist vorzugsweise so gesteuert, daß die freigesetzte Menge an Diclofenac in % bezogen auf die Gesamtmenge nach 30 Minuten 0 %, nach 120 Minuten < %, nach 240 Minuten 5 bis 50 %, bevorzugt 10 bis 35 %, 480 Minuten 30 bis 95 %, bevorzugt 35 bis 80 % und nach 600 Minuten 45 bis 100 %, bevorzugt 60 bis 100 % beträgt.

Das Freisetzungsprofil für den Wirkstoff Diclofenac für eine einmalige Applikation pro Tag aus der erfindungsgemäßen Mehrschichttablette ist

vorzugsweise so gesteuert, daß die freigesetzte Menge an Diclofenac in % bezogen auf die Gesamtmenge nach 120 Minuten < %, nach nach Minuten 5 bis 40 %, bevorzugt 10 bis 30 %, nach 480 Minuten 15 bis 60 %, bevorzugt 15 bis 50 %, nach 720 Minuten 30 bis 80 %, bevorzugt 35 bis 80 % und nach 1200 Minuten 50 bis 100 %, bevorzugt 60 bis 100 % beträgt.

Gegenstand der Erfindung sind daher Mehrschichttabletten, die dadurch gekennzeichnet sind, daß bei deren zweimaligen Applikation pro Tag jeweils innerhalb von 8 Stunden : 70 % des Tramadol und > 60 % des Diclofenac freigesetzt werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind auch Mehrschichttabletten, die dadurch gekennzeichnet sind, daß bei deren einmaligen Applikation pro Tag innerhalb von 16 Stunden ! 70 % des Tramadol und : 60 % des Diclofenac freigesetzt werden.

Die Freisetzungsprofile wurden gemäß der nachstehende Methode bestimmt.

Bei magensaftresistenten Tabletten ist den genannten Freisetzungsprofilen bezüglich der Zeiten des Tramadols außerdem die Verweilzeit im Magen hinzuzurechnen.

Die Freisetzungsprofile der erfindungsgemäßen Mehrschichttabletten wurde wie folgt bestimmmt : Die erfindungsgemäßen Tabletten wurden in der Freisetzungsapparatur mit Blattrührer gemäß Pharm. Eur. bei einer Temperatur des Freisetzungsmediums von 37°C und einer Umdrehungsgeschwindigkeit des

Blattrührers von 75 min-1,2 Stunden lang in 600 mi künstlichem Magensaft ohne Enzyme (pH 1,2) gegeben. Anschließend wurden die Zubereitungen weitere 8 Stunden lang in 900 ml künstlichem Darmsaft ohne Enzyme (pH 7,2) gegeben. Die jeweils zu einem Zeitpunkt freigesetzte Menge des jeweiligen Wirkstoffes Tramadol oder Diclofenac wird durch HPLC bestimmt.

Die dargestellten Werte und Kurven sind die Mittelwerte aus jeweils 6 Proben.

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, schränken aber den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.

Beispiel 1 : Die Schichten der erfindungsgemäßen Mehrschichttablette wurden zunächst einzeln hergestellt. Hierzu wurde die Tramadolhydrochlorid enthaltende Wirkstoffschicht durch Mischen von Tramadolhydrochlorid, mikrokristalliner Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, hochdispersem Siliciumdioxid und Magnesiumstearat in einem Kubusmischer zubereitet. Die Trennschicht wurde durch Mischen von mikrokristalliner Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, hochdispersem Siliciumdioxid und Magnesiumstearat in einem Kubusmischer zubereitet. Die Diclofenac-Na enthaltende Wirkstoffschicht wurde durch Mischen von mikronisiertem Diclofenac-Na, mikrokristalliner Cellulose, Hydroxypropymethylcellulose, hochdispersem Siliciumdioxid und Magnesiumstearat in einem Kubusmischer zubereitet.

Anschließend wurden die beiden wirkstoffhaltigen Schichten mit der dazwischen liegenden Trennschicht in einem Arbeitsgang zu einer 3- Schichttablette mit einem Durchmesser von 12 mm verpreßt. Dazu wurden jeweils die Menge einer Schicht aufeinanderfolgend in einer Matrize mittels einer Exzentertablettenpresse leicht verpreßt und anschließend die gesamte Schichtfolge verpreßt. Die Tablette wies eine Härte von 100 bis 130 N gemäß Erweka Bruchfestigkeitstester auf.

Zusammensetzung der 3-Schichttablette rramadolhydrochlorid 100,00 mg dikrokristalline Cellulose (Avicel PH 82,00 mg 101 ; FMC) dydroxypropylmethylcellulose, 63,00 mg 100 000 mPa-s s (Metolose 90 SH 100 300, ShinEtsu) Hochdisperses Siliciumdioxid (Aerosil, 2,50 mg Degussa) Magnesiumstearat 2,50 mg 1. Schicht : 250 mg Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 71,00 mg 101, FMC) Hydroxypropylmethylcellulose, 27,00 mg 100 000 mPa-s s (Metolose 90 SH 100 000, ShinEtsu) Hochdisperses Siliciumdioxid (Aerosil, 1,00 mg Degussa) Magnesiumstearat 1,00 mg Trennschicht : 100 mg Diclofenac-Na, mikronisiert 50,00 mg Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 132,00 mg 101, FMC) Hydroxypropylmethylcellulose, 100 63,00 mg 000 mPa-s s (Metolose 90 SH 100 000, ShinEtsu) Hochdisperses Siliciumdioxid (Aerosil, 2,50 mg Degussa) Magnesiumstearat 2, 50 mg 3. Schicht : 250 mg Gesamt 600,00 mg Das Freisetzungsprofil war wie folgt und ist in Abb. 1 dargestellt : Zeitinmin Freigesetzter Anteilin% Diclofenac Tramadol 30 0 21 120 0 40 240 11 54 360 14 59 480 32 72 600 48 77

Die Abb. 2 zeigt das Freisetzungsprofil einer Matrixtablette mit einem Durchmesser von 12 mm, die 100 mg Tramadol und 50 mg Diclofenac gemeinsam verpreßt in einer hydrophilen Matrix aus Hydroxypropylmethylcellulose enthalt. Ein Vergleich der Abb. 1 mit Abb. 2 zeigt, daß die freigesetzte Menge der Wirkstoffe Tramadol und Diclofenac aus der erfindungsgemäßen 3-Schichttablette nach 8 Stunden deutlich größer ist als die Freisetzung aus den sogenannten gemeinsamen Matrixtabletten.

Die Abb. 3 zeigt das Freisetzungsprofil von retardierten Matrixtabletten mit einem Durchmesser von 10 mm, die als Wirkstoff nur 100 mg Tramadol in einer hydrophilen Matrix aus Hydroxypropylmethylcellulose enthalten. Ein Vergleich der Abb. 1 mit Abb. 3 zeigt, daß die freigesetzten Mengen an Tramadol aus den erfindungsgemäßen 3-Schichttabletten mit 2 75 % der Freisetzung aus den Tramadol Tabletten mit 2 80 % entsprechen.

Beispiel 2 Die Zubereitung der einzelnen Schichten erfolgte analog zu Beispiel 1.

Anschließend wurden die beiden wirkstoffhaltigen Schichten mit der dazwischen liegenden Trennschicht analog zu einer 3-Schichttablette mit einem Durchmesser von 16 mm verpreßt.

Zusammensetzung der 3-Schichttablette Tramadolhydrochlorid 100.00 mg Mikrokristalline Cellulose 82.00 mg (Avicel PH 101 ; FMC) Hydroxypropytmethylcellulose, 63.00 mg 100 000 mPa-s (Metolose 90 SH 100 000, ShinEtsu) Hochdisperses Siliciumdioxid 2.50 mg (Aerosil, Degussa) Magnesiumstearat 2.50 mg 1. Schicht : 250 mg Mikrokristalline Cellulose 94.00 mg (Avicel PH 101, FMC) Quervernetztes Polyvinylpyrolidon 5.00 mg (Kollidon CL, BASF) Magnesiumstearat 1.00 mg Trennschicht : 100 mg Diclofenac-Na, mikronisiert 50.00 mg Mikrokristalline Cellulose 132.00 mg (Avicel PH 101, FMC) Hydroxypropylmethylcellulose, 100 000 63.00 mg mPa s (Metolose 90 SH 100 000, ShinEtsu) Hochdisperses Siliciumdioxid 2.50 mg (Aerosil, Degussa) Magnesiumstearat 2.50 mg 3. Schicht : 250 mg Gesamt 600.00 mg Das Freisetzungsprofil war wie folgt : Zeitinmin Freigesetzter Anteilin% Diclofenac Tramadol 30 0 35 120 0 71 240 14 85 360 18 90 480 37 95 600 56 99

Beispiel 3 Tramadolhydrochlorid und Diclofenac-Na wurden analog Beispiel 1 jeweils mit mikrokristalliner Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, hochdispersem Siliciumdioxid und Magnesiumstearat in einem geeignetem Mischer gemischt und anschließend auf einer geeigneten Tablettenpresse gemeinsam mit einer wirkstofffreien Zwischenschicht aus Mikrokristalliner Cellulose, quervernetztem Polyvinylpyrolidon und Magnesiumstearat zu 3- Schichttabletten mit den Maßen 7 mm x 14 mm mit einer Bruchkerbe verpreßt. Die Tabletten besitzen eine Härte von 100-130 N.

Zusammensetzung der 3-Schichttablette Tramadolhydrochlorid 100.00 mg Mikrokristalline Cellulose 82.00 mg (Avicel PH 101 ; FMC) Hydroxypropylmethylcellulose, 63.00 mg 100 000 mPa-s s (Metolose 90 SH 100 000, ShinEtsu) Hochdisperses Siliciumdioxid 2.50 mg (Aerosil, Degussa) Magnesiumstearat 2.50 mg 1. Schicht : 250 mg Mikrokristalline Cellulose 94.00 mg (Avicel PH 101, FMC) Quervernetztes Polyvinylpyrolidon 5.00 mg (Kollidon CL, BASF) Magnesiumstearat 1.00 mg Trennschicht : 100 mg Diclofenac-Na, mikronisiert 50.00 mg Mikrokristalline Cellulose 132.00 mg (Avicel PH 101, FMC) Hydroxypropylmethylcellulose, 100 63.00 mg 000 mPa s (Metolose 90 SH 100 000, ShinEtsu) Hochdisperses Siliciumdioxid 2.50 mg (Aerosil, Degussa) Magnesiumstearat 2.50 mg 3. Schicht : 250 mg Gesamt 600.00 mg

Das Freisetzungsprofil wurde analog Beispiel 1 bestimmt und ist in der nachfolgenden Tabelle angegeben, wobei sich die Einzelschichten der Tablette im Verlauf der ersten Stunden der Freisetzung voneinander ablösen und dann jeweils als separate Einheiten in der Freisetzungsapparatur vorliegen und freisetzen. Zeitinmin Freigesetzter Anteilin% Diclofenac Tramadol 30 0 22 120 0 45 240 15 60 360 31 70 480 50 80 600 72 96