L'invention a pour objet de nouveaux dérivés substitués d'hétérocycles azotés, leur préparation et leurs applications biologiques et pharmaceutiques.

L'invention vise plus particulièrement des dérivés substitués d'hétérocycles azotés, leurs isomères et leurs métabolites ayant une activité thérapeutique en particulier une activité psychotrope et plus spécialement antidépressive. Les aryl l,4-dialk(èn)yl pipérazines (Eur. J. Med. Chem 15, 363-370,

1980) sont des inhibiteurs sélectifs et puissants de la recapture de la dopamine, elles présentent une affinité nanomolaire pour ce site de recapture et se lient également au transporteur de ce? s aminé, (Neurochem. int. 15, 3, 325-332, 1989; Eur. J. Pharmacol. 177, 91-94, 1990) et sont des antidépresseurs potentiels. La (1- [2- (diphénylméthoxy) -éthyl] -4- (3-phényl- propényl) pipérazine, (Psychopharmacol. 101, 344-353, 1990) diminue le sommeil induit par le phénobarbital, augmente l'activité motrice des animaux, induit des stéréotypies et diminue le temps d'immobilité de la souris dans le test du désespoir comportemental de Porsolt (Arch. Intern. Pharmacodyn. Therap. 225, 327, 1977) mais n'antagonise ni la ptôse et l'hypothermie induites par la réserpine, ni l'hypotheimie induite par l'apomorphine. Le test du désespoir comportemental est le seul test prédictif d'une activité antidépressive sur lequel ce produit est actif; mais l'effet sur le temps d'immobilité intervient à des doses qui provoquent une augmentation de la motilitέ spontanée des animaux, ceci est considéré comme un biais et ne permet pas de conclure irréfutablement à une activité de type antidépressive.

Les inhibiteurs sélectifs ou non de la recapture de la dopamine sont également actifs sur certains tests prédictifs d'une activité dans le traitement de la maladie de Parkinson (Psychopharmacol. Berl : 153-164- 195; Psychopharmacol. 101, 344-195; Psychopharmacol. 101, 344-353, 1990).

La l-[l-(2-benzo(b)thiophényl)cyclohexyl]pipéridine et la 1,2,3,4- tétrahydro-2-méthyl-4-phényl-8-isoquinolinamine inhibent la recapture de la dopamine et de la noradrénaline (Drugs 18, 1-24, 1979; Psychopharmacol. 101, 344-353, 1990).

Ces deux produits diminuent le temps d'immobilité de la souris dans le test du désespoir comportemental ; ils antagonisent aussi la ptôse et l'hypothermie induites par la réserpine ainsi que l'hypothermie provoquée par l'apomorphine.

Les réponses observées sur ces tests pharmacologiques sont prédictives d'une activité antidépressive, cet effet est du reste démontré en clinique humaine pour la l,2,3,4-tétrahydro-2-méthyl-4-phényl-8-isoquinolinamine.

Les travaux effectués ont permis de développer une famille de dérivés substitués d'hétérocycles azotés dotés de propriétés inhibitrices de la recapture de la dopamine, de la noradrénaline et de la sérotonine, présentant à faibles doses les propriétés recherchées sur des tests pharmacologiques prédictifs d'une activité antidépressive.

La présente invention a pour objet l'utilisation des composés de formule (I), qui sont des dérivés substitués d'hétérocycles azotés pour la préparation de médicaments à activité psychotrope, en particulier antidépressive.

dans laquelle :

- Ri et R^ identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Ci-Cό, un groupe alcoxy en Ci- î ou un groupement trifluorométhyle.

- m est un entier compris entre 0 et 2,

- A est une chaîne alkylène en C2-C8, ou une chaîne alkénylène C2-C8

- le motif hétérocyclique de formule générale Q

dans laquelle - R. représente

- un motif -OZi dans lequel Z\ représente l'hydrogène, un alkyle en Cι-Cl2, un cycloalkyle en C3-C7, un alkyle en C1-C12, substitué par une ou plusieurs fonctions alcool éventuellement estérifiées, un alkyle en C1-C12 substitué par un groupe -N(Ra Rb) dans lequel Ra et Rb, indépendamment l'un de l'autre représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ou bien Ra et Rb, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons comportant éventuellement un second hétéroatome.

- un motif -OM dans lequel M est un cation alcalin, alcalino-terreux ou un ammonium.

- un motif -N(Z2 Z3) dans lequel Z2 et Z3, indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-C12, un cycloalkyle en C3-C7, un alkyle en C1-C12 substitué par un groupe -N(Ra Rb) dans lequel Ra et Rb sont tels que définis ci -dessus; un alkyle en Cχ-Ci2, substitué par une ou plusieurs fonctions alcool éventuellement estérifiées ou bien Z2 et Z3 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons comportant éventuellement un second hétéroatome, ledit motif Q étant défini selon la nature des substituants R-3 à R** qu'il porte, à savoir

- Q* pour les cycles saturés, c'est à dire lorsque R? et R** sont des atomes d'hydrogène,

dans lesquels : - R-> ,R4 ,R5 et R° représentent un atome d'hydrogène, ou un alkyle en Cχ-C8, de préférence le méthyle ou l'éthyle. - m et R-^sont définis tels que précédemment; - Çp- pour des motifs hétérocycliques insaturés dont la double liaison est extra- cyclique, (c'est à dire, lorsque R^ et R& forment une double liaison)

et, dans lesquels :

- R3, R , R^, R^, R9 _} sont définis tels que précédemment;

- Q3 pour des motifs hétérocycliques insaturés dont la double liaison est intra- cyclique, (c'est à dire, lorsque R? et R^ forment une double liaison)

et, dans lesquels :

- R3, R^, R-5, R9, m sont définis tels que précédemment

- R** ^» représente un atome d'hydrogène ; et, Q^ pour des motifs hétérocycliques insaturés dans lesquels la double liaison intra-cyclique est formée par R^ et R^-

dans ce motif,

- R3, R-5, R6, R _{? son} t définis tels que précédemment

- R° représente un atome d'hydrogène ;

De plus, indépendamment l'un de l'autre, les couples de radicaux R-^-R^ , R*5-R6 _> et R3-R-5 peuvent également représenter un cycle ou un hétérocycle de 5 à 7 chaînons.

Les composés de l'invention sont soit sous forme racémique, soit sous forme énantiomériquement pure. Certains d'entre eux possèdent également une isomérie de type Cis Trans. La présente invention concerne également les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I).

Les composés de formule (I) ci-dessus sont des composés nouveaux à l'exception des composés de formule (I) dans laquelle :

- soit Ri et R-- sont l'hydrogène ou le groupe méthyle, soit R^ est le groupe méthyle ou un atome de chlore et R-" est l'hydrogène, A est le groupe (CH2)2, Q est Ql ou Q ² dans lesquels R ³ , R ⁴ , R^, R6 sont chacun l'hydrogène, m est égal à 1 et R^ est un groupe éthoxy ou hydroxy, - soit Ri et R ² sont chacun un atome de fluor en position 4, A est un groupe (CH2)2, Q est Q ¹ ou Q ² dans lequel R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ sont chacun l'hydrogène, m est égal à 1 et R^ est un groupe éthoxy.

Les composés de formule (I) ci-dessus, dans laquelle soit Ri et R-*- sont l'hydrogène ou le groupement méthyle, soit Ri est le groupe méthyle et R ² est l'hydrogène, et A, 0, m, R^ sont tels que définis ci-dessus, sont décrits dans la demande EP- Al -259227 à titre de composés ayant des propriétés antihistaminiques et antispasmodiques. Les composés de formule (I) ci -dessus dans laquelle Ri et R ² sont chacun un atome de fluor en position 4 et A, Q, m, R" sont tels que définis ci-dessus sont décrits dans la demande JP-A-2 212 472 à titre de composés ayant des propriétés antihistaminiques et antiallergiques.

L'invention a donc également pour objet les composés nouveaux ci-dessus.

Dans la présente description le terme alkyle en Cχ-C6, Cχ-C4 ou Cχ-C8 désigne un reste d'hydrocarbure aliphatique saturé à chaîne droite ou ramifiée, comportant 1 à 6, 1 à 4 ou respectivement 1 à 8 atomes de carbone. Les alkyles préférés aux fins de l'invention sont les groupes méthyle ou éthyle.

Les chaînes alkylène ou alkénylène en C2-C8 sont des chaînes aliphatiques saturées ou insaturées, linéaires ou ramifiées ayant 2 à 8 atomes de carbone.

Par "halogène" on désigne l'un des quatre halogènes : F, Cl, Br et I. De préférence Rx et R2 lorsqu'ils représentent un halogène sont F ou Cl.

Les cations ^' sont des cations d'alcalins ou d'alcalino-terreux, tels que par exemple Na, K, Ca, Mg, ou des ammoniums tels que diéthyl ou cyclohexylammonium.

Par "hétérocycle à 5 ou 7 chaînons" on désigne en particulier les cycles ci- après : pyrroiidine, pipéridine, ou perhydroazépine. A titre d'hetérocycle à 5 ou 7 chaînons comportant un second hétéroatome on désigne en particulier les groupes morpholino, oxazolidino, pipérazino, perhydrodiazépino, diazolidino.

Par "cycle de 5 à 7 chaînons", on désigne en particulier les motifs cycloalkyl ci-après : cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl.

Un groupe préféré des composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle

- Q est Q ¹ ou Q ² ,dans lesquels l'un au moins des radicaux R3, R4, R5 _e t R est différent de l'hydrogène. - m est égal à 1,

- A est le groupe (CH2)2-

Des composés avantageux de formule générale (I) sont ceux qui répondent aux conditions suivantes :

- R*-- et R ² identiques ou différents sont des atomes d'hydrogène ou d'halogène, de préférence le fluor,

- A est une chaîne alkylène (CH2) _n dans laquelle n est un nombre entier compris entre 3 et 6,

- le motif hétérocyclique Q est Q , avec m égal à 0 ou 1 et R ³ , R ⁴ , R-5 et R \ représentent un atome d'hydrogène ou un méthyle. D'autres composés avantageux sont ceux dans lesquels Q représente un motif Q dans lequel au moins un des substituants R ³ , R ⁴ , R5 et R*-* est différent des trois autres , lesdits composés étant sous forme d'isomères Cis ou Trans.

D'autres composés avantageux sont les composés de formule (I) dans laquelle : - R et R ² représentent indépendamment un hydrogène ou un atome de fluor, en position 2 ou 4

- A est une chaîne alkylène ayant 3 à 5 atomes de carbone

- m est égal à 1

- Q est Q ¹ - R ⁴ , R5, R6 représentent un atome d'hydrogène

- R ³ est un hydrogène, un groupement méthyle ou éthyle

- R^ est un motif éthoxy ou un hydroxy.

Parmi ces composés ceux dans lesquels R ³ , R ⁴ , R-5 et R > représentent un atome d'hydrogène présentent un aspect préféré selon l'invention. D'autres composés avantageux sont des composés de formule (I) dans laquelle :

- A est une chaîne alkylène ayant 3 à 6 atomes de carbone

- m est un entier égal à 0 ou à 1

- 0 représente Q ² tel que défini plus haut, dans lequel au moins l'un des substituants R ³ , R ⁴ , R-5 et R6 est différent des trois autres, lesdits dérivés étant sous la forme d'isomères cis ou trans.

Des composés particulièrement avantageux sont des composés de formule (I) dans laquelle :

- Ri et R ² représentent indépendamment un hydrogène ou un atome de fluor, en position 2 ou 4

- A est une chaîne alkylène ayant 3 à 5 atomes de carbone

- m est égal à 1 - Q est Q ¹

- R-5, R6 représentent un atome d'hydrogène

- R ³ ,R ⁴ sont des groupements méthyle ou éthyle

- R ⁹ est un motif éthoxy ou un hydroxy.

Les composés particulièrement préférés de l'invention sont les composés ci-après, sous la forme d'isomères cis/trans racémiques ou optiquement purs :

- {l-[l-((4,4'-difluorodiphényl)méthoxy)-4-butyl]-3-méthyl} pipéridino-4- acétate d'éthyle (R* = R ² = 4-F; A = -(CH ₂ )4- ; R ³ = CH ₃ , R ⁹ = OC ₂ H ₅ )

" - {l-[l-((4,2'-difluorodiphényl)méthoxy)-4-butyl]-3-méthyl} pipéridino-4- acétate d'éthyle (R ¹ = 4-F ; R ² = 2-F ; A = -(CH ₂ )4- ; R ³ = CH ₃ , R ⁹ = OC2H _s )

- {l-[l-((4,4'-difluorodiphényl)méthoxy)-3-propyl]-3-méthyl }pipéridino-4- acétate d'éthyle (R ¹ = R ² = 4-F; A = -(CH ₂ 3- ; R ³ = CH ₃ , R ⁹ = OC2H5)

- {l-[l-((4,2'-difluorodiphényl)méthoxy)-3-propyl]-3-méthyl }pipéridino-4- acétate d'éthyle (Ri = 4-F ; R ² = 2-F ; A = -(CH2)3- ; R ³ = CH3, R ⁹ = OC ₂ H ₅ ) - { 1- [ 1 -((4,4'-difluorodiphény l)méthoxy)-3-propy 1] }pipéridino-4-acétate d'éthyle (R ¹ = 4-F ; R ² = 4-F ; A = -(CH ₂ )3-, R ³ = H, R ⁹ = OC ₂ H ₅ )

- {l-[l-(diphényl)méthoxy)-5-pentyl]-3-méthyl}pipéridino-4 -acétate d'éthyle (Ri = R ² = H ; A = -(CH ₂ )5- ; R ³ = CH3, R ⁹ = OC2H5)

- { 1 - [ 1 -^^'-difluorodiphény l)méthoxy)-5-penty l]-3-méthy 1 }pipéridino-4- acétate d'éthyle (R ¹ = R ² = 4-F ; A = -(CH2)s- ; R ³ = CH3, R ⁹ = OC ₂ H ₅ )

- {l-[l-((4-fluorodiphényl)méthoxy)-3-propyl]-3-méthyl}pip� �ridino-4- acétate d'éthyle (R ¹ = 4-F ; R ² = H ; A = -(CH ₂ )3- ; R ³ = CH3, R ⁹ = OC ₂ H ₅ )

- {l-[l-((4-fluorodiphényl)méthoxy)-4-butyl]-3-méthyl}pipé ridino-4- acétate d'éthyle (R* = 4-F ; R ² = H; A = -(CH ₂ )4- ; R ³ = CH ₃ , R ⁹ = OC ₂ H ₅ )

- {l-[l-((4-fluorodiphényl)rnéthoxy)-5-pentyl]-3-méthyl}pip éridino-4- acétate d'éthyle (R ¹ = H; R ² = 4-F; A = -(CH ₂ )s- ; R ³ = CH ₃ , R ⁹ = OC ₂ H ₅ ) - {l-[l-((4,4'-difluorodiphényl)méthoxy)-4-butyl]-3,3-dimét hyl}pipéridino- 4-acétate d'éthyle (R ¹ = R ² = 4-F; A = -(CH ₂ ) ₄ ~ ; R ³ = CH ₃ , R ⁴ = CH ₃ , R ⁹ = OC2H5)

- Acide {l-[l-((4,4'-difluorodiphényl)méthoxy)-4-butyl]-3-méthyl} pipéri- dino-4-acétique (R ¹ = R ² = 4-F; A = -(CH ₂ )4- ; R ³ = CH3 R ⁹ = OH) - Acide {l-[l-((4,4*-difluorodiphényl)méthoxy)-4-butyl]-3,3- diméthyl}pipéridino-4-acétique (R ¹ = R ² = 4-F; A = -(CH2)4~ ; R ³ = CH3, R ⁴ = CH3 R ⁹ = OH)

Les dérivés de formule (I) dans laquelle :

- R ⁹ est un motif -OZχ dans lequel Zx est tel que défini ci-dessus à l'exception de l'hydrogène

- A, m, R*-*, R ² , R ³ sont définis tels que précédemment;

- Q est indifféremment Q ¹ , Q ² , Q ³ ou Q ⁴ peuvent être préparés selon le procédé A par condensation des heterocycles azotés II dans lesquels, - m, R ⁴ , R ⁵ , R ³ , R ⁶ et R ⁹ sont définis plus haut sur les intermédiaires chlorés (III) pour lesquels

- A, R et R ² répondent à la définition précédente, en présence de carbonate de potassium ou de sodium et d'une quantité catalytique d'iodure de potassium ou de sodium dans un solvant aromatique tel le benzène ou le toluène, dans le diméthylformamide, dans l'acétonitrile ou dans la 2-butanone.

Les dérivés de formule (I) dans laquelle :

- R ⁹ représente un motif -OZχ avec Zx = H

- A, m, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ répondent à la définition générale, sont préparés selon le procédé B par hydrolyse des esters correspondants dans lesquels R ⁹ est un alcoxy en Cχ-Cδ, par la potasse à 10% dans un milieu hydroalcoolique, à température ambiante ou à 40 *C

Procédé B

Les composés obtenus peuvent être isolés sous forme acide ou sous forme de sels d'alcalino-terreux ou d'aminés primaires, secondaires ou tertiaires, linéaires ou cycliques.

Les dérivés de formule (I) dans laquelle :

- R ⁹ représente un motif -N(Z2 Z3)

- A, m, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , Z2 et Z3, sont tels que définis précédemment; sont synthétisés de façon classique par amidification des acides correspondants I précédemment décrits par des aminés mono ou disubstituees, linéaires ou cycliques de formule générale (IV)

dans laquelle, Z2 et Z3, sont tels que définis précédemment ; en présence de dicyclohexylcarbodiimide (DCC) et de l-hydroxybenzotriazole dans des solvants tels le tétrahydrofurane, l'acétonitrile ou dans des solvants chlorés comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, selon le procédé C :

Procédé C

Les dérivés de formule générale (la) dans lesquels :

- R ⁹ représente un motif -OZχ ou -OM avec Zi et M définis tels que précédemment

- Q représente Q-S

- A est une chaîne alkylène (CH2) _n

- n, m, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ sont définis tels que précédemment; sont obtenus selon le procédé D, par hydrogénation des composés éthyléniques Ib, le, Id, en présence d'un catalyseur tel le platine ou le nickel de Raney dans un alcool inférieur tel le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol. La réaction est menée à 50 ^* C environ et sous 60 à 100 bar de pression.

Procédé P

Les dérivés de formule (I) de l'invention dans laquelle :

- R ⁹ est un motif -OZχ, Zx est un groupe alkyle en Cχ-Cχ2,ou un groupe cycloalkyle en C3-C7 _

- Q représente Q ² ,

- A, m, R , R ² » R ⁴ , R-5, R" répondent à la définition générale,

- R ³ est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Cχ-Qi, de préférence méthyle ou éthyle, peuvent aisément être obtenus par le procédé E qui comprend la réaction de WΠTIG HORNER entre les phosphonoacetates d'alkyles V et les dérivés cétoniques NI dans lesquels

- A, m, R , R ² , R ⁴ , R^, R6 sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant tel le tétrahydrofurane (THF) ou le diméthoxyéthane (DME) ou dans un solvant aromatique, de préférence le toluène, à température ambiante et, en présence de deux équivalents d'hydrure de sodium comme agent basique. Le procédé E se résume de la façon suivante :

Procédé E

NaH, (2 équivalents) Toluène ou THF ou DME

Les dérivés halogènes (IH) sont classiquement préparés par condensation des benzhydrols correspondants (VIT) avec les ω-halogénoalcools (VIII), dans un solvant aromatique (ArH) tel le benzène ou le toluène, en présence d'une quantité cataîytique d'acide p-toluène sulfonique (APTS) et en distillant l'eau au fur et à mesure de sa formation.

Les benzhydrols (VII) utilisés sont soit disponibles commercialement soit obtenus par des méthodes décrites dans la littérature, à savoir par,

- réduction des benzophénones (IX) correspondantes par le borohydrure de sodium dans l'éthanol ou le méthanol, ou

- réaction de GRIGNARD entre les benzaldéhydes substitués (X) et les dérivés phénylmagnésiens (XI) dans l'éther éthylique anhydre.

Les heterocycles de formule générale (II), correspondant aux motifs Q-H,

- Q étant indifféremment Ql, Q ² , O ³ ou Q ⁴ , peuvent être obtenus par hydrogénolyse des composés benzyliques (XS) correspondants en présence de palladium dans l'éthanol, à pression et température ambiantes.

Les composés de formule XTI dans lesquels Q est Ql, Q ² , O ³ ou Q ⁴ dans lesquels au moins l'un des substituants R ³ , R ⁴ , R-5 et R^ s'il existe, est différent de l'hydrogène,sous forme racemique ou optiquement pure et/ou d'isomères cis/trans, sont des composés nouveaux et représentent un aspect ultérieur de l'invention.

Parmi ces composés, les composés de formule XIT, dans laquelle :

- m est égal a 1, - Q est Ql avec R ³ est un groupe méthyle, R ⁴ est un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène, R-^ et R" représentent chacun un atome d'hydrogène,

- R ⁹ est un groupe éthoxy, sont des composés préférés selon l'invention.

Les composés saturés (II) pour lesquels :

- Q est le radical Ql>

- m, R ³ , R ⁴ , R5, R6 ,R9 répondent à la définition générale, peuvent être préparés par débenzylation et hydrogénation catalytique des heterocycles éthyléniques (XlTa), (Xllb), (XIIc),

sous 60 à 100 bar de pression à 50*C, en présence de palladium/C, dans un alcool tel le méthanol ou l'éthanol.

Les composés de formule (II) dans laquelle :

- Q est Q ¹ ,

- m est égal à 1,

- R ³ , est un groupe méthyle , - R ⁴ est l'hydrogène ou un groupe méthyle,

- R-5 et R6 sont l'hydrogène,

- R ⁹ est un groupe éthoxy, sous forme racemique ou optiquement pure et/ou d'isomères cis/trans, sont des composés nouveaux qui représentent un autre aspect de l'invention. Parmi ces composés, le 3,3-diméthylpipéridine-4-acétate d'éthyle de formule (II) dans laquelle

- Q est Q ¹ ,

- m est égal à 1,

- R-- ⁵ et R6 sont l'hydrogène,

- R ³ et R ⁴ sont des groupes méthyle,

- R ⁹ est un groupe éthoxy, est un composé préféré.

La pipéridine (II) pour laquelle :

- O est le radical Ql, - m est égal à 1,

- R ³ est un groupement méthyle ,

- R ⁴ , R-5 et R représentent un atome d'hydrogène,

- R ⁹ est un éthoxy, peut aisément être obtenue par hydrogénation catalytique du chlorhydrate de la pyridine substituée XX. Dans le cas où le groupement alkyle est le méthyle lorsque le catalyseur utilisé est l'oxyde de platine la réduction conduit à une pipéridine contenant moins de 10% d'isomère trans. Lorsque le catalyseur est le Palladium/C le pourcentage d'isomère trans est de 20% environ.

La 3-méthylpyridine-4-acétate d'éthyle XX est préparée par carbethoxylation du carbanion de la lutidine généré par le diisopropylamidure de lithium (LDA) dans le tétrahydrofurane selon la séquence réactionnelle suivante :

CIS +TRANS CIS + TRANS (3-6% de Trans ⁾ HN CH.CO ₂ C.H ₅ (environ 20% de Trans)

Les dérivés benzyliques (Xlla), (Xllb), (XIIc) pour lesquels :

- R ⁹ est un motif -OZχ dans lequel Zi est un alkyle en Cχ-Cχ2, ou un cycloalkyle en C3-C7,

- m, R ³ , R ⁴ , R^, R^ répondent à la définition générale, peuvent être obtenus en mélange ou purs par réaction de Wi l llG HORNER entre les phosphonoacetates d'alkyles (V) précédemment décrits et -s cétones (XIII) .

Dans le cas où : - m, est égal à 1,

- R ³ , représente un radical méthyle ou éthyle,

- R ⁴ , R5, R*> sont des atomes d'hydrogène,

- Z est défini tel que précédemment, la réaction menée en présence de 2 équivalents d'hydrure de sodium, dans un solvant aromatique, le toluène par exemple, à température ambiante, conduit à un mélange des trois éthyléniques (Xlla, b, c) qui sont séparés par chromatographie sur gel de silice.

XI lia Alkyl = met yl ou ethyl

L'utilisation d'un seul équivalent d'hydrure de sodium dans le toluène à 70'C conduit au seul éthylénique (Xlla).

Lorsque la réaction est menée à 70*C avec 2 équivalents de NaH, l'éthylénique (Xllb) pur est obtenu.

Les intermédiaires (XlIIa) définis dans le paragraphe précédent sont préparés par la méthode décrite dans J. Org. Chem. 57, 10, 1992, par alkylation par l'iodure d' alkyle dans le dimέthoxyéthane, puis décarboxylation en milieu chlorhydrique des benzylpipéridones de formule (XTV) dans laquelle R représente le groupement éthyle ou méthyle.

XIV R = methyl ou ethyl

La benzylpipéridone de formule générale XIII dans laquelle - m est égal à 1,

- R ³ et R ⁴ représentent un radical méthyle,

- R-5, R6 sont des atomes d'hydrogène, peut être préparée par methylation par l'iodure de méthyle du carbanion de la benzyl-4-pipéridone XlIIb commerciale ou de la pipéridone XlIIa dans laquelle le radical alkyl est le groupement méthyle

Xlllc

La benzylpipéridone XIIIc est un composé nouveau faisant partie de l'invention. Elle peut être également obtenue à partir de la l-benzyl-3- carbéthoxy-3-méthyl-4-pipéridone XDC selon la séquence réactionnelle adaptée du mode opératoire décrit dans J. Org. Chem. , 57, 2794-2803, 1992 et, précisé ci- après :

NaBH ₄ DMSO

Xlllc

Les composés de l'invention de formule générale (I) et, les intermédiaires de synthèse dans lesquels le motif hétérocyclique Q est Q*-* ou Q ² dans lesquels au moins l'un des substituants R ³ , R ⁴ , R-5, R6 est différent des autres, possèdent une isomérie de type cis/trans. Les dérivés cis et les dérivés trans ont été isolés par chromatographie sur gel de silice et caractérisés par leurs spectres de résonance magnétique nucléaire.

Outre cette isomérie ces mêmes composés ont au moins deux carbones asymétriques. Les énantiomères sont isolés par cristallisation fractionnée de leurs sels optiquement actifs.

Les sels d'addition d'acides des dérivés de formule I selon l'invention peuvent être obtenus par des procédés classiques avec des acides couramment utilisés pour obtenir des sels pharmaceutiquement acceptables, tels les acides

chlorhydrique, bromhydrique, oxalique, maléique, fumarique, succinique, méthane sulfonique.

Les sels préférés aux fins de l'invention sont les chlorhydrates, les oxalates ou les maléates. L'étude pharmacologique des dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention a mis en évidence une activité psychotrope importante. Cette activité a été révélée en particulier dans les tests pharmacologiques et biochimiques suivants : étude de la motilité spontanée, de la température rectale, de l' antagonisme du sommeil induit par le barbital, de la potentialisation de la toxicité de la yohimbine, de l'antagonisme de l'hypothermie et de la ptôse palpébrale induite par la réserpine, de l'antagonisme de l'hypothermie induite par l'apomorphine administrée à forte dose, de la potentialisation des effets de la L- Dopa, du test de suspension caudale, du test de la nage, de l'inhibition de la recapture de la dopamine, de la noradrénaline et de la sérotonine. Les composés de l'invention sont actifs sur ces tests ou certains de ces tests à doses faibles après administration par voie intra-péritonéale et après administration par voie orale.

En outre les propriétés avantageuses des composés de l'invention s'accompagnent d'une grande innocuité. En effet la recherche de la dose létale 50 approchée réalisée selon la méthode de Lorke montre que les produits de l'invention n'entraînent pas de mort après administration par voie orale à des dost supérieures à 500 mg.Kg-!. Ces produits sont donc particulièrement appropriés pour l'élaboration de compositions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques de l'invention renferment une quantité efficace d'au moins un dérivé substitué d'hetérocycle azoté tel que défini ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutique inerte.

Des compositions pharmaceutiques avantageuses renferment ces dérivés seuls ou en association avec des médicaments psychotropes antidépresseurs, anxiolytiques, neuroleptiques ou la L-Dopa.

Compte tenu de leur activité antidépressive, ces compositions pharmaceutiques sont utilisables dans les indications thérapeutiques suivantes : états dépressifs, troubles obsessionnels compulsifs, attaque de panique, troubles de la mémoire, schizophrénie, maladie de Parkinson, état de dépendance et obésité.

Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont administrables sous différentes formes, à savoir par voie injectable, nasale, transdermique, rectale, orale.

Pour l'administration par voie orale, on a recours en particulier à des comprimés, pilules, tablettes, gélules, capsules molles, gouttes ou encore à des liposomes. Ces compositions renferment avantageusement de 1 à 100 mg par unité de prise.

D'autres formes d'administration comprennent des solutions injectables par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, dans des solutions stériles ou stérilisables. Ces solutions renferment par unité de prise 1 à 50 mg. A titre indicatif, la posologie utilisable chez l'homme correspond aux doses suivantes : ainsi on administre par exemple au patient 5 à 500 mg/jour en une ou plusieurs prises.

L'invention vise encore les réactifs biologiques dont les principes actifs sont constitués par les dérivés substitués d'hétérocycles azotés définis plus haut. Ces réactifs peuvent être utiles comme référence ou étalons dans des études d'éventuelles activités psychotropes.

L'invention vise enfin les métabolites potentiels des composés de l'invention issus du métabolisme animal ou humain.

D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront dans les exemples suivants relatifs à la préparation de dérivés substitués d'hétérocycles azotés et à l'étude de leur activité psychotrope.

Dans les exemples illustratifs 1 à 72, les dérivés préparés ont été identifiés et caractérisés grâce à l'étude de leurs spectres de Résonance Magnétique Nucléaire, de masse ainsi qu'à leur analyse élémentaire.

Les structures de ces composés selon l'invention sont indiquées dans les tableaux 1 et 2.

Tableau 1 : Dérivés de formule générale I (O = Ql)

Tableau 2 : Dérivés de formule générale I (Q = Q2)

Les procédés A à D de synthèse des dérivés de formule I ainsi que les voies d'accès aux intermédiaires de synthèse sont illustrés ci-après pour quelques composés.

Procédé A :

Exemples 33 et 34 : Préparation des dérivés cis et trans du l-[l-(4.4'-difluorodiphénylméthoxyY]butyl]-3-methylpipéri dino-4-acétate d'éthyle {R-^R ² = 4-F, m = 1, A = (CH ₂ )n, n = 4, Q = Q ¹ ,R ⁴ ,R ⁵ , R ⁶ =H, R ³ = CH3,

R ⁹ = O-C ₂ H ₅ } ^* Le mélange de l-[l-(4,4'-difluorodiphényl)méthoxy]-4-chlorobutane (9.16 g- 0,029 M) de 3-méthylpipéridin-4-acétate d'éthyle (5.42 g-0,029 M), de K2CO3 (8,8 g-0,064 M), de Nal (1 g-0,006 M) et d'acétonitrile (150 ml), est porté au reflux pendant 24 heures. Après refroidissement et filtration, le solvant est évaporé et le résidu est repris avec de l'eau et du CH2CI2-

La phase organique est séchée, concentrée et chromatographiée sur Silice (éluant : AcOEt / cyclohexane : 20/80). On obtient deux produits : Cis (6,2 g-Rdt = 46 %) et Trans (3 g-Rdt = 22%). Qxalate

La base est dissoute dans de l'alcool έthylique ou de l'isopropanol. On ajoute un équivalent d'acide oxalique dissout dans l'alcool, le sel cristallise. Cis F = 132 *C Trans F = 127 'C Procédé B ;

Exemple 37 : Préparation d? l'acide Cis 1 -fi -(4.4'-difluorodiphénvlméthoxv butvl]-3-méthvlpipéridine-4

{Rl,R ² = 4-F, m = 1, A = (O n, n = 4, Q = Ql, R ⁴ ,R5 ,R6 =H ,R ³ = CH3, R9 = OH}

L'ester (1.30 g-0,003 M) dans 30 ml de potasse alcoolique à 10% est laissé sous agitation magnétique à la température ambiante. La réaction est suivie par CCM.

L'alcool est évaporé, on ajoute 30 ml d'eau et on acidifie à pH = 5,4. Le produit est extrait au CH2CI2. On obtient 1.1 g de produit (Rdt = 90%). RMNiH : 0.95 (d,3H); 1.5-3 (m,16H); 3.41 (t,2H); 5.27(s,lH); 6.8-7.5 (m,8H);

11.2 (s,lH).

Qxalatg :

1,1 g du produit précédent est dissout dans la 2-butanone (10 ml), on ajoute 0,23 g d'acide oxalique dans la 2-butanone, le sel cristallisé est essoré et séché à l'étuve sous vide. F = 98 *C

Procédé C :

Exemple 58 : Préparation de la.

[l-fdiphénylméthoxy-2-éthvπpipéridino]-4-n.l-diéthy lamino-2- éthvOacétamide {Rl,R ² = H, m = 1, A = (CH2K n = 2, Q = Q ¹ , R ³ ,R ⁴ ,R ⁵ ,R ⁶ = H,

R9 = NH-(CH2) ₂ -N(C ₂ H5) ₂ } Dans un réacteur, on place (3,53 g-0,01 M) d'acide [1— (1,1— diphénylméthoxy)éthyl)pipéridine-4-acétique (R R ² = H, m = 1, A = (CH2)n, n = 2, Q = Q ¹ , R ³ ,R ⁴ ,R ⁵ ,R ⁶ =H, R ⁹ = OH), (1,16 g-0,01 M) de diéthylaminoéthylamine et (1,35 g-0,01 M) de l-hydroxybenzotriazole en solution dans 5 ml de tétrahydrofurane anhydre. On refroidit à 0*C par un bain de glace et on ajoute lentement, sous agitation, (2,17 g-0,0105 M) de dicyclohexylcarbodiimide (DCC). En fin d'addition le mélange réactionnel est agité 24 heures à température ambiante. Après filtration la solution est lavée à l'eau et le produit attendu est extrait au chlorure de méthylène. On obtient 2,9 g d'huile brute qui est isolée sous forme de chlorhydrate. Après libération par du carbonate de sodium, en présence de benzène, le produit est chromatographie sur alumine neutre (chlorure de méthylène) Après purification on isole 1,3g (Rendement = 35%) de composé pur qui est identifié par RMN.

Le chlorhydrate est préparé par addition de 0,29 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à ION dans l'éthanol.

Procédé D :

Exemples 15 et 19 : Préparation des isomères cis et trans du (l-f3-fdiDhénvlméthoxv oPvl 3-méthvπpipéridine-4-acétate d'éthvle {R!,R ² = H, m = 1, A = (CH2)n, n = 3, Q = Ql, R ⁴ ,R5 ,R6 _ H, R ³ =CH ₃ ,

R ⁹ = O-C2H5} Dans un autoclave on place 3,52 g de nickel de Raney en suspension dans 80 ml d'éthanol absolu et 7,9 g de [l-(3-(diphénylméthoxy)propyl)-3-méthyl]pipérid- 4-ylidène acétate d'éthyle .

L'éthylénique est hydrogéné sous 100 bar de pression à température ambiante pendant 24 heures. Après filtration du catalyseur on évapore le solvant. On obtient 9,3 g de mélange de composés Cis et Trans.

Les isomères Cis et Trans purs sont isolés par chromatographie sur Silice dans les conditions décrites dans le procédé A.

Procédé E : Exemples 69 et 70 : Préparation des isomères cis et trans du l-[l-C4.4'-difluorodiphénylτnéthoxy^propyl]-3-méthylpip� �rid-4-ylidène acétate d'éthyle {R1 R2 - 4_ _{F> m} = 1, A = (CH2)n, n = 3, Q = Q ² , R ⁴ ,R ⁵ ,R ⁶ = H, R ³ = CH ,

R ⁹ = O-C2H5} Dans un tricol de 100 ml, le phosphonoacétate de triethyle (3,6 g-0,016 M) est ajouté goutte à goutte sur une suspension d'hydrure de sodium (0,67 g-0,028 M) dans 10 ml de toluène refroidi à 16 *C. Tout au long de l'addition la température est maintenue à une température comprise entre 16 et 20 *C.

Le milieu réactionnel est laissé à la température ambiante pendant une heure; puis la l-[l-(4,4 ^, -difluorodiphénylméthoxy)propyl]-3-méthylpipéridin e-4-one (5 g- 0,013 M) dans 10 ml de toluène est ajoutée goutte à goutte en maintenant la température à comprise entre 16 et 20 *C.

Après la fin de l'addition, le milieu réactionnel est laissé sous agitation à la température ambiante. La réaction est suivie par CCM, on ajoute de l'eau, on extrait avec du toluène. La phase organique est séchée, concentrée et chromatographiée sur Silice (éluant : AcOEt/Cyclohexane : 20/80). On obtient deux produits Cis (1,1 g; Rdt = 18 %) et Trans (3 g; Rdt = 51%). RMN H :

Cis (Composé 69) : 1,2 (d,3H); 1.25 (t,3H); 1.6-3.1 ( ,HH); 3.5 (t,2H); 4.15 (q,2H); 5.3 (s,lH); 5.55 (s,lH); 6.80-7.50 (m,8H).

Trans (Composé 70) : 1,05 (d,3H); 1.27 (t,3H); 1.60-3 (m,llH); 3.48 (t,2H); 4.15

(q,2H); 5.3 (s,lH); 5.61 (s,lH); 6.80-7.50 ( ,8H).

Préparation des intermédiaires de synthèse

Préparation de la l-fl-(4.4'-difluorodiphénvlméthoxvlpropvll-3- méthvlpipéridine-4-one C mposé NI : {R ^{1 2} = ⁴ ~F, m = 1, A = (CH2)n, n = 3, R ⁴ ,R5 ,R6 = H, R ³ CH3}.

Le mélange de l-[4,4'-difluorodiphénylméthoxy]-3-chloropropane (12 g- 0,04 M), du chlorhydrate de la 3-méthylpipéridine-4-one (6.05 g-0,04 M), du carbonate de potassium (14 g- 0,10 M), de l'iodure de sodium (1 g-0,006 M) et de l'acétonitrile (200 ml) est porté au reflux pendant 24 heures. Après refroidissement et filtration, le solvant est évaporé et le résidu est repris avec de l'eau et du CH2CI2; la phase organique est séchée, concentrée et chromatographiée sur Silice (éluant : AcOEt / Cyclohexane : 30/70). On obtient 10 g d'huile. Rdt = 66 %. RMN ^X H : 1,1 (d,2H); 1.6-3.2 (m,llH); 3.50 (t,2H); 5.3 (s,lH); 6.80-7.45

Préparation de la l-benzvl-3.3-diméthvl-4-pipéridone Composé XTI : {m = 1, R5 ,R6 = H, R ³ , R ⁴ = CH3}.

A partir de l-benzyl-4-pipéridone XITIb ou de l-benzyl-3-méthyl-4- pipéridone Xlïïa

1. A partir de la l-benzvl-4-pipéridone OOII l Dans un tricol, sous atmosphère d'azote, on place de l'hydrure de sodium (21,5 g-

0,89 M) en suspension dans 500 ml de tétrahydrofuranne. Après refroidissement à

0*C à l'aide d'un bain de glace, on additionne successivement, goutte à goutte, une solution de l-benzyl-4-pipéridone (85 g-0,45 M) dans 200 ml de THF et l'iodométhane (191,25 g-1,35 M) dissout dans 200 ml de THF. La température est maintenue à 0*C pendant toute l'addition.

Après la fin de l'addition le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à cette température pendant 3 H, puis 24 H à température ambiante.

On ajoute 20 ml d'une solution saturée de sulfate de sodium et, 500 ml de toluène.

On sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide réduit. On reprend le résidu à l'éther éthylique et, après filtration et concentration, l'huile résiduelle est chromatographiée sur silice (Eluant : chlorure de méthylène / cyclohexane 10 / 90). On obtient 55 g de produit pur

(Rendement = 56%)

RMN^ : l.l(s, 6H); 2.35(s, 2H); 2.45-2.7(m, 4H); 3.5(s, 2H); 7.28(m, 5H).

2. A partir de la l-benzyl-3-méthyl-4-pipéridone fXIIIb') Mode opératoire Le mode opératoire est identique à celui décrit précédemment. (Rendement = 54%)

A partir de la 1 -benzvl-3-méthvl-3-carbétoxv-4-pipéridone (XIX)

a. l-benzyl-3-méthyl-3-carbéthoxypipéridino-4-dioxolane fXNIiT) Dans un ballon surmonté de Dean-Stark, le chlorhydrate du l-benzyl-3-méthyl- 3-carbéthoxy-4-pipéridone (XIX) (34,5 g-0,11 M), l'éthylène glycol (21 g-0,34 M), l'acide paratoluènesulfonique (1 g-0,005 M) et le toluène (400 ml) sont chauffés au reflux jusqu'à décantation du volume d'eau produit par la réaction (2 ml).

Après refroidissement on ajoute de l'eau froide et on neutralise avec le carbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, puis concentrée sous vide. On obtient 29 g de produit qui est utilisé tel quel. (Rendement brut = 82%).

RMΝ*H : 1.12(t, 3H); 1.2(s, 3H); 1.6-2.9(m, 6H); 3.4(s, 2H); 3.9(s, 4H); 4.10(q, 2H); 7.2(m, 5H).

b. l-benzvl-3-méthvl-3-hvdroxvméthvlpipéridino-4- dioxolane O NTO

Dans un tricol, sous une atmosphère d'azote, le l-benzyl-3 méthyl-3- carbétoxypiρéridino-4-dioxolane (XNIH) (4,8 g-0,015 M) dans 30 ml de THF anhydre est ajouté goutte à goutte sur l'hydrure de lithium aluminium (2,55 g- 0,067 M) dans 40 ml de THF anhydre, tout au long de l'addition la température est maintenue à 20*C. Après la fin de l'addition, on chauffe à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, on ajoute de l'eau froide (5 ml), puis du ΝaOH à 15% (3 ml), on filtre et on lave avec de l'éther, la solution est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide, on obtient un produit huileux (3 g-0,011 M)

1.6-2.7(m, 6H); 3.45(s, 2H); 3.7(s, 2H); 3.95(m, 5H); 7,28( , 5H) c. l-benzvl-3-méthvl-3-Cp-toluènsulfonvnméthvlpipéridino-4- dioxolane (XVT) Dans un tricol, la solution de l-benzyl-3-méthyl~3-hydroxyméthylpipéridino- 4-dioxolane (XVII) (0,011 M) dans l'éther (50 ml) est refroidie à 0*C.

A cette température on ajoute goutte à goutte le butyllithium 2,5M dans l'hexane (5 ml-0,013 M), on agite pendant 10 minutes. Le chlorure de l'acide paratoluènsulfonique (2,8 g-0,0154 M) dans 20 ml d'éther est ajouté goutte à goutte en maintenant la température à 0*C. On agite à cette température pendant 5 heures. On dilue le milieu réactionnel avec du NaOH à 15% et on extrait à l'éther. On sèche et on concentre sous vide, on obtient 4,31g de produit brut (Rendement = 92%).

RMN H : 0.98(s, 3H) 1.65(t, 2H); 2.1-2.7(rn, 7H); 3.50(s, 2H); 3.87(s, 4H); 4.1(s, 2H); 7.3(m, 7H);7.75(d, 2H).

d. l-benzvl-3.3-diméthvlpipéridin-4-dioxolane fXN> Dans un ballon on solubilise le l-benzyl-3-méthyl-3- paratoluènsulfonylméthylpipéridino-4-dioxolane (XVT) (70 g-0,162 M) dans 800 ml de DMSO, on ajoute le borohydrure de sodium (19 g-0,486 M) par petites portions. Après la fin de l'addition on chauffe à 85 ^* C et la réaction est suivie par CCM. Après refroidissement on ajoute de la soude à 15 % et on extrait. Le solvant est concentré sous vide, on obtient 39 g de produit brut (Rendement brut = 92%). R RMMΝN*HH :: 00..9988((ss,, 66HH));; 1.8(t, 2H); 2.22(s, 2H); 2.5(t, 2H); 3.47(s, 2H); 3.93(s, 4H); 7.31(m, 5H).

e. l-beπzvl-3.3-diméthvl-4-pipéridone (XTÏlc)

Dans un ballon le l-benzyl-3,3-diméthylpipéridino-4-dioxolane (XV) (43 g-

0,165 M) dans l'acide chlorhydrique (6N) (500 ml) et l'acétone (500 ml) est porté au reflux pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous vide, neutralisé avec du carbonate de sodium et extrait avec de l'éther.

La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous vide. Le produit est chromatographie sur colonne de silice (éluant cyclohexane : acétate d'éthyle 97,5 : 2,5). On obtient 23g de produit huileux (Rendement = 64%).

RMN^ : l.l(s, 6H); 2.35(s, 2H); 2.45-2.7(m, 4H); 3.5(s, 2H); 7.28(m, 5H).

Préparation du 3-méthylpipéridin-4-acétate d'éthyle Composé π .{ m = 1, Q = Ql, R ⁴ ,R5 ,R6 = H, R ³ = CH _3> R ⁹ = OC ₂ H ₅ }.

A - Par l'intermédiaire des dérivés benzyliques éthyléniques Xlla (O = Q ² ), Xllb

(Q = Q ³ ), ou/et XIIc (O = Q ³ )

Dans un autoclave, les chlorhydrates du Xlla (Q = Q ² ), Xllb (Q = Q ³ ), ou/et XIIc

(Q = Q ³ ); (m = 1, R ⁴ ,R ⁵ ,R ⁶ = H, R ³ = CH _3> R ⁹ = OC ₂ H ₅ ) (30,1 g-0,1 M), 2 g de Pd/C à 10% et 150 ml d'éthanol absolu, sont soumis à une pression d'hydrogène de 70 bar et chauffés à 60 *C. La réaction est suivie par CCM et CG-MS. Le catalyseur est filtré, le solvant est évaporé, le solide obtenu est neutralisé par

Na2CÔ3 et le produit est extrait au CH2CI2 puis distillé.

Eb 9 mmHg = 112-114 *C. RMNlH : 0.9 (d,3H); 1.15 (t,3H); 1.56- (s,NH); 1.3-3.2 (m,9H); 4.15 (q,2H).

B - Par l'intermédiaire de la lutidine

1. Préparation du 3-méthvl-4-pvridineacétate d'éthvle (XX) Dans un réacteur sous atmosphère d'azote on charge 931 ml de butyllithium (1,6 M) en solution dans l'hexane. On refroidit la solution à -60 *C (acétone-carboglace). On additionne lentement sous agitation 229 ml de diisopropylamine à -60 *C et on laisse 30 minutes à cette température.

Puis on ajoute 80 g de 3,4-lutidine préalablement dissoute dans 1000 ml de tétrahydrorurane anhydre en maintenant la température à -60 *C (± 2 *C). En fin d'addition on agite 30 minutes à cette température, puis on ajoute ensuite 219 ml de diéthyl carbonate en solution dans 1000 ml de tétrahydrorurane anhydre sous bonne agitation. En fin d'addition on laisse sous agitation 30 minutes à -60 *C, on laisse remonter la température pendant 2 heures sous agitation. Au milieu réactionnel on ajoute 1500 ml de toluène et 150 ml d'une solution saturée de sulfate de sodium. On agite jusqu'à dissolution de la majeure partie du précipité . On sèche sur MgSO on filtre et on évapore à sec. Le résidu est repris dans 500 ml d'éther et extrait par une solution normale d'acide chlorhydrique. La phase aqueuse est lavée 3 fois par 300 ml d'éther puis neutralisée par une solution aqueuse d'ammoniaque en présence de 500 ml de dichlorométhane. La phase aqueuse est à nouveau extraite 2 fois par 300 ml de dichlorométhane. Les extraits sont réunis, séchés sur MgSθ4 puis filtrés. Après évaporation du solvant, le composé est distillé sous 2,5 mmHg. On obtient 112 g de produit brut qui est distillé sous vide réduit (Eb 2,5 mmHg = 104-106*Q (Rendement : 83,7 %)

RMN1H : 1,25 (t, 3H); 2,3 (s, 3H); 3,6 (s, 2H), 4,2 (q, 9H); 7,15 (d, 1H); 8,4 (m, 2H)

2. Réduction du 3-méthyl-4-pyridineacétate d'éthyle (XX) Dans un autoclave, le chlorhydrate du 3-méthyl-4-pyridineacétate d'éthyle (XX) (50 g, 0,23 mole), 75 ml d'eau, 75 ml d'éthanol, 0,75 ml d'acide chlorhydrique concentré (37%) et le catalyseur, sont soumis à une pression d'hydrogène de l'ordre de 70 bar à la température ambiante. La réaction est suivie par CCM. Avec le Ptθ2 comme catalyseur, la réaction se fait en 12 heures; par contre avec Pd/C (10%) elle demande 48 heures. I_e catalyseur est filtré et le solvant est évaporé. Le solide obtenu est repris dans 150 ml d'eau. La phase aqueuse est neutralisée par une solution saturée de NaOH et le produit est extrait par 300 ml d'éther. On répète 2 fois l'extraction à l'éther (2x150 ml) après avoir saturé la phase aqueuse par du NaCl. Les extraits sont réunis, séchés sur MgSO filtrés et concentrés à sec. L'huile résiduelle est distillée sous vide réduit (Eb 9mmHg = 112-114 ^# C)

Réaction de Wittig-Homer entre la l-benzvl-3-méthvl-4-pipéridone et le phosphonoacétate de triéthvle : Préparation des éthyléniques XITa. XTIb. XJJς al 2 équivalents de NaH à température ambiante Dans un tricol de 100 ml, le phosphonoacétate de triethyle (7.95 g-0,035 M) est ajouté goutte à goutte sur une suspension d'hydrure de sodium (1.47 g-0,60 M) dans 20 ml de toluène refroidi à 16 *C. Tout au long de l'addition la température est maintenue en dessous de 20 *C. Le milieu réactionnel est laissé à la température ambiante pendant une ^' heure; puis la l-benzyl-3-méthylpipéridone (6 g-0.029 M) dans 20 ml de toluène est ajoutée goutte à goutte, en maintenant la température au dessous de 20 *C. Après la fin de l'addition, le milieu réactionnel est laissé sous agitation à la température ambiante.

La réaction est suivie par CCM jusqu'à disparition du produit de départ. On refroidit et on neutralise avec de la glace. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide. L'huile obtenue est chromatographiée sur Silice (éluant AcOEt / Cyclohexane / Et3N : 5 / 95 / 0.2).

b) 2 équivalents de NaH à 70 ^* C On procède de la même façon qu'en a), mais après la fin de l'addition de la 1- benzyl-3-méthyl-4-pipéridone, on chauffe à 70 *C.

cU équivalent de NaH à 70*C

On procède de la même façon qu'en b).

RMN iH : XHa Cis : 1.12 (d,3H); 1.16 (t,3H);l.5-3.2 (m,7H); 3.-*5 (s,2H); 4.10(q,2H) 5.57 (s,lH); 7.30 (m,5H). Xïïa Trans : 1.05 (d,3H); 1.25 (t,3H); 1.8-2.85 (m,7H); 3.48 (s,2H); 4.10 (q,2H)

5.61 (s,lH); 7.30 (m,5H). XHb : 1,23 (t,3H); 1.61 (s,3H); 2.2 (m,CH2); 2.51 (m,2H); 2.88 (s,CH2) 3.02 (S.CH2CO); 3.56 (s,CH2Ar); 4.10 (q,2H); 7.30 (m,5H).

Xπc : l(d,3H); l,23(t,3H); 2.1-2.7 (m,3H); 3 (m,4H); 3.55 (s,2H); 4.12

(q,2H); 5.51 (t,lH); 7.30 (m,5H).

Préparation du 3-trifluorométhvl-4-fluorodiphénvlméthanol Composé VII .{Ri = 4-F, R ² = 3-CF ₃ }.

Le magnésium (3.2 g-0,133 M) est couvert avec de l'éther anhydre, on ajoute quelques gouttes du 3-trifluorométhylbromobenzène et on initie la réaction avec un cristal d'iode, puis on ajoute goutte à goutte la solution du fluorobenzaldéhyde (30 g-0,133 M) dans 60 ml d'éther, la température monte jusqu'au reflux de l'éther. Après la fin d'addition, on laisse 3 heures au reflux.

On refroidit, on neutralise avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait avec de l'éther. On obtient 24.25 g d'huile brute qui sera utilisée telle quelle. (Rendement = 99%). RMNiH : 2.57 (s, OH); 5.80 (s, 1H); 6.85-7.75 (m, 8H).

Préparation du l-[4.4'-difluorodiphénylméthoxy]-4-chlorobutane Composé π .{Ri = R ² = 4-F, A = (CH2)n, n = 4}. Dans ^' un ballon surmonté d'un Dean Stark, le mélange de 4,4'- difluorodiphénylméthanol (22 g-0,1 M), de chlorobutanol (11.9 g-0,11 M), de APTS (1 g) et 150 ml de benzène, est porté au reflux. Une fois le volume d'eau (1.8 ml) isolé, on refroidit, on ajoute de l'eau et on extrait. On obtient 30 g d'huile. (Rendement = 96 %

RMN H : 1.70-1.95 (m,4H); 3.30-3.60 (m, ⁴ H); 5.28 (s, 1H); 6.80-7.40 (m, 8H)

Sont résumés dans le tableau 3 les voies d'accès, la nature des sels ainsi que les points de fusion des composés 1 à 72 préparés selon l'invention.

Tableau 3 : Caractéristiques phvsico-chimiques et méthodes de préparation

Tableau 3 (Suite)

Tableau 3 (Suite)

Tableau 3 (Suite)

Tableau 3 (Suite)

Les structures des exemples 1 à 72 selon l'invention (voir tableau 4) et des intermédiaires de synthèse ont été confirmées grâce à l'étude de leurs spectres de RMN effectués sur un spectromètre à transformée de Fourrier Hitachi 1500 FT. Les déplacements chimiques sont mesurés en ppm.

Tableau 4 : Spectres de RMN 1 H

Etudes Pharmacologiques

1) Animaux utilisés :

Les animaux utilisés sont des souris de souche NMRI et des rats Wistar d'origine

IFA-CREDO (Les Oncins France).

Les conditions d'hébergement sont les suivantes : lumière artificielle 12/12 en cycle non inversé, température des animaleries 22 *C ± 2, hygrométrie 55 ± 15%. Les ammaux reçoivent de l'aliment UAR A 04C10, de l'eau du robinet "ad libitum" et subissent une période d'acclimatation de 6 jours avant les études.

2/ Dose létale 50 approchée selon la méthode de Lorke (Archives of Toxicology 54 : 275-287 1983)

Le produit testé est administré à 3 groupes de trois souris aux doses de 5, 50 et 500 mg.Kg-! par voie intrapéritonéale ou par voie orale. Le nombre d'animaux morts est relevé 24 heures après administration. Une méthode de calcul informatisée permet de déterminer 4 nouvelles doses administrées à 4 groupes de 1 souris. Le nombre d'animaux morts est également relevé après ce dernier traitement et permet le calcul de la DL50 approchée.

Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention présentent des DL50 de 100 à 300 mg.Kg~l après administration intrapéritonéale et des DL50 supérieures à 500 mg.Kg-! après administration orale.

3/ Motilité spontanée (Arch. int. Pharmacodyn. 158 : 212-221, 1965)

Les animaux sont placés dans des boîtes en plexiglas transparentes qui sont introduites dans l'actimétre 30 minutes après traitement par voie intra-péritonéale, 60 minutes après administration par voie orale. L'activité des animaux est objectivée par le nombre de passage à travers deux faisceaux lumineux placés perpendiculairement. Ces passages sont enregistrés par des compteurs et le nombre des passages est noté 30 minutes et 60 minutes après l'introduction des boîtes en plexiglas dans l'actimétre. L'activité des animaux traités est comparée à celle d'un groupe témoin. Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention ont une activité modérée sur la motilité spontanée de la souris. Toutefois les produits des exemples 33 à 41 augmentent significativement cette motilité à partir de la dose de 4 mg.Kg-! I.P. ou P.O. Cet effet est dose dépendant.

4/ Sommeil Barbital (J. Pharmacol. (Paris) 13 : 241-252, 1982)

Les animaux sont traités puis selon la voie utilisée reçoivent 30 ou 60 minutes plus tard une dose de 200 mg.Kg~l I.P. de barbital, le groupe témoin reçoit de l'eau distillée, un groupe contrôle reçoit de la caféine 8 mg.Kg~l IP, un autre groupe témoin du diazépam 1 mg.Kg ^~ l. Le temps d'endormissement et la durée du sommeil de chaque souris sont relevés individuellement. Les animaux traités sont comparés au groupe témoin. Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention sont peu ou pas actifs sur le sommeil induit par le barbital chez la souris, toutefois les produits des exemples 33 à 41 diminuent le sommeil barbital à partir de la dose de 4 mg.Kg-* IP ou PO et ceci de façon dose dépendante.

5/ Potentialisation de la toxicité de la yohimbine (Brit. J. Pharmacol. 21 : 51-66, 1963)

Les animaux sont traités par le produit à tester administré par voie intra¬ péritonéale ou par voie orale et reçoivent 30 ou 45 minutes plus tard une dose de yohimbine de 25 mg.Kg- I.P. Le nombre d'animaux morts est relevé 24 h après dans chaque groupe traité et comparé à la mortalité d'un groupe témoin traité à l'eau distillée.

Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention augmentent la toxicité de la yohimbine dès la dose de 4 mg.Kg-! administrée par voie intra-péritonéale ou par voie orale.

6/ Antagonisme de l'hypothermie et de la ptôse palpébrale induite par la réserpine (J. Pharmacol. 8 : 333-350, 1977)

Les animaux sont traités par les produits à tester 60 minutes avant l'administration d'une dose de 2 mg.Kg-! de réserpine. Aux temps 4, 4.5, 5, 53 et

6 heures après administration de la réserpine, la ptôse palpébrale est cotée de 0 à 4 pour chaque oeil et la température rectale est relevée. Un groupe témoin traité à l'eau distillée et un groupe contrôle traité avec 20 mg.Kg~l de Désipramine sont utilisés à chaque étude. Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention d minuent l'hypothermie induite par la réserpine dès la dose de 4 mg.Kg-! et diminuent la ptôse palpébrale dès la dose de 8 mg.Kg~l.

7/ Antagonisme de l'hypothermie induite par l'apomorphine 16 mg.Kg ^~" l (J. Pharmacol. 14 : 93-97, 1983)

Le produit étudié est administré par voie intra-péritonéale ou par voie orale 30 minutes ou 60 minutes avant l'injection intra-péritonéale d'une dose de 16 mg.Kg-l d'apomorphine, 20 minutes après cette administration les stéréotypies sont cotées de 0 à 3 et les redressements de 0 à 1, 10 minutes après cette cotation les températures rectales sont relevées. Les résultats des groupes traités sont comparés à un groupe témoin recevant de l'eau distillée. La Désipramine 20 mg.Kg~l I.P. est utilisée comme standard ÛL .éférence.

Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention antagonisent l'hypothermie induite par l'apomorphine dès la dose de 4 mg.Kg- administrée par voie intra-péritonéale ou par voie orale.

8/ Potentialisation des effets de la L-Dopa (N.Y. Acad. Sciences 107 : 1068 1963) Les animaux sont traités avec le produit étudié administré par voie orale, 30 minutes plus tard, ils reçoivent 150 mg.Kg-! I.P. de la L-Dopa. 30 minutes après cette injection, salivation, agitation et agressivité sont cotées de 1 à 3. Les résultats obtenus chez les animaux traités sont alors comparés à ceux observés chez les animaux témoins qui ont reçu de l'eau distillée. Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention potentialisent les effets de la L-Dopa dès la dose de 8 mg.Kg ^~ l.

9/ Stéréotypies (J. Pharmacol, 3 : 235-238, 1972)

Les animaux sont traités par voie intra-péritonéale ou par voie orale puis 30 ou 60 minutes après ce traitement, les stéréotypies sont cotées de 0 à 3, toutes les 10 minutes pendant 2h30, par l'étude de l'intensité des reniflements, des mâchonnements, des léchages etc.... Les résultats sont comparés à ceux d'un groupe témoin recevant de l'eau distillée.

Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention induisent des stéréotypies à partir de la dose de 30 mg.Kg~l administrée par voie intra¬ péritonéale ou par voie orale.

10/ Toxicité de groupe (J. Pharmacol. 87 : 214-217)

Les animaux sont traités par le produit à tester puis placés par 10 dans une petite cage en plexiglas. La mortalité est relevée 24 heures après traitement. Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention ne provoquent pas de toxicité de groupe même lorsque administrés à une dose correspondant au 1/3 de la DL 50 approchée.

11/ Test de la nage forcée (Nature 266 : 730-732, 1977)

Les animaux sont traités par voie intra-péritonéale ou par voie orale 30 ou 60 minutes avant le test. Les animaux sont placés dans un cristallisoir rempli d'eau et le temps pendant lequel ils restent immobiles est chronométré. Le temps d'immobilité est ensuite comparé à celui du groupe témoin traité avec de l'eau distillée, l'Imipramine 25 mg.Kg"! I.P. est utilisée comme produit de référence. Les produits potentiellement antidépresseurs diminuent le temps d'immobilité des souris ainsi immergées.

Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention diminuent le temps d'immobilité des animaux dès la dose de 4 mg.Kg-! administrée par voie intra¬ péritonéale ou par voie orale.

12/ Test de suspension caudale de la souris (Psychopharmacology 85 : 367-370 1985)

Les animaux sont traités par le produit étudié par voie intra-péritonéale ou par voie orale 30 ou 60 minutes avant le test. Les animaux sont ensuite suspendus par la queue et leur temps d'immobilité est enregistré automatiquement par un système informatique. Les temps d'immobilité sont ensuite comparés à ceux d'un groupe témoin traité à l'eau distillée.

L'Imipramine 25 mg.Kg ^~ l est utilisée comme produit de référence. Les produits potentiellement antidépresseurs diminuent le temps d'immobilité des souris.

Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention diminuent de façon dose dépendante le temps d'immobilité dès la dose de 0,5 mg.Kg--*- administrée par voie intra-péritonéale.

13/ Inhibition de la recapture de la dopamine Préparation membraπaire 13 à 15 g de striatum de porc frais sont homogénéisés dans 200 ml de tampon Tris

50 mM, et 120 mM de NaCl à pH = 7,4.

Le mélange est centrifugé et, le culot est recueilli et congelé 24 heures à -80 ^# C.

Après décongélation, le culot est repris dans le même tampon puis centrifugé. Les protéines sont dosées. Mesures et détermination du Ki

Le produit à essayer est dissout dans le DMSO. Les membranes (0,8 mg ml) sont mises à incuber à 4 ^* C, 90 min en présence et en l'absence de produit et des substances de référence. Après filtration et lavage les filtres sont mis en contact avec un scintillant et, la radioactivité est mesurée. Le Ki est déterminé grâce au programme INPLMOT4 de graphpad. Le non spécifique est déterminé avec 10~ ⁵ M de GBR 12909.

14/ Inhibition de la recapture de la noradrénaline Préparation membranaire

Les membranes sont préparées comme précédemment. Le tampon Tris 50mM, 300 mM NaCl, 5 nM KC1, pH = 7,4 est utilisé dans ce cas.

Mesures et détermination du Ki Le mode opératoire suivi est identique à celui utilisé pour les sites de recapture de la dopamine. Deux incubations sont réalisées en présence d'antiprotéases, l'une pendant 360 min à 4'C, l'autre pendant 90 min à 4 ^* C. La fixation non spécifique est déterminée avec 10 ^-5 M de Désipramine. Les IC50 obtenues dans ces deux conditions sont identiques. Les résultats sont traités comme dans l'essai précédent.

15/ Inhibition de la recapture de la sérotonine Préparation membranaire

Les membranes de cortex sont préparées comme précédemment. Le tampon Tris

50 mM, 120 mM NaCl, 5 nM KC1, pH = 7,4 est utilisé dans ce cas. Mesures et détermination du Ki

Le mode opératoire suivi est identique à celui utilisé pour les sites de recapture de la dopamine et de la noradrénaline.

L'incubation est réalisée à 22*C pendant 1 heure. La fixation non spécifique est déterminée avec 10 ^-5 M de Fluoxétine. Les résultats sont traités comme dans l'essai précédent.

Les radio-ligands spécifiques, les produits de référence et les conditions opératoires utilisés sont résumés dans le tableau 5

Résultats :

Les composés préférés de l'invention ont une affinité nanomolaire sur les sites de recapture de la noradrénaline, de la dopamine et de la sérotonine.

Tableau 5 : Receptorologie