Nouveaux amides N-arylaliphatiques-N-alkyl-fonctionnaiisés, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant

La présente invention a pour objet de nouveaux amides N-arylaliphatiques-N- alkyl-fonctionnalisés, un procédé pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant en tant que principe actif.

Plus particulièrement, la présente invention concerne une nouvelle classe d'amides N-arylaliphatiques-N-alkyl-fonctionnalisés à usage thérapeutique, dans les phénomènes pathologiques qui impliquent le système des tachykinines comme par exemple de manière non limitative et exclusive : la douleur (D. Regoli et al., Life Sciences, 1987, 40, 109-117), l'allergie et l'inflammation (J.E. Morlay et al., Life

Sciences, 1987, 41, 527-544), l'insuffisance circulatoire (J. Losay et al., 1977, Substance P, Von Euler, U.S. and Pernow éd., 287-293, Raven Press, New York), les troubles gastro-intestinaux (D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481- 484), les troubles respiratoires (J. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982, 25, 39-50), les troubles neurologiques, les troubles neuropsychiatriques (C.A. Maggi et al., J.

Autonomie Pharmacol., 1993, 12, 23-93).

Dans les années récentes de nombreux travaux de recherche ont été effectués sur les tachykinines et leurs récepteurs. Les tachykinines sont distribuées à la fois dans le système nerveux central et dans le système nerveux périphérique. Les récepteurs aux tachykinines ont été reconnus et sont classés en trois types : NK]_, NK2, NK3. La substance P (SP) est le ligand endogène des récepteurs NK^, la neurokinine A (NK s celui des récepteurs NK2 et la neurokinine B (NKβ) _. celui des récepteurs NK3.

Les récepteurs NK^, NK2, NK3 ont été mis en évidence chez différentes espèces.

Une revue récente de C.A. Maggi et al. fait le point sur les récepteurs aux tachykinines et leurs antagonistes et expose les études pharmacologiques et les applications en thérapeutique humaine (J. Autonomie Pharmacol., 1993, 12, 23-93).

Parmi les antagonistes spécifiques du récepteur NK^ on peut citer les composés non peptidiques suivants : CP-96345 (J. Med. Chem., 1992, 22, 2591-2600), RP- 68651 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, £8, 10208-10212), SR 140333 (Curr. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413).

Pour le récepteur NK2, un antagoniste sélectif non peptidique, le SR 48968 a été décrit en détail (Life Sci., 1992, 5Q, PL101-PL106).

En ce qui concerne le récepteur NK3, certains composés non peptidiques ont été décrits comme ayant une affinité pour le récepteur NK3 du cerveau de rat et de cobaye (FASEB J., 1993, 7 (4), A710, 4104) ; un antagoniste peptidique [Trp ⁷ , β Ala ⁸ ]NK _A , faiblement spécifique du récepteur NK3 du cerveau de rat a également été décrit (J.

Autonomie. Pharmacol., 1993, 12, 23-93).

Les demandes de brevets européens EP-A-0428434, EP-A-0474561, EP-A-

0515240, EP-A-0559538, EP-A-0625509, EP-A-0630887 et internationales WO

94/10146, WO 94/29309 décrivent des antagonistes des récepteurs des neurokinines, tous caractérisés par la structure de formule :

R*

_/ N-CH ₂ -CH ₂ - CH ₂ ) _{OOU 1} - ^~ CΑCa _i ^CO- (A) Ar dans laquelle R* représente un hydrogène ou un groupe alkyle éventuellement substitué par un groupe amino.

On a maintenant trouvé que certains amides-N-arylaliphatiques-N-alkyl- fonctionnalisés possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes, en tant qu'antagonistes des récepteurs des neurokinines et sont notamment utiles pour le traitement de toute pathologie substance P et neurokinine dépendante.

Notamment, il a été trouvé que des amides N-arylaliphatiques-N-alkyl- fonctionnalisés ayant la structure de formule (A) ci-dessus dans laquelle R* représente un alkyle fonctionnalisé par un groupe autre que -NH2 possèdent une affinité très élevée pour les récepteurs des neurokinines.

Ainsi selon un de ses aspects, la présente invention concerne des composés de formule :

dans laquelle : - m est deux ou trois ;

- Ar représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C^-C^alcoxy, un (C -C4)alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un benzothiényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un naphtyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un indolyle non substitué ou N-substitué par un (C^-C^alkyle ou un benzyle ; un imidazolyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un pyridyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un biphényle ; - Ri représente un ω-(C;[-C4)alcoxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-(Cι~

C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-benzoyloxy-(C2-C4)alkylène ; un

ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-(C; _[ -C4)alkylthio-(C2-C4)alkylène ; un ω- ( ^c l-C4)alkylcarbonyl-(C2-C4)alkylène . _{un ω} -carboxy-(C2-C4)alkylène ; un ω

-(Cι-C4)alcoxycarbonyl-(C2-C4)alkylène ; un ω-benzyloxy-(C2-C4)aIkylène ; un ω-formyloxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-RgNHCOO-(C2-C4)alkylène ; un ω- R9RlθNCO-(C2-C4)alkylène ; un ω-Rι CONRi2-(C2-C4)alkylène ; un ω-

Rl3θCONRi2-(C2-C4)alkylène ; un (D-R9R1 oNCONRi2-(C2-C4)alkylène ; un ω-Rχ4S02NRi2-(C2-C4)alkylène ; un ω-cyano-(Cι-C3)alkylène ;

- Rg représente un (Cι-C7)alkyle ou un phényle ;

- Ro. et Rio représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C]_- C7)alkyle ; R^Q peut de plus représenter un (C3~C7)cycloalkyle, un (C3-

C7)cycloalkylméthyle, un phényle ou un beπzyle ; ou bien R9 et RJQ ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la piperazine non substitué ou substitué en position 4 par un (C ₁ -C ₄ )alkyle ;

- R-Q représente un hydrogène, un (Cι-C7)alkyle, un vinyle, un phényle, un benzyle, un pyridyle ou un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ;

- Rχ2 représente un hydrogène ou un (Cι-G7)alkyle ; - R13 représente un (Cχ-C7)alkyle ou un phényle ;

- R 4 représente un (Cι-G7)alkyle ; un amino libre ou substitué par un ou deux (Cχ-C7)alkyles ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (Cι~C7)alkyle, un trifluorométhyle, un hydroxy, un (Cι~C7)alcoxy, un carboxy, un (C^- C7)alcoxycarbonyle, un (Cι-C7)alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro, un amino libre ou substitué par un ou deux (Cχ-C7)alkyles, lesdits substituants étant identiques ou différents.

- T représente une liaison directe ; un groupe hydroxyméthylène ; un groupe (C - C4)alcoxyméthylène ; un groupe (Cι-C5)alkylène ; un vinylène ; un atome d'oxygène ; un groupe -NR7- dans lequel R7 représente un hydrogène ou un (C^-

C4)alkyle ;

- Z représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique mono-, di- ou tricyclique éventuellement substitué ;

- Am représente : i- soit un groupe Am^ de formule :

N- dans laquelle J^ représente :

/ i _j - soit un groupe R^-CH = C dans lequel R2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (Cι~C4)alcoxy, un (Cι-C4)alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un pyridyle ; un thiényle ; un pyrimidyle ; un imidazolyle non substitué ou substitué par un (Cι~C4)alkyle ; i ₂ - soit un groupe R _j -C-CH- O ' dans lequel Ro est tel que défini ci-dessus ;

i ₃ - soit un groupe -r^CH^-C-^ dans lequel :

- R2 est tel que défini ci-dessus ;

- x est zéro ou un ; - Xi représente un hydrogène ; un (Cι-C7)alkyle ; un formyle ; un (C -

C7)alkylcarbonyle ; un cyano ; un groupe -(CH-^ _Q -OH ; un groupe (Cχ-C7)alkyl- O-(CH2) _q - ; un groupe Ri5COO-(CH2) _q - ; un groupe (Cι-C7)alkyl-NHCOO- (CH2)n- ; un groupe -NR^gRu ; un groupe -CH2-NR gRl9 . un groupe -CH2- CH2 ^_NR 18 ^R 19 5 ^un groupe -(CH2) _q -NR3COR4 ; un groupe -(CH2) _q - NR3COOR20 ; un groupe -(CH2) _q -NR3Sθ2R21 ; un groupe -(CH2) _q -

NR3CONR22R23 '» ^un carboxy ; un (Cι-θ7)alcoxycarbonyle ; un groupe - CONR22R23 '- ^un carboxyméthyle ; un (Cχ-C7)alcoxycarbonylméthyle ; un groupe -CH2-CONR22R23 > ^un mercapto ; un (Cχ-C4)alkylthio ;

- ou bien X^ forme avec l'atome de carbone auquel il est lié et avec l'atome de carbone voisin dans la pipéridine une liaison supplémentaire ;

- q est zéro, un ou deux ;

- R3 représente un hydrogène ou un (Cχ-C4)alkyle ;

- R4 représente un hydrogène ; un (Cι-G7)alkyle ; un (C3-G7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ; un phényle ; un pyridyle ; un vinyle ; un benzyle ;

- ou R3 et R4 ensemble représente un groupe -(CH2)t- ; - 1 est trois ou quatre ;

- R15 représente un hydrogène ; un (Ci -G7)alkyle ; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ; un phényle ; un pyridyle ;

- R^ g et Ri 7 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (Cι~ C7)alkyle ; R17 peut de plus représenter un (C3~C7)cycloalkylméthyle, un benzyle ou un phényle ; ou bien R 6 et R17 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la piperazine non substitué ou substitué en position 4 par un (Cι~C4)aIkyle ;

- Rig et R19 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C ~ C7)alkyle ; R19 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkylméthyle ou un benzyle ;

- R20 représente un (C ~C7)alkyle ou un phényle ;

- R2 représente un (Cι-C7)alkyle ; un amino libre ou substitué par un ou deux (Cι~C7)alkyles ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (C -C7)alkyle, un trifluorométhyle, un hydroxy, un (Cι-C7)alcoxy, un carboxy, un (C ~ C7)alcoxycarbonyle, un (C -C7)alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro, un amino libre ou substitué par un ou deux (Cι~C7)alkyles, lesdits substituants étant identiques ou différents ; - R22 et R23 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (Cι~

G7)alkyle ; R23 peut de plus représenter un (C3-θ7)cycloalkyle, un (C3- C7)cycloalkylméthyle, un hydroxy, un (C -C4)alcoxy, un benzyle ou un phényle ;

- ou bien R22 et R23 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la piperazine non substitué ou substitué en position 4 par un (Cι-C4)alkyle ; i ₄ -soit un groupe R^-X^-CH-

dans lequel :

- R2 est tel que défini ci-dessus ; - X2 représente un atome d'oxygène ; un atome de soufre ; un sulfinyle ; un sulfonyle ; un groupe -NR ₃ - ; un groupe -NCO-Alk dans lequel Alk représente un (C _j -C alkyle ; un groupe -"-" ^CH^ - R _j R _g ;

- R3 est tel que défini ci-dessus ;

- p est un, deux ou trois ;

- R5 et RÔ représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (Cι~ C4)alkyle ; ou bien R5 et R ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine ; ii- soit un groupe Am2 de formule

/ \

N- y dans laquelle J2 représente :

/ ï _j - soit un groupe R ₂ -N.

ϋ _j -soit un groupe R^-CH-y-N y ii ₃ - soit un groupe R ₂ -C-N .

O ιι ₄ - soit un groupe R ₂ -CH-N

OH ii ₅ - soit un groupe R--C-N

N-O- CH^-N^ dans lesquels :

- R2 est tel que défini ci-dessus ; - r est deux ou trois ;

- R24 représente un (Cι-C4)alkyle ; iii- soit un groupe A 3 de formule :

dans laquelle X3, X4, X5 ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un système azabicyclique ou azatricyclique contenant de 5 à 9 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un phényle ou un benzyle ; - A© représente un anion ; iv - soit un groupe Am5 de formule :

dans laquelle J3 représente :

II -un groupe : R^-C-N- H-

dans lequel :

- Xg représente un atome d'oxygène ; un atome de soufre ; un groupe -NR27 dans lequel R27 représente un hydrogène ou un (Cι-C3)alkyle ;

- R25 représente un hydrogène ; un (Cι-Cg)alkyle ; un (C3-Cg)alcényle dans lequel un atome de carbone vinylique n'est pas lié à l'atome d'azote ; un 2- hydroxyéthyle ; un (C3-θ7)cycloalkyle ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un (Cι~C4)alkyle, un (Cι-C4)alcoxy, un nitro, un amino, un hydroxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un hétéroaryle à 6 chaînons contenant un ou deux atomes d'azote en tant qu'hétéroatome, ledit hétéroaryle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un (C -C4)alkyle, un (Cι-C4)alcoxy, un nitro, un amino, un hydroxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ;

- R26 représente un hydrogène ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un (Cι-C4)alkyle, un (Cι~C4)alcoxy, un nitro, un amino, un hydroxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un (Cι-Cg)alkyle non substitué ou substitué par un hydroxy et/ou par un, deux ou trois atomes de fluor ; un (C3-Cg)cycloalkyle ; un (Cι-C5)alco y (seulement lorsque Xg représente un atome d'oxygène) ; un (C3~Cg)cycloalkyloxy (seulement lorsque Xg représente un atome d'oxygène) ; un groupe -NR2gR29 contenant de zéro à sept atomes de carbones ; et R2 étant autre qu'un (Cι~C4)alkyle non substitué lorsque à la fois Xg représente un atome d'oxygène et R25 représente un phényle non susbtitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un (Cι-C4)alky e, un (Cι-C4)alcoxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un pyridyle ; un pyrimidyle ; ou un imidazolyle non substitué ou substitué par un (Cι-C4)alkyle.

- ou bien R25 et R2 ensemble constituent un groupe hydrocarboné divalent L dans lequel la position 1 est liée à l'atome de carbone portant le substituant Xg, le groupe hydrocarboné divalent L étant choisi parmi : un triméthylène, un cis-propénylène, un tétraméthylène, un cis-buténylène, un cis-but-3-énylène, un cis,cis-

butadiénylène, un pentaméthylène ou un cis-penténylène, ledit groupe hydrocarboné divalent L étant non substitué ou substitué par un ou deux méthyles ;

- R2g et R29 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (Cι~ C5)alkyle ou un (C3-Cg)cycloalkyle ; ou bien R2 et R29 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi : la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomoφholine (ou son S-oxyde) ou la piperazine non substitué ou substitué en position 4 par un méthyle ou un éthyle ;

- ou les dérivés N-oxyde formés avec l'atome d'azote de la pipéridine désigné par Δ ; v - soit un groupe Amg de formule :

dans laquelle : ^x AA

- X7 représente un (Cι-Cg)alkyle ou un (C3-Cg)cycloalkyle, lesdits groupes alkyle et cycloalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi : un atome d'halogène ; un (C3~Cg)cycloalkyle ; un cyano ; un nitro ; un hydroxy ; un (Cι-C4)alcoxy ; un formyloxy ; un (C ~ C4)alkylcarbonyloxy ; un arylcarbonyle ; un hétéroarylcarbonyle ; un oxo ; un imino non substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un (Cι-Cg)alkyle, un (C3- Cg)cycloalkyle, un formyle, un (Cι-C4)alkylcarbonyle ou un arylcarbonyle ; un hydroxy imino non substitué ou substitué sur l'atome d'oxygène par un (C ~

C4)alkyle ou un phényle ; un groupe -NR30R31 contenant de zéro à sept atomes de carbone ; un groupe -NR32R33 ; un groupe -C(=N 34)NR35R3g dans lequel le groupe -NR35R3 contient de zéro à sept atomes de carbone ; un groupe -CON(OR37)R3g ; lesdits substituants étant identiques ou différents ; - R30 et R31 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (C ~

C5)alkyle ou un (C3-Cg)cycloalkyle ; ou bien R30 et R31 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi : la pyrrolidine, la pipéridine, la moφholine, la thiomoφholine (ou son S-oxyde) ou la piperazine non substituée ou substituée en position 4 par un méthyle ou un éthyle ; - R32 représente un hydrogène ou un (C ~C4)alkyle ;

- R33 représente un formyle ; un (Cι-C4)alkylcarbonyle ; un arylcarbonyle ; un hétéroarylcarbonyle ; un groupe -C(=Xg)NR35R3g dans lequel le groupe -NR35R3 contient de zéro à sept atomes de carbone ;

- Xg représente un atome d'oxygène ; un atome de soufre ; un groupe -NR34 ; un groupe -CHR39 ;

- R34 représente un hydrogène ou un (C -C4)alkyle ; ou bien R34 ensemble avec R3 constituent un groupe éthylène ou un groupe triméthylène ;

- R35 et R3g représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (Cι~ C5)alkyle ou un (C3-Cg)cycloalkyle ; ou bien R35 et R3 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi : la pyrrolidine, la pipéridine, la moφholine, la thiomoφholine (ou son S-oxyde) ou la piperazine non substituée ou substituée en position 4 par un méthyle ou un éthyle ; ou bien R35 représente un hydrogène ou un (Cι-C4)alkyle et R3g ensemble avec R34 constituent un groupe éthylène ou un groupe triméthylène ; - R37 et R3 représentent chacun indépendamment un (Cι~C3)alkyle ;

- R39 représente un cyano ; un nitro ; un groupe -SO2R40 •

- R40 représente un (C -C4)alkyle ou un phényle ; et lorsque X7 représente un groupe cyclique ou lorsqu'un substituant de X7 est un groupe cyclique ou contient un groupe cyclique, lesdits groupes cycliques peuvent de plus être substitués sur un atome de carbone par un ou plusieurs (Cχ-C3)alkyles ; et lorsque un substituant de X7 contient un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, lesdits groupes aryles ou héteroaryles peuvent de plus être substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (Cι-C4)alkyle, un (Cι~ C4)alcoxy, un cyano, un trifluorométhyle, un nitro, lesdits substituants étant identiques ou différents ; vi - soit un groupe Am7 de formule :

dans laquelle :

- X9 et X 0 représentent chacun un hydrogène ; ou bien X9 représente un hydrogène et XIQ représente un hydroxy ;

- Xll représente un aryle ou un hétéroaryle non substitués ou substitués par un aryle, un arylcarbonyle, un hétéroaryle ou un hétéroarylcarbonyle, lesdits groupes aryles ou héteroaryles peuvent de plus être substitués une ou plusieurs fois sur la partie aromatique ou hétéroaromatique et sur un atome de carbone par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène ; un cyano ; un trifluorométhyle ; un nitro ; un hydroxy ; un (C ~C5)alcoxy ; un formyloxy ; un (Cι~ C4)alkylcarbonyloxy ; un groupe -NR30R31 contenant de zéro à sept atomes de carbone ; un groupe -NR32R33 ; un groupe -C(=NR34)NR35R3g dans lequel le

groupe -NR35R3g contient de zéro à sept atomes de carbone ; un groupe - COOR41 ; un groupe -CONR42R43 dans lequel le groupe -NR42R43 contient de zéro à sept atomes de carbone ; un mercapto ; un groupe -S(O) _s R44 ; un (Cι~ C5)alkyle ; un formyle ; un (Cι-C4)alkylcarbonyle ; lesdits substituants étant identiques ou différents ; et à la condition que lorsque X9 et Xχo représentent chacun un hydrogène, Xn soit différent d'un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un (Cι-C4)alkyle, un (Cι~C4)alkoxy, lesdits substituants étant identiques ou différents d'un pyridyle ; d'un pyrimidyle ; ou d'un imidazolyle non substitué ou substitué par un (Cι-C4)alkyle ;

- ou bien XIQ représente un hydrogène et X9 et Xn ensemble avec un diradical Xl2 et l'atome de carbone de la pipéridine auquel ils sont liés constituent un cycle spirannique dans lequel Xn représente un phényle qui est substitué en position ortho par un diradical X 2 lui-même relié à X9, ledit phényle étant non substitué ou substitué par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (Cι~

C3)alkyle, un (Cι-C3)alcoxy, un hydroxy, un (Cι~C3)alkylthio, un (C ~ C3)alkylsulfinyle, un (Cι-C3)alkylsulfonyle ; le diradical X12 représente un méthylène, un carbonyle ou un sulfonyle ; et X9 représente un atome d'oxygène ou un groupe -NR45- dans lequel R45 représente un hydrogène ou un (C -C ₃ )alkyle ;

- R30, R31, R32» R33. R34» R35 et R3 sont tels que définis ci-dessus pour le groupe Amg ;

- R41 représente un hydrogène ; un (Cι-C5)alkyle ; un aryle ; un hétéroaryle ; un arylméthyle ; un hétéroarylméthyle ; - R42 et R43 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (Cι~

C5)alkyle ou un (C3-Cg)cycloalkyle ; ou bien R42 et R43 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi : la pyrrolidine, la pipéridine, la moφholine, la thiomoφholine (ou son S-oxyde) ou la piperazine non substituée ou substituée en position 4 par un méthyle ou un éthyle ; -s est zéro, un ou deux ;

- R44 représente un (Cι-Cg)alkyle ; un (C3-Cg)cycloalkyle ; un aryle ; un hétéroaryle ; et lorsque X ou un substituant de Xn contient un groupe cyclique, ledit groupe cyclique peut de plus être substitué par un ou plusieurs méthyles ; et lorsque un groupe hétéroaryle, constitutif de Xn ou d'un substituant de Xn, contient un atome d'azote en tant qu'hétéroatome, ledit atome d'azote peut de plus être substitué par un (C ~

C5)alkyle ; et lorsque Xn ou un substituant de Xn contient un groupe (Cι~ C5)alkyle, (Cι-C5)alcoxy, formyle ou (Cι-C4)alkylcarbonyle, lesdits groupes (Cι~ C5)alkyle, (Cι-C5)alcoxy, formyle ou (Cι-C4)alkylcarbonyle peuvent de plus être substitués par un hydroxy, un (Cι-C3)alcoxy ou par un ou plusieurs atomes d'halogène, à la condition qu'un atome de carbone lié à un atome d'azote ou à un atome d'oxygène ne soit pas substitué par un hydroxyle ou un groupe alcoxy et à la condition qu'un atome de carbone en α d'un groupe (Cι-C4)alkylcarbonyle ne soit pas substitué par un atome de chlore, de brome ou d'iode ; vii - soit un groupe Amg de formule :

/ \

dans laquelle J4 représe

.. . vu, - soit un groupe dans lequel :

- X13 représente un phényle non substitué ou substitué une à trois fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (Cι-Cg)alcoxy, un (C ~

Cg)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un benzyle non substitué ou substitué une à trois fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (Cι-Cg)alcoxy, un (Cχ-Cg)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un naphtyle non substitué ou substitué une à trois fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un

(Cι-Cg)alcoxy, un (Cι-Cg)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un pyridyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (Cι-Cg)alkyle, un (C ~ Cg)alcoxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle ; - X14 représente un groupe -CONHR4g ;

- R ₄₆ représente un groupe — CH _j - CHOH — CH — COO — (C _j -C^alkyle ;

un groupe (C ₁ -C ₆ )alkyl-OCO-CH ₂ -CH ₂ -CH-COO-(C ₁ -C ₆ )alkyle ;

un groupe -CH2CH2N(CH3)2 ;

dans lesquels :

- R47 représente un hydrogène, un (C -Cg)alkyle ou un benzyle ;

- R4g représente de un à trois substituants choisis parmi : un hydrogène, un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un (Cι-Cg)alkyle, un (Cι-Cg)alcoxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; viii - soit un groupe Am9 qui constitue un radical spirannique choisi parmi : a) un l-méthanesulfonyl-spiro(indoline-3,4'-pipérid-l'-yle) b) un l-benzyloxycarbonyl-spiro(indoline-3,4'-pipérid-r-yle) c) un spiro(indoline-3,4'-pipérid-l'-yle) d) un l-acétyl-spiro(indoline-3,4'-pipérid-l'-yle) e) un l-propionyl-spiro(indoline-3,4'-pipérid-l'-yle) f) un l-formyl-spiro(indoline-3,4'-pipérid-l'-yle) g) un l-tert-butylcarbonyl-spiro(indoline-3,4'-pipérid-l'-yle) h) un l-méthylaminocarbonyl-spiro(indoline-3,4'-pipérid-l'-yle) i) un l-éthoxycarbonyl-spiro(indoline-3,4'-pipérid-l'-yle) j) un l-éthanesulfonyl-spiro(indoline-3,4'-pipérid-l'-yle)

k) un l-isopropanesulfonyl-spiro(indoline-3,4'-pipérid-l'-yle) 1) un iodure de l'-méthyl-l-méthanesulfonyl-spiro(indoline-3,4'-pipéridin io-l') m) un l-(2-aminoacétyl)-spiro(indoline-3,4'-pipérid-l'-yle) n) un l-méthyl-spiro(indol-2-one-3,4'-pipérid-l'-yle) o) un 2-méthyl-spiro(isoindol-l-one-3,4'-pipérid-l'-yle) p) un spiro(2-oxo-tétrahydroquinoline-4-4'-pipérid-l'-yle) q) un l-méthyl-spiro(2-oxo-tétrahydroquinoline-4,4'-pipérid-l'- yle) r) un spiro(2,3-dihydrobenzothiophène-3,4'-pipérid-l'-yle) s) un 5-fluoro-spiro(2,3-dihydrobenzofurane-3,4'-pipérid-l'-yle) t) un spiro(2,3-dihydrobenzofurane-3,4'-pipérid-l'-yle) u) un l-oxyde-spiro(2,3-dihydrobenzothiophène-3,4'-pipérid-l'-yl e) v) un l,l-dioxyde-spiro(2,3-dihydrobenzothiophène-3,4'-pipérid-r -yle) w) un 5-fluoro-l-méthanesulfonyl-spiro(indoline-3,4'-pipérid-l'- yle) x) un l-méthanesulfonyl-5-méthoxy-spiro(indoline-3,4'-pipérid-l '-yle) y) un l-méthanesulfonyl-5-méthyl-spiro(indoiine-3,4'-pipérid-l' -yle) z) un 5-chloro-l-méthanesulfonyl-spiro(indoline-3,4'-pipérid-l'- yle) aa) un 7-fluoro-l-méthanesulfonyl-spiro(indoline-3,4'-pipérid-l'- yle) ab) un l-acétyl-5-fluoro-spiro(indoline-3,4'-pipérid-l'-yle) ac) un l-acétyl-5-chloro-spiro(indoline-3,4'-pipérid-l'-yle) ad) un l-acétyl-5-méthyl-spiro(indoline-3,4'-pipérid-l'-yle) ae) un l-acétyl-6-fluoro-spiro(indoline-3,4'-pipérid-l'-yle) af) un l-acétyl-4-fluoro-spiro(indoline-3,4'-pipérid-l'-yle) avec la limitation que :

- Ri ne peut pas représenter un ω-(Cι-C4)alcoxy-(C2-C4)alkylène ou un ω- (Cι-C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène lorsque Am représente un groupe

A1113 ; ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques ou leurs sels d'ammonium quaternaire éventuels.

On peut former des sels des composés de formule (I). Ces sels comprennent aussi bien ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que l'acide picrique ou l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou camphosulfonique, que ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate,

le 2-naphtalènesulfonate, le glycolate, le gluconate, le citrate, l'iséthionate, le benzènesulfonate, le paratoluènesulfonate.

Lorsque Am représente Ami ou Am5 on peut former les sels d'ammonium quaternaire des composés de formule (I). Le groupe Am est alors représenté : - soit par le groupe A-T14 de formule :

/ v ^Q

J _j N- A s / φ dans laquelle :

- Ji est tel que défini ci-dessus pour (I) ;

- Q représente un (Cι-Cg)alkyle ou un benzyle ; ledit substituant étant soit en position axiale soit en position équatoriale ;

- Aθ est un anion ;

- soit par le groupe Amio de formule :

/ - ^* , ^Q

J ₃ N- A^ ^ / φ dans laquelle : - J3 est tel que défini ci-dessus pour (I) ;

- Q est tel que défini ci-dessus ;

- A© est un anion ;

Plus particulièrement, le radical Z peut être un groupe phényle, qui peut être non substitué ou éventuellement contenir un ou plusieurs substituants. Lorsque Z est un groupe phényle, celui-ci peut être mono substitué ou disubstitué notamment en position 2,4 mais aussi par exemple en position 2,3 ou 4,5 ou 3,4 ou 3,5 ; il peut aussi être trisubstitué, notamment en position 2,4,6 mais aussi par exemple en 2,3,4 ou 2,3,5 ou 2,4,5 ou 3,4,5 ; tétrasubstitué, par exemple en 2,3,4,5 ; ou pentasubstitué. Le radical Z peut également représenter un groupe aromatique bicyclique tel que le 1- ou 2-naphtyle ; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-indényle, dont une ou plusieurs liaisons peuvent être hydrogénées, lesdits groupes pouvant être non substitués ou contenir éventuellement un ou plusieurs substituants tels que : le groupe alkyle, phényle, cyano, hydroxyalkyle, hydroxy, oxo, alkylcarbonylamino et alcoxycarbonyle, thioalkyle, halogène, alcoxy, trifluorométhyle, dans lesquels les alkyles et les alcoxy sont en C1-C4.

Le radical Z peut être aussi un groupe pyridyle, thiadiazolyle, indolyle, indazolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, benzofurannyle, benzothiényle,

benzothiazolyle, benzisothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzoxazinyle, benzodioxinyle, isoxazolyle, benzopyrannyle, thiazolyle, thiényle, furyle, pyrannyle, chroményle, isobenzofurannyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolizinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, acridinyle, isothiazolyle, isochromannyle, chromannyle, carboxyaryle, dont une ou plusieurs doubles liaisons peuvent être hydrogénées, lesdits groupes pouvant être non substitués ou contenir éventuellement un ou plusieurs substituants tels que : le groupe alkyle, phényle, cyano, hydroxyalkyle, hydroxy, alkylcarbonylamino et alcoxycarbonyle, thioalkyle dans lesquels les alkyles et les alcoxy sont en C -C4.

Particulièrement, l'invention concerne des composés de formule (I) dans laquelle :

- Z est Z' et représente :

. un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène ; un trifluorométhyle ; un cyano ; un hydroxy ; un nitro ; un amino non substitué ou substitué une ou deux fois par un (Cι~

C4)alkyle ; un benzylamino ; un carboxy ; un (Cι-Cιo)alkyle ; un (C3- Cg)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un (Cι-Cχo)alcoxy ; un (C3~Cg)cycloalkyioxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un mercapto ; un (Cι-Cιo)alkylthio ; un formyloxy ; un (C -Cg)alkylcarbonyloxy ; un formylamino ; un (Cι~Cg) alkylcarbonylamino ; un benzoylamino ; un (Cι-C4)alcoxycarbonyle ; un (C3-C7) cycloalkyloxycarbonyle ; un carbamoyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un (C -C4)alkyle ; un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un (Cι~C4)alkyle ou un (C-3-C7)cycloalkyle ; un (pyττolidin-1- yl)carbonylamino, lesdits substituants étant identiques ou différents ;

. un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (Cι-C4)alkyle, un hydroxy, un (Cι-C4)alcoxy ;

. un pyridyle; un thiényle; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle; Avantageusement, l'invention concerne les composés de formule (I) dans laquelle :

- Am représente : i- soit un groupe Ami ^ ^e formule :

N-

dans laquelle Ji représente

i _j - soit un groupe R-.-CH = C dans lequel R2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (Cι-C4)alcoxy, un (Cι-C4)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un pyridyle ; un thiényle ; un pyrimidyle ; un imidazolyle non substitué ou substitué par un alkyle en C1-C4 ; i^-soit un groupe R-.-C-CH- O ' dans lequel R2 est tel que défini ci-dessus ; ι i ₃ - soit un groupe R^CH^-C-, dans lequel :

- R2 est tel que défini ci-dessus ;

- x est zéro ou un ;

- Xi représente un hydrogène ; un hydroxy ; un (Cι-C4)alcoxy ; un (C ~ Cg)alkyl-carbonyloxy ; un benzoyloxy ; un carboxy ; un (Cι-C4)alcoxycarbonyle ; un amino ; un groupe -NR3COR4 ; un cyano ; un groupe -CH2NH2 ; un groupe -

CH2NR3COR4 ; un groupe -CH2OH ; un groupe -CH2-O-Alk dans lequel Alk représente un alkyle en C1-C4 ; un groupe -CH2-O-COR15 ;

- ou bien Xj forme avec l'atome de carbone auquel il est lié et avec l'atome de carbone voisin dans la pipéridine une liaison supplémentaire ; - R3 représente un hydrogène ou un (Cι~C4)alkyle ;

- R4 représente un (C ~C7)alkyle ; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ; un phényle ; un pyridyle ;

- R15 représente R4 ; i ₄ — soit un groupe --X _j -CH-

dans lequel :

- R2 est tel que défini ci-dessus ;

- X2 représente un atome d'oxygène ; un atome de soufre ; un sulfinyle ; un sulfonyle ; un groupe -NR ₃ - ; un groupe -NCO-Alk dans lequel Alk représente un (C _j -C ₄ )alkyle ; un groupe -^CH^ _p -NR _j R _g ;

- R3 est tel que défini ci-dessus ;

- p est un, deux ou trois ;

- R5 et Rg représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (Cι~ C4)alkyle ;

- ou bien R5 et Rg ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine, la pipéridine ou la moφholine ; ii- soit un groupe Asn de formule :

dans laquelle J2 représente : ϋ _j -soit un groupe ^

ϋ _j -soit un groupe R _j -CH _j -N \ dans lesquels R2 est tel que défini ci-dessus ; iii- soit un groupe Am3 de formule :

dans laquelle X3, X4, X5 ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un système azabicyclique ou azatricyclique contenant de 5 à 9 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un phényle ou un benzyle ;

- A représente un anion ;

- m est deux ;

- Ar représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (Cι~C4)alcoxy, un

(Cι~C4)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle ; un benzothienyle ; un naphtyle ; un indolyle non substitué ou N-substitué par un (Cι-C4)alkyle ou un benzyle ;

- Ri représente un ω-(C -C4)alcoxy(C2-C4)alkylène ; un ω-(Cι~C4)- alkylcarbonyloxy(C2-C4)alkylène ; un ω-benzoyloxy(C2-C4)alkylène ; un ω- hydroxy(C2-C4)-alkylène ; un ω-(Cι-C4)alkylthio(C2-C4)alkylène ; un ω-(Cι~ C4)alkylcarbonyl(C2-C4)alkylène ; un ω-carboxy(C2-C4)alkylène ; un ω-(Cι~ C4)-alcoxycarbonyl(C2-C4)alkylène ;

- T représente une liaison directe ; un groupe hydroxyméthylène ; un groupe (Cι~ C4)alcoxyméthylène ; un groupe (Cι~C5)alkylène ; un vinylène ; un atome d'oxygène ; un groupe -NR7- ;

- R7 représente un hydrogène ou un (C ~C4)alkyle ; - Z représente :

- un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène ; un trifluorométhyle ; un cyano ; un hydroxy ; un nitro ; un amino non substitué ou substitué une ou deux fois par un alkyle en C1-C4 ; un benzylamino ; un carboxy ; un (Cι-Cιo)alkyle ; un (C*3-Cg)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un (Cι-Cιo)alcoxy ; un

(C-3-Cg)cycloalkyloxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un mercapto ; un (Cι-Cιo)alkylthio ; un (Cι-Cg)alkylcarbonyloxy ; un (Cι-Cg)alkylcarbonylamino ; un benzoylamino ; un (Cι-C4)alcoxycarbonyle ; un (C3-C7)cycloalkyloxycarbonyle ; un carbamoyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un (C -C4)alkyle ; un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un (C ~C4)alkyle ou un (C3-C7)cycloalkyle ; un (pyrτolidin-1- yl)carbonylamino, lesdits substituants étant identiques ou différents ;

- un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (Cι-C4)alkyle, un hydroxy, un (Cι~C4)alcoxy ; - un pyridyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothienyle ; un imidazolyle ; avec la limitation que R ne peut pas représenter un ω-(Cι-C4)alcoxy

(C2-C4)alkylène ou un ω-(Cι-C4)alkylcarbonyloxy(C2-C4)alkylène lorsque Am représente un groupe Am3 ; ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques ou leurs sels d'ammonium quaternaire éventuels.

Avantageusement lorsque Am représente Ami ^on P ^eut former les sels d'ammonium quaternaire des composés de formule (I). Le groupe Am est alors représenté par le groupe Am4 de formule :

J N- A

' © dans laquelle :

- Ji est tel que défini ci-dessus pour (I) ;

- Q représente un (Cι-Cg)alkyle ou un benzyle ; ledit substituant étant soit en position axiale soit en position équatoriale ; - A© est un anion.

Les composés de formule (I) selon l'invention comprennent aussi bien les racémiques, les isomères optiquement purs, ainsi que les isomères axiaux et équatoriaux lorsque dans le composé de formule (I), Am représente Am4 ou Amio-

Les anions A sont ceux normalement utilisés pour salifier les ions d'ammonium quaternaire, de préférence les ions chlorure, bromure, iodure, hydrogénosulfate, méthanesulfonate, paratoluènesulfonate, acétate, benzènesulfonate.

Préférentiellement, on utilise les anions pharmaceutiquement acceptables par exemple le chlorure, le méthanesulfonate ou le benzènesulfonate.

Dans la présente description les groupes alkyles ou les groupes alcoxy sont droits ou ramifiés ; par atome d'halogène on entend un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode.

Dans la présente description, lorsque Am représente un groupe Amg ou A1117, par aryle on entend un radical phényle ou un radical carbocyclique, bicyclique, ortho¬ condensé, en C9-C10 et dans lequel au moins un des noyaux du cycle est aromatique ; par hétéroaryle on entend soit un hétérocycle aromatique monocyclique de cinq ou six chaînons contenant de un à quatre hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant choisis parmi un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un atome d'azote, et ledit hétérocycle étant lié par un atome de carbone du cycle, soit un hétérocycle aromatique bicyclique ortΛo-condensé de huit à dix chaînons contenant de un à quatre hétéroatomes tels que définis ci-dessus.

Dans les substituants du groupe Z = phényle, par (Cι-Cιo)alkyle on entend par exemple un méthyle, un éthyle, un n-propyle, un isopropyle, un n-butyle, un isobutyle, un sec-butyle, un tert-butyle, un pentyle ou n-pentyle, un hexyle ou n- hexyle, un heptyle ou un n-heptyle, un octyle ou n-octyle, un nonyle ou n-nonyle, un décyle ou un n-décyle; par (C3-Cg)cycloalkyle éventuellement substitué par un méthyle on entend par exemple un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclopentyle, un 1-, 2- ou 3-méthylcyclopentyle, un cyclohexyle, un 1-, 2-, 3- ou 4- méthylcyclohexyle, un cycloheptyle ou un cyclooctyle ; par (Cι-Cιo)alcoxy on entend par exemple un méthoxy, un éthoxy, un n-propoxy, un isopropoxy, un n- butoxy, un isobutoxy, un .sec-butoxy, un tert-butoxy, un pentyloxy, un hexyloxy, un heptyloxy, un octyloxy, un nonyloxy ou un décyloxy ; par (C3~Cg)cycloalkyloxy éventuellement substitué par un méthyle on entend par exemple un cyclopropyloxy, un cyclobutyloxy, un cyclopentyloxy, un 1-, 2- ou 3-méthylcyclopentyloxy, un cyclohexyloxy, un 1-, 2-, 3- ou 4-méthylcyclohexyloxy, un cycloheptyloxy ou un cyclooctyloxy ; par (Cι-Cιo)alkylthio on entend par exemple un méthylthio, un éthylthio, un n-propylthio, un isopropylthio, un n-butylthio, un isobutylthio, un sec-

butylthio, un rert-butylthio, un pentylthio, un hexylthio, un heptylthio, un octylthio, un nonylthio ou un décylthio ; par (Cι-Cg)alkylcarbonyloxy on entend par exemple un acétyloxy, un propionyloxy, un butyryloxy, un valéryloxy, un caproyloxy, un heptanoyloxy ; par un (C -Cg)alkylcarbonylamino on entend par exemple un acétylamino, un propionylamino, un butyrylamino, un isobutyrylamino, un valérylamino, un caproylamino ou un heptanoylamino ; par (Cι-C4)alcoxycarbonyle on entend par exemple un méthoxycarbonyle, un éthoxycarbonyle, un n- propoxycarbonyle, un isopropoxycarbonyle, un n-butoxycarbonyle, un isobutoxycarbonyle, un .sec-butoxycarbonyle ou un rert-butoxycarbonyle ; par (C3- C7)cycloalkyloxycarbonyle on entend par exemple un cyclopropyloxycarbonyle, un cyclobutyloxycarbonyle, un cyclopentyloxycarbonyle, un cyclohexyloxycarbonyle ou un cycloheptyloxycarbonyle.

De manière avantageuse, le radical Z représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, plus particulièrement un atome de chlore, de fluor ou d'iode, un trifluorométhyle, un (Cι-C4)alkyle, un hydroxy, un (Cι~C4)alcoxy ; un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (Cι~C4)alkyle, un hydroxy, un (Cι~ C4)alcoxy ; un pyridyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothienyle ; un imidazolyle. Le substituant Ar est de préférence un groupe phényle avantageusement substitué par deux atomes de chlore ou deux atomes de fluor, plus particulièrement dans les positions 3 et 4.

Lorsque Am représente un groupe Am5, Xg représente avantageusement un atome d'oxygène ou de soufre, R25 est l'hydrogène, un (Cι-Cg)alkyle, un (C3- C7)cycloalkyle, de préférence cyclohexyle, un 2-alcén-l-yle en C3-C4, de préférence allyle et R2 est l'hydrogène, un (Cι-Cg)alkyle, un (Cι-C4)alkylamino, de préférence méthylamino, un groupe phényle, ou, uniquement lorsque R25 est autre que l'hydrogène, R2g est un di(C -Cg)alkylamino, de préférence diméthylamino, ou bien, R25 et R2g, représentent, ensemble, un groupe 1,3-propylène, 1,4-butylène ou cis,cis-l,4-butadiénylène. Par conséquent, les composés de formule (I) dans laquelle

Am représente Am5, Xg étant comme on vient de le définir, ainsi que leurs sels et solvates, notamment pharmaceutiquement acceptables, sont des produits avantageux. Les composés de cette sous-classe ayant la formule (I) dans laquelle à la fois : - Am représente un groupe A1Η5 dans lequel : . soit Xg est l'oxygène, R2g est un (Cι~C4)alkyle, un trifluorométhyle ou un phényle et R25 est un (C -Cg)alkyle, notamment un éthyle ; ou bien

. soit Xg est l'oxygène, R25 est un allyle, un cyclohexyle et R2g est un méthyle ; ou bien

. soit Xg est l'oxygène, R25 est un éthyle et R2g est un méthylamino ou un di éthylamino ; ou bien . soit Xg est l'oxygène et R25 et R2 ensemble, forment un groupe 1,3-propylène,

1,4-butylène ou cis,cis-l,4-butadiényle ; ou bien . soit Xg est le soufre et R25 et R2g, ensemble, forment un groupe 1,4-butylène ;

- Ri représente un groupe 2-hydroxyéthyle ou un groupe 2-acétoxyéthyle ou un groupe 2-méthoxyéthyle ou un groupe 2-benzoyloxyéthyle ou un groupe 2- benzyloxyéthyle ou un groupe ω-RgNHCOO-(C2-C4)alkylène ;

- Ar représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle ; - Z = Z' ;

- Rg, m et T sont tels que définis précédemment pour (I) ; ainsi que leurs sels et solvates, notamment pharmaceutiquement acceptables, sont particulièrement préférés.

Lorsque Am représente un groupe Amg, X7 est avantageusement un groupe alkyle substitué par un groupe hydroxy, oxo, hydroxyimino, (Cι-C4)alcoxyimino, (Cι~ C4)alcanoyloxy, (Cι-C4)alcanoylamino, (Cι~C4)alcoxy ou, en même temps, par un groupe oxo et un groupe hydroxy ou (Cι~C4)alcoxy. Par conséquent, les composés de formule (I) dans laquelle Am représente un groupe Amg, X7 étant un groupe alkyle substitué par un groupe hydroxy, oxo, hydroxyimino, (Cι-C4)alcoxyimino, (Cι~ C4)alcanoyloxy, (Cι-C4)alcanoylamino, (Cι~C4)alcoxy ou, en même temps, par un groupe oxo et un groupe hydroxy ou (Cι-C4)alcoxy, ainsi que leurs sels et solvates, notamment pharmaceutiquement acceptables, sont des produits avantageux. Les composés de cette sous-classe ayant la formule (I) dans laquelle à la fois :

- Am représente Amg dans lequel : X7 est 1-hydroxypropyle, 1 -hydroxy éthyle, 1- hydroxybutyle, 2-hydroxybut-2-yle, 4-hydroxyhept-4-yle, 2-hydroxyéthyle, 1- hydroxyiminopropyle (sin- ou anti-), 1-méthoxyiminopropyle (sin- ou anti-), 2- acétoxyéthyle, 2-acétamidoéthyle, carboxy ou éthoxycarbonyle ; - Ri représente un groupe 2-hydroxyéthyle ou un groupe 2-acétoxyéthyle ou un groupe 2-méthoxyéthyle ou un groupe 2-benzoyloxyéthyle ou un groupe 2- benzyloxyéthyle ou un groupe ω-RgNHCOO-(C2-C4)alkylène ;

- Ar représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle ;

- Z = Z' ; - Rg, m et T sont tels que définis précédemment pour (I) ;

ainsi que leurs sels et solvates, notamment pharmaceutiquement acceptables, sont particulièrement préférés.

Lorsque Am représente un groupe Am7, Xχo est avantageusement hydroxy et Xn est phényle (X9 étant hydrogène) ou bien XIQ et X9 sont l'hydrogène et Xn est un groupe pyridyle substitué par un halogène, notamment chlore ou fluor, ou par un groupe cyano, trifluorométhyle, hydroxy, (Cι-C5)alcoxy, notamment méthoxy ou éthoxy, (Cι-C5)alcanoyloxy, notamment acétoxy, amino, méthylamino, diéthylamino, acétamido, imidazolin-2-yle, carboxy, méthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, éthoxycarbonyle, carbamoyle, N,N-diméthylcarbamoyle, pyrrolidinocarbonyle, N- méthylcarbamoyle, méthylthio, méthylsulfinyle, (Cι-C5)alkyle, notamment méthyle, éthyle, propyle, butyle, isopropyle, 2-méthylpropyle ou tert-butyle, (Cι~ C5)alcanoyle, notamment formyle, acétyle ou propionyle ; un groupe indényle, naphtyle, furyle, pyrrolyle, l,3,4-oxadiazol-2-yle, imidazol-2-yle, benz[d]isoxazol- 3-yle non substitué ou substitué par un des substituants cités ci-dessus pour le groupe pyridyle ; ou un groupe phényle substitué par un des substituants cités ci-dessus pour le pyridyle, à l'exception des halogènes et des groupes hydroxy, (Cι-C4)alcoxy, (Cι~ C*4)alkyle et trifluorométhyle ; ou bien XIQ est l'hydrogène et X9 et Xχ forment un groupe isobenzofuran-l(3H)-ylidène ou 3-oxoisobenzofuran-l(3H)-ylidène. Par conséquent, les composés de formule (I) dans laquelle Am représente Am7, X9, XIQ et Xn étant comme on vient de les définir, ainsi que leurs sels et solvates, notamment pharmaceutiquement acceptables, sont des produits avantageux.

Les composés de cette sous-classe ayant la formule (I) dans laquelle à la fois :

- Am représente un groupe Am7 dans lequel : Xχo est hydroxy, X9 est hydrogène et Xn est phényle, ou XIQ et X9 sont hydrogène et Xn est choisi parmi les groupes 2-méthylthiophényle, 2-méthylsulfinylphényle, 4-(N- méthylcarbamoyl)phényle, 2-fluoropyridyle, 5-méthyl-l,3,4-oxadiazol-2-yle ou 4-éthoxycarbonylimidazol-2-yle, ou bien X Q est l'hydrogène et X9 et Xn, ensemble, forment un groupe isobenzofuran-l(3H)-ylidène ou 3- oxoisobenzofuran-l(3H)-ylidène ; - Ri représente un groupe 2-hydroxyéthyle ou un groupe 2-acétoxyéthyle ou un groupe 2-méthoxyéthyle ou un groupe 2-benzoyloxyéthyle ou un groupe 2- benzyloxyéthyle ou un groupe ω-RgNHCOO-(C2-C4)alkylène ;

- Ar représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle ; - Z = Z' ; - Rg, m et T sont tels que définis précédemment pour (I) ;

ainsi que leurs sels et solvates, notamment pharmaceutiquement acceptables, sont particulièrement préférés.

Un autre groupe de composés préférés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle Ar, R , T, Z et m sont tels que définis précédemment pour (I) et Am est le groupe Amg.

Les composés particulièrement préférés sont ceux de formule (I) dans laquelle à la fois :

- Am représente un groupe Amg ;

- R représente un groupe 2-hydroxyéthyle ou un groupe 2-acétoxyéthyle ou un groupe 2-méthoxyéthyle ou un groupe 2-benzoyloxyéthyle ou un groupe 2- benzyloxyéthyle ou un groupe ω-RgNHCOO-(C2-C4)alkylène ;

- Ar représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle ;

- Rg, m, T et Z' sont tels que définis précédemment pour (I) ; ainsi que leurs sels et solvates, notamment pharmaceutiquement acceptables, sont particulièrement préférés.

Un autre groupe de composés préférés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle Ar, Ri, T et m sont tels que définis précédemment, Z = Z' et Am est le groupe Amg.

Les composés particulièrement préférés sont ceux de formule (I) dans laquelle à la fois :

- Am représente un groupe Am9 ;

- Ri représente un groupe 2-hydroxyéthyle ou un groupe 2-acétoxyéthyle ou un groupe 2-méthoxyéthyle ou un groupe 2-benzoyloxyéthyle ou un groupe 2- benzyloxyéthyle ou un groupe ω-RgNHCOO-(C2~C4)alkylène ; - Ar représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle ;

- Z = Z* ;

- Rg, m et T sont tels que définis précédemment pour (I) ; ainsi que leurs sels et solvates, notamment pharmaceutiquement acceptables, sont particulièrement préférés. Un groupe de composés préférés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle Ar, Ri, T et m sont tels que définis précédemment, Z = Z' et Am est le groupe Am de formule :

dans lequel R2, x et Xi sont tels que définis précédemment.

Les composés particulièrement préférés sont ceux de formule (I) dans laquelle à la fois :

- m est deux ;

- Am représente un

dans laquelle X et x sont tels que définis précédemment ;

- R représente un groupe 2-hydroxyéthyle ou un groupe 2-acétoxyéthyle ou un groupe 2-méthoxyéthyle ou un groupe 2-benzoyloxyéthyle ou un groupe 2- benzyloxyéthyle ou un groupe ω-RgNHCOO-(C2-C4)alkylène dans lesquel Rg est tel que défini précédemment pour (I) ;

- T représente une liaison ;

- Z représente un phényle ;

- Ar représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle.

Un autre groupe de composés particulièrement préférés sont ceux de formule (I) dans laquelle à la fois :

- m est deux ;

- Am représente un groupe de formule :

- x est zéro ou un ; - T représente un méthylène ;

- Z représente un 3-isopropoxyphényle ;

- Ar représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle ;

- Ri est tel que défini pour les composés de formule (I).

Les sels d'ammonium quaternaire particulièrement préférés selon la présente invention sont ceux de formule (I) dans laquelle à la fois :

- m est deux ;

- Am représente un groupe Am4 dans lequel 5 représente

* soit un groupe /' V-HC

- Q est tel que défini précédemment et est en position axiale ;

- T représente un méthylène ;

- Z représente un groupe 3-isopropoxyphényle ;

- Ar représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle ; - Ri est tel que défini pour les composés de formule (I). θ

- A représente un anion, préférentiellement un anion pharmaceutiquement

. acceptable.

Un autre groupe de composés préférés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle Ar, Ri, T, Z et m sont tels que définis précédemment et Am est le groupe Am3-

Le radical

représenté par le substituant Am la formule (I) est de préférence le résidu d'un système azabicyclique ou azatricyclique choisi parmi : (a) l-azoniabicyclo[2.2.0]hexane (b) l-azoniabicyclo[3.1.0]hexane

(c) l-azoniabicyclo[2.2.1]heptane

(d) l-azoniabicyclo[2.2.2]octane (quinuclidine)

(e) l-azoniabicyclo[3.2.1]octane

(f) l-azoniabicyclo[3.2.2]nonane (g) l-azoniabicyclo[3.3.1]nonane

(h) hexahydro lH-pyrrolizinium-4 (i) octahydroindolizinium-4 (j) octahydro 2H-quinolizinium-5 (k) l-azoniatricyclo[3.3.1.1. ³ - ⁷ ]décane (1) 4-phényl-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane (4-phénylquinuclidine).

Les composés particulièrement préférés sont ceux de formule (I) dans laquelle à la fois :

- m est deux ;

- Am représente un radical (d) ou (1) tels que définis ci-dessus pour le radical Am3 , avec A représentant un anion, préférentiellement un anion pharmaceutiquement acceptable ;

- T représente un méthylène ;

- Z représente un groupe 3-isopropoxyphényle ;

- Ar représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle ;

- Ri est tel que défini pour les composés de formule (I).

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, caractérisé en ce que : 1) on traite un composé de formule :

dans laquelle Ar et m sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (I), R'i représente un ω-(Cι-C4)alcoxy-(C2-C4)a!kylène, un ω-hydroxy-(C2- C4)alkylène, un ω-(Cι-C4)alkylthio-(C2-C4)alkylène, un ω-(Cι~ C4)alkylcarbonyl-(C2-C4)alkylène, un ω-carboxy(C2-C4)aIkylène, un ω-(Cι~

C4)alcoxycarbonyl-(C2-C4)alkylène, un ω-R9Rκ)NCO-(C2-C4)alkylène, un ω- cyano-(Cι-C3)alkylène, étant entendu que lorsque R'i représente un ω-hydroxy- (C2-C4)alkylène, l'hydroxyle peut être protégé, et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur tel que par exemple le tétrahydropyran-2-yle, le benzoyle ou un (Cι-C4)alkylcarbonyle,

- soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule :

HOCO-T '-Z (lu) dans laquelle Z est tel que défini précédemment pour un composé de formule (I) et T représente une liaison directe, un groupe hydroxyméthylène, un groupe (C ~ C4)alcoxyméthylène, un groupe (Cι-C5)alkylène ou un vinylène, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est une liaison directe, un groupe hydroxyméthylène, un groupe (Cι-C4)alcoxyméthylène, un groupe (Cι-C5)alkylène ou un vinylène,

- soit avec un chloroformiate de formule : C1COOZ (IV) dans laquelle Z est tel que défini précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un oxygène,

- soit avec un isocyanate de formule :

O=C=N-Z (V) dans laquelle Z est tel que défini précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe -NR7- dans lequel R7 est un hydrogène,

- soit avec un chlorure de carbamoyle de formule :

C1CON-Z (VI)

dans laquelle Z est tel que défini précédemment, et R'7 représente un (Cι~ C4)alkyle, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe - NR7- dans lequel R7 est un (Cι~C4)alkyle, pour obtenir un composé de formule :

2) éventuellement on effectue une transformation du groupe R'i en R"ι pour obtenir un composé de formule :

dans laquelle E, m, Ar, T et Z sont tels que définis précédemment et R"ι représente un ω-(Cι-C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-benzoyloxy(C2~ C4)alkylène, un ω-benzyloxy-(C2~C4)alkylène, un ω-formyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-RgNHCOO-(C2-C4)alkylène, un ω-RnCONRi2-(C2-C4)alkylène, un ω- R 3θCONRi2-(C2-C4)alkylène, un ω-R9Rκ)NCONR 2-(C2-C4)alkylène, un ω- R 4Sθ2NR 2-(C2-C4)alkylène ou éventuellement lorsque R' représente un groupe ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, on protège l'hydroxyle 3) puis on hydrolyse le composé ainsi obtenu à l'étape 1) ou à l'étape 2), pour obtenir l'alcool de formule :

HO-(CH ₂ ) _m -CH-CH ₂ -^s θ-T-Z (VIII)

Ar

4) on traite l'alcool (VIII) avec un composé de formule :

Y-SO ₂ -Cl (XXII) dans laquelle Y représente un groupe méthyle, phényle, tolyle ou trifluorométhyle, pour obtenir un composé de formule :

5) on fait réagir le composé (IX)

- soit avec une aminé secondaire cyclique de formule :

/ \ r, NH (x) dans laquelle J'i représente :

* soit un groupe R-,-CH=C ^ dans lequel R2 est tel que défini pour (I) ;

* soit un groupe R,-C- .

Il o dans lequel Ro est tel que défini pour (I) ;

* soit un groupe R^CH^-C ^ dans lequel R2 et x sont tels que définis pour (I) et X'i représente soit Xi tel que défini pour (I), soit un précurseur de Xi, étant entendu que lorsque X'i contient un hydroxy ou un amino, ces groupes peuvent être protégés ;

* soit un groupe R ₂ -X ₂ -CH-

dans lequel R2 et X2 sont tels que définis pour (I) ;

- soit avec une aminé secondaire cyclique de formule :

J ₂ / ^NH (xi) dans laquelle J2 est tel que défini précédemment pour (I),

- soit avec une aminé tertiaire cyclique de formule :

dans laquelle X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment pour (I) ;

-soit avec un aminé secondaire cyclique de formule :

(XXIII) dans laquelle J3 est tel que défini précédemment pour (I) ; - soit avec une aminé secondaire cyclique de formule :

dans laquelle X7 est tel que défini précédemment pour (I) ;

- soit avec une aminé secondaire cyclique de formule :

dans laquelle X9, Xχo et Xn sont tels que définis précédemment pour (I) ;

-soit avec une aminé secondaire cyclique de formule :

/ \

J ₄ NH (XXVI)

N dans laquelle J4 est tel que défini précédemment pour (I) ;

- soit avec un composé de formule :

Am ₉ -H (XXVII) dans laquelle Amg constitue un radical spirannique tel que défini précédemment pour (I) ; et 6) - soit, lorsqu'on utilise une aminé secondaire de formule (X), (XI), (XXIII)

(XXIV), (XXV) ou (XXVI) ou un composé de formule (XXVII), et après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou des groupes amino, ou transformation éventuelle de X' en Xj, on transforme éventuellement, le produit ainsi obtenu en un de ses sels avec un acide minéral ou organique ou un de ses sels d'ammonium quaternaire, - soit lorsqu'on utilise une aminé secondaire de formule (XXIII), on transforme éventuellement, l'atome d'azote indiqué par Δ d'un composé de formule (I) ainsi obtenu en son dérivé N-oxyde,

- soit, lorsqu'on utilise une aminé tertiaire de formule (XII) et après déprotection éventuelle du groupe hydroxyle ou du groupe amino, on isole le produit ainsi obtenu ou bien, éventuellement on échange l'anion sulfonate du sel quaternaire ainsi obtenu avec un autre anion, par exemple un anion pharmaceutiquement acceptable.

Selon une variante du procédé, lorsque Am est Am' qui représente Ami, Aπ , Am5, Amg, Am7, Amg ou Am9 ; l') on traite un composé de formule :

dans laquelle Ar, Ri et m sont tels que définis précédemment, étant entendu que lorsque Am' contient un hydroxyle ou un amino, ces groupes peuvent être protégés, et/ou lorsque Ri représente un groupe ω-hydroxy(C2-C4)alkylène, l'hydroxyle peut être protégé, avec l'un des composés (III), (IV), (V) ou (VI) tels que définis précédemment, et

2') après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou des groupes amino, on transforme éventuellement le produit obtenu en un de ses sels avec un acide minéral ou organique ou en un de ses sels d'ammonium quaternaire.

Selon une autre variante du procédé, lorsque Am représente Am , Aπn, Am5,

1") on oxyde un composé de formule (VIII) tel que défini précédemment pour obtenir un composé de formule :

(XXVIII) dans laquelle m, Ar, Ri, T et Z sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (I),

2") on fait réagir le composé de formule (XXVIII) avec un composé de formule (X), (XI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI) OU (XXVII) tels que définis précédemment, en présence d'un agent réducteur tel que le cyaπoborohydrure de sodium ou l'hydrogène et un catalyseur tel que le palladium sur charbon ; et 3") - soit, après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou des groupes aminés ou transformation éventuelle de X'i en Xi, on transforme éventuellement, le produit ainsi obtenu en un de ses sels avec un acide minéral ou organique ou un de ses sels d'ammonium quaternaire ;

- soit, lorsqu'on utilise une aminé secondaire de formule (XXIII), on transforme éventuellement l'atome d'azote indiqué par Δ d'un composé de formule (I) ainsi obtenu en son dérivé N-oxyde.

Selon une autre variante du procédé, l'") on transforme un composé de formule (VIII) pour obtenir un composé de formule :

dans laquelle m, Ar, R , T et Z sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (I) et W représente un atome d'halogène, de préférence un atome d'iode ou de brome,

2'") on fait réagir le composé de formule (XXIX) avec un composé de formule (X), (XI), (XII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI) ou (XXVII), et

3'") soit, lorsqu'on utilise une aminé secondaire de formule (X), (XI), (XXIII)

(XXIV), (XXV) ou (XXVI) ou un composé de formule (XXVII), et après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou des groupes amino, ou transformation éventuelle de X'i en Xj, on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu en un de ses sels avec un acide minéral ou organique ou un de ses sels d'ammonium quaternaire,

- soit lorsqu'on utilise une aminé secondaire de formule (XXIII), on transforme éventuellement l'atome d'azote indiqué par Δ d'un composé de formule (I) ainsi obtenu en son dérivé N-oxyde,

- soit, lorsqu'on utilise une aminé tertiaire de formule (XII) et après déprotection éventuelle du groupe hydroxyle ou du groupe amino, on isole le produit ainsi obtenu ou bien, éventuellement on échange l'anion sulfonate du sel quaternaire ainsi obtenu avec un autre anion, par exemple un anion pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule :

à la condition que R'i soit différent d'un ω-(Cι-C4)alcoxy(C2-C4)alkylène, sont nouveaux et font partie de l'invention. Les composés de formule :

à la condition que Ri soit différent d'un ω-(C -C4)alcoxy-(C2-C4)alkylène ou d'un ω-aikylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène, sont nouveaux et font partie de l'invention.

Les composés de formule :

à la condition que Ri soit différent d'un ω-(Cι-C4)alcoxy(C2-C4)alkylène ou d'un ω-(Cι-C4)alkylcarbonyloxy(C2-C4)alkylène, sont nouveaux et font partie de l'invention.

Les composés de formule :

Am' CH ₂ ) _m -CH-CH ₂ -N T ¹ H (XIII)

Ar

sont nouveaux et font partie de l'invention.

Les composés de formule :

(XXVIII) sont nouveaux et font partie de l'invention. Les composés de formule :

sont nouveaux et font partie de l'invention.

Les composés de formule (II), (VIII), (IX), (XIII), (XXVIII) et (XXIX) dans lesquels Ar représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle sont particulièrement préférés.

Au cours de l'une quelconque des étapes du procédé de préparation des composés de formule (I) et plus particulièrement lorsqu'on met en oeuvre des composés de formule (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) ou des composés intermédiaires de formule (XXVIII) ou (XXIX), il peut être nécessaire et/ou souhaitable de protéger les groupes fonctionnels réactifs ou sensibles, tels que les groupes aminé, hydroxyle, thiol ou carboxy, présents sur l'une quelconque des molécules concernées. Cette protection peut s'effectuer en utilisant les groupes protecteurs conventionnels, tels que ceux décrits dans Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Ed. Plénum Press, 1973 et dans Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene et P.G.M. Wutts, Ed. John Wiley et Sons, 1991. L'élimination des groupes protecteurs peut s'effectuer à une étape ultérieure opportune en utilisant les méthodes connues de l'homme de l'art et qui n'affectent pas le reste de la molécule concernée.

Ainsi les groupes O-protecteurs éventuellement utilisés pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle Ri représente un ω-hydroxy(C2-C4)alkylène et/ou Xi contient un hydroxy sont les groupes O-protecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art tels que, par exemple, le tétrahydropyran-2-yle, l'acétyle ou le benzoyle.

Les groupes N-protecteurs éventuellement utilisés pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle X contient un amino sont les groupes N-protecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art tels que, par exemple, le groupe trityle, méthoxytrityle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle.

De façon particulière, lorsqu'on utilise comme groupe O-protecteur un groupe acétyle ou un groupe benzoyle, le composé de formule (I) obtenu représente le produit final dans lequel Ri représente un ω-acétoxy(C2-C4)alkylène et/ou Xi contient un acétoxy ou Ri représente un ω-benzoyloxy(C2-C4)alkylène et/ou Xi contient un benzoyloxy.

Selon que l'on veut obtenir un composé de formule (I) totalement ou partiellement déprotégé, on choisit les groupes O-protecteurs et/ou N-protecteurs appropriés.

Dans l'étape 1) ou dans l'étape l'), comme dérivé fonctionnel de l'acide (III), on utilise l'acide lui-même, convenablement activé par exemple par le 1,3- dicylohexylcarbodiimide ou par l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1- yloxytris(diméthylamino)phosphonium (BOP), ou bien un des dérivés fonctionnels qui réagissent avec les aminés, par exemple un anhydride, un anhydride mixte, le chlorure d'acide, ou un ester activé, comme l'ester de paranitrophényle.

Lorsqu'on utilise un chloroformiate de formule (IV) la réaction s'effectue dans un solvant tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre 0*C et la température ambiante et en présence d'une base telle que la triéthylamine.

Lorsqu'on utilise un isocyanate de formule (V) la réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le benzène pendant une nuit à température ambiante. Lorsqu'on utilise un chlorure de carbamoyle de formule (VI), la réaction s'effectue dans un solvant tel que le toluène ou le 1,2-dichloroéthane, à une température comprise entre 80 et 110*C et en présence d'une base telle que la triéthylamine.

Lorsque comme produit de départ on utilise un composé de formule (II) où E représente un groupe O-protecteur, le procédé de la présente invention peut être représenté et illustré par le Schéma 1 ci-après :

SCHEMA 1

(H') ^: (--> E = gr° ^u P ^e O-protecteur)

1) HOCO-T-Z (III) ou C1COOZ (IV) ou O=C=N-Z (V) ou ClCONR' ₇ -Z (VI)

2) éventuellement transformation de R' _j en R" _j et éventuellement O-protection

(VII') : (VII, E = groupe O-protecteur)

ou E-O-(CH ₂ ) _m -CH-CH ₂ -^ ff-C'O-T-Z (VII' bis) : (VII bis : E = groupe O-protecteur) Ar

3) hydrolyse acide ou basique

HC CH^^ItCH _j -N-CO-T-Z (VIII) Ar

4) YSO ₂ Cl

5) (X) ou (XI) ou (XII) ou (XXIII) ou (XXIV) ou (XXV) ou (XXVI) ou (XXVII) + déprotections éventuelles + transformation éventuelle de X en X

(I) Les réactions du composé (II') avec les réactifs (III), (IV), (V) ou (VI) se déroulent comme décrit ci-dessus.

Dans l'étape 2), éventuellement on soumet le composé ainsi obtenu à un traitement ultérieur pour préparer un composé de formule (VII' bis) par transformation du groupe R'i en R"ι ou éventuellement lorsque R représente un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, on protège l'hydroxyle. Ainsi, lorsque R'i représente un ω- hydroxy-(C2-C4)alkylène, éventuellement on effectue une réaction d'O-acylation selon les méthodes connues de l'homme de l'art, pour obtenir un composé de formule (VII' bis) dans laquelle R"ι représente un ω-(C ~ C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène ou un ω-benzoyloxy-(C2~C4)alkylène.

Par réaction d'un composé dans lequel R' représente un ω-hydroxy-(C2- C4)alkylène avec l'acide formique dans l'anhydride acétique, on prépare un composé de formule (VII' bis) dans laquelle R"ι représente un ω-formyloxy-(C2-C4)alkylène.

Par réaction d'un composé dans lequel R' représente un ω-hydroxy-(C2~ C4)alkylène avec un halogénure de benzyle selon les méthodes classiques, on prépare un composé de formule (VII' bis) dans laquelle R"ι représente un ω-benzyloxy-(C2- C4)alkylène.

Par réaction d'un composé dans lequel R' représente un ω-hydroxy-(C2- C4)alkylène avec un isocyanate de formule Rg-N=C=O on prépare un composé de formule (VII' bis) dans laquelle R"ι représente un ω-RgNHCOO-(C2-C )alkylène.

Pour préparer un composé de formule (VIF bis) dans laquelle R" représente un ω -RnCONRi2-(C2-C4)alkylène dans lequel R12 représente un hydrogène ou un

(Cι~C7)alkyle et Rχι représente un hydrogène ou respectivement un (Cι~C7)alkyle, un vinyle, un phényle, un benzyle, un pyridyle ou un (C3-θ7)cycloalkyle éventuellement substitué, on fait réagir l'acide formique dans l'anhydride acétique ou respectivement un anhydride approprié de formule ( nCO)2 ou un chlorure d'acide approprié de formule RuCOCl en présence d'une base telle que la triéthylamine, sur un composé intermédiaire de formule (VIF bis) dans laquelle R"ι représente un ω- HNRι ₂ -(C ₂ -C ₄ )alkylène.

De même par action d'un chloroformiate de formule R13OCOCI, on prépare les composés de formule (VIF bis) dans laquelle R" représente un groupe ω- R ₁ 3θCONR ₁₂ -(C ₂ -C ₄ )alkylène.

Par action d'un isocyanate de formule RIQN≈C≈O, on prépare les composés de formule (VIF bis) dans laquelle R"ι représente un ω-RgRιoNCONRi2-(C2- C4)alkylène dans lequel Rg représente un hydrogène.

Par action d'un chlorure de carbamoyle de formule R9R10NCOCI, on prépare les composés de formule (VIF bis) dans laquelle R" représente un ω-RgRi _Q NCONR^-

(C2~C4)alkylène dans lequel Rg représente un (Cι-C7)alkyle.

Par action d'un chlorure de sulfonyle de formule R14SO2CI, on prépare les composés de formule (VIF bis) dans laquelle R"ι représente un (D-R14SO2NR12- (C2-C4)alkylène.

On prépare un composé intermédiaire de formule (VIF bis) dans laquelle R"ι représente un ω-HNR 2~(C2-C4)al ylène dans lequel R12 représente un hydrogène, à partir d'un composé de formule (VIF) dans laquelle R' représente un ω-hydroxy- ( 2- ^c 4)alkylène selon la méthode décrite dans J. Med. Chem., 1989, 22, 391-396.

On peut également préparer un composé intermédiaire de formule (VIF bis) dans laquelle R"ι représente un ω-HNRi2-(C2-C4)alkylène dans lequel R12 représente un hydrogène à partir d'un composé de formule (VIF) dans laquelle R'i représente un ω- cyano-(Cι-C3)alkylèπe par réduction du groupe nitrile selon les méthodes connues de l'homme de l'art.

On peut préparer un composé intermédiaire de formule (VIF bis) dans laquelle R"χ représente un ω-HNRi2-(C2~C4)alk lène en suivant les différentes étapes du procédé décrit dans le SCHEMA 2.

SCHEMA 2

(VIF) : R' _j = ω-hydroxy-(C ₂ -C ₄ )alkylène Alk = (C ₂ -C ₄ )alkylène

CH ^• ,S- O _? Cl, NEt,, DCM

R ₁₂ NH ₂

(VIF bis : R- _j = ω-R ₁₂ HN-(C ₂ -C ₄ )alkylène

L'intermédiaire (VIF) ou (VIF bis) ainsi obtenu est déprotégé par hydrolyse acide ou basique pour conduire au composé (VIII), étant entendu que lorsque Ri représente un ω-hydroxy(C2-C4)alkylène et que l'hydroxyle est protégé, ce groupe protecteur est conservé dans ces conditions opératoires.

On prépare ensuite le sulfonate (IX) pour le substituer par une aminé secondaire cyclique de formule (X) ou (XI) ou (XXIII) ou (XXIV) ou (XXV) ou (XXVI) ou par une aminé tertiaire cyclique de formule (XII)ou par un composé de formule (XXVII). On obtient finalement après déprotections éventuelles des groupes hydroxyles ou des

groupes aminés, ou transformation éventuelle de X'χ en Xi les composés (I) selon l'invention.

Lorsqu'on fait réagir, selon une variante du procédé, le composé (XIII) avec l'un des composés (III), (IV), (V) ou (VI), le produit obtenu peut soit représenter le produit final, soit posséder un ou plusieurs groupes protecteurs. Dans ce dernier cas, les groupes O-protecteurs et/ou les groupes N-protecteurs sont éventuellement hydrolyses selon les méthodes habituelles.

Selon une autre variante du procédé, à l'étape 1 ") on soumet un alcool de formule (VIII) à une oxydation pour obtenir un aldéhyde de formule (XXVIII), étant entendu que lorsque Ri représente un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène et/ou lorsque T représente un groupe hydroxyméthylène, les hydroxyles sont protégés. La réaction d'oxydation s'effectue en utilisant par exemple le chlorure d'oxalyle, le diméthylsulfoxyde et la triéthylamine dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre -78*C et la température ambiante ou en utilisant le complexe hexaméthylènetétramine-Brome selon le procédé décrit dans J. Chem. Research (S),

1994, 274-275, ou en utilisant le dichromate de pyridinium dans le dichlorométhane selon le procédé décrit dans Tetrahedron Letters, 1979, 5, 399-402.

Puis à l'étape 2") on fait réagir un composé de formule (X), (XI), (XXIII), (XXTV), (XXV), (XXVI) ou (XXVII) avec un aldéhyde de formule (XXVIII) en présence d'un acide tel que l'acide acétique pour former in-situ une imine intermédiaire qui est réduite chimiquement en utilisant par exemple le cyanoborohydrure de sodium ou catalytiquement en utilisant l'hydrogène et un catalyseur tel que le palladium sur charbon ou le nickel de Raney®. On obtient finalement après déprotections éventuelles des groupes hydroxyles ou des groupes aminés, ou transformation éventuelle de X'i en Xi, les composés (I) selon l'invention.

Selon une autre variante du procédé, à l'étape l'") on uansforme un alcool de formule (VIII) en un dérivé halogène de formule (XXIX) selon les méthodes décrites par Mardi. J. dans "Advanced Organic Chemistry", 3rd éd., John Wiley & Sons, New York, pp 382-384 (1985). On fait réagir à l'étape 2'") le composé de formule (XXIX) avec un composé de formule (X), (XI), (XII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI) ou (XXVII) en présence ou en l'absence de base. Lorsqu'on utilise une base, celle-ci est choisie parmi les bases organiques telles que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la N- méthylmoφholine ou parmi les carbonates ou bicarbonates de métal alcalin tels que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou le bicarbonate de sodium. La réaction s'effectue dans un solvant tel que le dichlorométhane, le toluène, le N,N-

diméthylformamide ou l'isopropanol. On obtient finalement après déprotections éventuelles des groupes hydroxyles ou des groupes aminés ou transformation éventuelle de X'χ en Xi, les composés (I) selon l'invention. Les composés de formule (I) ainsi obtenus sont : - soit isolés sous forme de base libre ou de sel, selon les techniques classiques, lorsque Am représente A i ^ou -~- ^ιn 2 ^ou - ^άiSn 5 ^ou Amg ou Am7 ou Amg ou Amg,

- soit, lorsque Am représente Am3, on isole le produit ainsi obtenu ou bien, éventuellement on échange Fanion sulfonate du sel quaternaire ainsi obtenu avec un autre anion pharmaceutiquement acceptable. Lorsque le composé de formule (I) dans laquelle Am représente Ami, A 2, A 5,

Amg, Am7, Amg ou Amg est obtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique. Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un alcool tel que l'isopropanol ou dans un éther tel que l'éther diéthylique avec une solution de l'acide choisi dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques classiques.

Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, oxalate, le maléate, le fumarate, le naphtalène-2 sulfonate, le benzènesulfonate.

A la fin de la réaction, les composés de formule (I) dans laquelle Am représente Am , Am2, Am5, Amg, Am7, Amg ou Amg peuvent être isolés sous forme d'un de leurs sels, par exemple le chlorhydrate, ou l'oxalate ; dans ce cas, s'il est nécessaire, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique, telle que l'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine ou avec un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium. L'anion sulfonate YSO3Θ issu de la réaction entre amine tertiaire de formule

(XII) et le composé de formule (IX) peut être échangé, in situ ou après isolement du composé de formule (I) dans laquelle Am représente un groupe Am3 dans lequel A© est l'ion YSO3Θ, par un autre anion A©, selon les méthodes conventionnelles, par exemple par échange en solution avec une solution saturée de chlorure de sodium ou avec une solution d'acide chlorhydrique lorsque A© représente un anion chlorure ou par échange de l'anion par élution du composé (I) sur une résine echangeuse d'ion, par exemple l'Amberlite IRA68® ou Duolite A375®.

Les sels d'ammonium quaternaires formés avec l'azote de la pipéridine sont préparés par réaction des bases libres des composés de formule (I) dans laquelle Am représente Ami ^ou ^-5 P ^our lesquelles les fonctions aminées autres, éventuellement

présentes sont N-protégées par un groupe N-protecteur habituel, tel que par exemple le tert-butoxycarbonyle, avec un excès d'agent alkylant de formule :

A-Q dans lequel A est tel que défini précédemment pour (I), de préférence un chlorure ou un iodure et Q est tel que défini précédemment pour (I) et on chauffe le mélange réactionnel dans un solvant, par exemple le dichlorométhane, le chloroforme, l'acétone ou l'acétonitrile, à une température comprise entre la température ambiante et le reflux pendant une à plusieurs heures pour obtenir après traitement selon les méthodes habituelles et après déprotection éventuelle, un mélange des isomères axiaux et équatoriaux des sels d'ammonium quaternaires.

De préférence, A représente un iodure qui peut être échangé par un autre anion ou par un anion pharmacologiquement acceptable, par exemple un chlorure, par élution du composé (I) sur une résine echangeuse d'ion, par exemple l'Amberlite IRA68® ou Duolite A375®. Les isomères sont séparés selon les méthodes habituelles, par exemple par chromatographie ou par recristallisation.

Les dérivés N-oxydes éventuellement formés avec l'azote indiqué par Δ d'un composé de formule (I) lorsque Am représente un groupe Am5 sont préparés par oxydation de l'atome d'azote indiqué par Δ d'un composé de formule (I) en utilisant les méthodes habitulles telles que l'action du peroxyde d'hydrogène dans le méthanol ou l'action de l'acide peracétique ou l'acide métachloroperbenzoïque dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane.

La résolution des mélanges racémiques (I) permet d'isoler les énantiomères. Les composés de départ de formule (II) sont préparés à partir de nitriles de formule :

E-CKCH^-CH-CN (XIV)

Ar dans laquelle E, Ar et m sont tels que définis ci-dessus, par réduction puis substitution de amine obtenue.

La réduction des nitriles de formule (XIV) s'effectue par hydrogénation dans un alcanol tel que l'éthanol, en présence d'un catalyseur tel que par exemple le nickel de

Raney® et on obtient, après isolation selon les méthodes classiques, amine primaire de formule :

E-O^CH^- tt ^- I^ (XV)

Ar

Pour préparer un composé de formule (II) dans laquelle R'i représente un groupe ω-hydroxy(C2-C4)alkylène, on traite Famine (XV) par le chlorure d'éthyloxalyle, par l'hémimalonate d'éthyle ou par l'hémisuccinate d'éthyle par exemple et on obtient les dérivés N-acylés correspondants. Les groupes carbonyles sont alors réduits selon les méthodes habituelles, telles que l'action d'un agent réducteur comme par exemple un hydrure métallique, tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium ou par un hydrure du bore, tel que le diméthylsulfure de borane. La réduction est réalisée dans un solvant, tel que le tétrahydrofurane ou le toluène à une température comprise entre la température ambiante et 60 ^* C. L'aminé ainsi obtenue de formule :

ω-hydroxy(C ₂ -C ₄ )alkylène) est isolée selon les méthodes habituelles.

De façon particulière on peut utiliser la réaction de l'acide glycolique avec amine (XV), en présence de BOP et de triéthylamine, pour obtenir le dérivé N-acylé correspondant qui, après réduction du groupe carbonyle, permet d'obtenir un composé de formule (II) dans laquelle R' représente un groupe 2-hydroxyéthyle.

Lorsque le groupe ω-hydroxy(C2-C4)alkylène constitue le groupe R du composé final de formule (I), il est nécessaire de protéger la fonction hydroxyle. Cette étape de protection peut s'effectuer de manière classique soit au niveau du composé

(II), soit au niveau du composé (VII), en utilisant un groupe O-protecteur qui ne sera pas hydrolyse lors de la déprotection du groupe E (étape 3).

Pour préparer un composé de formule (II) dans laquelle R'i représente un groupe ω-(Cι-C4)alcoxy(C2-C4)alkylène, on fait réagir Famine (XV) avec un acide ω-

(Cι-C4)alcoxy(C2-C4)alcanoïque, en présence de BOP et d'une base telle que la triéthylamine, puis on réduit le groupe carbonyle du dérivé N-acylé obtenu intermédiairement.

Pour préparer un composé de formule (II) dans laquelle R'i représente un ω- alcoxycarbonyl(C2-C4)a!kylène, on fait réagir amine (XV) avec un ω-halogéno(C2- C4)alkylènecarboxylate de (C1-C4) alkyle tel que par exemple le 3-bromopropionate d'éthyle, le 4-bromobutyrate d'éthyle ou le 5-bromovalérate d'éthyle. L'hydrolyse des composés de formule (II) dans laquelle R'i représente un ω-(Cχ-

C4)alcoxycarbonyl(C2-C4)alkylène conduit, selon les méthodes classiques, aux composés de formule (II) dans laquelle R'i représente un ω-carboxy(C2-C4)alkylène.

Pour préparer un composé de formule (II) dans laquelle R'i représente un ω- alkylthio(C2-C4)alkylène, on fait réagir amine (XV) avec un ω-halogéno(C2- C4)alkylènethio(Cι-C4)alkyle tel que par exemple le 2-chloro-l-méthylthioéthane. Par réaction d'un composé de formule (II) dans laquelle R' représente un ω- carboxy-(C2-C4)alkylène avec un composé de formule NHRgRio selon les méthodes classiques du couplage peptidique, on obtient un composé de formule (II) dans laquelle R'i représente un ω-RgRιoNCO-(C2-C4)alkylène.

Pour préparer un composé de formule (II) dans laquelle R'χ représente un ω- cyano-(Cι-C3)alkylène, on fait réagir un composé de formule (XV) avec le chloroacétonitrile, le 3-chloropropionitrile ou le 4-chlorobutyronitrile selon les méthodes classiques d'alkylation.

Pour préparer un composé de formule (II) dans laquelle R'i représente un ω-(C ~ C4)alkylcarbonyl-(C2-C4)alkylène on fait réagir Famine (XV) avec un ω-halogéno- (C2-C4)alkylène-carbonyl(Cι-C4)alkyle tel que par exemple le 4-chlorobutan-2- one, selon les méthodes classiques d'alkylation.

Les nitriles de formule (XIV) sont préparés à partir de nitriles commerciaux ou connus de formule :

Ar-CH ₂ -CN (XVI) par alkylation avec un composé de formule : E-O-(CH ₂ )πι-G (XVII) dans laquelle E et m sont tels que définis ci-dessus et G est un atome d'halogène, par exemple le brome.

De préférence, la synthèse des nitriles de formule (XTV) où E est un groupe tétrahydropyran-2-yle est réalisé à partir d'un dérivé tétrahydropyranyloxy obtenu par réaction entre un alcanol de formule Br-(CH2) _m ^_ OH et le 3,4-dihydro-2H-pyrane pour conduire au composé :

qui est ensuite mis en réaction, en présence d'hydrure alcalin avec le dérivé acétonitrile

(XVI) pour préparer l'intermédiaire,

Les composés de départ de formule (XIII) sont préparés à partir des nitriles de formule :

^Am '-<CH ₂ ) _π .-CH-CN (XVIII)

Ar dans laquelle Am', Ar et m sont tels que définis précédemment, par réduction puis substitution de amine obtenue.

La réduction des nitriles (XVIII) s'effectue selon le procédé décrit précédemment pour la préparation des composés de formule (II). On obtient Famine primaire de formule :

La substitution de amine primaire (XIX) par le groupe Ri = R'i tel que défini précédemment s'effectue en utilisant les mêmes procédés que ceux décrits précédemment pour la préparation des composés de formule (II). Puis éventuellement après protection de Famine secondaire obtenue, on transforme le groupe R en R"ι tel que défini précédemment, en utilisant les mêmes procédés que ceux décrits précédemment pour la préparation des composés de formule (VII bis). Puis après déprotection de Famine, on obtient un composé de formule (XIII) dans laquelle Ri = R"ι.

La synthèse des nitriles de formule (XVIII) est effectuée selon des méthodes connues en mettant en réaction sur des dérivés chlorés de formule :

Am' CH^-Cl (XX) un dérivé nitrile de formule : Ar-CH ₂ -CN (XVI) en présence d'amidure de sodium dans un solvant tel que le toluène à des températures comprises entre 30 et 80*C.

Le dérivé chloré (XX) est préparé par action d'un réactif chlorant tel que par exemple le chlorure de thionyle sur le dérivé hydroxyle de formule : Am'KCH^-OH (XXI) lui-même préparé à partir d'un composé Am'-H sur lequel on fait réagir, l'oxyde d'éthylène étant entendu que lorsque : Am' contient un hydroxyle ou un amino, ces groupes peuvent être protégés.

Les pipéridines de formule (X) sont connues ou préparées par des méthodes connues, telles que celles décrites dans EP-A-0428434, EP-A-0474561, EP-A-

0515240 et EP-A-559438.

Par exemple, lorsque dans une pipéridine de formule (X), J' représente un groupe

, x est zéro et X', est l'hydroxyle, on fait réagir la 2-bromopyridine sur la N-benzyl-4-pipéridone dans un solvant en présence de butyllithium pour préparer la N-benzyl-4-hydroxy-4-(pyrid-2-yle)- pipéridine. Les composés de formule (X) dans laquelle X'i représente un hydroxyle et qui portent un groupe protecteur sur l'azote de la pipéridine, peuvent subir une réaction de Ritter par action de l'acétonitrile pour préparer les composés de formule (X) dans laquelle X'i est un acétamido.

Par hydrolyse en milieu acide, on prépare ensuite les composés de formule (X) dans laquelle X'i est un amino. Eventuellement, on peut effectuer la substitution du groupe amino par un groupe R'3 = alkyle en C1-C4. Par action d'un dérivé fonctionnel d'un acide R4COOH, on prépare les composés de formule (X) dans laquelle X'χ est le groupe R4CONR3-.

Par action d'un chloroformiate CICOOR20, on prépare les composés de formule (X) dans laquelle X'i est le groupe -NR3COOR20- Par action d'un chlorure de sulfonyle CISO2R21 _. on prépare les composés de formule (X) dans laquelle X'i est le groupe -NR3SO2R21- Par action d'un isocyanate R23N=C=O, on prépare les composés de formule (X) dans laquelle X'i est le groupe -NR3CONR22R23 ^avec R22 = H. Par action d'un chlorure de carbamoyle R22R23NCOCI, on prépare les composés de formule (X) dans laquelle X'i est le groupe -NR3CONR22-R23-

On peut également obtenir un composé de formule (X) dans laquelle X'i est un groupe -NR3CONR22R23 ^{avec uπ} composé de formule (X) dans laquelle X'χ est un groupe -NR3COOR20 avec R20 = phényle.

Il va de soi que les réactions conduisant aux composés de formule (X) où X'i est -NHR3, -NR3COOR20, -NR3SO2R21 ou -NR3COOR22R23 ^sont directement transposables à la préparation des composés (X) où X' est -(CH2) _q NHR3,

-(CH2) _q NR ₃ COOR ₂ o, -(CH2) _q NR ₃ SO ₂ R21 ou -(CH ₂ ) _q NR ₃ CONR22R23 dans lesquels q est un ou deux.

On prépare un composé de formule (X) dans laquelle X'χ représente un groupe -NRιgRi7 dans lequel Rig et R17 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle, par application ou adaptation de la réaction de Bruylants

(Bull. Soc. Chim. Belges, 1924, 22, 467 et Tetrahedron Letters, 1988, 22 (52), 6827-

6830).

Pour préparer un composé de formule (X) dans laquelle X'i représente un groupe -CH2-NRι Ri9 dans lequel Ri et Rig représentent chacun l'hydrogène, on effectue

la réduction d'un composé de formule (X) dans laquelle X' représente un cyano. Cette réduction s'effectue selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art.

On prépare un composé de formule (X) dans laquelle X'χ représente un groupe

-CH2-CH2-NRι Rι dans lequel Rig et Rig représentent chacun un hydrogène, à partir d'un composé de formule (X) dans laquelle X'i représente un groupe -CH2-

CH2-OH, par application ou adaptation de la méthode décrite dans J. Med. Chem.,

1989, 22, 391-396.

Pour préparer un composé de formule (X) dans laquelle X' représente un groupe -NRι Ri7 dans lequel Rig représente un hydrogène et R17 représente un (Cι~ C7)alkyle, ou respectivement un (C3-C7)cycloalkylméthyle ou un benzyle on peut effectuer une réduction d'un composé de formule (X) dans laquelle X'i représente un groupe -(CH2) _q -NR3COR4 dans lequel q est zéro, R3 représente l'hydrogène et R4 représente un hydrogène ou un (Cι-Cg)alkyle, ou respectivement un (C3- C7)cycloalkyle ou un phényle. La réaction s'effectue au moyen d'un agent réducteur tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à la température de reflux du solvant.

Par une réaction identique on peut préparer les composés de formule (X) dans laquelle X' représente un groupe -NRιgRχ7 dans lequel R g représente un (C ~ C4)alkyle et R17 représente un (Cι-C7)alkyle, ou respectivement un (C3- C7)cycloalkylméthyle ou un benzyle à partir d'un composé de formule (X) dans laquelle X' représente un groupe -(CH2) _q -NR3COR4 dans lequel q est zéro, R3 représente un (Cι~C4)alkyle et R4 représente un hydrogène ou un (Cι~Cg)alkyle, ou respectivement un (C3-C7)cycloalkyle ou un phényle. De même on peut préparer les composés de formule (X) dans laquelle X'χ représente un groupe -NRιgRi7 dans lequel Rig représente un (C5-G7)alkyle.

De même on peut préparer les composés de formule (X) dans laquelle X'i représente un groupe -CH2-NRιgRιg ou respectivement -CH2CH2NRιgRι dans lesquels Rig représente un hydrogène ou un (C -C4)alkyle et Rig représente un (Cι~ C7)alkyle, un (C3-O7)cycloalkylméthyle ou un benzyle à partir d'un composé de formule (X) dans laquelle X'i représente un groupe -(CH2) _q -NR3COR4 dans lequel q est respectivement 1 ou 2, R3 représente un hydrogène ou un (Cι-C4)alkyle et R4 représente un hydrogène, un (C -Cg)alkyle, un (C3-C7)cycloalkyle ou un phényle. De même on peut préparer les composés de formule (X) dans laquelle X'χ représente un groupe -CH2NRι Rιg ou -CH2CH2NRι Rιg dans lesquels Rig représente un (C ₅ -C ₇ )alkyle.

On prépare un composé de formule (X) dans laquelle X' représente un groupe -(CH2)q-NR3COR4 dans lequel R3 et R4 ensemble représentent un groupe - (CH2)3~ ou -(CH2)4~ par application ou adaptation de la méthode décrite dans J. Med. Chem., 1985, 28, 46-50. On prépare un composé de formule (X) dans laquelle X'i représente un groupe

-(CH2) _q -OH dans lequel q est un ou respectivement deux, par réduction d'un composé de formule (X) dans laquelle X' représente un methoxycarbonyle ou respectivement un méthoxycarbonylméthyle selon la méthode décrite dans Chem. Ber., 1975, 108, 3475-3482. Par action d'un chlorure d'acide R15COCI sur les composés de formule (X) dans laquelle X' représente un groupe -(CH2) _q -OH, on obtient les composés de formule (X) dans laquelle X'i représente un groupe Ri5COO-(CH2) _q - ; par action de l'acide formique on obtient les composés de formule (X) dans laquelle X'i représente un groupe Ri5COO-(CTÏ2) - dans lequel R 5 = H. Par action d'un chlorure de carbamoyle (Cι-C7)alkyl-NHCOCl sur les composés de formule (X) dans laquelle X'i représente un groupe -(CH2) _q -OH, on obtient les composés de formule (X) dans la _q uelle X'χ représente un groupe (C -C7)alkyl- NHCOO-(CH2) _q -.

On peut préparer un composé de formule (X) dans laquelle X'i représente un carboxy par hydrolyse d'un composé de formule (X) dans laquelle X'i représente un cyano selon les méthodes connues de l'homme de l'art.

On peut préparer un composé de formule (X) dans laquelle X' représente un carboxymethyle selon la méthode décrite dans Chem. Ber., 1975, 108. 3475-3482.

On peut préparer un composé de formule (X) dans laquelle X'i représente un (Cι~ C7)alcoxycarbonyle ou respectivement un (Cι-C7)alcoxycarbonylméthyle à partir d'un composé de formule (X) dans laquelle X'i représente un carboxy ou respectivement un carboxymethyle, par réaction d'estérification selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art.

Pour préparer un composé de formule (X) dans laquelle J'i représente un groupe

R^CH^-C. dans lequel R _j représente un radical phényle

Y* - éventuellement substitué, x est. un et X'i représente un (Cι-C7)alcoxycarbonyle, on fait réagir un 4-(Cι-C7)alcoxycarbonylpipéridine protégé avec un halogénure de benzyle éventuellement substitué en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, le tert-butylate de potassium ou le diisopropylamidure de sodium dans un solvant tel

que le tétrahydrofurane, le N,N-diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre -78*C et la température ambiante. Après une étape de déprotection, on obtient le composé de formule (X) attendue.

Pour préparer un composé de formule (X) dans laquelle X' représente un groupe -CONR22R23 ^ou respectivement un groupe -CH2CONR22R23' ^on fait réagir un composé de formule (X) dans laquelle X'i représente un carboxy ou respectivement un carboxymethyle avec un composé de formule HNR22R23 ^se l° ⁿ les méthodes bien connues de l'homme de l'art.

Les pipérazines de formule (XI) sont connues ou préparées par des méthodes connues, telles que celles décrites dans EP-A-0474561.

Les aminés de formule (XII) sont celles décrites dans la littérature, par exemple celles citées ci-après :

(a ¹ ) l-azabicyclo[2.2.0]hexane préparé selon C.A. Grob et al., Helv. Chim. Acta, 1964; (47), 8, 2145-55.

— N —

(b') l-azabicyclo[3.1.0]hexane préparé selon A.L. Logothetis, J. Am. Chem. Soc., 1965, (87), 4, 749-754. l

(c') l-azabicyclo[2.2.1]heptane préparé selon Gassman et al., J. Am. Chem. Soc., 1968, (90), 5, 1355-6.

(d') l-azabicyclo[2.2.2]octane ou quiπuclidine.

(e') l-azabicyclo[3.2.1]octane préparé selon B. Thill et al., J. Org. Chem., 1968, (33), 12, 4376-80.

(f) l-azabicyclo[3.2.2]nonane préparé selon C. Ruggles et al., J. Am. Chem. Soc, 1988, (110), 17, 5692-8.

(g') l-azabicyclo[3.3.1]nonane préparé selon S. Miyano et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans 1, 1988, 5, 1057-63.

(h ¹ ) hexahydro lH-pyrrolizine-4 préparée selon P. Edwards et al., Tetrahedron Letters, 1984, (25), 9, 939-42.

(F) octahydro indoliziπe-4 préparée selon J. Chastanet et al., J. Org. Chem., 1985, (50), 16, 2910-14.

(j ¹ ) octahydro 2H-quinolizine-5 préparée selon P. Edwards et al., Tetrahedron Letters, 1984, (25), 9, 939-42.

(k ¹ ) l-azatricyclo[3.3.1.1. ³ - ⁷ ]décane, ou 1-azaadamantane, préparée selon Y. Bubnov et al., J. Organomet. Chem., 1991, 412 (1-2), 1-8.

(F) 4-phényl-l-azabicyclo[2.2.2]octane, ou phényl-4 quinuclidine, préparé selon T. Perrine, J. Org. Chem., 1957, 22, 1484-1489.

Les pipéridines de formule (XXIII) sont connues ou préparées par des méthodes connues, telles que celles décrites dans WO 94/10146.

Les pipéridines de formule (XXIV) sont connues ou préparées par des méthodes connues, telles que celles décrites dans EP-A-0625509.

Les pipéridines de formule (XXV) sont connues ou préparées par des méthodes connues, telles que celles décrites dans EP-A-0630887. Les pipéridines de formule (XXVI) sont connues ou préparées par des méthodes connues, telles que celles décrites dans WO 94/26735.

Les pipéridines de formule (XXVII) sont connues ou préparées par des méthodes connues, telles que celles décrites dans WO 94/29309.

Les le :

dans laquelle :

- "*" signifie que l'atome de carbone ainsi marqué à la configuration absolue (+) ou (-) déterminée ;

- Am, m, Ar, Ri, T et Z sont tels que définis pour les composés de formule (I) ; ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques ou leurs sels d'ammonium quaternaire, sont des composés nouveaux qui font partie de l'invention.

La résolution des mélanges racémiques (I) permet d'isoler les énantiomères (I*).

Il est cependant préférable d'effectuer le dédoublement des racémiques sur les aminoalcools intermédiaires de formule :

HCKCH^- H-^-H^R, (XV") : (XV, E = H) Ar susceptibles de donner des sels avec des acides optiquement actifs.

Les aminoalcools (XV") s'obtiennent à partir des composés (XV') : (XV, E = groupe O-protecteur) après déprotection par hydrolyse en milieu acide ou basique. Les énantiomères (XV"*) sont alors séparés par des méthodes classiques telles que celles décrites dans EP-A-0428434 et EP-A-0474561.

La préparation des composés de formule (VIII*) optiquement purs est illustrée dans le SCHEMA 3 ci-après où "*" signifie que l'atome de carbone ainsi marqué est de configuration (+) ou (-) déterminée.

SCHEMA 3

E- O-(CH ₂ ) _ιn -CH-CH ₂ -NH ₂ (XV) : (XV, E = groupe O-protecteur)

Ar hydrolyse acide ou basique

HCKCH^-CH-CH^^ (XV") : (XV, E = H)

Ar séparation des énantiomères

HO CH ₂ ) _m -CH-CH ₂ -^H ₂ (XV"*) : (XV*, E = H) Ar

O-protection

E-O-(CH ₂ ) _m -CH-CH ₂ -NH ₂ (XV*) : (XV, E = groupe O-protecteur) Ar

* |

E- O^CH^-CH-C^-NH (IF*) : (II, E = groupe O-protecteur)

Ar

hydrolyse acide ou basique

VIII*

Le composé ainsi obtenu de formule :

H R.

I I

HC CH ₂ ) _m -C*-CH ₂ 4NT-CO-T-Z (VIII*)

Ar est alors soumis à l'action d'un composé de formule (XXII) pour conduire au dérivé (EX*) optiquement pur de formule :

Les produits de formule (I) dans laquelle T représente un groupe hydroxyméthylène, alcoxyméthylène en C1-C4, possèdent deux centres d'asymétrie. Dans ce cas, les diastereoisomères et les isomères purs peuvent être préparés par réaction de l'aminoalcool optiquement pur (II*, E = H) et de l'acide HO-CO-T"-Ar soit optiquement pur, soit racémique, dans lequel T" représente un groupe hydroxyméthylène ou un groupe alcoxyméthylène en C1-C4.

La réaction du composé (IX*) avec un composé de formule (X) ou un composé de formule (XI) ou un composé de formule (XII), ou un composé de formule (XXIII) ou un composé de formule (XXTV) ou un composé de formule (XXV) ou un composé de formule (XXVI) ou un composé de formule (XXVII) selon les conditions décrites pour l'obtention de (I) ci-dessus, permet la préparation des composés (I*), après déprotections éventuelles, et transformation éventuelle de X' en Xi et transformation éventuelle des produits ainsi obtenus en un de leurs sels

Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou de carbone ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium, le carbone-14 ou l'iode-125. De tels composés marqués sont utiles dans des travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, dans des essais biochimiques en tant que ligand de récepteurs.

L'affinité des composés pour les récepteurs aux tachykinines a été évaluée in vitro par plusieurs essais biochimiques utilisant des radioligands :

1) La liaison de [ ¹²⁵ I] BH-SP (Substance P marquée à Fiode-125 à l'aide du réactif de Bolton-Hunter) aux récepteurs NK du cortex de rat, de l'iléon de cobaye et des cellules lymphoblastiques humaines.

2) La liaison [---^l] His-NK^ aux récepteurs NK2 du duodénum ou de la vessie de rat.

3) La liaison [--^l] His [MePHe^] NKJJ aux récepteurs NK3 du cortex cérébral de rat, du cortex cérébral de cobaye et du cortex cérébral de gerbille ainsi qu'aux

récepteurs clones NK3 humains exprimés par des cellules CHO (Buell et al., FEBS

Letters, 1992, 22, 90-95).

Les essais ont été effectués selon X. Emonds-Alt et al. (Eur. J. Pharmacol., 1993,

250. 403-413). Les composés qui se sont révélés être de puissants antagonistes soit de la

Substance P, soit de la Neurokinine A, soit de la Neurokinine B inhibent la fixation de celles-ci à leurs récepteurs avec une constante d'inhibition (Ki) comprise entre 10~° M et 10 ^~ 10 M dans les différents essais biochimiques réalisés.

Les composés de la présente invention sont notamment des principes actifs de compositions pharmaceutiques, dont la toxicité est compatible avec leur utilisation en tant que médicaments.

Les composés de formule (I) ci-dessus peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kilo de poids coφorel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 1000 mg par jour selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif.

Pour leur utilisation comme médicaments, les composés de formule (I) sont généralement administrés en unité de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique.

Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I). Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, .transdermique, locale ou rectale, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la silice, la

gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, de divers polymères ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.

On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant tel qu'un glycol ou un ester de glycérol et en incoφorant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.

Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.

Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.

Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluoroéthane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible ; on peut également utiliser un système comprenant le principe actif, seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.

Dans chaque unité de dosage le principe actif de formule (I) est présent dans les quantités adaptées aux doses journalières envisagées. En général chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d'administration prévu, par exemple comprimés, gélules et similaires, sachets, ampoules, sirops et similaires, gouttes de façon à ce qu'une telle unité de dosage contienne de 0,5 à 1000 mg de

principe actif, de préférence de 2,5 à 250 mg devant être administrés une à quatre fois par jour.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation des produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à traiter des troubles physiologiques associés à un excès de tachykinines, notamment de Substance

P et toutes les pathologies neurokinine-dépendantes du système respiratoire, gastro- intestinal, urinaire, immunitaire, cardiovasculaire et du système nerveux central ainsi que la douleur et la migraine.

Par exemple et de manière non limitative : - douleurs aiguës et chroniques liées par exemple à la migraine, aux douleurs du cancéreux et de Fangineux, aux processus inflammatoires chroniques tels que l'ostéoarthrite et l'arthrite rhumatoïde,

- les inflammations telles que les maladies respiratoires chroniques obstructives, l'asthme, les allergies, les rhinites, les toux, les bronchites, l'hypersensibilité par exemple aux pollens et aux acariens, les arthrites rhumatoïdes, les ostéoarthrites, les psoriasis, les colites ulcératives, la maladie de Crohn, l'inflammation des intestins (colon irritable), la prostatite, la vessie neurologique, la cystite, l'urétrite, la néphrite,

- les maladies du système immunitaire liées à la suppression ou à la stimulation des fonctions des cellules immunes par exemple l'arthrite rhumatoïde, le psoriasis, la maladie de Crohn, le diabète, le lupus,

- les maladies du système nerveux central du type neuropsychiatrique ou neurologique telles que l'anxiété, la dépression, la psychose, la schizophrénie, la manie, la démence, l'épilepsie, la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la drogue-dépendance, le syndrome de Down et la chorée d'Huntington ainsi que les maladies neurodégénératives,

- les maladies du système gastro-intestinal telles que nausées, colon irritable, ulcères gastriques et duodénaux, diarrhées, hypersécrétions,

- les maladies du système cardiovasculaire telles que l'hypertension, les aspects vasculaires de la migraine, les oedèmes, la thrombose, l'angine de poitrine et les spasmes vasculaires.

La présente invention inclut aussi une méthode pour traiter lesdites affections aux doses indiquées ci-dessus.

Dans les Préparations et dans les exemples on utilise les abréviations suivantes : EtOH : éthanol

MeOH : méthanol

Ether : éther diéthylique

Ether iso : éther diisopropylique

DMSO : diméthylsulfoxyde

DMF : diméthylformamide AcOEt : acétate d'éthyle

DCM : dichlorométhane

THF : tétrahydrofurane

BOP : benzotriazol-1-yloxy tris(diméthylamino)phosphonium hexafluorophosphate NaOH : soude

KOH : potasse

HC1 : acide chlorhydrique

Silice H : gel de silice 60 H commercialisé par Merck (DARMSTAD) iPr : isopropyle TA : température ambiante

F : point de fusion

RMN : résonnance magnétique nucléaire. s : singulet se : singulet élargi d : doublet td : triplet dédoublé sept : septuplet m : massif

PREPARATIONS. Préparation 1

Acide 3-isopropoxyphénylacétique. a) Ester éthylique de l'acide 3-hydroxyphénylacétique.

On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 55 g d'acide 3- hydroxyphénylacétique dans 400 ml d'EtOH absolu et quelques gouttes d'acide sulfurique concentré. On évapore sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther, lave à l'eau, par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On obtient 58 g du produit attendu, sous forme d'huile, qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. b) Ester éthylique de l'acide 3-isopropoxyphénylacétique. On chauffe à 80-100 ^* C pendant 8 heures un mélange de 58 g du composé obtenu à l'étape précédente, 88 g de carbonate de potassium et 108 g de 2-iodopropane dans

300 ml de DMF. On évapore sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à FAcOEt, lave par une solution à 10 % de carbonate de potassium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice, en éluant par du DCM. On obtient 61 g du produit attendu, sous forme d'huile, qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. c) Acide 3-isopropoxyphénylacétique.

On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 31 g du composé obtenu à l'étape précédente, 20 g de NaOH dans 400 ml d'EtOH. On évapore sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, acidifie par ajout d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH = 1, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On obtient 27 g du produit attendu, F = 33-35*C.

Préparation 2

2-(3,4-Difluorophényl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)butyl amine. a) 2-(3,4-difluorophényl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)butaneni trile. A une solution de 2,5 g de 3,4-difluorophénylacétonitrile dans 250 ml de THF, on ajoute, par portions, 6,53 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et laisse 3 heures sous agitation à TA. On refroidit à -20'C, ajoute, goutte à goutte, une solution de 34,1 g de l-bromo-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthane dans 70 ml de THF et laisse 18 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On évapore sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu dans l'éther, lave à l'eau, par une solution tampon pH = 4, à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par du toluène. On obtient 15 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. b) 2-(3,4-difluorophényl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)butylami ne.

On hydrogène à TA et à pression atmosphérique, un mélange de 15 g du composé obtenu à l'étape précédente, du nickel de Raney® (10 % de la quantité de nitrile de départ) dans 200 ml d'EtOH absolu et 30 ml d'ammoniaque concentré. On filtre le catalyseur sur Célite® et évapore sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On obtient 14 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'EXEMPLE 5, étape A.

Préparation 3

4-Phényl-4-pivaloylaminopipéridine. A) 1 -Benzyl-4-hydroxy-4-phénylpipéridine Ce composé est préparé par action du phényllithium sur la l-benzylpipéridin-4- one selon le procédé décrit dans EP-A-474561.

B) 4-Acétamido- 1 -benzyl-4-phénylpipéridine.

Ce composé est obtenu selon la réaction de Ritter par addition d'acétonitrile sur le composé préparé à l'étape A selon le procédé décrit dans EP-A-474561.

C) Dichlorhydrate de 4-amino-l-benzyl-4-phénylpipéridine. On hydrolyse à reflux pendant 3 heures dans HC1 6N, le composé préparé à l'étape

B. Après évaporation à sec, on dissout le résidu dans le methanol, cristallise par addition d'acétone, filtre et sèche pour obtenir le composé attendu.

D) 1 -Benzyl-4-phényl-4-pivaloylaminopipéridine.

On dissout 70 g du composé préparé à l'étape précédente dans 150 ml de dioxane, ajoute 85 ml de TEA, puis 45 g de chlorure de pivaloyle. Après 2 heures sous agitation à 60*C, on évapore, reprend dans DCM, lave par de la soude diluée, par une solution de

NaCl puis sèche sur MgSÛ4 et évapore. Le résidu est chromatographie sur silice en éluant par DCM. On obtient 43 g du produit attendu sous forme d'huile.

E) 4-Phényl-4-pivaloylaminopipéridine. 13 g du composé obtenu à l'étape précédente sont dissous dans 200 ml d'éthanol à

95 % ; on ajoute 1,5 g de Pd/C à 10 % puis on hydrogène pendant 24 heures à température ambiante, sous pression atmosphérique ; on filtre, évapore, pour obtenir une huile qui cristallise en donnant 8 g de produit attendu, F = 150'C. EXEMPLE 1 Chlorhydrate de N-[4-(4-benzylpipérid-l-yl)-2-(3,4-dichlorophényl)butyl]-

N-(2-hydroxyéthyl)-(3-isopropoxyphényl)acétamide, hémihydrate.

m = 2 ; R ₁ = -CH ₂ CH ₂ OH ; T = -CH ₂ - ; Z = A) N-[4-(4-Benzylpipérid-l-yl)-2-(3,4-dichlorophényl)butyl]gl ycolamide.

A une solution de 14,3 g de dichlorohydrate de 4-(4-benzylpipérid-l-yl)-2- (3,4-dichlorophényl)butylamine (préparée dans EP-A-428434), 2,52 g d'acide glycolique, 9 g de triéthylamine dans 150 ml de DCM, on ajoute 13,26 g de BOP et laisse 1 heure sous agitation à TA. On évapore sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à AcOEt, lave à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On obtient 13,5 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.

B) N- [4-(4-Benzy lpipérid- 1 -y l)-2-(3,4-dichlorophény ijbuty l]-2- (tétrahydropyran-2-yloxy)acétamide.

On acidifie à pH = 1 une solution de 14 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de DCM, par ajout d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther. Puis on ajoute une solution de 2,8 g de 3,4-dihydro-2H-pyrane dans 20 ml de

DCM et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre de moitié le mélange réactionnel, lave par une solution à 10 % de NaOH, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/2 ; v/v). On obtient 6 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.

C) N-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]-4-(4-ben?.ylpipérid- l-yl)-2-(3,4- dichloro-phényl)butylamine.

On chauffe à 60'C une suspension de 1,3 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 50 ml de THF et ajoute, goutte à goutte, une solution de 6 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de THF. On chauffe 3 heures à reflux puis après refroidissement, on hydrolyse le mélange réactionnel par ajout de 1 ml d'eau, puis 1 ml de NaOH 3N et 3 ml d'eau. On filtre les sels minéraux et évapore sous vide le filtrat. On obtient 4,5 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.

D) N-[4-(4-Benzylpiρérid-l-yl)-2-(3,4-dichlorophényl)butyl]- N-[2- (tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]-(3-isopropoxyphényl)acét amide.

A un mélange de 4,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1 g de triéthylamine, 1,94 g d'acide 3-isopropoxyphénylacétique dans 100 ml de DCM, on ajoute 4,42 g de BOP. Puis on laisse 1 heure sous agitation à TA et évapore sous vide. On reprend le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/2,5 ; v/v). On obtient 3,2 g du produit attendu.

E) Chlorhydrate de N-[4-(4-benzylpipérid-l-yl)-2-(3,4-dichlorophényl)butyl]- N-(2-hydroxyéthyl)-(3-isopropoxyphényl)acétamide, hémihydrate. On acidifie à pH = 1 une solution de 3,2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de MeOH par ajout d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther. On laisse 1 heure sous agitation à TA et évapore sous vide. On reprend le résidu à Feau, neutralise par ajout d'une solution à 10 % de NaOH, extrait à l'AcOEt, lave à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange

DCM/MeOH (100/3 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans du DCM, acidifie

jusqu'à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther et évapore sous vide. On obtient 2,5 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange DCM/Pentane.

Spectre de RMN à 200 MHz dans DMSO. 1,3 ppm : d : 6 H

1.4 ppm : m : 7 H

2.5 à 3,8 ppm : m : 17 H

4.6 ppm : sept : 1 H

4.7 à 5,05 ppm : td : 1 H 6,5 à 7,9 : m : 12 H

10,4 ppm : se : 1 H EXEMPLE 2 Chlorhydrate de N-[4-(4-acétamido-4-phénylpipérid-l-yl)-2-(3,4- dichlorophényl) butyl]-N-(2-méthoxyéthyl)benzamide, dihydrate.

A) N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-(tétrahydropyran-2- yloxy)butyI]méthoxyacétamide.

On refroidit à 0 ^* C un mélange de 8,6 g de 2-(3,4-dichlorophényl)-4- (tétrahydropyran-2-yloxy)butylamine (décrite dans EP-A-0474561), 2,46 g d'acide méthoxyacétique, 5,5 g de triéthylamine dans 50 ml de DCM, on ajoute 14,5 g de BOP et on laisse 1 heure sous agitation. Après évaporation sous vide du mélange réactionnel, on reprend le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1 ; v/v). On obtient 7,5 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.

B) N-(2-méthoxyéthyl)-2-(3,4-dichlorophényl)-4-(tétrahydrop yran-2-yloxy)- butylamine.

On chauffe à reflux une suspension de 1,5 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 30 ml de THF et ajoute goutte à goutte une solution de 7,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 40 ml de THF. On laisse 3 heures au reflux sous agitation puis,

après refroidissement, on hydrolyse le mélange réactionnel par ajout de 1 ml d'eau. On filtre les sels minéraux et évapore sous vide le filtrat. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1,5 ; v/v). On obtient 4,1 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. C) N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)butyl ]-N-(2- méthoxyéthyl)-benzamide.

A une solution de 2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,7 g de triéthylamine dans 50 ml de DCM, on ajoute 0,745 g de chlorure de benzoyle et on laisse 1 heure sous agitation à TA. On évapore sous vide, reprend le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange DCM/MeOH de (100/0,5 ; v/v) jusqu'à (100/1 ; v/v). On obtient 2,2 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. D) N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-hydroxybutyl]-N-(2-méthoxyéth yl)benzamide. On acidifie à pH = 1 une solution de 2,2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de MeOH par ajout d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther et laisse 1 heure sous agitation à TA. On évapore sous vide, reprend le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,6 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. E) N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-méthanesulfonyloxybutyl]-N-(2- méthoxyéthyl)- benzamide.

A une solution de 1,6 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,5 g de triéthylamine dans 50 ml de DCM on ajoute 0,555 g de chlorure de méthanesulfonyle et on laisse 30 minutes sous agitation à TA. On évapore sous vide, reprend le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On obtient 1 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. F) Chlorhydrate de N-[4-(4-acétamido-4-phénylpipérid-l-yl)-2-(3,4-dichloro- phényl)butyl]-N-(2-méthoxyéthyl)benzamide, dihydrate. On chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange de 1,9 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,7 g de paratoluènesulfonatc de 4-acétamido-4-phénylpipéridine,

2,8 g de carbonate de potassium dans 20 ml d'acétonitrile et 20 ml de DMF. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/3 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans du DCM, acidifie jusqu'à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther et

évapore sous vide. On obtient 1,4 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange DCM/éther, F = 139-142'C. EXEMPLE 3

Chlorhydrate de N-[4-(4-acétamido-4-phénylpipérid-l-yI)-2-(3,4- dichlorophényl) butyl]-N-(2-acétoxyéthyl)benzamide, hémihydrate.

_m = 2 ; R ₁ = -CH ₂ CH ₂ - -CO-CH ₃ ; T = - ; Z =

A) Ester éthylique de l'acide N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-(tétrahydropyran-2- yloxy) butyljoxamique. On refroidit à 0*C un mélange de 19 g de 2-(3,4-dichlorophényl)-4-

(tétrahydropyran-2-yloxy)butylamine, 7 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM, puis on ajoute goutte à goutte, 8,2 g de chlorure d'éthyloxalyle et laisse 30 minutes sous agitation en laissant remonter la température à TA. Après évaporation sous vide, on reprend le résidu à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH

(100/1 ; v/v). On obtient 16 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.

B) N-(2-hydroxyéthyl)-2-(3,4-dichlorophényl)-4-(tétrahydropy ran-2- yloxy)butylamine. On chauffe à 60 ^* C une suspension de 1,7 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 60 ml de THF et ajoute, goutte à goutte, une solution de 16 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 40 ml de THF. On laisse 4 heures au reflux sous agitation puis, après refroidissement, on hydrolyse le mélange réactionnel par ajout de 2 ml d'eau, puis 2 ml de NaOH 3N et 6 ml d'eau. On filtre les sels minéraux et évapore sous vide le filtrat. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange

DCM/MeOH (100/5 ; v/v). On obtient 7,5 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.

C) N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)butyl ]-N-(2- hydroxyéthyl)benzamide.

On refroidit à 0*C un mélange de 2,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,843 g d'acide benzoïque, 1,4 g de triéthylamine dans 50 ml de DCM et ajoute 3,7 g de BOP. On laisse 1 heure sous agitation et évapore sous vide. On reprend le résidu à l'éther, lave à l'eau, par une solution tampon pH = 4, à l'eau, puis sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1,5 ; v/v). On obtient 1,2 g du produit attendu.

D) N-(2-acétoxyéthyl)-N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-hydroxybut yl]benzamide.

A une solution de 1,2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,3 g de triéthylamine dans 30 ml de DCM, on ajoute 0,255 g de chlorure d'acétyle et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On évapore sous vide, reprend le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On reprend le résidu dans 20 ml de MeOH, ajoute 0,06 g de paratoluènesulfonate de pyridinium, laisse une nuit sous agitation à TA puis 30 minutes à reflux. On évapore sous vide, reprend le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On obtient 0,7 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.

E) N-(2-acétoxyéthyl)-N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-méthanesu lfonyloxybutyl]- benzamide.

A une solution de 0,7 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,180 g de triéthylamine dans 30 ml de DCM, on ajoute 0,206 g de chlorure de méthanesulfonyle et on laisse 30 minutes sous agitation à TA. On évapore sous vide, reprend le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, à Feau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On obtient 0,72 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.

F) Chlorhydrate de N-[4-(4-acétamido-4-phénylpipérid-l-yl)-2-(3,4- dichlorophényl)-butyl]-N-(2-acétoxyéthyl)benzamide, hémihydrate.

On chauffe à 80*C pendant 3 heures un mélange de 0,72 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,76 g de 4-acétamido-4-phénylpipéridine dans 2 ml de DMF. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans Feau, filtre le précipité formé et lave à l'eau. On reprend le solide dans l'AcOEt, lave à Feau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange DCM/MeOH de (100/1,5 ; v/v) jusqu'à (10/5 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans du DCM, acidifie jusqu'à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther et évapore sous vide. On obtient 0,4 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange DCM/éther, F = 136-138*C. EXEMPLE 4

Chlorhydrate de N-[4-(4-acétamido-4-phénylpipérid-l-yl)-2-(3,4-dichloro- phényl) butyl]-N-(2-hydroxyéthyl)benzamide, sesquihydrate.

On agite à TA pendant 1 heure un mélange de 0,2 g du composé obtenu à EXEMPLE 3, et 0,02 g d'hydroxyde de lithium monohydrate dans 10 ml de MeOH. On évapore sous vide, reprend le résidu au DCM, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/5 ; v/v) puis (100/10 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans du DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther et évapore sous vide. On obtient 0,07 g du produit attendu, F = 177-186*C. EXEMPLE 5

Chlorhydrate de N-[4-(4-acétamido-4-phénylpipérid-l-yl)-2-(3,4-difluoro- phényl) butyl]-N-(2-hydroxyéthyl)benzamide.

C = O

CH,

m = 2 ; R _j ≈ -O .CILrOH ; T = - Z =

A) Ester éthylique de l'acide N-[2-(3,4-difluorophényl)-4-(tétrahydropyran-2- yloxy)-butyl]oxamique.

On refroidit à 0 ^* C un mélange de 14 g du composé obtenu à la Préparation 2, 5,94 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM et ajoute 6,69 g de chlorure d'éthyloxalyle. On laisse 30 minutes sous agitation en laissant remonter la température à TA puis évapore sous vide. On reprend le résidu à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange

DCM/MeOH (100/1 ; v/v). On obtient 16,5 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.

B) N-(2-hydroxyéthyl)-2-(3,4-difluorophényl)-4-(tétrahydropy ran-2-yloxy)- butylamine. On chauffe à reflux une suspension de 6,3 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 180 ml de THF et ajoute, goutte à goutte, une solution de 16,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de THF. On laisse 18 heures à reflux sous agitation puis après refroidissement on hydrolyse le mélange réactionnel par ajout de 6 ml d'eau, puis 6 ml de NaOH 4N et 18 ml d'eau. On filtre les sels minéraux sur Célite® et évapore sous vide le filtrat. On reprend le résidu au DCM, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (95/5 ; v/v). On obtient 5,5 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.

C) N-(2-benzoyloxyéthyl)-N-[2-(3,4-difluorophényl)-4-(tétrah ydropyran-2- yloxy)butyl]-benzamide.

On refroidit à 0 ^* C un mélange de 3,2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 2,56 g de triéthylamine dans 50 ml de DCM et ajoute goutte à goutte une solution de 2,73 g de chlorure de benzoyle dans 50 ml de DCM. On laisse 1 heure sous agitation en laissant remonter la température à TA et évapore sous vide. On reprend le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore vous vide. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1 ; v/v). On obtient 5 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.

D) N-(2-benzoy loxyéthyl)-N- [2-(3,4-difluorophényl)-4- hydroxybutyl]benzamide.

A une solution de 5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 60 ml de

MeOH, on ajoute 0,230 g de paratoluènesulfonate de pyridinium et chauffe 30 minutes à reflux. On évapore sous vide, reprend le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On obtient 4 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.

E) N-(2-benzoyloxyéthyl)-N-[2-(3,4-difluorophényl)-4- méthanesulfonyloxybutylj-benzamide.

A un mélange de 4 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,16 g de triéthylamine dans 40 ml de DCM, on ajoute une solution de 1,11 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 40 ml de DCM. On laisse 30 minutes sous agitation à TA et évapore sous vide. On reprend le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, par une solution saturée

de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On obtient 4 g du produit attendu.

F) N-[4-(4-acétamido-4-phénylpipérid-l-yl)-2-(3,4-difluoroph ényl)butyl]-N- (2-benzoyloxyéthyl)benzamide. On chauffe à 80*C pendant 4 heures un mélange de 2,2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,77 g de paratoluènesulfonate de 4-acétamido-4- phénylpipéridine, 2,29 g de carbonate de potassium dans 15 ml d'acétonitrile et 2 ml de DMF. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, extrait à l'AcOEt, lave à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange

DCM/MeOH (100/2 ; v/v). On obtient 1,7 g du produit attendu.

G) Chlorhydrate de N-[4-(4-acétamido-4-phénylpipérid-l-yl)-2-(3,4-difluoro- phényl) butyl]-N-(2-hydroxyéthyl)benzamide.

A une solution de 1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 10 ml de MeOH, on ajoute 0,067 g de NaOH et laisse 1 heure 30 minutes sous agitation à TA.

On évapore sous vide, reprend le résidu au DCM, lave à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (95/5 ; v/v). On reprend le résidu dans du DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther et évapore sous vide. On obtient 0,52 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange pentane/éther, F = 184-186 ^# C.

EXEMPLE 6

Chlorhydrate de N-[4-(4-acétamido-4-phénylpipérid-l-yl)-2-(3,4- difluorophényl) butyl]-N-(2-benzoyloxyéthyl)benzamide.

A une solution de 0,7 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 5, étape F dans du DCM, on ajoute jusqu'à pH = 1, une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther

et on évapore sous vide. On obtient 0,24 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange pentane/éther, F = 148-150*C. EXEMPLE 7

Chlorhydrate de N-(2-benzyloxyéthyl)-N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-(4- hydroxy-4-phénylpipérid-l-yl)butyl]benzamide, monohydrate.

A) N(-2-Benzyloxyéthyl)-N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-(tétrahy dropyran-2- yloxy)butyl]benzamide.

A une solution de 1,3 g du composé obtenu à l'étape C de l'EXEMPLE 3 dans 6 ml de DMSO on ajoute à TA 0,172 g de KOH pulvérisé et laisse 1 heure sous agitation. Puis on ajoute 0,524 g de bromure de benzyle et laisse 4 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1 ; v/v). On obtient 1,55 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.

B) N-(2-Benzyloxyéthyl)-N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-hydroxybu tyl]benzamide. A une solution de 1,55 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de

MeOH on ajoute 0,071 g de /jαrα-toluènesulfonate de pyridinium et chauffe à reflux pendant 8 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1 ; v/v). On obtient 0,44 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.

C) N-(2-BenzyloxyéthyI)-N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-méthanes ulfonyloxy butyljbenzamide.

On refroidit à 0*C une solution de 0,44 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,141 g de triéthylamine dans 10 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de

0,117 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 5 ml de DCM et laisse 10 minutes sous agitation. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique

à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,4 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.

D) Chlorhydrate de N-(2-benzyloxyéthyl)-N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-(4- hydroxy-4-phénylpipérid-l-yl)butyl]benzamide, monohydrate.

On chauffe à 60*C pendant 4 heures un mélange de 0,4 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,155 g de 4-hydroxy-4-phénylpipéridine, 0,4 g de carbonate de potassium dans 1,5 ml de DMF et 1,5 ml d'acétonitrile. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans un mélange glace/eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans du DCM, acidifie jusqu'à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCl dans l'éther et évapore sous vide. On obtient 0,187 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange pentane/éther, F = 94-96*C.

EXEMPLE 8

Chlorhydrate de N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-(4-hydroxy-4- phénylpipéridine-l-yl)butyl]-N-[2-(phénylaminocarbonyloxy )éthyl]benzamide, monohydrate.

A) N-[2-(3,4-Dichlorophényl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)butyl ]-N-[2- (phénylaminocarbonyloxy)éthyl]benzamide.

A une solution de 1,3 g du composé obtenu à l'étape C de l'EXEMPLE 3 dans 10 ml de 1,2-dichloroéthane on ajoute goutte à goutte une solution de 0,332 g d'isocyanate de phényle dans 5 ml de 1,2-dichloroéthane et chauffe à 40*C pendant 18 heures. On concentre sous vide et chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1 ; v/v). On obtient 1,3 g du produit attendu.

B) N-[2-(3,4-Dichlorophényl)-4-hydroxybutyl]-N-[2-(phénylamin ocarbonyloxy) éthyl]benzamide.

A une solution de 1,3 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 mi de MeOH, on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,1 g du produit attendu.

C) N-[2-(3,4-Dichlorophényl)-4-(méthanesulfonyloxy)butyl]-N-[ -2- (phénylamino carbonyloxy)éthyl]benzamide.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de l'EXEMPLE 7 à partir de 1,1 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,336 g de triéthylamine dans 10 ml de DCM et 0,28 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 10 ml de DCM. On obtient 1,08 g du produit attendu.

D) Chlorhydrate de N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-(4-hydroxy-4-phénylpipérid-l- yl) butyl]-N-[2-(phénylaminocarbonyloxy)éthyl]benzamide, monohydrate.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape D de l'EXEMPLE 7 à partir de 1,08 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,396 g de 4-hydroxy-4- phénylpipéridine, 1,03 g de carbonate de potassium dans 1,5 ml de DMF et 1,5 ml d'acétonitrile. On obtient 0,372 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange pentane/éther, F = 132-134*C (déc). EXEMPLE 9

Chlorhydrate de N-(2-benzoyloxyéthyl)-N-[2-(3,4-difluorophényl)-4-(4- pivaloyl amino-4-phénylpipérid-l-yl)butyl]benzamide, monohydrate.

On chauffe à 80 ^* C pendant 4 heures un mélange de 2,2 g du composé obtenu à l'étape E de l'EXEMPLE 5, 1,26 g de 4-pivaloylamino-4-phénylpipéridine, 2,29 g de carbonate de potassium dans 5 ml de DMF et 5 ml d'acétonitrile. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à

l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans du DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et évapore sous vide. On obtient 0,72 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther, F = 130-134 ^# C. EXEMPLE 10

Chlorhydrate de N-[2-(3,4-difluorophényl)-4-(4-pivaloylamino-4- phénylpipérid-l-yl)butyl]-N-(2-hydroxyéthyl)benzamide, monohydrate.

C=O

CH ₃ -C-CH ₃

CH,

m = 2 ; R _J ≈ -ŒJCHJ-OH T = - Z =

A une solution de 0,57 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 9 sous forme de base libre dans 5 ml de MeOH, on ajoute 9 ml d'une solution de NaOH 0,1 N et laisse 1 heure 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (95/5 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans du DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et évapore sous vide. On obtient 0,18 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange pentane/éther iso, F = 138-142*C.