Neue Benzazepinderivate _r diese enthaltende Arzneimittel und Verwendung derselben zum Herstellen von Arzneimitteln

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen und Arzneimittel ent¬ haltend die neuen Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe.

Die Erfindung bezieht sich in gleicher Weise auf die Verwen¬ dung der neuen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung der Alzheimer' sehen Krankheit und verwand¬ ter Demenzzustände, sowie für die Behandlung des Langdon-Down- Syndroms (Mongolismus, Trisomie 21).

Die Säureadditionssalze von Galanthamin, das die chemische Strukturformel

hat, sowie einige seiner Analoga sind als pharmazeutische Wirkstoffe mit inhibitorischer Wirkung auf das synaptische Enzym Acetylcholinesterase bekannt. Galanthamin wird daher bei Lähmungserscheinungen im Gefolge von Poliomyelitis und bei verschiedenen Erkrankungen des Nervensystems pharmakologisch angewandt.

Galanthamin und einige seiner Derivate werden auch bei der symptomatischen Behandlung der Alzheimer' sehen Krankheit und verwandter Demenzzustände eingesetzt (EP 236 684 Bl ) .

Galanthamin ist chemisch gesehen ein Alkaloid der Morphingrup-

pe, das aus Schneeglöckchen (Galanthus woronowii, G. nivalis usw. ) und anderen Amaryllidaceen gewonnen werden kann.

Neben der Gewinnung von Galanthamin aus pflanzlichen Quellen sind auch chemische Syntheseverfahren für Galanthamin und dessen Analoga einschließlich ihrer Säureadditionssalze be¬ kannt geworden (WO 95/27715).

Das Down-Syndrom ist auf eine Verdreifachung des Chromosoms Nr. 21 zurückzuführen, d.h. die Patienten haben einen Satz von 47 statt 46 Chromosomen, was zytologisch relativ einfach nach¬ zuweisen ist. Trisomie 21 ist mit mittelgradiger bis schwerer geistiger Behinderung und einer Reihe körperlicher Dysmorphie- zeichen verbunden. Eine ursächliche Therapie ist derzeit nicht möglich. Die bestehenden Behinderungen lassen sich durch ge¬ zielte therapeutische Maßnahmen beeinflussen, jedoch bleibt eine Hilfsbedürftigkeit in der Regel bestehen.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind neue Benzaze- pin-Derivate, insbesondere Derivate des Benzofuro[3a,3, 2,ef] [2]benzazepines.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind neue Benzaze- pin-Derivate, insbesondere Derivate des Benzofuro[3a, 3, 2,ef] [2]benzazepines.

Es handelt sich um Verbindungen der allgemeinen Formel (D

Formel (I)

^ wobei

R,, R, entweder gleich oder verschieden sind und

•Wasserstoff, F, Cl, Br, J, CN, NC, OH, SH, N0 ₂₎ S0 ₃ H, NH ₂ , CF ₃ oder •eine niedere (C,-C ₆ ) .gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl- oder (Ar)Alkyloxygruppe oder 0 «eine Armnogruppe, die durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene niedere (C _r C ₆ ), gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl- oder (Ar)Alkylcarbonyl- oder (Ar)A- yloxy-carbonylgruppen substituiert ist oder •eine COOH, COO(Aτ)Alkyl, CONH, CON(Ar)AlkyI Gruppe oder -(CH ₂ ) ₀ -Cl, -(CH,)- -Br, -(CH ₂ )„ -OH, -(CH ₂ ) _n -COOH, -(CH ₂ )„ -CN, 5 -(CH ₂ ). -NC, darstellen, wobei

•R,-R_ auch gemeinsam als -CH=CH-CH=CH-, -0-(CH,)_ -O-, mit n = 1- 3 definiert sein können R ₃ = R,, insbesondere OH und OCH ₃ , weiters R- _J -R _J gemeinsam -O-(CH ₂ ) _π -O- bilden können, wobei n = 1 - 3

0 R ₄ , Rj entweder beide Wasserstoff oder wechselweise jede Kombination von Wasserstoff oder eines (Ar)Alkyl-

(Ar)Alkenyl-, (Ar)Alkιnyl-mιt

• S-R _g , wobei R ₈ Wasserstoff oder eine niedere (C,-C _l0 ) gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkylgruppe ist

• SO-R _g , SO,R ₈ ^ • OH, O-Schutzgruppe (wie TMS, TBDMS),

• O-CS-N-R, (Thiourethane),

• O-CO-N-R,, wobei R<, die folgenden Bedeutungen hat

• 0-CO-R ₈ (Ester, R ₈ siehe oben), insbesondere auch Ester mit dem Subsütuitionsmuster von Aminosäuren, wie

• weiters R _~ ,, R ₅ = gemeinsam Hydrazone (=N-NH-R, ₀ , =N-N(R ₁₀ , R _u ), Oxi e ( =N-0-R _u ) wobei R ₁₀ Wasserstoff, eine niedere (C,-C ₆ ) .gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl- oder (Ar)Alkylcarbonyl -oder (Ar)Alkylcarbonyloxygruppe sowie Sulfonsaure- wie z B Tosyl und Mesylgruppe ist und R _n Wasserstoff, eine medere (C,-C ₆ ) , gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl- oder (Ar)Alkylcarbonylgruppe sowie Sulfonsaure- wie z B Tosyl- und Mesylgruppe ist

• sowie Substituenten vom Typ

Y-, Y ₂ = O, S, NH oder N-R ₁₀ (uberzahhge Valenzen sind jeweils -H

• wobei für den Fall, daß R,, * H darstellt R, auch OH bzw für den Fall daß R ₅ * H darstellt R-, auch

G,, G ₂ : gemeinsam oder verschieden die Bedeutung haben • -CfR ₁₃ , R _M K wobei R ₁₃ , R ₁₄ Wasserstoff. OH, eine medere .gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl-, Aryl, (Ar)Alkyloxy- oder Aryloxygruppe oder gemeinsam eine Alkvlspirogruppe (C ₃ bis C-,- Spironng) sein können • Weiters G, und G- gemeinsam

mit m = 1 bis 7 darstellt G ₃ -CH ₂ - oder =CO darstellt

R _g eine Gruppe ~(G ₄ ) _p - (G ₅ ) _q - G ₆ mit p,q = 0 - 1 darstellt, in der

G ₄ folgende Definitionen erfüllt

• - (CH ₂ ) _r -, -C(R,„R ₁₆ )-(CH ₂ ) _r - , mit r = 1-6 und R _I5 , R ₁₆ = Wasserstoff, medere, gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl-, Cycloalkyl-, Arylgruppe,

• -O-, oder -NR ₁₅ -

(CH ₂ )s CH CH

\ /

(CH,)t mit s = 1 - 4, t = 0-4

• , also ein ortho, meta, oder para disubst Aromat

• , wobei G, = NR, ₅ , O oder S darstellt,

G ₅ gleich oder verschieden von G ₄ sein kann und für den Fall daß p = 1 ist zusätzüch -S- darstellt,

G ₆ folgende Defimtionen erfüllt

• R,„ R ₁₈ , R, ₉ , und R-„ sind einzeln oder gemeinsam, gleich oder unterschiedhch Wasserstoff,

medere, gegebenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkvl-, Cvcloalkyi-. oder Arylgruppen, wobei R _π und R _!8 bzw K _]9 und R ₂ - gemeinsam eine Cycloalkylgruppe (Ringgroße 3-8) bilden können G _s = 0, S, NH, NR ₂₁ , -(CH ₂ ) _α -,

• R _JI = CHO, COOR _r , oder ein unsubstituierter, oder durch eine oder mehrere mehrere F, Cl, Br, J, N0 ₂ , NH ₂ , OH, Alkyl, Alkyloxy, CN, NC oder CF ₃ CHO, COOH. COOAlkyl, S0 ₃ H, SH, S- Alkyl -Gruppen gleich oder unterschiedhch substituierter (Hetero)Arylrest, (mit Heteroaryl insbesondre 2-Pyndyl, 4-Pyndyl, 2-Pynmιdιnyl) oder

• eine Methylgruppe, welche durch 1-3 unsubsπtuierte, oder durch ein oder mehrere F, Cl, Br, J, N0 ₂ NH ₂ , Alkyl, Alkyloxy, CN, NC oder CF ₃ Gruppen gleich oder verschieden substituierte Phenylgruppe(n) substituiert ist,

G _κ kannt weiters sein

-CHO, COOR,-, -CONR,

• eine niedrige, gegebenfalls verzweigte, gegebenfalls substituierte ( Ar)Alkvl-, ( AR)Alkenyl-, (AR)Alkιnyl-, Cycloalkyl-, oder Arylgruppe,

• -O-Rp, -NR,-R ₁₈ , Phthalimido, -CN. oder -NC

R ₇ ιst gleich R ₆ oder stellt -O* ' (N-Oxid) oder ein freies Elektronenpaar (e-Paar) dar, wobei R* und R- auch einen gemeinsamen Ring der Große 3-8 bilden können, und

• [X] nur dann existiert und ein Ion einer pharmakologisch verwendbare anorganischen und organischen Saure darstellt, wenn R ₅ und R^ vorhanden sind und somit der Stickstoff eine positive Ladung tragt

• Z = N, bzw N ⁺ für den Fall, daß R _< ; und R, gemeinsam vorhanden sind und R- ungleich O ist

Einen Sonderfall der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (IT)

(Formel (H)

wobei die Reste die bei Formel (I) beschnebenen Bedeutungen haben Diese Formel entsteht formal aus Formel (I), indem die Bindung von C, zum "Furan" Sauerstoff gebrochen und stattdessen von C, direkt an Z gebildet

VVeiters umfasst die Erfindung die neue, substituierte überbrückte Basen der allgemeinen Formel (HD und deren Herstellung, insbesondere 2.5-Dιazabιcyclo[2 2 l ]heptane

wobei R--

• ein unsubstituierter, oder durch eine oder mehrere F, Cl, Br, J, NO _; , NH ₂ , OH, Alkyl, Alkyloxy, CN, NC oder CF _3, CHO, COOH, COO Alkyl, S0 ₃ H, SH, S- Alkyl -Gruppen gleich oder unterschiedhch substituierter (Hetero)Arylrest oder

• eine Methylgruppe, welche durch 2 unsubstituierte, oder durch ein oder mehrere F, Cl, Br, J, NO ₂ , NH ₂ , OH, Alkyl, Alkyloxy, CN, NC oder CF ₃ CHO, COOH, COOAlkyl, S0 ₃ H, SH, S- Alkyl -Gruppen gleich oder verschieden substituierte Phenylgruppe(n) substituiert ist,

R„, R ₁₈ , n, s, die bei der allgemeinen Formel (I) genannten Bedeutungen haben und

R,23-. — (G ₅ ) _q - (G ₄ ) _p - G _ς wobei G ₄ und G, die bei der allgemeinen Formel (I) genannten Bedeutungen haben und G ₉ definiert ist als

Wasserstoff, F,Cl,Br,J, OH, O-Ts, O-Ms, O-Tπflat, COOH, COC1 CHO, -0-R,-, -NR,-R ₁₈ , Phthahmido, -CN, oder -NC oder andere für nukleophile Substitutionen, Additionsreaktionen, Kondensationsreaktion etc geeignete Gruppen

Beispiele für diese Verbindungstypen

Beispiel a Beispiel b

Diese Verbindungen der allgemeinen Formel (EU) steilen nicht nur pharmazeutisch eine interessante

Verbindungsklasse dar, sondern finden auch als Substituenten in einer Vielzahl von Grundkorpern Anwendung Beispiele stellen die Verbindungen 105 bis 109 dar

Die erfindungsgemaßen Arzneimittel können für die Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit und verwandter Demenzzustande, sowie für die Behandlung des Langdon-Down-Svndroms erfolgreich eingesetzt werden

Die Erfindung betri-ft in gleicher Weise die Verwendung der vorstehend genannten Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit und verwandter Demenzen, sowie für die Behandlung des Langdon-Down-Syndroms

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemaß die in der nachstehenden Übersicht genannten Verbindungen In der Übersicht sind auch die für die Wirksamkeit mit maßgeblichen ACHE-Hemmwerte (IC ⁵⁰ , das ist die 50% Hemm-Konzentraüon) der erfindungsgemaßen Verbindungen angegeben

Die Hemmung Acetylchounesterase wurde nach einer modifizierten Methode von Ellmann (Lit 44) bestimmt, wobei als Serum Humanserum aus einem pool von 10 Probanden verwendet wurde Methode 520 μl Losung der Testsubstanz (es wurden Konzentrationen von 10" ⁴ bis 10' ^" , in Ausnahmefallen bis 10 ^"9 Mol Liter verwendet) in 0 02 M Tπs(hydroxymethyl)amιnomethan-losung, mit HC1 auf pH = 7 8 gepuffert und 400 μl m-Nitrophenollosung (Sigma Diagnosücs, Art 420-2) wurden in der Halbmikrokuvette bei 37°C mit 40 μl Chohnesterase - Losung (Sigma Diagnosücs, Art 420-MC, im Verhältnis 1 15 mit Wasser verdünnt) und 160 μl Serum inkubiert und über 5 Min die Änderung der Absorption gegen einen Vergleichsprobe auf einem Beckmann DU-50 Spektralphotometer mit einem Kinetics Programm vermessen Die Werte wurden in % gegen die Vergleichsprobe angegeben und aus dem Kurvenverlauf 50% Hemmkonzentration (IC ⁵⁰ ) berechnet

Übersicht der neuen V der

allgemeinen Forme

a m m

N3

m so cn ä DJ

|

3 m CD m r

Sonderfall der allgemeinen Formel (I) ist die allgemeine Formel (II)

Formel (U)

* DB = Doppelbindung

Anm "Chiral " weist in der gesamten Tabelle auf die Chirahtat des jeweiligen Eduktes hin Drehwerte der Produkte sind im experimentellen Teil erfaßt

Die erfindungsgemaß in Arzneimitteln enthaltenen Verbindungen können in jeder geeigneten chemischen, z B als Saureadditionssalz, oder physikalischen Form verabreicht werden Beispielsweise können sie als das

Hydrobromid, Hydrochloπd, Methylsulfat oder Methiodid verabreicht werden

Die erfindungsgemaßen Arzneimittel können Paüenten oral oder durch subkutane oder intravenöse In ekUon oder lntracerebroventnkular mittels eines implantierten Behalters verabreicht werden

Es kann notwendig sein, mit niedngeren Dosen zu beginnen, als sie letztlich wirksam sind

Typische Dosierungsraten bei Verabreichung von Arzneimitteln enthaltend die erfindungsgemaß vorgeschlagenen Wirkstoffe hangen von der Natur der verwendeten Verbindung und vom Zustand des Patienten ab So liegen typische Dosierungsraten im Bereich von 0,01 bis 1 ,0 mg pro Tag und Kilogramm Korpergewicht in Abhängigkeit vom Alter, physischem Zustand und sonstiger Medikation des Patienten

Die erfindungsgemaßen Arzneimittel können in den folgenden spezifischen Formulierungen vorhegen

Tabletten oder Kapseln enthaltend 0,5 bis 50 mg

parenterale Losung enthaltend 0,1 bis 30 mg/ml

flussige Formulierung zur oralen Verabreichung in einer Konzentration von 0,1 bis 15 mg/ml

Die erfindungsgemaßen Verbindungen können auch ein transdermales System sein, in welchem 0,1 bis 10 mg/Tag freigesetzt werden

Ein transdermales Dosiersystem besteht aus einer Vorratsschicht, welche 0,1-30 mg der Wirksubstanz als freie Base oder Salz allenfalls zusammen mit einem Penetrationsbeschleumger, z B Dimethylsulfoxid oder einer Carbonsaure, z B Octansaure, und einem hautneutralen Polyacrylat, z B Hexylacrylat/Vinylacetat/Acrylsaure Copolymer samt Weichmacher, z B Isopropylmyπstat enthalt Als

Abdeckung dient eine wirkstofiundurchlassige Außenschicht, z B ein metallbeschichtetes, siliconisiertes Polyethylenpflaster mit einer Dicke von beispielsweise 0,35 mm Zur Erzeugung einer klebenden Schicht dient z B ein Dimethylamino-methylacrylat/Methylacrylat Copolymer in einem organischen Losungsmittel

Nachstehend werden Beispiele für Verfahren, nach welchen erfindungsgemaße Verbindungen hergestellt werden können, angegeben

Experimenteller Teil

Allgemeine Hinweise;

• Dunnschichtchromatographie mit Kieselgel 60 F _2M (Fa Merck, Art Nr 5554)

• Verwendete Abkürzungen

NH ₄ OH konzentrierter waßπger Ammoniak PE Petrolather (40 - 60°C) • p-Ts = p-Tos = p-Toluolsulfonyl-

CE = Capillarelektrophorese

• Drehwerte sind generell in der Konzentration von c = 0 1 aufgenommen

• Die Schmelzpunkte wurden mit Hilfe eines Heiztischmikroskopes nach Kofler bestimmt, die Werte sind unkorπgiert • Der GlasautokJav stammt von der Fa Buchi (TinyClave, MiniClave)

• Der Wassergehalt derLosungs ittel wurde, falls angegeben, nach Karl Fischer besummt

• Die Mikroelemeπtaranalysen wurden im mikroanalytischen Laboratoπum des Institutes für

Physikalische Chemie der Universität Wien unter der Leitung von Herrn Mag J Thetner angefertigt

NMR-Spektren wurden auf einem Bruker 200 FS FT-NMR-Spektrometer aufgenommen Als

Losungsmittel wurden CDC1 ₃ oder DMSO-d ₆ verwendet ^ 'H-NMR Meßfrequenz 200 13 MHz, interner Standard CDC1, (δ = 7 26 ppm) oder

DMSO-d ₆ (δ = 2 50 ppm) ⁿ C-NMR Meßfrequenz 50 32 MHz, interner Standard CDC1 ₃ (δ = 77 0 ppm) oder

DMSO-d ₆ (6 = 39 5 ppm) Die Aufspaltungen in der NMR-Spektroskopie werden wie folgt bezeichnet 0 s = Sιngulett d = Duplett t = Tnplett q = Quartett m = Multiplett Die Multiphzitaten der ¹³ C-Spektren wurden wo notwendig durch DEPT-Expeπmente ermittelt, die Zuordnungen der 'H-Spektren gegebenenfalls durch COSY-Expenmente Mit * sind nicht gesicherte Zuordnungen gekennzeichnet 5

• Experimenteller Teil:

(+/-) 8-Bromgalanthamin (1), (+/-) 8-Brom-epigalanthamin (2) 0

Zu einer Suspension von 4,0 g (10,5 mmol) Brom-N-formylnarwedin in 60 ml Toluol wird 24 ml (36 mmol) IM DIBAL-H-Losung in Toluol bei 0 ^β C zugetroft Die Reaktion wird 1 Std bei RT gerührt, das resthche Reduktionsmittel mit H ₂ 0 zersetzt und anschließend 20 ml cc NH ₄ OH zugegeben Nach 20 minutigem Ruhren bei Raumtemperatur wird das ausgefallene Mateπal abfiltπert, die org Phase abgetrennt und die wassnge Phase mit 50 ml Toluol gewaschen Die vereimgten org Phasen werden über Na ₂ S0 ₄ getrocknet, filtnert und das Losungsmittel im Vakuum entfernt Der Ruckstand wird mittels Saulenchromatographie getrennt Ausbeute 0,9 g (23.3 %) 1 und 0,8 g (20,7 %) 2

Daten von Bromgalanthamin (1)

• Molgewicht C ₁₇ H ₁₉ BrNO ₃ 365 23

• IR(KBr) 689,03m, 778,57m. 839.37m, 989,86m. 1050,66s, 1212,43s, 1279,87s, 1434.08s, 14,72s, 1613 99s. 2667.39m. 3370-3778br

l

:5 • H-NMR (CDC1 ₃ ) 6.9 (s. 1 H), 6 06 (m. 2 H), 4.60 (d 1 H), 4,15, (t, 1 H), 3,92 (d, 1 H.. 3,82 (s, 3 H)

3.24 ( m. 1 H), 2,98 (dt. 1 H), 2,68 (dd, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 2,05 (m, 2 H), 1,60 (dt, 1 H)

13

C-NMR (CDC1 ₃ ) 145,32 s. 144.00 s 133.96 s. 127,95 d. 127,68 s. 126,51 d, 115.61 d 114,22 s,

88,56 d. 61.58 d, 58,56 t, 55,95 q, 53.26 t, 48,56 s, 42,06 q, 33 47 t, 29, 69 t

Daten von Epibromgalanthamin (2)

• Molgewicht C ₁₇ H ₁₉ BrNO ₃ 365 23

s . IR(KBr) 667 _, 95w _, 752m _, 836,68m 1040,31s, 1208,39s, 12,82m 1435,25m 1485,72m 1512.94w

1558,27w 1615,19m, 1667,14w, 2943,24w, 3360-3575br

. H-NMR (CDC1 ₃ ) 6,85 (s, 1 H), 5,96 (AB, 22), 4,69 (m, 2 H), 4,28 (d, 1 H), 3,90 (d, 1 H), 3,83 (s,

1H), 3,25 (m, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 2,85 (dt, 1 H), 2,36 (s 3 H), 2,15 (td, 1 H), 1 , 69 (m, 2 H) 0

¹³ C-NMR (CDCl ₃ +DMSO-d ₆ ) 145,84 s, 143,49 s, 133,89 s, 133,14 d, 126,12 s, 124,35 d, 115,04 s 113,01 s, 88,26 d, 61,10 d, 57,441, 55,58 q, 52,84 t, 47,86 s, 41,20 q, 33,35 t, 31 ,43 t

5 (+/-) Bromgalanthamin(l)

Methode- 1 ,

Zu einer Losung von 2,0 g (5,6 mmol) (4) in 20 ml H ₂ O werden 5 ml 89%ιger HCOOH , 5 ml 37%ιger 0 CH2O gegeben und unter Ruckfluß gekocht Nach 15-mιnuUgem Kochen wird die Reaktionsmischung mit

H ₂ O verdünnt, der pH- Wert mit 25%ιger NH ₄ OH auf 9 gestellt und mit 3x20 ml CH2CI2 exrachiert Die vereinigten org Phasen werden mit Na2SO getrocknet, filüert und das LM in Vakuum eingedampft Chromatographische Reinigung des Ruckstandes (150 g Kieselgel CHCI3 MeOH=97 -95 5) ergibt farblosen Schaum Ausbeute 2,0 g (96,4 %) 5

Methode-2

Zu einer Suspension von 10 g (26,4 mmol) Brom-N-formylnarwedin in 200 ml THF wird 100 ml (100 mmol) 1 M Losung von L-Selectπd bei 0 °C in 30 min zugetropft Nach 60-mιnutigem Ruhren bei 0 °C 0 wird der Reagenz mit H2O zersetzt und die Reaküonsmischung mit 100 ml 25 %ιer NH4OH- Losung versetzt Nach 30-mιnutιgem Ruhren bei RT wird das LM 1 Vak auf die Hälfte konzentriert, in einen Schutteltπchter überführt, mit 100 ml 25 %ιger NH OH versetzt und mit 3x200 ml CH extrahiert Die vereinigten org Phasen werden über Na->SO ₄ getrocknet, filtiert und das LM in Vakuum eingedampft Zum Ruckstand werden 50 ml H ₂ 0, 30 ml 98 %ιge HCOOH, 30 ml 37%ιge CH-,0-Losung gegeben und die Reaktionsmischung unter Ruckfluß gekocht Nach 15-mιnutιgem Kochen wird die Reaktion mit NH ₄ OH neutralisiert und mit 3x200 ml CH ₇ C1 _? extrahiert Die vereinigten org Phasen werden über Na- ₇ SO ₄ getrocknet, filtiert und das LM in Vakuum eingedampft Chromatographische Reinigung des Ruckstandes

(600 g SiC Kieselgel CHC1 ₃ MeOH=0 1 -8 2) ergibt farblosen Schaum Ausbeute 64 g (b6 2 %)

Methode zur Herstellung von: rac, (-) oder (+)-Bromgalanthamin (1, 3, 111):

Methode A:

Zu einer Losung von 4 00 g (10 8 mmol) Nivahn in 40 ml 30 %ιger Ameisensaure werden 40 ml 30 %ge Wasserstofiperoxidlosung zugegeben und das Reaktionsgemisch rasch auf 100°C erhitzt Nach 20 m wird das Reaktionsgemisch rasch auf Raumtemp abgekühlt, mit konzentπertem waßπgen Ammoniak basisch gemacht und dreimal mit je 50 ml Essigsaureethylester extrahiert ^* Die organische Phase wird einmal mit gesättigter waßπger Natπumchloπdlosung gewaschen, getrocknet (Na ₂ S0 ₄ ), filtπert und eingedampft, wodurch 2 55 g (64 % d Th ) farblose Knstalle mit einem Schmp 76 - 77 °C und einem Drehwert von α _D ²⁰ [CHCl ₃ ] = -93 ° an 3 erhalten werden

DC CHC1, MeOH = 9 1

Methode B:

Eine Losung von 1 0 g (2 84 mmol) rac N-Demethylbromgalanthamin (4) in 1 ml 37 %ιgem Formalin, 2 ml

Ameisensaure und 5 ml Wasser wird 3 Stdn bei 70°C gerührt Nach dem Abkühlen wird mit konzentπertem waßπgen Ammoniak basisch gemacht und 20 Stdn bei 4°C knstalusieren gelassen Der Niederschlag wird abgesaugt und bei 50°C/20 mm getrocknet, wodurch 0 85 g (82 % d Th) farblose Knstalle vom Schmp 76 - 77 °C an 1 erhalten werden

DC CHCL MeOH = 9 1

Methode C:

siehe allgemeine Arbeitsvorschnft zur Reduktion mit L-Selectπde

NMR- Daten von (1, 3, 111)

'H-NMR (CDC1 ₃ , δ (ppm)) 1 60 (ddd, 1 H, H-9, J, ₉₉ , = 14 2 Hz), 1 90 - 2 15 (m, 2H. H-975, J _{(J 5 )} =

15 1 Hz), 2 20 (b. 1H tauscht D ₂ 0, OH), 2 45 (s, 3H NCH ₃ ) 2 65 (ddd

1 H. H-5\ J ₍ , ₃ , = 15 1 Hz), 2 95 (ddd, 1 H, H-l 0, J _{(10 10} , = 15 6 Hz), 3 25 (ddd, 1H, H-10', J _{π0 10} , = 15 6 Hz), 3 80 (s, 3H, OCH ₃ ), 3 95 (d, 1H. H-

12, J _{(12 12 )} = 160 Hz), 4 15 (dd, 1H, H-6), 4 30 (d, 1 H, H-12', J _{(12 12 )} - 16 0 Hz), 4 60 (b 1 H, H-4a), 5 95 - 6 10 (m, 2H, H-7/8 6 90 (s, 1 H.

H-2) -

'C-NMR (CDC1 ₃ , δ (ppm)) 29 7 (t, C-5), 33 5 (t, C-9), 42 1 (q, NCH,), 48 6 ⁽ s. C-8a ⁾ . 53 3 ⁽ t ^, C-

10), 55 9 (q, OCH,). 58 7 (t, C-12). 61 6 (d. C-6), 88 6 (d. C-4a). 1 14 2 (s, C-l ), 1 15 6 (d, C-8), 126 5 (t, C-2), 127 6 ( s. C-12a). 127 9 (t, C-7 ⁾ , 134 0 (s, C-12b), 144 0 (s, C-3a), 145 3 (s, C-3)

N-Demethylbromgalanthamin (4):

10 Methode A

50 0 g (132 mmol) N-Formylbromnarwedin werden in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert und bei -25 bis -20°C mit 430 ml (430 mmol) einer 1 N Losung von L-Selectrid in Tetrahydrofuran versetzt

15 Nach 3 Stdn wird mit Ethanol-Tetrahydrofuran (1.1) hydrolysiert, die Reaktionsmischung auf ca. 200 ml eingeengt, mit 400 ml Ethanol versetzt und abermals auf 200 ml eingeengt, um Borsäureester abzutrennen Der Rückstand wird in 500 ml Ethanol aufgenommen, mit 62 %iger wäßriger Bromwasserstoffsaure versetzt, bis pH 1 erreicht ist und 24 Stdn bei Raumtemp. gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit etwas Ethanol nachgewaschen. Nach dem Trocknen des Niederschlages wird er in 500 ml 0 Wasser gelost Die wäßrige Phase wird langsam unter Kühlung und gutem Rühren mit konzentπertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacht, sodaß das Produkt ausfällt. Der Niederschlag wird im Kühlschrank kπstalhsieren gelassen und dann abgesaugt. Durch Extraktion des Filtrates mit Essigsaureethylester wird eine zweite Fraktion an Produkt gewonnen, wodurch insgesamt 33.5 g (72 % d Th.) farblose Kristalle an 4 erhalten werden.

25

DC CHC1, MeOH = 95 5

Methode B:

30 siehe allgemeine Arbeitsvorschrift zur Reduktion mit L-Selectπde

'H-NMR (CDC1 ₃ , δ (ppm)) 1 65 - 1.85 (m, 2H, H-9/9'), 1 98 (ddd. 1H, H-5). 2 25 (b. 2H tauschen

D ₂ 0, NH/OH), 2 62 (ddd, 1H, H-5'). 3.05 - 3 35 (m. 2H, H-10/10'), 3 80 (s, 3H, OCH ₃ ); 3.85 (d, 1H, H-12, J ₍₁ , ₁₂ , = 14 7 Hz), 4 10 (dd. 1 H. ^ H-6), 4 48 (d, 1H, H-12\ J ₍₁₂ _,.., = 14 7 Hz), 4 56 (b, 1 H. H-4a), 5 90 -

6 05 (m, 2H, H-7/8); 6.85 (s, 1H, H-2)

^P C-NMR (CDC1 ₃ ; δ (ppm)) 29 7 (t, C-5), 39.8 (t, C-9); 46 6 (t, C-10), 49 3 (s, C-8a), 52 7 (t, C-

12), 56 0 (q, OCH ₃ ), 61 7 (d, C-6), 88 4 (d, C-4a), 1 13 0 (s, C-l ), 1 15 5

(d, C-8), 126 8 (d, C-2), 127 9 (d, C-7), 131 6 (s, C-12a). 134 1 (s C- 12b), 144 0 (s, C-3a), 145 8 (s, C-3)

(+/-) N-Demethyl-bromgalanthamin (4), (+/-) N-Demethyl-epibrom-galanthamin (7)

Zu einer Suspension von 1 ,0 g (2,6 mmol) Brom-N-formylnarwedin in 5 ml THF wird 3,0 g ( 1 1 ,8 mMol) LιAlH( BuO) ₃ in 15 ml THF 0 °C in 30 in zugetropft Nach 30-mιnutιgem Ruhren bei 0 ^D C wird die Reaktionsmischung unter Ruckfluß gekocht. Nach 22-stundιgem Kochen wird der mit dem Reagenz gebildete Komplex mit H ₇ 0 zersetzt und die Reaktionsmischung mit 10 ml 25 %ιger NH ₄ OH-Losung versetzt Nach 30-mιnutιgem Ruhren bei RT wird das LM I Vak auf die Hälfte konzentπert, in einen

Schutteltnchter überfuhrt, mit 10 ml 25 %ιger NH ₄ OH-Losung versetzt und mit 3x20 ml CH ₂ Cl2 extrahiert Die vereinigten org. Phasen werden mit Na2SO getrocknet, filtiert und das LM in Vakuum eingedampft Chomatographische Reinigung des Ruckstandes (60 g S1O ₉ Kieselgel CHCI3 Me0H=95 5-9 1 -8 2) ergibt zwei Produkte 300,0 mg (32,2 %) N-Demethyl-bromgalanthamin (4) als farblosen Schaum und 270 mg (29,0 %) N-Demethyl-epibrom-galanthamin (7) als farblosen Schaum

Daten von N-Demethyl-epibrom-galanthamin (7)

• Molgewicht C ₁₆ H _{1 g} BrN0 ₃ 352,21

• IR(KBr) 781,60w, 834,28w, 976,63w, 1050,28m, 1179,73m, 121 1 ,87m, 1280,07m. 1435,24m,

1486,10m, 1616,37m, 2923, 54w, 3700-2900mbr

• H-NMR (CDC1 ₃ ) 6,86 (s, 1H), 5,92 (AB, 2H), 4,56 (m, 2H), 4,50 und 3,82 (AB, 2H , 3,80 (s, 3H). 3,28, (m, 2H), 2,52, (m, 1H), 2,20-1,70 (m, 3H

13

• C-NMR (CDC1 ₃ ) 146,73s. 143,91s, 134,10s, 132,17s,132,17d, 131,48d. 126,34d, 115,34d, 112,44s,

88,51d, 62,81d, 56,10q, 52,34t, 49,25s, 46,82t, 40,52t, 32,07t

(-)-N-Demethylbromgalanthamin (5) und (+)-N-Demethylbromgalantharnin (6):

(-)-N-Demethylbromgalanthamin (5)

Zu einer Losung von 100 g (284 mmol) rac N-Demethylbromgalanthamin (4) in 30 ml Methanol wird eine Losung von 4 4 g (1 1 4 mmol) (-)-0,0-Dι-p-Toluoyl weinsaure in 5 ml Methanol getropft und anschließend mit 1 ml Methanol nachgewaschen Die Losung wird mit einem Impfkristall versetzt (ohne Impfkπstail kann die Kπstallbildung mehrere Wochen dauern ) und zwei Tage bei 4°C stehengelassen Dann wird mit einem

Glasstab gut durchgeπeben und weitere zwei bis fünf Tage bei 4°C stehen gelassen, wobei immer wieder mit einem Glasstab gut durchgeπeben wird Anschließend wird das ausgefallene Salz abgesaugt, dreimal mit eiskaltem Methanol nachgewaschen und in 100 ml Wasser aufgenommen Die waßπge Phase wird mit konzentπertem waßπgen Ammoniak basisch gemacht und dreimal mit je 60 ml Essigsaureethylester extrahiert Die vereinigten organischen Phase werden einmal mit gesättigter waßπger Natπumchloπdlosung gwaschen, getrocknet (Na-S0 ₄ , Aktivkohle), filtπert und eingedampft, wodurch 1 90 g (38 % d Th) farblose Knstalle mit einem Drehwert von α _D ²⁰ [CHCl ₃ ] = -104° (ee nach CE> 99 9 %) an 5 erhalten werden Die methanolische Mutterlauge wird eingedampft, der Ruckstand in 100 ml Wasser aufgenommen und wie das reine Salz oben behandelt, wodurch 7 13 g (88 % d Th ) Rohprodukt ruckgewonnen werden können, die zur Gewinnung von 6 verwendet werden

(+)-N-Demetbylbron.galanthamin (6)

Zu einer Losung von 7 13 g (20 2 mmol) aus der 5-Gewιnnung ruckgewonnenes N- Demethylbromgalanthamin (dieses leicht angereicherte Produkt bildet schneller Knstalle als rac (4) in 10 ml

Methanol wird eine Losung von 3 12 g (8 1 mmol) (+)-0,0-Dι-p-Toluoylweιnsaure in 4 ml Methanol getropft, wobei mit 1 ml Methanol nachgewaschen wird Die Losung wird mit einem Impfknstall versetzt (ohne Impfknstall kann die Knstallbildung mehrere Wochen dauern) und wie bei der Gewinnung von 5 behandelt, wodurch 2 02 g (57 % d Th ) farblose Knstalle mit einem Drehwert von α _D ²⁰ [CHCl ₃ ] = +102° (ee nach CE' > 99 9 %) an 6 erhalten werden

C ₁₆ H ₁₈ BrN0 ₃ * 1 05 C ₂₀ H ₁₈ O ₈ * 1 01 H ₂ O (JOS 1500) 776 1 1 g/mol ber C 57 26 H 5 05 N 1 80 gef C 57 28 H 5 12 N 1 82

(+/-) Brom-N-formyl-nar edin-propylenglycolketal. (8 )

100 g Brom-N-formy-narwedin, 100 g Propylenglycol und 0 5 g H ₂ S0 ₄ wurden in 800 ml Toluol (bei RT 2- phasig) unter heftigem mech Ruhren auf Ruckflußtemperatur erwärmt (ab ca 90°C homogen) und 14

Stunden unter Wasserabscheidung gekocht Nach dem Abkühlen wurden die Phasen getrennt (wobei die Toluolphase die obere Phase ist) , die Propylenglycolphase 2 mal mit 100 ml Toluol extrahiert, die vereinten Toluolphasen mit 2 x 200 ml ges NaHC0 ₃ Losung geschüttelt, über Na.SO _. , getrocknet und eingedampft Ausbeute 1 15 3 g gelblicher Schaum (8) (100 % d Th roh), der über Nacht kπstal sierte Sauienchromatographie von 1 0 g (60 g Kieselgel 60. CHC1 ₃ / 1-2% MeOH) ergab 0 80 g farbloser Schaum, der aus EtOAc knstallisierte Schmp 170-171 °C Violgew C ₂₀ H ₂₂ BrNO, 436 28

'H-NMR (CDCI ₃ ): 8 12 (d. H), 6 88 (s, H), 5 96-6 17 (m, H), 5 75 (dd, H), 5 68 (d, H2 ). 5 10 (d, H/2)

4 53 (b, H). 448 (d, H/2), 4 31 (d, H/2), 3 12-4 38 (m, 5H), 3 82 (s, 3H), 2 56-2 80 (m, H) 2 05-2 35 (dd. H), 1 83 - 2 05 (m, 2H), 1 22-1 47 (m, 3H)

ⁿ C-NMR (CDC - 162 48, 161 72, 147 17, 144 89, 144 64, 132 16, 129 04, 128 51 128 57, 127 82

127 70, 127 61, 1 15 70, 1 15 48, 127 09, 126 77, 126 5, 1 13 20, 1 11 66. 102 38, 102 22 87 25. 87 07, 73 38, 72 46, 71 67, 71 41, 71 23, 70 55, 70 28, 55 92, 51 52, 46 18, 48 43, 40 77, 39 29 36 07. 35 97 34 58, 33 68, 33 44, 33 13, 18 68, 17 59, 17 45

Anmerkung NMR, Diastereomere: Aufgrund des zusazhch eingeführten chiralen Zentrums mittels der

(+/-) Propylengruppe kommt es zur Bildung von Diastereomeren, die eine zusatzhche Signalaufspaltung zu jener, von der Formylgruppe verursachten, bewirken

(+/-) Narwediπ-propylenglycoiketal (9)

37 5 g Li AIH ₄ wurden unter Argon in einen vorgetrockneten 4-1 Mehrhalskolben gefüllt und 800 ml THF aus einem Tropftnchter zulaufen gelassen, wobei unter heftigem Schäumen die Temp auf ca 45 °C anstieg (hangt vom Wassergehalt ders THF und des Reaktionskolbens ab) Nun wurde eine Suspension aus 114 g (8) (roh) in 400 ml THF über 15 min zugetropft, wobei die Temperatur auf Ruckflußtemp (ca 65-68 °C) anstieg Nun wurde unter mechanischem Ruhren 10 Stunden auf Ruckflußtemperatur erwärmt, abgekühlt und tropfenweise unter Kuhlen 100 ml Wasser in 100 ml THF zugegeben

Entnahme von 10 ml, Alkali schmachen mit NH ₄ OH und Extraktion mit EtOAc (3x 20 ml) ergab nach Eindampfen ohges Produkt (9) Saulenchromatographie (5 g Kieseigel 60, CHCl ₃ /3-5% MeOH) von 0 17 g ergab 0 1 g farblosen Schaum Aufarbeitung des Restes analog, jedoch ohne Saulenchromatographie Ausbeute 87 5 % d Th ) Molgew (C ₂₀ H ₂₅ NO ₄ ) 343 42

'H-NMR (CDCI ₃ ) 6 60 (dd, 2H), 6 16 (dt, H), 5 68 (dd, H), 4 55 (m, H), 4 38-400 (m. 3H), 3 80 (s,

3H), 3 68-2 95 (m, 4H), 2 78-2 60 (m. H), 2 35 (s, 3H), 2 24-2,02 (m, 2H), 1 62 (bd, H) 1 28 (t. 3H)

^π C-NMR (CDCLI.- 146 59, 143 92, 132 04,131 90, 129 57. 129 16, 128 86, 128 76 128 39, 127 44,

126 92. 126 12. 126 02, 121 16. 11 1 05, 110 90, 1 10 77, 102 87, 102 73, 87 23, 73 15, 72 24, 71 43, 71 12. 7044, 70 17, 60 28, 55 59, 55 53, 55 45, 53 83, 47 87, 47 80, 47 75, 41 80, 41 70, 34 84 33 95, 33 66,

33 37. 18 66, 17 62 17 43

Anmerkung NMR, Diastereomere: Aufgrund des zusazhch eingeführten chiralen Zentrums mittels der

( -i-/-) Propvlengruppe kommt es zur Bildung von Diastereomeren, die eine zusätzliche Signalaufspaltung zu jener, von der Formylgruppe verursachten, bewirken

N-Formvlbromπar edinethylenglycolketal (10):

10 0 g (26 5 mmol) N-Formylbromnarwedin werden in 20 g Ethylenglykol und 200 ml Toluol mit 0 1 ml konzentπerter Schwefelsaure am Wasserabscheider auf Ruckfluß erhitzt Nach 24 Stdn wird die Toluol- Phase abdekandiert und die Ethylenglykol-Phase einmal mit Toluol ausgekocht Die vereinigten Toluol- Phasen werden zweimal mit gesättigter waßπger Natnumhydrogencarbonaüosung gewaschen und eingedampft, wodurch quantitativ farblose Knstalle vom Schmp 192 - 193 °C an 10 erhalten werden DC EtOAc MeOH = 99 1

'H-NMR (CDCIj, δ (ppm)) 1 75 - 2 10 (m, 2H, H-9/9'), 2 15 (dd, 1 H, H-5, J _{(5 5} , = 16 5 Hz), 2 65 (dd, 1H, H-5\ J _{(3 5} , = 16 5 Hz), 3 60 (ddd, 1H, H-10), 3 80 (s, 3H, OCH ₃ ), 3 90 - 4 10 (m, 5H, H-10', 0-CH ₂ -CH ₂ -0), 4 30 (d, 1H, H- 12 _KoofoπnWMA , J _{(I2 12} , = 17 8 Hz), 4 50 (d, 1H, H-12 _KoafomιeraB ), 4 55 (b, 1H, H-4a), 5 10 (d, 1H, H-l 2 '„^ _A , J _{(I2 12 )} = 17 8 Hz), 5 65 (d, 1H. H-12' _KO ^ _C ^ _B ), 5 70 (d, 1H, H-8), 6 10 (t, 1H, H-7), 6 85 (s, 1H, H-2), 8 10, 8 15 (2* s, lH, CHO _{oπMrM A/B} )

¹³ C-NMR (CDC1 ₃ , δ (ppm)) 32 9 (t, C-5), 36 0 (t, C-9), 39 3, 40 7 (2* t, C- 10 _KBΏ1OΠ∞ ,„ _M 48 4 (s. C-8a). 46 l, 51 4 (2* t, C-\2 _{KθB£aπnaxMi} ), 55 9 (q, OCH,) 64 2, 65 1 (2* t. 0-CH ₂ -CH ₂ -0), 86 9, 87 1 (2* s, C-Λa^ _^ ,.^). 102 0 (s, C-6) 111 6 (d, C-2), 115 4, 115 7 (2* d, C-S^ _^ ^), 126 4 (s, C-12a), 126 7 (s, C-l), 127 5, 127 7 (2* t, C-7 _WmB _ , 132 0. 132 1 (2* s C- 2b _{Kooi<>mm A/B} 144 6, 144 8 (2* s, C-3a _Ko _ _foπnβre . _A/B ), 147 1 (s, C-3) 161 6, 162 4 (2* s, CHO _{Koor-πiMrMA/B} )

Narwedinethylenglycolketal (11):

Methode A:

Zu einer Suspension von 2 0 g (4 74 mmol) 10 in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei 0°C 20 ml einer 0 9 Molaren Lithiumalummiumhydπd-Losung in Diethylether zugetropft Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemp aufwarmen gelassen und schießlich auf Rückfluß erhitzt (Siedetemp 52 °C) Nach 50 Stdn wird nach Abkühlen mit 3 ml eines 2 1 -Gemisches aus Tetrahydrofuran und Wasser hvdrolvstert Dann werden 50 ml Wasser und 50 ml konzentπerter waßπger Ammoniak zugegeben und die waßπge Phase dreimal mit je 50 ml Essigsaureethylester extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Natπumchloπdlosung gewaschen, getrocknet (Na-S0 ₄ ) und eingedampft Durch Reinigung über MPLC mit EtOAc MeOH = 8 2 werden 820 mg (52 5 % d Th ) farblose Knstalle

vom Schmp 109 - 110°C an 11 erhalten

DC CHC1, MeOH = 9 1

Methode B:

1 0 g (3 5 mmol) (-)-Narwedιn werden in 2 0 g Ethylenglykol und 20 ml Toluol mit 0 05 ml konzentπerter Schwefelsaure am Wasserabscheider auf Ruckfluß erhitzt Nach 24 Stdn wird die Toluol-Phase abdekandiert und die Ethylenglykol-Phase einmal mit Toluol ausgekocht Die vereinigten Toluol-Phasen werden zweimal mit gesättigter waßπger Natnumhydrogencarbonatlosung gewaschen und eingedampft, wodurch quantitativ farblose Knstalle an 11 erhalten werden

DC CHC1 ₃ MeOH = 9 1

'H-NMR (CDClj, δ (ppm)) 1 65 (ddd, 1H, H-9, _<„., = 13 4 Hz), 2 10 (ddd, 1H, H-9', J ₍₉₉ , = 13 4 Hz), 2 15 (dd, 1H, H-5, J _{(3 5} ., = 142 Hz), 2 40 (s, 3H, NCH ₃ ), 2 65 (dd

1H, H-5\ J _(ϊ j , = 14 2 Hz), 3 05 (ddd, 1H, H-10), 3 20 (ddd, 1H, H- 10'), 3 60 (d, 1H, H-12, J _(Iil2 , = 16 0 Hz), 3 80 (s, 3H OCH ₃ ), 3 90 - 4 05 (m, 4H, 0-CH ₂ -CH ₂ -0), 4 10 (d, 1H, H-12\ J ₍₁₂ ,, , = 16 0 Hz), 4 55 (dd, 1H, H-4a), 5 65 (d, 1H H-8, J ₍ , „ = 9 8 Hz). 6 15 (d, 1H, H-7, J ₍ - _,8) = 9 8 Hz), 6 55, 6 60 (AB, 2H, H-l/2)

^,3 C-NMR (CDC1 ₃ , δ (ppm)) 33 2 (t, C-5), 33 8 (t, C-9), 41 7 (q, N-CH ₃ ), 47 8 (t, C-10), 53 8 (s, C-

8a), 555 (q, OCH ₃ ), 602(t, C-12), 640,650 (2* t, 0-CH CH ₂ -0) 871 (d, C-4a).1025 (s, C-6), 1109(d, C-8), 1211 (d. C-2), 1259 (d, C-7), 1287 (s, C-12a), 1289 (s, C-12b), 1318 (d, C-l ), 1438(s, C-

3a), 1465(s,C-3)

(+/-) Galanthamin-2-hydro_.yethyletl.er (12)

1 0 g Edukt (10) wurden in 25 ml THF gelost, auf 0°C abgekühlt, 9 ml LιAlH ₄ /THF (IM) über 5 Minuten zugetropft und 30 Minuten bei 0°C gerührt Nun wurde 48 Stunden auf Ruckflußtemperatur erwärmt. abgekυhlt. 25 ml NH,OH (25%) tropfenweise zugegeben und 4 mal mit 20 ml EtOAc extrahiert Die organischen Phasen wurden über NajSO _ϊ getrocknet und eingedanpft Ausbeute 0 76 g gelbliches 01 (12)

(92 9 % d Th ) Saulenchormatographie (40 g Kieselgel 60, CHC1 ₃ / 2-7% MeOH) ergab 0 62 g farblosen

Schaum

Molgew (C ₁₉ H ₂₄ NO.) 330 40

N-Demethytbrornnaπvedinethylenglycolketyl (13)

9 0 g (21 3 mmol) N-Formylbromnarwedinethylenglycolketal (10) werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert, bei -15 bis maximal -10°C mit 28 4 ml (25 6 mmol) einer 0 9 N Lithiumalumimumhydπdlosung in Diethylether versetzt und bei dieser Temperatur gerührt Nach 20 min werden weitere 10 ml einer 0 9 N Lithiumalumimumhydπdlosung in Diethylether zugetropft und weitere 20 min bei -15 bis -10 °C gerührt Anschheßend wird mit 15 ml Tetrahydrofuran Wasser 2 1 hydrolysiert, die Losung einrotiert und der Ruckstand in 200 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit je 100 ml Essigsaureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter waßπger Natnumchloπdlosung gewaschen, getrocknet (Na ₂ S0 ₄ ) und eingedampft, wodurch 6 53 g (78 % d Th ) farblose Knstalle an 13 erhalten werden

DC CHC1, MeOH = 95.5 EtOAc MeOH = 9 1

'H-NMR (CDC1 ₃ , δ (ppm)) 1 70 - 1 85 (b, 1H tauscht D ₂ 0, NH), 1 80 (dd, 1H, H-9), 1 90 (dd, 1H.

H-9'), 2 15 (dd, 1 H, H-5, J = 16 0 Hz), 2 65 (dd, 1H, H-5\ J ₍₅ ,., = 16 0 Hz), 3 20 (ddd, 1 H, H- 10), 3 80 (s, 3 H, OCH ₃ ), 3 85 - 4 10 (m, 6H, H-10712, HO-CH ₂ -CH ₂ -0), 4 50 (d, 1H, H-12', J _{α2 ]2} , = 14 2 Hz), 4.60 (dd, 1 H, H-4a), 5 65 (dd, 1 H, H-8, J _r,g) = 9 8 Hz), 6 15 (dd, 1 H, H-

7, J _{V i)} = 9 8 Hz), 6 85 (s, 1H, H-2)

N-Benzyl-b romnarwedinethylengl colketal (14):

250 mg (0 63 mmol) N-Demethylbromnarwedinethylenglycolketal (13) und 63 mg (0 63 mmol) Tnethylamin werden in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt, 108 ml (0 63 mmol) Benzylbromid werden bei Raumtemp zugegeben und anschheßend wird 24 Stdn gerührt Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Wasser versetzt und die waßπge Phase dreimal mit je 20 ml Essigsaureethylester extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter waßπger Natnumchloπdlosung gewaschen, getrocknet

( Na-S0 ₄ ) und eingedampft, wodurch 260 mg (85 % d Th ) farblose Knstalle vom Schmp 1 18 - 1 19°C an 14 erhalten werden DC EtOAc MeOH = 9 1

'H-NMR (CDCL, δ (ppm)) 1 65 (ddd. 1 H, H-9, J ₍₉₉ , = 14 2 Hz). 2 05 - 2 30 ( m. 2H. H-5. H-9 ). 2 65 (dd, 1 H, H-5\ J _{(5 5} , = 13 4 Hz), 3 00 - 3 30 (m, 2H, H-10/10').

3 70 (s, 2H, CH ₂ -Ph), 3 80 (s, 3H, OCH ₃ ), 3 90 - 4 20 (m, 5H, H- 12, O- CH ₂ -CH,-0), 4 35 (dd, 1H. H-12', J ₍₁ , , _{2 )} = 15 1 Hz). 4 60 (ddd. 1 H. H- 4a), 5 70 (d, 1 H, H-8, J ₍ , ₈₎ = 9 8 Hz), 6 25 (d, 1 H, H-7, J _{r g)} = 9 8 Hz)

6 85 (s, 1H H-2), 7 25 - 7 30 (m, 5H Ph)

C-NMR (CDC1-, δ (ppm)) 33 1 (t, C-5), 33 4 (t, C-9), 48 5 (s, C-8a), 50 7 (t, C-10) 55 8 (q,

OCH,), 564 (t, C-l 2), 56 9 (t, CH ₂ -Ph), 64 2. 65 1 (2* t 0-CH,-CH _: - O), 87 4 (d, C-4a), 102 3 (s, C-6), 1 13 6 (s, C-l ), 1 15 ö (d, C-8), 126 6

(s, Ph-1 ), 127 1 (d, C-7), 128 2, 128 9 (6* d. Ph-2 - 6. C-2), 133 1 (s, C-12a), 137 9 (s, C-12b), 144 2 (s, C-3a), 146 3 (s, C-2)

N-Demethylbromnarwedin (15):

Methode A: siehe allgemeine Arbeitsvorschπft zur Abspaltung der Ethylenglykolschutzgruppe

Methode B:

9 0 g (21 3 mmol) N-Formylbromnarwedinketal (10) werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert, bei -25 bis maximal -20 °C mit 284 ml (25 6 mmol) einer 0 9 N

Lithiumalumimumhydπdlosung in Diethylether versetzt und bei dieser Temperatur gerührt Nach 20 min werden weitere 10 ml (9 0 mmol) einer 0 9 N Lithiumaluminiumhydndlosung in Diethylether zugetropft und weitere 20 min bei -25 bis -20 °C gerührt Anschheßend wird mit 15 ml Tetrahydrofuran Wasser 2 1 hydrolysiert. die Losung einrotiert und der Ruckstand in 200 ml 2 N Salzsaure aufgenommen und 15 Min gerührt Die waßnge Phase wird mit 5 71 g (38 1 mmol) L-(+)- Weinsaure versetzt, mit konzentπertem waßπgem Ammoniak basisch gemacht und dreimal mit je 100 ml Essigsaureethylester extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter waßπger Natnumchlondlosung gewaschen, getrocknet (Na,S0 ₄ ) und eingedampft, wodurch 6 53 g (78 % d Th ) farblose Knstalle an 15 erhalten werden

DC CHC1 ₃ MeOH = 95 5 EtOAc MeOH = 9 1

'H-NMR (CDC1 ₃ , δ (ppm)) 1 90 - 2 15 (m, 2H, H-9/9'), 2 75, 2 95 (AB, 2H, H-5/5', J _{(5 5} , = 16 0

Hz), 3 10 - 3 35 (m, 2H, H-10/10'), 3 75 (s. 3H, 0-CH ₃ ), 3 90 (d, 1 H, H-12, J _{(12 12} , = 164 Hz), 440 (d, 1H, H-12\ J _{(12 12} , = 16 4 Hz), 4 55 (dd, 1H, H-4a), 5 90 (d, 1H, H-8, J ₍ , ₈ , = 10 7 Hz) 6 90 (s 1H. H-2), 7 05 (d. 1 H. H-7, j ₍ , _M = i 0 7 Hz)

^π C-NMR (CDC1,, δ (ppm)) 36 3 (t, C-5), 37 0 (t, C-9), 45 6 (s, C-8a), 49 5 (t, C-10) 51 3 (t, C-

12), 55 9 (q, OCH ₃ ), 87 9 (d C-4a), 112 5 (s C-l ) 1 16 0 (d, C-8). 126 6 (d, C-7), 129 6 (s, C-12a), 132 0 (s. C-12b), 143 7 ι s C-3a) 144 8 (d, C-2), 146 6 (s, C-3)

Bromnarwedin (16):

Methode A: siehe allgemeine Ar bei ts Vorschrift zur Abspaltung der Ethylenglycolschutzgruppe

Methode B:

9 0 g (21 3 mmol) N-Formylbromnarwedinketal (10) werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran 0 suspendiert, bei -5 bis maximal 0°C mit 10 0 ml (26 0 mmol) einer 2 6 N Lithiumalurmniumhydndlosung in

Tetrahydrofuran versetzt und bei dieser Temperatur gerührt Nach 20 min werden weitere 5 ml (13 0 mmol) einer 2 6 N Lithiumalumimumhydπdlosung in Tetrahydrofuran zugetropft und weitere 20 min bei -5 bis 0°C gerührt Anschheßend wird mit 15 ml Tetrahydrofuran Wasser 2 1 hydrolysiert, die Losung einrotiert und der Ruckstand in 200 ml 2 N Salzsaure aufgenommen und 15 Min gerührt Die waßπge Phase wird mit 6 4 5 g (42 9 mmol) L-(+)- Weinsaure versetzt, mit konzentπertem waßπgem Ammoniak basisch gemacht und dreimal mit je 100 ml Essigsaureethylester extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter waßπger Natnumchloπdlosung gewaschen, getrocknet (über Na ₂ S0 ₄ ) und eingedampft, wodurch 6 21 g (80 % d Th ) farblose Knstalle an 16 erhalten werden

0 DC CHC1 ₃ MeOH = 95 5

EtOAc MeOH = 9 1

'H-NMR (CDC1 ₃ , δ (ppm)) 1 90 (ddd, 1H, H-9, J ₍₉₉ , = 12 5 Hz), 2 25 (ddd. 1H. H-9', J ₍₉₉ , = 12 5

Hz), 2 45 (s, 3H, NCH ₃ ), 2 75 (dd, 1 H, H-5, J _{(S s} , = 17 8 Hz), 2 95 - 5 3 25 (m, 3H, H-5710/10'), 3 85 (s, 3H, OCH ₃ ), 3 95 (d, 1H, H-12,

^J _{02 12} -) = ^{16 9} Hz), 5 (d, 1H, H-12', J _(11I - , = 16 Hz).4 70 (dd, 1H H-4a), 6 05 (d, 1H, H-8, J ₀ „ = 9 8 Hz), 6 95 (s, 1H, H-2), 7 00 (d, 1H, H-7, J _{(7 8)} = 9 8 Hz)

^< 0 ^P C-NMR (CDC1 ₃ , δ (ppm)) 33 0 (t, C-5), 36 9 (t, C-9), 42 9 (q, NCH ₃ ), 49 2 (s. C-8a), 53 5 (t, C-

10), 56 l (q, OCH,), 58 9 (t, C-12), 88 0 (C-4a), 1 14 0 (s, C-l ), 1 16 3 (d. C-2), 1272 (d, C-8), 127 9 (s, C-12a), 131 6 (s, C-12b |, 143 9 ( s C-3a), 144 4 (d. C-7) 146 5 (s C-3). 193 9 (s, C-6)

Abspaltung der Erhylenglykolschutzgruppe (15. 16-Narwedin):

5,0 g Edukt werden in 100 ml 2 N Salzsaure gelost und für 30 m auf 100°C erhitzt Nach dem Abkühlen wird mit konzentπertem waßπgem Ammomak basisch gemacht und das Produkt abgesaugt und bei 50°C/20 mm getrocknet, oder mit Essigsaureethylester extrahiert, getrocknet (Na ₂ S0 ₄ ) und eingedampft

DC CHC1, MeOH = 9 1

Narwedin

Η-NMR(CDClj, δ (ppm)) 1,85 (ddd, 1H, H-9, J „„ = 14,2 Hz), 2,25 (ddd, 1H, H-9', J _(99- = 14,2 Hz), 2,75 (ddd, 1H, H-5, J _{5 }} - = 17,8 Hz), 3,05 - 3,30 (m, 3H, H-5710/10'), 3,70 (d, 1H, H-12, J _{(12 i} , = 12,5 Hz), 3,80 (s, 3H, OCH ₃ ), 4,10 (d, 1H, H-12', J _π2 „, = 12,5 Hz), 4,70 (b, 1H. H-4a), 6,00 (d. 1H, H-8, J ₍ - _g) = 9,8 Hz). 6,60 - 6,70 (m, 2H, H-l/2), 6,95 (d, 1H, H-7, J ₍ . ₈ , = 9,8 Hz)

¹³ C-NMR(CDC1 ₃ , δ (ppmm)) 33,3 (t, C-5), 37,3 (t, C-9), 42,5 (q, NCH ₃ ), 49,0 (s, C-8a), 54,1 (t, C-10) 56,0 (q, OCH ₃ ), 60,7 (t, C-l 2), 88,0 (d, C-4a), 111,9 (d, C-2), 122,0 (d, C-8), 127,1 (d, C-l ), 129,4 (s, C- 12a), 130,6 (s, C-12b), 144,0 (d, C-7), 144,4 (s, C-3a), 147,0 (s, C-2), 194,4 (s,C-6)

Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Reduktion mit L-Selectride:

100 miJEdukt werden in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert und bei -5 bis 0°C mit 1 2 Äquivalenten einer 1 N Losung von L-Selectπd in Tetrahydrofuran versetzt Nach 30 min wird mit Tetrahydrofuran-Wasser 1 1 hydrolysiert, die Reaktionsmischung einrotiert, der Ruckstand in 50 ml 2 N Salzsaure aufgenommen und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Die waßπge Phase wird mit 20 ml Diethylether gewaschen und langsam unter Kühlung und gutem Ruhren mit konzentriertem waßπgem Ammomak basisch gemacht , so daß das Produkt ausfallt Der Niederschlag wird über mehrere Tage im Kühlschrank kπstalhsieren gelassen und dann abgesaugt Durch Extraktion des Filtrates mit Essigsaureethvlester wird eine zweite Fraktion an Produkt gewonnen Das Rohprodukt wird durch Saulenchromatographie (15 g Kieselgel, Laufmittel CHC1 ₃ MeOH = 9 1 ) gereinigt

DC CHO, MeOH = 9 1

(-VGalanthamiπcarbamate und-thiocarbaniate

Methode A

1 ,2 Äquivalent Isocyanat bzw Thioisocyanat wurden unter Argon zu einer Losung von 500 mg ( 1 ,74 mmol) (-)Galanthamιn in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben und 24 Stunden unter Rückfluß gerührt Das Reakuonsgemisch wurde eingedampft und der Ruckstand durch Saulenchromatographie ( Aceton

Methanol = 9 1 ) gereinigt, wodurch farblose Knstalle erhalten wurden

DC Toluol MeOH = 4 1

Methode B

68 mg (2,62 mmol) Natπu hydπd (95%ιg) wurden unter Argon zu einer Losung von 500 mg (1 ,74 mmol) (-)Galanthamιn in 15 ml absolutem Dimethylformamid zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Dann wurden 1 ,2 Äquivalent isocyanat bzw Thioisocyanat zugetropft und weitere 3 Stunden gerührt Das Reakuonsgemisch wurde auf 150 ml Wasser gegossen und zweimal mit 150 ml Essigsaureethylester extrahiert Die orgamschen Phasen wurden einmal mit 150 ml Wasser gewaschen, über

Natπumsulfat getrocknet und eingedampft Der Ruckstand wurde durch Saulenchromatographie (Aceton Methanol = 9 1) gereinigt, wodurch farblose Knstalle erhalten wurden

DC Toluol MeOH = 4 1

m m

^l II-Ni._R|CDCI _J ;δ(ppm)]:

m

30

CA

CD

30 m Q m ϊ-

N> O)

-dl

X

~7L __;

13 C-N R _. CDCI3. δ(ppm)]:

m Ω m r

(+VGalantlιamincarhamatc und -th ^' iocarbamate

Allgemetne Arbeitsvorschπft

68 mg (2,62 mmol) Natnumhydnd (95%ιg) wurden unter Argon zu einer Losung von 500 mg ( 1 ,74 mmol)

(+)-Gal-_.thamιn in 15 ml absolutem Dimethylformamid zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur

^ gerührt Dann wurden 1,2 Äquivalent Isocvanat bzw Thioisocyanat zugetropft und weitere 3 Stunden gerührt Das Reaktionsgemisch wurde auf 150 ml Wasser gegossen und zweimal mit 150 ml Ethylacetat extrahiert Die orgamschen Phasen wurden einmal mit 150 ml Wasser gewaschen, über Natπumsulfat getrocknet und eingedampft Der Ruckstand wurde durch Saulenchromatographie (Aceton Methanol = 9 1 ) gereinigt, wodurch farblose Knstalle erhalten wurden 0 DC Toluol MeOH = 4 1

m O m r

O)

(-)- -tcrt.-Boc-Aτninosäure-cpioalanthaminc$ter

Allgemeine Arbeitsvorschπft

800 mg (2,78 mmol) (-)Galanthamιn. 1 ,2 Äquivalent t-Boc- Aminosäure und 876,0 mg (3.34 mmol) Tπphenylphosphin wurden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt Nach der Zugabe von 581.7 mg (3,34 mmol) Azodicarbonsaurediethylester (DE AD) wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Nach der Umsetzung wurde die Losung eingedampft und der obge Ruckstand durch Saulenchromatographie zuerst in Ethylacetat, um die vielen hochlaufenden Nebenprodukte zu trennen, und dann in Aceton gereimgt. Das ölige Produkt dehnte sich beim Trocknen im Vakuum zum Schaum aus, der sich dann in der Luft aushärtete DC Aceton MeOH = 9 1

m _D V)

tu

m CD m s

^l ll-NMR(CDCI _J ;δ(ppιn)]:

m

30 i

DJ

30 m Ω m ro

^,3 C-NMR[CDCI_. δ(ppm)]:

m

30 i

> w

30 m Ω m

B

(+)-N-tcr(.-1}oc-Anιinosäurc-epiofllanthamincster

.Allgemeine Arbeitsvorschrift.

800 mg (2,78 mmol) (+)-Galanthamιn, 1 ,2 Äquivalent t-Boc-Aminosäure und 876,0 mg (3,34 mmol) Tπphenylphosphin wurden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt Nach der Zugabe von 581.7 mg (3,34 mmol) Azodicarbonsaurediethylester (DEAD) wurde das Reakuonsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde die Losung eingedampft und der olige Ruckstand durch Saulenchromatographie zuerst in Essigsaureethylester, um die vielen hochlaufenden Nebenprodukte zu trennen, und dann m Aceton gereinigt. Das ölige Produkt dehnte sich beim Trocknen im Vakuum zum Schaum aus, der sich dann in der Luft aushärtete.

30 m Ω m r ro

(±)-Bromgalanthamin-pbenylcarbamat (33)

400 mg ( 1 ,09 mmol) rohes Bromgalanthamin wurden in 15 ml absolutem THF geiost. in Argon-atmosphare mit 390 mg (3 28 mmol) Phenvlisocvanat versetzt und 24 Stunden unter Rückfluß gerührt Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Ruckstand durch Saulenchromatographie (EE MeOH = 3 2) gereimgt 450 mg

(85 % d Th ) farblose Kristalle

DC EE MeOH = 3 2

H-NMR [CDC1 ₃ , δ (ppm)] l,60(m, 1H, .1.-5), 2,10(m, 1H, H _b -5), 2,35(m, 1H, R.-1), 2,40(s, 3H, N-CH3), 2,70(br d, 1H, H _b -1), 3,0(m, 1H, H _b -6), 3,20(m, 1H, R.-6), 3,80(s, 3H, CH3O-), 3,95(dd, 1H, H-3), 4,30(br d, 1H, R.-8), 4,55(t, 1H, H- 12a), 5,35(t, 1H H-2), 5,95(dd, 1H, H-3), 6,30(d, 1H. H-4), 6.90(s, 1H, H-10), 7,0(s, 1H. -OOC-NH-), 7,0- 7,30(m, 5H, Ar-H

13

C-NMR [CDCl ₃ , δ (ppm)]

27,7(t, C-l), 34,2(t, C-5), 42,0(s, N-CH3), 48,5(s, C-4a), 53,4(t, C-6), 56,0(q,CH ₃ O-), 58,6(t, C-8), 63,6(d, C-2), 86,6(d, C-12a), 1 13,9(s, C-9), 115,7(d, C-3), 118,7(d, C-4),123,2, 123,5(d, 2 Ar-C), 127,9(s, C-8a), 128,9(d, C-10), 130,3(s, 3 Ar-C), 133,3(s, C-l lb), 138,0(s, Ar-C),144,0(s, C-l la), 146,l(s, C-l l ), 153,3(s, -OOC-NH-)

(±)-Bromgalanthamin-R-α-methylbenzγlcarbamat (34)

510 mg (1,39 mmol) rohes Bromgalanthamin wurden in 20 ml absolutem THF gelost, in Argon-atmosphare mit

615 mg (4,18 g mmol) R-(+)-c.-Methylbenzylιsocyanant versetzt und 2 Tage unter Ruckfluß gerührt Das Reakuonsgemisch wurde eingedampft und der Ruckstand durch Saulen-chromatograph e (EE MeOH = 4 1 ) gereinigt 600 mg (84 % d Th ) farblose Knstalle

DC EE MeOH = 4 1

1 H-NMR [(CDCI3), δ (ppm)] l ,40(s, 3H, CH ₃ -), l ,55(m, lH. H _a -5).2,0(m, lH, H _a -l), 2.05(m, 1 H. H _b -5), 2,35(s, 3H, N-CH3 , 2,65(m 1H H _b - 1 ), 2.95(m. 1H. H _b -6), 3,25(m, 1H, H _a -6), 3,75(s, 3H, CH3O-), 3,95(d. 1H. H _b -8), 4,25(d, 1 H, H--8) 4 50 ⁽ t. 1H. H-12a), 4,80(m, -NH-CH-), 5.20(s, 1 H_ -NH-CH-), 5,22(t, 1H, H-2), 5,88(dd, 1H, H-3), 6,20(d 1H

H-4) 6 90(s 1 H, H-10), 7,30(m, 5H, Ar-H)

13

C-NMR [(CDC1 ₃ ), δ (ppm)]

22,l(q, -CH-CH3), 22,l(s, -CH-CH3), 27,5(t, C-l ), 33,7(t, C-5), 41,4(q, N-CH3), 48,l(s, C-4a), 52,8(t, C-6), 55,6(q, CH ₃ 0-), 58,0(t, C-8), 62,7(d, C-2), 86,2(d, C-12a), 113,4(s, C-9), 1 5.3(0, C-4) 123,6, 125.6, 126,8(d. 3 Ar-C), 127,3(s, Ar-C), 128,1 , 129,3(d, 2 Ar-C), 132,9(s, C-8a), 143,0(s. C-l l b) 143,7(s. C-l la) 145.7(s, C-l l), 155,0(s, -OOC-NH-)

(±)-N-Penryl-demetylbromgalanthamin (35)

In einer Argon atmosphare bei Raumtemperatur wurden 430 mg (2,84 mmol) n-Petylbromid zu einer Losung von 100 mg (2,84 mmol) rohem Demetylbromgalanthamin in 30 ml absolutem THF zugetropft Anschließend wurde das Reaktionsgemisch unter Ruckfluß 2 Tage gerührt Das Gemisch wurde eingedampft, der ohge

Ruckstand in 10 ml Wasser aufgenommen und mit konz Ammomumhydroxyd auf pH = 10 gestellt, wobei ein gelber Niederschlag entstand Der Nieder-schlag wird abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und nach Trocknung (wurde in der Luft viskos) durch Saulenchromatographie (Chloroform Aceton = 85 15) gereimgt 510 mg (43 % d Th ) braunes Ol

DC CHCI3 Aceton = 85 15

H-NMR [CDCI3, δ (ppm)] 0,90(t, 3H, -CH ₃ ), l,30(m, 4H- -CH ₂ -CH2-CH ₃ ), 1 ,50(t, 2H, -N-CE ₂ -), U5(m, lH, H _a -5), l,98(m, lH, H _a - 1), 2,15(m, H _b -5), 2,30(s, OH), 2,50(sext , 2H, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ ), 2,65(dd, 1H, H _b -1), 3,05(m, 1H, H _b -6),

3,28(m, Ui R.-6), 3,80(s, 3H, CH ₃ 0-), 3,95(br d, 1H, H _b -8), 4,10(t, 1H, H-2), 4,35(br d, 1H, H _g -8), 4,55(t, 1H, H-12a), 6,0(dd, 1H, H-3), 6,10(d, 1H, H-4), 6,85(s, 1H, H-10)

13

C-NMR [CDC1 ₃ , δ (ppm)] 13,9(q, -CH ₃ ), 22,4(t, -CH ₂ -C.H ₂ -CH ₃ ), 27,l(t,-CΗ ₂ -CH ₂ -CH ₃ ), 29,4(t, N-CH ₂ -CH ₂ -), 29,7(t, C-l), 33,l(t,

N-CH ₂ -CH ), 48,8(s, C-4a), 52,5(t, C-5), 52,3(t, C-6), 56,0(q, CH ₃ 0-), 56,0(t, C-8), 61,7(d, C-2), 88,7(d,

C-12a), 114,3(s, C-9), U5,7(d, C-3), 126,7(d. C-4), 127,8(d, C-10), 128,l(s, C-8a), 134,l(s, C-l lb), 144,0(s,

C-l la), 145,3(s, C-l 1)

0-TBDMS-N-Demethylbromgalanthamin (36):

Eine Losung von 200 mg (0 57 mmol) 4, 63 mg (063 mmol) Tπethylamin, 38 mg (0 57 mmol) Irrudazol, 157 mg (l 14 mmol) Kaliumcarbonat und 171 mg (l 14 mmol) t-Butyldimethylchlorsilan in 15 ml absolutem Tetrahvdrofuran wird für 12 Stdn auf Rückfluß erhitzt Anschließend wird das Tetrahvdrofu.an abrotiert und der Ruckstand durch Saulenchromatographie (15 g Kieselgei, Laufmittel CHC1 ₃ MeOH = 95 5) gereinigt, wodurch 30 mg ( 12 % d Th ) olige Substanz an 36 erhalten werden

DC CHC1 ₃ MeOH = 9 1

Η-NMR (CDCI ₃ , δ (ppm)) 0 09 (s, 9H, C(CH ₃ ),), 0 85 (s, 6H, Sι(CH ₃ ) ₂ ), 1 82 (dd 1 H H-9), 1 96

2 14 (m, 2H, H-975), 2 34 (ddd, 1H, H-5'), 3 31 (ddd. 1H, H-10), 3 51 (ddd, 1H, H-10'), 3 80 (s, 3H, OCH ₃ ), 3 86 (d, 1H, H-12), 4 46 (b, 1H, H-6), 4 60 (b, 1H, H-4a), 4 22 (d, 1H, H-12'), 5 98 (dd, 1H, H-8), 6 01 (d, lH, H-7), 6 88 (s, 1 H. H-2)

O-TMS-Bromgalaπthamin (37):

Eine Losung von 800 mg (2 19 mmol) rac Bromgalanthamin (1), 260 mg (240 mmol) Tnmethylsilylchloπd und 243 mg (2 40 mmol) tπethylamin in 30 ml absolutem Tetrahydrofiiran wird auf Ruckfluß erbtzt Nach 2 Stdn werden weiterei 30 mg (1 2 mmol) Tπmethylsilylchloπd zugetropft und 1 Std auf Ruckfluß erhitzt Anschheßend wird das Reakuonsgemisch eingedampft, in etwas Dichlormethan aufgenommen und über eine Nutschensaule gereimgt, wodurch quantitativ hellgelbe Knstalle vom Schmp 228 - 230°C an 37 erhalten werden

DC CHC1, MeOH = 9 1

'H-NMR (CDCI ₃ , δ (ppm)) 0 10 (s, 9H, Sι(CH ₃ ) ₃ ), 1 75 (breites d, 1H, H-9), 2 00 - 2 20 (m, 2H, H- 975), 2 35 - 2 50 (breites d, 1H, H-5'), 2 50 (s, 3H, NCH ₃ ), 3 0 - 3 15 (m, 1H, H-10), 3 50 (ddd, 1H, H-10'), 3 85 (s, 3H, OCH ₃ ), 4 20 (d, 1H, H-12, J _{(12 12} > = 16 0 Hz), 4 25 (b, 1H, H-6), 4 50 (d, 1H, H-12\ J ₍₁₂ . _I2 , = 16 0 Hz), 460 (dd, 1H, H-4a), 5 90 (dd, 1H, H-8, J ₍₇ „ = 9 8 Hz), 6 00 (dd, 1H, H-7, J _{( 8)} = 9 8 Hz), 6 90 (s, 1H, H-2)

(-)-O-TBDMS-Bromgalanthamin (38):

Eine Losung von 2 0 g (5 46 mmol) (-)-Bromgalanthamιn (3), 1 23 g (8 20 mmol) t-Butyldimethylchlorsiian und 0 61 g (6 00 mmol) Tπethylamin in 50 ml Tetrahydrofuran wird für 4 Stdn auf 50 °C erhitzt Anschließend wird das Tetrahydrofuran abrotiert, der Ruckstand in etwas Dichlormethan aufgenommen und über eine 1 cm Kieselgeisaule gereimgt, wodurch 1 8 g (69 % d Th ) amorphe, zähe Substanz mit einem Drehwert von α _D ²⁰ [CHCl ₃ ] = -66° an 38 erhalten werden

DC CHCU MeOH = 9 1

'H-NMR ⁽ CDC1 ₃ , δ (ppm)) 0 05 (s, 6H, Sι(CH ₃ ) ₂ ), 0 90 (s, 9H, SιC(CH ₃ ) ₃ ), 1 75 - 1 90 (m, 1 H H-

9), 1 95 - 2 10 (m, 2H, H-5/9', J ₍₅ , , = 16 9 Hz), 2 55 (s, 3H, NCH ₃ ), 2 65 (dd, 1H, H-5\ J _{(J s} - = 16 9 Hz), 3 00 - 3 15 (m, 1 H. H-l 0, J _{(10 10} , = 12 5 Hz), 3 45 (ddd, 1H, H-10\ J _{(10 10 )} = 12 5 Hz), 3 85 (s, 3H. OCH ₃ ) 4 15 (dd, 1 H, H-6), 4 20 (d, 1H, H-12, J _{(12 12} , = 16 0 Hz), 4 45 (d, 1 H H-12', J _{(12 π} , = 16 0 Hz), 4 60 (b, 1 H, H-4a), 5 59, o 05 (AB, 2H, H- 7/8, J _r „ = 10 7 Hz), 6 95 (s, 1H, H-2)

O-TBDMS-Galanthamin (39):

Eine Losung von 500 mg (1 36 mmol) Galanthamin Hydrobro id, 137 mg (1 36 mmol) Tπethylamin, 224 mg (1 36 mmol) Kahumcarbonat und 244 mg (1 63 mmol) t-Butyldimethylchlorsilan in 20 ml absolutem Tetrahydrofiiran und 5 ml absolutem N,N-Dιmethylfoπnamιd wird 4 Stdn bei 60 °C gerührt Anschheßend wird das Reakuonsgemisch eingedampft und über eine 1 cm Kieselgelsaule gereimgt, wodurch 320 mg (59 % d Th ) gelbe ohge Substanz an 39 erhalten werden DC CHC1 ₃ MeOH = 9 1

Η-NMR (CDC1„ δ (ppm)) 0 05, 0 10 (2* s, 6H, S CHj)-}, 0 85, 0 90 (2* s, 9H, SιC(CH ₃ ) ₃ ), 1 55

(ddd, 1H, H-9, .<„., = 14 2 Hz), 2 00 - 2 20 (m, 2H, H-5/9', J ₍₉₉ , = 14 2 Hz), 225 - 2 45 (m, 1H, H-5'), 2 35 (s, 3H, NCH ₃ ), 3 00 (ddd, 1H, H- 10, J _{(10 10>)} = 11 6 Hz), 3 30 (ddd, 1H, H-10\ J _{(10 10 )} = 11 6 Hz), 3 60 (d,

1H, H-12, J _(ttl _ , = 14 2 Hz), 3 85 (s, 3H, OCH ₃ ), 4 15 (d, 1H, H-12', J _{(12 12} , = 14 2 Hz), 4 25 (dd, 1H, H-6), 4 55 (dd, 1H, H-4a), 5 85 (dd, 1H, H-8, J _{(7 8} , = 9 8 Hz), 6 10 (d, 1H, H-7, J _{π 8)} = 9 8 Hz), 6 50, 6 60 (AB, 2H, H-l/2, J _{(1 2)} = 8 0 Hz)

N-Allyl-N-demethyl-narwedin (41):

Eine Losung von 100 mg (0 29 mmol) Demethylbromnarwedin (15) , 38 mg (0 31 mmol) Allylbromid, 46 mg (0 31 mmol) Natπumiodid und 85 mg (0 62 mmol) Kahumcarbonat in 10 ml absolutem Aceton wird 12

Stdn auf Rückfluß erhitzt Anschließend wird die Losung eingedampft, in 2 N Salzsaure aufgenommen, mit konz Ammoniaklösung basisch gemacht und mit Tπchlormethan extrahiert Die vereinigten orgamschen Phasen werden einmal mit gesättigter waßπger Natnumchloπdlosung gewaschen, getrocknet fNa-S0 ₄ ), filtπert und eingedampft, wodurch 50 mg Rohprodukt erhalten werden, das durch Saulenchromatographie ( 15 g Kieselgel, Laufiruttel CHC1 ₃ MeOH = 1) gereinigt wird, wodurch 28 mg (25 % d Th ) farblose

Knstalle an 41 erhalten werden

DC CHC1 ₃ MeOH = 9 1

•H-NMR (CDC1„ δ (ppm)) 1 80 - 2 25 (m, 3H, H-5/9/9'), 2 75 (ddd. 1H, H-5 ¹ ), 3 05 - 3 25 (m, 2H,

H-10/10'), 3 78 (s, 2H, NCH ₂ ), 3 84 (s, 3H, OCH ₃ ), 4 00 (d, 1H, H-12), 4 55 (d, 1H, H-12'), 4 73 (b, 1H, H-4a), 5 18 (dd, 2H =CH ₂ ) 5 90 (dd. 1H =CH), 6 04 (d, lH, H-8), 6 90 (s, lH, H-2), 7 03 (d 1 H H-7)

(6R)-4a-5,940 1,12-Hexahydro-l-brom-3-methoxy-ll-(phenyl-nethyl)-6H-benzof uro[3a-3^-ef][2]- benzazepin-6-on (44):

Eine Losung von 500 mg (1 43 mmol) Demethylbro narwedin (15) , 244 mg (1 43 mmol) Benzylbromid,

214 mg (1 43 mmol) Natπumiodid und 400 mg (2 90 mmol) Kahumcarbonat in 40 ml absolutem Aceton wird 4 Stdn auf Ruckfluß erhitzt Anschließend wird die Losung eingedampft, in 2 N Salzsaure aufgenommen, mit konz Ammoniaklösung basisch gemacht und mit Tπchlormethan extrahiert Die vereinigten orgamschen Phasen werden einmal mit gesättigter waßπger Natπumchloπdlosung gewaschen, getrocknet (NajSO.), filtπert und eingedampft, wodurch 350 mg Rohprodukt erhalten werden, das durch

Saulenchromatographie (1 g Kieselgel, Lau-huttel EtOAc PE = 1 1) gereimgt wird, wodurch 280 mg (45 % d Th ) farblose Knstalle vom Schmp 135 - 138 °C an 44 erhalten werden DC CHC1 ₃ MeOH =

9 1

'H-NMR (CDClj, δ (ppm)) 1 88 (dd, 1 H, H-9), 2 15 (ddd, 1 H, H-9'), 2 55 - 2 80 (m, 2H, H-5/5'), 2 98

- 3 38 (m. 2H, H-10/10'), 3 77 (s, 2H, NCH ₂ ), 3 86 (s, 3H, OCH ₃ ), 4 03 (d. 1H, H-12), 4 31 (d. 1H, H-12'), 4 74 (b, 1H, H-4a), 6 04 (d, 1H, H-8), 6 93 (s. 1H, H-2), 7 08 (d. 1H, H-7), 7 21 - 7 46 (m, 5H. Ph)

¹³ C-NMR (CDC1 ₃ , δ (ppm)) 31 6 (t, C-5), 37 0 (t, C-9), 494 (d, C-8a), 51 1 (t, C-10), 54 8 (t, NCH ₂ ), 56 1 (q, OCH ₃ ), 56 8 (t, C-12), 88 1 (d, C-4a), 114 1 (d, C-l),

116 4 (d, C-8), 127 1, 127 3 (2 d, C-7, Ph-4), 128 3 (d, Ph-1/2/6), 128 7 (2 d, Ph-3/5), 131 7 (s, C-12a), 138 1 (s, C-12b), 143 9 (s, C-3a), 144 6 (d, C-2), 146 6 (s, C-3), 193 3 (s, C-6)

(6R)-4a.5,9,104142-hexahydro-ll-acetyl-l-brom-3-methoxy-6 H-benzofuro(3a ,2-ef]-[2]benzazepin- 6-ol acetat (48):

Eine Losung von 300 mg (0,85 mmol) 4, 258 mg (2,55 mmol) Tπethylamin in 15 ml absolutem Aceton wird langsam bei 0°C mit 200 mg (2,55 mmol) Acetylchloπd versetzt und anschheßend wird 24 Stdn auf Ruckfluß erhitzt Die Losung wird zur Trockene eingedampft, in 2 N Salzsaure aufgenommen und dreimal mit 30 ml Essigsaureethvlester ausgeschüttelt Die vereinigten orgamschen Phasen werden einmal mit gesättigter waßπger NatnumchJoπdlosung gewaschen, getrocknet (Na _^ SO _j ), filtπert und eingedampft Das

Rohprodukt, das mit 59 verunreinigt ist. wird durch MPLC (60 g Kieselgel. Laufiruttel CHC1, MeOH ^: 1 1 ) gereimgt, wodurch 190 mg (51 % d Th ) olige Substanz an 48 erhalten werden

DC Chloroform MeOH = 9 1

^l H-NMR(CDC1 ₃ , δ (ppm)) 170(ddd, IH,H-9), 180(dd, IH, H-9'), 195(ddd, IH. H-5), 203,212 (2s,6H,2COCH ₃ ), 202 -218(m, IH,H-5'), 268(ddd, IH,H-10,J _(1(ucn = 143 Hz), 320(ddd, IH,H-10',J ₍₁₀₁₀ -= 143 Hz), 385(s, 3H, OCH ₃ ), 433 (d, IH, H-12,J ₍₁₂ _- = 169 Hz),455 (b, IH,H-6,J ₍₆₈₎ =48Hz), 514 (d, IH,H-12',J ₍₁₂ . ₁₂ -= 16.9Hz), 532(dd, IH,H-4a,J _W _. _S) =J _(4a .„=52 Hz), 593 (dd, IH,H-8,J ₍ , _Λ = 103 Hz,J ₍₆₈₎ =48Hz), 615 (d, IH,H-7, J ₍₇₈₎ = 103Hz),692(s, lH,H-2)

Alkylierung von N-Demethylbromgalanthamin (4): (R ₇ , = / , Z = N)

50

54

56

58

57

42

45

Methode: Eine Mischung von 500 mg ( 1.42 mmol) N-Demethylbromgalanthamin (4). 391 mg (2.84 mmol) Kal imcarbonat und 272 mg ( 1.70 mmol) K_d_uιnjodid wird in einerReib schale gut zermahlen und verrieben. Anschheßend wird die Mischung in 20 ml absolutem Aceton mit 1.2 Äquivalenten Halogenidreagens versetzt und auf Rückfluß erhitzt.Nach vollständigem Umsatz (DC) wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand in 100 ml 2 N Salzsäure aufgenommen, mit Essigsaureethylester gewaschen, mit konzentriertem wäßrigen Ammomak basisch gemacht und entweder der Niederschlag abgesaugt oder dreimal mit je 30 ml Essigsaureethylester extrahiert. Der Niederschlag wird bei 50°C / 50 mbar getrocknet, die vereinigten orgamschen Phasen werden einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na ₂ SO ₄ , Aktivkohle), filtriert und eingedampft. Die weitere Reinigung erfolgt über Säulenchromatographie (15 g Kieselgel; Laufinittel: CHC1 ₃ — CHC1 ₃ : MeOH = 9:1).

DC: CHC1 ₃ : MeOH = 9: 1

m £) m r-

(6,8) = 4.5 (7,8) = 9.8 6 0

"C-N R (CDC1 ₃ [* in DMSO-d ₆ ]; δ (ppm)):

C-Atom 49 52 51 53 54

Acvlierung von N-Demethylbromgalanthamin (4): (R- = ' . Z = N)

Eine Lösung von 500 mg ( 1.42 mmol) N-Demethylbromgalanthamin (4) und 156 mg ( 1.56 mmol) Triethylamin in 20 ml absolutem Aceton wird mit 0.9 Äquivalenten Säurehalogenid versetzt und auf Rückfluß erhitzt. Nach vollständigem Umsatz (DC) wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand in 100 ml 2 N Salzsäure aufgenommen, mit etwas Essigsaureethylester gewaschen, mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacht und entweder der Niederschlag abgesaugt oder dreimal mit je 30 ml Essigsaureethylester extrahiert. Der Niederschlag wird bei 50°C 50 mbar

- 0

getrocknet die vereinigten orgamschen Phasen werden einmal mit gesättigter waßngei Natnumchloridlosung gewaschen, getrocknet (Na-,SO ₄ . Aktrvkohle), filtriert und einaedampft Die weitere Reinigung erfolgt über Saulenchromatographie (7 g Kieselgel. Laufmittel CHCl, MeOH " ^ 1 ) DC CHC1 ₃ MeOH = 9 1

Η-NMR (CDCI _J [* in DMSO-dJ, δ (ppm))

H-Atom 59 60 62 61 64

245 -270 <m 089(t. ω-

5H.H-5, CH,).118-

COCH-CH-).3 ö5 140(m.22H. (s.3H COOCH ) CH, ^,4 - ^H| ).145 - 167 (m 4H CH _; ^<2" ')-218 U.2H.COCH,)

¹³ C-NMR (DMSO-d ₆ . δ (ppm))

59: 296 (q, COCH,), 303, 361 (t, C-5 _Ko _ _foπ _ _eι _. _B ), 379, 434 (t, C-9 _Ko - _/ _ _π _ _He _ ^ 465, 488 (t, C-10 _{KonloπMTΛ A/B} ), 484 (s, C-8a).514, 558 (t, C-12 _ltafct -__-. _ΛΛΪ ), 559 (q, OCH ₃ ), 863, 865 (d, C-Λs^^.^), 1154 (d. C-8). 1263, 1264 (d, C-2 _Koa[omm ^ 1277 (s, C-l), 1285 (s, C-12a), 1287 (d, C-7), 1332.1334 (s, C-\2b _{κ<)Ωlomι^ AΛj))} 1440.1443 (s, C-\l _aKmtommAm l 1466, 1470 (s, C-3 _Ko _ _foπ _ _w _ _-A ), 1689, 1692 (s. CO _Koc£oma „ ^

62: 302, 305 (t, CS,^..^, 365, 373 (t, C-9 _Kool _ _fM< _ _A/B ), 447, 450 (t, C-\0 _KMlfmmmMi ).484 (s. C-8a) 497, 504 (t. C-π,^-.-^^), 52.2 (q, COOCH ₃ ), 557 (q, OCH ₃ ), 597 (d, C-6).868 (d. C-4a), 1118, 1121 ts.

C-l **), 1152 (d, C-8), 1258, 1260 (d, C^.^,,^), 1281, 1283 (s, C-12a ), 1285, 1286

W, C-7 _{Kon)oπMroιA/B} ), 1331 (s, C-12b), 1439 (s, C-3a), 1464 (s, C-3), 1552 (s, CO)

rac. N-Boc-Bromgalanthamin (63):

Zu einer Losung von 10 g (284 mmol) rac N-Demethylbromgalanthamin (4) und 620 mg (284 mmol) Pyrokohlensauredi-t-butylester in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran werden 286 mg (284 mmol) Tπethylamin zugetropft und auf Ruckfluß erhitzt Nach 15 mm wird das Tetrahydrofuran abroüert und der Ruckstand in 50 ml

Essigsaureethylester aufgenommen Die organische Phase wird je einmal mit 2 N Salzsaure, gesättigter waßπger Nataumhydrogencarbonatlosung und gesättigter wäßπger Natnumchlondlosung gewaschen, getrocknet ( a-S0) und eingedampft, wodurch quantitativ farblose Knstalle an 63 erhalten werden

DC EtOAc MeOH = 41

'H-NMR (CDC1,.6 (ppm)) 145 (s.9H. t-Bu).180 (dd. IH. H-9), 205 (dd. IH. H-9').230 (ddd. IH. H- 5).265 (ddd. IH. H-5 ^" ).330 (ddd IH. H-10), 385 (s.3H. OCH ) 405 - 430(m.2RH-6/10').4 lO.d 1H.H-12 J _πϊI2) = 151 Hz).460(dd IH H- 4a ⁾ , 525 (d,lH.H-12\ .„,,-,= 151 Hz), 590 (d IH. H-S. J _r „ = 89 Hzi 600 (dd. IH. H-7. J ₍ - „ = 89 Hz), 690 (s. IH, H-2)

Modifikationen an N-substituierten Galanthaminderivaten:

Methode A:

Eine ca 10 %ιge Losung des Eduktes in 2 N Kaülauge wird auf Ruckfluß erhitzt Nach 1 bis 3 Stdn ist der Umsatz vollständig und die Reaküonslosung wird in 2 N Salzsaure getropft und bei Aminosäuren mit konzentπertem waßπgen Ammoniak neutralisiert Die waßπge Phase wird anschließend dreimal mit Tπchlormethan Ethanol 9 1 extrahiert Die organische Phase wird eingedampft und das Rohprodukt gegebenenfalls über Saulenchromatographie (15 g Kieselgel G60, Laufinittel MeOH-CH U-Gemische) gereimgt

DC CHCl, MeOH = 9 1

Substanznr. Name SF. MG Ausbeute Smp.

66

(P

71

enzazepιn- -essigsaure

Methode B:

Eine ca 5 %ιge Losung des Eduktes in absolutem Tetrahydrofuran wird bei 0°C mit zwei Äquivalenten 10 %ιger Lithiumalumimumhydπdlosung in Tetrahydrofuran versetzt Nach 1 5 Stdn wird mit Wasser Tetrahydrofuran 1 1 hydrolysiert. das Tetrahydrofuran abrotiert und der Ruckstand in 2 N Salzsaure gelost Nach der Zugabe von 2 5 Äquivalenten Weinsaure wird mit konzentπertem waßπgen Ammoniak basisch gemacht und mit Essigsaureethylester extrahiert Die vereinigten orgamschen Phasen werden einmal mit gesättigter waßπger Natnumchlondlosung gewaschen, getrocknet (Na-,S0 ₄ ), filtπert und eingedampft Das Rohprodukt wird über Saulenchromatographie (15 g Kieselgel G60, Laufmittel CHCl, MeOH = 9 1 ) gereimgt DC CHCl, MeOH = 9 1

Methode C:

Eine ca 5 °oise Losung des Eduktes in absolutem Tetrahvdrofuran wird bei 0°C mit vier λquι\ alenten 10 ° oiger Lithiumaluminiumhvdπdlosung in Tetrahvdrofuran versetzt Nach 15 min wird auf Rückfluß erhitzt Nach 24 Stdn wird mit Wasser Tetrahvdrofuran 1 1 hvdrolvsiert. das Tetran . αrofuran abrotiert und der Ruckstand 2 N Salzsaure gelost Nach der Zugabe von fünf Äquivalenten Weinsaure wird mit konzentπertem waßπgen Ammoniak basisch gemacht und mit Essigsaureethvlester extrahieπ Die vereinigten orgamschen Phasen werden einmal mit gesättigter waßπger Natnumchlondlosung gewaschen getrocknet (7\a,S0 ₄ ), filmen und eingedampft Das Rohprodukt wird über Saulenchromatographie (15 g Kieselgel G60, Laufmittel CHCl, MeOH = 1 ) gereinigt

DC CHCl, MeOH = 9 1

Methode D:

0 84 ml 10 %ιge Lithiumalumimumhydπdlosung (220 mmol) in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran werden auf Ruckfluß erhitzt Dann werden 100 mg (022 mmol) mt7 m 5 ml absolutem Tetrahydrofuran gelost und der siedenden Losung zugetroft Nach 15 Min wird die Reaküonsmischung auf 0°C abgekühlt und mit Wasser Tetrahydrofuran 1 1 hydrohsiert Anschheßend wird das Tetrahvdrofuran abrooert, der Ruckstand in 50 ml 2 N

Salzsaure aufgenommen, mit 0 80 g Weinsaure versetzt, mit konzentπertem waßπgen Ammoniak basich gemacht und dreimal mit je 30 ml Essigsaureethylester extrahiert Die vereinigten orgamschen Phasen werden einmal mit gesättigter waßπger Natnumchloπdlosung gewaschen, getrocknet ( a-S0 ), filtπert und eingedampft, wodurch 100 mg Rohprodukt erhalten werden, das durch Saulenchromatographie (15 g Kieselgel Laufmittel CHCl, MeOH = 1 ) gereinigt wird

DC CHCl, MeOH = 9 1

Substanznr. Name SF. MG Ausbeute Smp.

68 (6R)-4a.5.9.10 1 1 12- C ₁₈ H--BrN0, 42 % ohge

Hexahvdro- 1 -brom-3- [396 29] Substanz methoxy-1 l-(2-hvαroxvethvl )-

6H-benzof_ιro[3a.3.2-ef][2]- benzazepin-ö-ol

Methode E:

170 mg (0 32 mmol) st80 und 80 mg (l 60 mmol) werden in 10 ml absolutem Ethanol auf Rückfluß erhitzt Nach 30 Min wird die Reaküonsmischung abgekühlt und nach 1 Std der entstandene Niederschlag abgesaugt Der Niederschlag wird einmal mit Ethanol nachgewaschen und die ethanolische Phase anschließend einrodert Das Rohprodukt wird durch Saulenchromatographie gereinigt (1 g Kieselgel, Laufmittel CHCl MeOH = 9 1 ) aereiruεt

DC CHCl, MeOH = 9 1

Methode F:

Zu 2 ml 10 %ιge Lithiumalumimumhydπdlosung in Tetrahydrofuran (5,26 mmol) werden unter Rückfluß 50 mg (0.381 mmol) st62 in 1.5 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft Anschheßend wird weitere 90 Minuten auf Ruckfluß erhitzt Danach wird bei 0 °C mit Wasser Tetrahydrofuran = 1 1 hydrolysiert und das Gemisch zur Trockene einrottert Anschheßend wird der Ruckstand in 2 N Salzsaure aufgenommen, mit 1.2 g Weinsaure versetzt und mit konzentπertem waßπgen Ammomak basisch gemacht Danach wird dreimal mit je 40 ml

Essigsaureethylester extrahiert, die vereinigten orgamschen Phasen werden einmal mit gesättigter waßπger Natnumchloπdlosung gewaschen, getrocknet (Na ₂ S0 ₄ ), filtnert und eingedampft Das Rohprodukt wird durch Saulenchromatographie gereinigt ( 15 g Kieselgel. Laufmittel CHCl. MeOH = 1 ) gereinigt

DC CHCl, MeOH = 9 1

'H-NMR (CDC1 ₃ [* in DMSO-d ₆ ], δ (ppm))

H-Atom 66 67 71 68 69

(12,12')= 170

H-Atom 70

H-9 180 - 215 H-9' 180-215 H-5 180-215 H-5' 240 - 270 H-10 320 (ddd)

H 5H. H-57 NCH ₂ CH ₂ )

J (A.B)

(Hz)

C-NMR (CDC1 ₃ [* in DMSO-dJ, δ (ppm))

C-Atom 66* 68 69 70 65

(s)

w eitere - 4 (t. NCO- 56 6 (t 56 7 (t C CH _: ). 27 9 (t. CH-OH) CH-OH)

CH OOH).

170 0. 170 4

(s CON).

173 6. 173 8 ( s.

COO)

Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Bromabspaltung mit Zink und Calziumchlorid:

Eine Losung von 500 mg Edukt und 1 0 g Calziumchlorid in 50 ml 50 °oigem Ethanol wird mit 2 0 g frisch aktrvieπem Zinkpulver versetzt und auf Ruckfluß erhitzt Anschheßend wird das überschüssige

Zmk abfilmen, mit Methanol nachgewaschen und die Restlosung einrotiert Der Ruckstand wird in 100 ml 1 N Salzsaure aufgenommen, mit konzentrierten waßngen Ammoniak basisch gemacht und mit dreimal 50 ml Essiεsaureethvlester extrahiert Die vereimεten orsanischen Phasen werden emmal

mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na _: SO ), filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie ( 15 g Kieselgel. Laufinittel: CHC1 ₃ : MeOH = 9: 1) gereinigt.

- - benzofuro[3a,3,2-efl[2] benzazepin-6-ol

46 (6R)-4a.5.9.10.1 L12-

Hexahydro-3-methoκy- 1 1-

( phenylmethyl )- 6 H- benzofiιro[3a.3.2-ef|[2]- benzazepin-6-ol

47 (6R)-4a.5,9,10.11.12- 3.5 h quantita 15« - 162°C

Hexahydro-3-methoxy- 11- oranεe KπstaUe

(phenylmethyl)-6H- benzo_uro[3a,3.2-ef|[2]- benzazepin-6-on

H-Atom 72 47

15

20

¹³ C-NMR (CDC1 ₃ [* in DMSO-d ₆ ], 6 (ppm))

25 C-Atom 112

J _

O-TOS-Naπvedinoxim (75):

Eine Suspension von 1 05 g (3 51 mmol) Narwedinoxim (76,77) in 20 ml absolutem Pyπdin wird mit 1 33 g (7 02 mmol) p-Toluolsulfonsaurechlond versetzt und 20 Stdn bei Raumtemp gerührt Anschheßend wird das Reaktionsgemisch auf 100 ml Wasser gegossen und je dreimal mit 50 ml Essigsaureethylester extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter waßπger Natnumchlondlosung gewaschen, getrocknet (Na _: SO ₄ , Aktivkohle), filtπert und eingedampft De Reinigung erfolgt über Saulenchromatographie ( 50 g Kieselgel, Laufinittel CHCl, -» CHCl, MeOH = 9 1 ), wodurch 1 27 g (80 % d Th ) gelbe Knstalle vom Schmp 78 - 79°C an 75 erhalten werden

DC CHCl, MeOH = 9 1

'H-NMR (CDC1 ₃ , δ (ppm)) 1 55 - 1 65, 1 80 - 1 95 (2* m, 2H, E-9/9 _{a βmm Mi} ), 2 05 - 2 25 (m, 1 H

H-S^™^), 2 40, 2 43 (2* s, 6H. NCH ₃ , Ph-CH. i. 2 50 - 2 70 (m I H ^5^™^), 2 95 - 3 25 (m, IH. H-lO _oai „ _Mi ). 3 60 3 85 (m. 2H _A/Ti ), 4 55 (b. I H. H^a _K ^-. _^ ^), 6 15, 7 10 (2* d, IH. H-8 _WmBtlΛlJ ) 640. 7 65 (2' d IH. H-7 _{Koa ιeβAΛ} 0, 6 50 - 6 70 (m, 2H, H-l/2 _Kβal . _β __ _ner« _. _AΛΪ .. 7 20 - 7 35 ,m. 2H, Ph-3/5 _κ-nfor -. _{er∞ AΛ)} ), 7 75 - 7 90 (m. 2H. Ph-2/6 _{KooIomiCTra A/li} )

^J C-NMR (DMSO-d ₆ , δ (ppm)) 211 (q, Ph-CH,), 239 (t, C-5), 316 (t, C-9) 406 (q, NCH ₃ ), 487 (s. C- 8a), 529 (t, C-10), 555 (q, OCH,), 592 (t, C-12), 843 (d, C-4a), 111 (d. C-2), 1186, 1216 (d, C-8 _Koafoπ _ _naιA/B ), 1255, 1280 (d. C-7-^^ , 1284(d,Ph-2/6), 1300(d,Ph-3/5), 1318(s,C-12a), 1361 (s,Ph-l). 1375 (s. C-12b), 1387 (d, C-l), 1431 (s, C-3a), 1454 (s, C-3), 1458 (s, Ph-4), 1598 (s. C-6)

rac, (-)- und (+)-0-Methylnar edinoxim (78, 79):

Eine Losung von 300 mg (1 05 mmol) Narwedin in 10 ml Ethanol wird mit 88 mg (1 05 mmol) O- Methylhydroxylarmn und 53 mg (053 mmol) Kahumhydrogencarbonat versetzt und für 4 Stdn auf Ruckfluß erhitzt Anschheßend wird das Reakuonsgemisch eingedampft, der Ruckstand in 50 ml 1 N Salzsaure aufgenommen, mit konzentπertem wäßngen Ammomak basich gemacht und dreimal mit je 30 ml Essigsaureethylester extrahiert Die vereinigten orgamschen Phasen werden emmal mit gesättigter waßπger Natnumchlondlosung gewaschen, getrocknet (Na,S0 ₄ ), filtπert und eingedampft, wodurch quantitativ zähe amorphe Substanz (mit den Drehwerten α _D ²⁰ [CHCl ₃ ] = -152° für 78 bzw c. _D ²⁰ [CHCl ₃ ] = ^■ >- 108° für 79) an 78/79 erhalten werden

DC CHCl, MeOH = 9 1

'H-NMR (CDCi„ δ (ppm)) 1 70 (ddd, IH, H-9), 2 20 (ddd, IH, H-9'), 2 30 - 2 45 (m, IH. H-5). 2 40 (s, 3H, NCH ₃ ), 2 70 (ddd, I H, H-5'), 3 00 - 3 35 (m. 2H. H- 10/10'), 3 65 3 70, 4 00, 4 10 ⁽ 4* d, 2H. H-12 _κ . _nfoπ . _{βtM A/B} /12' _o -.„ _π - _CT „ _AΛJ ), 3 80 (s. 3H OCH ₃ ), 3 85, 3 90 (2* s. 3H, -OCH _{3Koaiomκrx A/B} ), 4 60 (b. I H. H-4a) 6 15 6 20, 6 75 (s. d, d, 2H. H- 7/8, _._ ^ 6 55 - 6 70 <m 2H. H-l/2 )

Narwedinimin (80):

Eine Losung von 100 mg (0 35 mmol) Narwedin in 10 ml 7 N methanolischem Ammoniak wird im Glasautoklaven für 10 Stdn auf 100°C erhitzt Anschließend wird der überschüssige Methanol abrotiert, wodurch quantitativ farblose Knstalle vom Schmp 105 - 1 10°C an 80 erhalten werden

DC CHCl, MeOH = 9 1

'H-NMR (CDC1 ₃ [Bildung von Narwedin und Zersetzungsprodukten wahrend der Messung], δ (ppm)) 1 80 (ddd, IH, H-9), 2 00 - 2 35 (m. 2H, H-5/9'), 2 45 (s, 3H, NCH,), 2 80 (ddd, IH, H-5'). 3 00 - 3 35 (m, 2H, H-10/10'). 3 70 (d, IH, H-12), 3 80 (s, 2H, OCH ₃ ), 4 05 (d, IH, H-12'), 4 65 (b, IH, H-4a), 6 15

(d, IH, H-8), 645 (d, IH, H-7), 6 55 - 6 70 (m, 2H. H-l/2)

rac, (+)- oder (-)-Naπvedinoxim (76.77):

1 0 g (3 51 mmol) Narwedin, 266 mg (3 86 mmol) Hydroxylaminhydrochloπd und 193 mg ( 1 ⁹ 3 mmol ⁾ Kahumhydrogencarbonat werden in 30 ml 96 %ιgem Ethanol auf Ruckfluß erhitzt Nach 3 Stdn wird das Reaknonsgemisch einrotiert, der Ruckstand in 50 ml 2 N Salzsaure aufgenommen und mit konzentπertem waßngen Ammoniak das Produkt gefallt Nach knstallisieren über Nacht wird eine erste Fraktion von 0 81 g (81 % d Th ) erhalten Durch Exrahieren der Mutterlauge mit dreimal 30 ml Essigsaureethylester ward eine zweite Fraktion erhalten, wodurch quantitaüv farblose Knstalle vom Schmp 170 - 171 °C an 76, 77 erhalten werden

DC CHCl, MeOH = 9 1

'H-NMR (CDCI,, ό (ppm)) 1 70 (dd, IH, H-9, J _{(99 )} = 13 4 Hz), 2 20 (ddd, I H, H-9\ J ₍₉₉ , = 13 4 Hz), 240 (s, 3H, NCH ₃ ), 2 45 (dd, IH, H-5, J _{(5 5} , = 16 9 Hz), 3 10 (m, 2H, H-5\ J _{(3 5} , = 16 9 Hz), 3 30 (ddd, IH, H-10, J _{fI0 10)} = 14 2 Hz), 3 75 (d, IH, H-12, J _(1ZI2 > = 16 0 Hz), 3 80 (s, 3H, OCH ₃ ), 3 85 (dd, IH, H- 10\ J _{(l0 1<π} = 14 2 Hz), 4 10 (d, IH, H-12', J _{(12 12} , = 16 0 Hz), 4 65 (b IH, H-4a), 6 20 (b, 2H, H-7/8), 6 55 - 6 65 (m, 2H. H-l/2)

^,3 C-NMR (DMSO-d ₆ , Ö (ppm)) 22 3 (t, C-5), 32 8 (t, C-9), 41 2 (q, NCH ₃ ), 48 7 (s. C-8a), 53 1 (t, C- 10), 55 5 (q, OCH ₃ ), 59 5 (t, C-12), 85 9 (d, C-4a), 1 11 6 (d, C-8), 121 1 (d, C-2), 122 5 (d, C-7), 129 5 (s, C-12a), 130 7 (d, C-l ), 132 5 (s, C-12b), 143 1 (s, C-3a), 145 8 (s, C-3), 150 1 (s. C-6)

Umsetzung von Narwedin mit Hydrazinen und Hydraziden:

84 Ameιsensaure-2-{4a,5,9,10.1 1 ,12- CH- -O, [327 39] hexahydro-3-methoxy-l l-methyl-6H- benzofuro[3 a,3 ,2-ef] [2]benzazepιn-6- ylιden}hydrazιd

83 4a,5,9, 10,1 1 ,12-Hexahydro-3-methoxy- C ₁₉ H _: .N,0, [343 43]

1 l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2- ef][2]benza__epιn-6-on 2-(2-

Hydroxyethyl)hydrazon

86 4-Methylbenzolsulfonsaure-2- C ₂₄ H _r N.O,S [453 56]

{4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-3-methoxy- l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]- benzazepιn-6-yhden } hydrazid

85 Pyrokohlensaure-t-butylester-2- C ₂₂ H ₂₉ N ₃ 0 ₄ [399 49]

{4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-3-methoxy-

1 1 -methyl-6H-benzofuro[3a,3 ,2-ef] [2]- benzazepm-6-ylιden } hydrazid

89 Pyrokohlensaure-2- { 4a,5 ,9 , 10 , 1 1 , 12- C ₁₉ H _:ι N,0 ₅ [371 40] hexahydro-3-methoxy- 11 -methyl-6H- benzofüro[3 a,3 ,2-ef] [2]benzazepm-6- yhden} hydrazid

82 4a,5,9,10,l l,12-Hexahydro-3-methoxy- C ₁₉ H ₂ ,N,0 ₂ [327 43]

1 1 -methyl-6H-benzofüro[3a,3,2-ef][2]- benzazepm-6-on 2,2-Dιmethylhydrazon

88 2-{4a,5,9,10,l l ,12-Hexahydro-3- C ₁₈ H N,O ₂ [341 42] methoxy- 11 -methyl-6H- benzofuro[3 a.3 ,2-ef] [2]benzazepιn-6- yliden } -hydrazincarboximidamid

90 4a,5,9,10,l l,12-Hexahydro-3-methoxy- CptL-N [299 38]

1 l-methyl-6H-benzofüro[3a.3,2- ef][2]benzazepιn-6-on Hydrazon

87 Carbamιnsaure-2- {4a,5,9, 10,11,12- C _lg H,,N ₄ O ₃ [342 40] hexahydr o-3-methoxy-l 1 -methyl-6H- benzofuro[3a,3,2-efj[2]benzazepιn-6- yhden} hydrazid

Methode: Eine Losung von 500 mg ( 1 75 mmol) Narwedin und 1 1 bis 1 2 Äquivalenten N-Alkyihydrazon bzw Saurehydrazid in 10 ml Ethanol wird mit 0 25 Äquivalenten (43 mg, 044 mmol) konzentnerter Schwefelsaure versetzt und auf Ruckfluß erhitzt Anschheßend wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Ruckstand in 50 ml 1 N Salzsaure aufgenommen, mit konzentπertem waßπgen Ammomak basich gemacht und der entstandene Niederschlag abgesaugt oder die waßπge Phase dreimal mit je 30 ml Essigsaureethylester extrahiert Der Niederschlag wird bei 50 °C / 50 mbar getrocknet, die vereinigten

orgamschen Phasen werden einmal mit gesättigter waßπger Natnumchlondlosung gewaschen, getrocknet (Na ₂ S0 ₄ ), filtπert und eingedampft

DC CHCl, MeOH = 9 1

82 78 % ohge Substanz

88 quantitaüv gelbe 112 - 113 ^β C

Kristalle 90 94 % ohge Substanz

87 88 % farblose Knstalle Zersetzung ab

(Lit [] % d Th ) 225 °C (Lit [] Zers ab °C)

'H-NMR (CDCI ₃ [* in DMSO-d ₆ ], δ (ppm))

H-Atom 81 84 83 86 85

weitere 250 (s, 3H,N- 865(b, IH, 300 -340 (m. 370 (s, 3H 150 (s 9H

H NCH ₃ ), CHO).1040(b, 6H, H-10/10'. PhCH , 736(d. C(CH ₃ )

Konformeres IH. tauscht D ₂ 0, N-CH ₂ -CH ₂ -0). 2H, Ph-3/5).776 770(b. IH

B 580-606 NH) Konformeres (d, 2H, Ph-2/6) tauscht DO

( , 2H, H-7/8) B 407,414 NH)

(2*d,2H,H-

12/12'), 638 (dd, lH,H-8),

670(dd, IH,

H-7)

• B) (7,8)= 102 (12,12')= 142 (7,8) =144, (7,8)= 102, (7,8) = 89, (Hz) (12,12')= 152, (12,12')= 160 (12.12') =

(12 _B ,12 _B ') = 72 134

H-Atom 89 82 88 90 87

H-9 185 (ddd) 180 (ddd) 165 (dd) 170 (dd) 165 (dd) H-9' 230 (ddd) 220 (ddd) 200 - 240 215-240 220 (ddd)

H-5 275 (dd) 235250 200 - 240 215-240 250 (dd)

H-5' 305-335 275 (ddd) 275 (ddd) 265 (ddd) 270 (dd)

H-10 305-335 300 - 335 295 (dd) 305 (ddd) 295 - 320

H-10' 305 - 335 300 - 335 310-330 325 (ddd) 295 - 320

NCH ₃ 245 (s) 255 (s) 225 (s) 240 (s) 235 (s)

OCH, 385 (s) 385 (s) 370 (s) 380 (s) 375 (s)

H-12 375 (d) 370 (d) 358 (d) 370 (d) 355 - 370

H-12' 410(d) 410(d) 406 (d) 408 (d) 395-415

H-4a 470 (b) 465 (b) 458(b) 420 (b) 460 (b)

H-8 605 (d) 615-640 600-615 605 (d) 595 (d)

H-7 695 (d) 615-640 600-615 620 (d) 690 (d)

H-l/2 660-675 655 - 675 655.668 (AB) 655 - 670 650 - 665 weitere 240,2.50(2*s, 555 - 590 (b, 530 (b, 2H Konformeres B

H 6H, N(CH ₃ ) ₂ ) 4H tauschen tauschen D ₂ 0, 355 - 370 (m,

D ₂ 0, NH), NH ₂ ), lH.H-12^),

Konformeres B Konformeres B 395 -415 (m,

695(d, IH, H-7) 635 (d, 1H,H- 8),695(d, IH, 465(b.1H,H- H-7) 4a _B ), 610 (s. IH

H-8 _B ), 650 -

665(m, 3H H- l 2/7 _B )

(12,12')= 151 (5.5 ^' )=169

(7 _A) 8 _Λ ) = 98

¹³ C-NMR(CDCI ₃ [* in DMSO-d ₆ ], δ (ppm))

86: 248 (t, C-5), 317 (t, C-9), 412(q, NCH ₃ ), 530(t, C-10), 478 (s, C-8a), 555 (q OCH ), 588(t, C-12), 855 (d, C-4a), 1119 (d, C-8), 1223 (d, C-2), 1250(d, C-7), 1252 (s, Ph-1).1275 (d, Ph-2/6), 1295(d,Ph-3/5), 1322 (d, C-l), 1323 (s, C-l2a), 1362 (s, C-12b), 1433 (s C-3a). 1438(s, Ph-4), 1458(s, C-3), 1498(s, C-6)

85 245 (t, C-5), 281 (q, C(CH ₃ ) ₃ ), 324 (t, C-9), 412 (q, NCH ₃ ), 482 (s, C-8a), 531 (t, C-10), 555 (q, OCH ₃ ), 593 (t, C-12), 794 (s, C(CH ₃ ) ₃ ), 860 (d, C-4a), 1117 (d, C-8), 1215 (d, C-2).1255 (d. C-7), 1312(d, C-l), 1285 (s, C-12a), 1325 (s, C-12b), 1433 (s, C-3a), 1456(s C-3) 1458 (s.C-6), 1530(s, CO)

90

Allgemeine Arbeitsvorschnft

800 mg (2.78 mmol) (-)-Galanthamιn und 3,84 g (27.8 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 100 ml Aceton vorgelegt Nach der Zugabe von 1 ,5 Äquivalenten Halogenid und einer Spatelspitze Kaliumiodid wurde das

Reaktionsgemisch 24-36 Stunden unter Ruckfluß gerührt Dann wurde Kaliumcarbonat abgesaugt und das

Filtrat eingedampft Der ohge Ruckstand wurde schließlich durch Saulenchromatographie in Gemisch von

Tnchlormethan und ammoniakahschem Methanol (9 1 ) gereinigt

DC CHCl ₃ MeOH (10% NH ₃ )= 9 1

m

3) Ui

>.

§

30 m O m

8

'II NiMH [I ⁾ MSO-d ₆ ; δ(ppιn)):

m

3> Ui

3 CD

3 5 m CD m r ro σ>

σ o m ιr, ] rnlcn

π C-NMK |DιMS -d ₆ ; δ (ppm)]:

(+)-Alkylga In nthnmininium-hn logen id

t σ>

.Allgemeine Arbeitsvorschπft

800 mg (2,78 mmol) (-)-Galanthamιn und 3,84 g (27,8 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 100 ml Aceton vorgelegt Nach der Zugabe von 1 ,5 Äquivalenten Halogenid und einer Spatelspitze Kaliumiodid wurde das

Reakuonsgemisch 24-36 Stunden unter Ruckfluß ger hrt Dann wurde Kahumcarbonat abgesaugt und das

Filtrat eingedampft Der ohge Ruckstand wurde schließbch durch Saulenchromatographie in Gemisch von

Tπchiormethan und ammomakalischem Methanol (9 1 ) gereinigt

DC CHCl ₃ MeOH (10% NH ₃ )= 9 1

N-Propargyl-galanthaminiumbromid (99)

IR (Kbr) 3489 s br. 3218 s, 3014 w. 2915 s br 2133 w, 1619 s, 1507 m, 1440 s 1274 s 1203 m 1070 s 1012 m 951 m. 865 w, 791 s cm '

'H-NM (D_O) δ 6,95 (m, 2H), 6,12 (m, 2H), 5,08 (d, IH). 4,70 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 4 29 (m. 2H), 4,11 (m, IH), 3,80 (s, 3H), 3,69 (m, IH), 3,00 (s, 3H), 2,41 (m, 2H), 2,20 (m, 2H)

¹³ C-NMR (D ₂ O) δ 148,1 (s), 147,9 (s), 134,5 (s), 130,2 (d), 127,7 (d), 127,0 (d), 119.4 (q), 1 14,7 (d), 89,6

(d), 85,0 (d), 72,6 (s), 67,5 (t), 63,3 (t), 62,4 (d), 61,0 (t), 58,1 (q), 48,1 (s), 46,3 (q), 33,5 (t), 31 ,3 (t)

N-Acetamido-galanthamimumbromid (100)

'H-NMR (D ₂ O) δ 6,95 (m, 2H), 6,13 (m, 2H), 5,18 (d, IH), 4,70-4,28 (m, 7H), 3,83 (s, 3H), 3.08 (s 3H),

2,50 (d, IH), 2,39 (d, IH), 2,18 (m, 2H)

C-NMR (D ₂ O) δ 168,7 (s), 148,2 (s), 148,0 (s), 134,7 (s), 130,2 (d), 128,2 (d), 127,2 (d), 119,5 (s), 114,8 (d), 89,7 (d), 68,3 (t), 64,0 (t), 62,5 (d), 59,6 (t), 58,2 (q), 48,2 (q), 33,5 (t), 31,3 (t), 18,9 (q)

(-)-Galanthamιn-N-oxιd (98)

1 5 g (4 08 mmol) (-)-Galan-hanunhydrobrorrud werden in 50 ml Wasser geloßt, mit konzentnertem waßngen Ammomak ausgefallt und mit dreimal 25 ml Tnchlormethan extrahiert Die organische Phase wird auf 30 bis 50 ml eingeengt und mit 1 4 g (4 08 mmol) 50 %ιger Metachlorperbenzoesaure versetzt Nach 30 min wird das Reakuonsgemisch eingedampft und auf eine Nutschensaule aufgegeben M t Tnchlormethan wird nun der Großteil der Metachlorperbenzoesaure abgetrennt, dann wird mit Tnchlormethan Methanol = 1 1 das N-Oxid herausgewaschen Die weitere Reinigung des N-Oxides erfolgt über MPLC (60 g SιO ₂ , LM CHCl, MeOH = 2 1), wodurch quantitativ farblose Knstalle mit einem Schmp von 80 - 85 °C und einem Drehwert von α _D ⁶ [MeOH] = -102 9° an 98 erhalten werden

DC CHCl, MeOH = 8 2

'H-NMR (DMSO-d ₆ , δ (ppm)) 1 75 - 1 95 ( , IH, H-9), 2 00 - 2 40 (m, 3H, H-5/579'), 2 95 (s. 3H NCH ₃ ), 3 30 - 3 75 (m, 2H, H- 0/10'), 3 75 (s, 3H, OCH ₃ ), 4 10 (b, IH H-12), 4 35 (d, IH, H-12'), 4 60 (b, IH, H-6), 4 95 (breites d, IH, H- 4a), 5 90 (dd, I H, H-8), 6 15 (b, IH, H-7), 6 75 - 6 90 (m 2H, H-l/2)

C-NMR (DMSO-d ₆ , δ (ppm)) 31 2 (t, C-5), 34 3 (t, C-9), 45 6 (s, C-8a), 52 5 (q, NCH,). 55 5 (q,

OCH,). 59 5 (d, C-6), 69 0 (t. C-10), 73 9 (t. C-12) 86 6 (d. C-4a) 1 12 0 (d, C-8), 120 0 (s, C-12a). 122 9 (d. C-7), 125 1 (d C-2), 130 3 (d, C-l ), 132 0 (s, C-12b). 144 9 (s, C-3a). 146 5 (s C-3)

(6R)-4a.5, ^c >.10.1 1 ,12-Hexahydro-l-brom-3-methoxy-l l-methyl-12-oxo-6H-benzonιro[3a.3.2- ef][2]benzazepιn-6-ol (102)

Eine Supension von 450 mg (1 19 mmol) 4a,5,9,10,l l,12-Hexahydro-l-brom-3-methoxy-l l -methyl-12- oxo-6H-benzofuro[3a,3 ,2-ef] [2]benzazepm-6-on (101) in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 0°C mit 3 6 ml (3 6 mmol) 1 N L-Selectnd Losung in Tetrahydrofuran versetzt Nach 30 Min wird mit 5 ml Wasser Tetrahydrofuran 1 1 hydrolysiert Anschließend wird das Reaktonsgemisch eingedampft, der Ruckstand in 80 ml 2 N Salzsaure aufgenommen und 1 Std bei Raumtemp gerührt Anschließend wird dreimal mit je 40 ml Essigsaureethylester extrahiert Die vereimgten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter waßπger Natnumchlondlosung gewaschen, getrocknet (Na _^ SO.,), filtπert und eingedampft wodurch quantitativ Rohprodukt erhalten wird, das durch Saulenchromatographie (15 g Kieselgel, Laufrnittel CHC1 ₃ MeOH = 9 1) gereimgt wird, wodurch quantitativ farblose Knstalle vom Schmp 188 - 189°C an 102 erhalten werden

DC CHCl, MeOH = 9 1

'H-NMR (CDC1 ₃ , δ (ppm)) 1 73 (ddd, IH, H-9, J ₍₉ -., = 15 1 Hz), 2 03 (ddd, I H, H-9\ J _{(99 )} = 15 1

Hz), 2 27 (ddd, IH, H-5, J _{(3 3<)} = 14 3 Hz), 2 64 (ddd, IH, H-5\ J ₍₅ , , = 14 3 Hz), 3 18 (s, 3H, NCH ₃ ), 3 19 (ddd, I H, H-10, J _{(10 10} , = 14 8 Hz), 3 75 (ddd, IH, H-10', J _{(10 )0} , = 14 8 Hz), 3 86 (s, 3H, OCH ₃ ), 4 10 (b. 1 H, H-6), 4 69 (b, 1 H, H-4a), 5 48 (d, 1 H, H-8, J _{(7 g)} = 10 0 Hz), 5 88

(dd, IH, H-7, J _{(7 g)} = 10 0 Hz), 7 10 (s, IH, H-2)

¹³ C-NMR(CDCI ₃ , δ (ppm)) 298 (t, C-5), 341 (q, NCH ₃ ), 382 (t, C-9), 483 (s, C-8a), 488 (t, C-

10), 563 (q, OCH ₃ ), 609 (d, C-6), 899 (d, C-4a), 1138 (s, C-l), 1180 (d, C-8), 1233 (s, C-12a), 1263 (d, C-7), 1308 (d. C-2).132 I (s. C-

12b), 1448 (s, C-3), 1462 (s C-3a), 1651 (s, C-12)

^r, C-NMR(CDCl ₃ , δ(ppm))

29 8 (t. C-5), 34 1 (q, NCH ), 38 2 (t, C-9), 48 3 (s, C-8a), 48 8 (t, C-10), 56 3 (q, OCH ₃ ), 60 9 (d C-4a ⁾ , 1 13 8 ⁽ s. C-l ) 1 18 0 (d, C-8), 123 3 (s, C-12a), 126 3 (d. C-7), 130 8 (d, C-2) 132 1 (s C-

12b), 144 8 ( s. C-3), 146 2 (s, C-3a), 165 1 (s, C-12)

Herstellung der Produkte 105, 107

Methode Eine Mischung von 500 mg ( 1 42 mmol) N-Demethylbromgalanthamin (4), 3 1 mg (2 84 mmol) Kaliumcarbonat und 272 mg (1 70 mmol) Kaliumjodid wird in einer Reibschale gut zermahlen und verπeben .Anschheßend wird die Mischung in 20 ml absolutem Aceton mit 1 2 Äquivalenten Halogenidreagens versetzt und auf Ruckfluß erhitzt Nach vollständigem Umsatz (DC) wird das 5 Reaktionsgemisch eingedampft, der Ruckstand in 100 ml 2 N Salzsaure aufgenommen, mit

Essigsaureethylester gewaschen, mit konzentnertem waßπgen Ammoniak basisch gemacht und entweder der Niederschlag abgesaugt oder dreimal mit je 30 ml Essigsaureethylester extrahiert Der Niederschlag wird bei 50°C/50 mbar getrocknet, die vereimgten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter waßnger Natnumchlondlosung gewaschen, getrocknet (Na _: S0 ₄ , Aktivkohle), filtπert und eingedampft Die weitere 0 Reinigung erfolgt über Saulenchromatographie ( 15 g Kieselgel, Laufinittel CHC1 ₃ ^→ CHC1 ₃ MeOH =

9 1) DC CHC1 ₃ MeOH = 9 1

105

Edukt (4) und (136) Ausbeute 62 3 % d Th farbloser Schaum 5

'H-NMR (CDClj, δ (ppm)) 2 36-1 36 (m, 12 H), 2 62 (ddd, IH), 2 89 - 3 35 (m, 7H), 3 60 (2H, m), 3 80 (s, 3H), 3 85 (d, IH), 4 10 (dd, IH), 4 29 (H, b), 4 48 (d, IH), 4 56 (b, IH), 5 90 - 6 05 (m, 2H), 6 85-6 69 (4H, m), 7 23 (2H, m)

0 107

Edukt (4) und (137) Ausbeute 44 9% d Th farbloser Schaum

'H-NMR (CDC1 ₃ , δ (ppm)) 1 65-1 85 (4H, m), 2 20-1 90 (m, 6H), 2 60-2 28 (2H, m) 2 62 (ddd, IH), 2 89 - 3 35 (m, 5H), 3 60 (2H, m), 3 80 (s, 3H), 3 85 (d, IH), 4 10 (dd, IH), 4 20 (Η, b), 448 (d. IH), 4 56 (b, 5 1 H), 5 90 - 6 05 (m, 2H), 6 65-6 30 (4H, m), 7 05-6 83 (2H, m)

Arbeitsvorschnft für Produkt 109

1 25 g ( 139) werden in 10 ml Thionylchlond 30 min auf Ruckflußtemperatur erwärmt, überschüssiges 0 Thionylchlond abdesülhert, der Ruckstand in 40 ml wasserfreiem THF aufgenommen und zu einer Losung aus 2 0 g (4) in 20 ml THF zugetropft und 1 Stunde bei Ruckflußtemperatur gerührt Die Reaktionslosung wurde einedampft und das Rohprodukt mittels Saulenchromatographie (CHCl ₃ MeOH 2-5%) gereinigt 1 75 g (57% d Th ) farbloser Schaum ( 109)

^ ' H-NMR (CDC1 ₃ , δ (ppm)) 1 65 - 1 85 (m, 4H), 1 98 (ddd, IH), 2 25 (b, 2H), 2 67-2 58 (m, 3H), 2 75-

2 71 (2H. m), 2 87 (H, dd), 3 05 - 3 35 ( , 5H), 3 55 (2H, m), 3 67-3 74 (2H, d), 3 80 (s, 3H), 3 85 (d, I H) 4 10 (dd l H). 4 40 (d. lH), 4 56 (b. I H), 5 90 - 6 05 (m, 2H), 6 85 (s, I H), 7 30 (5H. m )

Arbeitsvorschnft für Produkt 108

1 0 g (144) werden im 10 ml Thionylchlond 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt, überschüssiges Thionylchlond abdesülhert, der Rückstand in 20 ml wasserfreiem THF aufgenommen und zu einer Losung aus 1 33 g (4) in 20 ml THF zugetropft und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaküonslosung wurde einedampft, mit ges. NaHCO ₃ Losung aufgenommen und mit Ether (3 x 40 ml) extrahiert Die Etherphase wurde eingedampft und das Rohprodukt mittels Saulenchromatographie (CHCl ₃ /MeOH 5%) gereimgt 1.22 g (56% d Th.) farbloser Schaum ( 108)

'H-NMR (CDC1 ₃ ; δ (ppm)): 1 63 - 1.80 (m, 4H), 1.98 (ddd, IH); 2.20 (b, 2H), 2.61-248 (m, 3H), 2.69-

2 74 (2H, m), 2 90 (H, dd), 3 02 - 3 45 (m, 3H); 3.59 (2H, m), 3 60-3 72 (2H, d), 3 87 (s, 3H), 3 95 (d, IH), 4 22 (dd, IH), 4.45 (d, IH); 4 76 (b, IH); 5.68 - 6.00 (m, 2H), 6.95 (s, IH), 7 10-7.42 (5H.m)

"Maritidinon-Typ" 4,4a-Dihydro-7-brom-9-methoxy-3-oxo (3H,6H) (5, 10b) ethanophenanthridin-10- ol (113):

Eine Losung von 4.70 g (13.4 mmol) N-Demethylbromnarwedin (15) und 2.35 g Calziumchloπd in 200 ml 70 %ιgem Ethanol wird für 3.5 Stdn. auf Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch einrotiert, der Rückstand in 80 ml 1 N Salzsäure aufgenommen und mit konzentπertem wäßrigen Ammomak das Produkt ausgefallt. Nach kühlen (+4°C) über Nacht wird der Niederschlag abgesaugt und bei 50 °C / 50 mbar getrocknet. Die wäßπge Phase wird dreimal mit Essigsaureethylester extrahiert, die vereimgten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter wäßπger Natnumchlondlosung gewaschen, getrocknet QN-uSO , filtπert und eingedampft, wodurch insgesamt 4 37 g (93 % d. Th.) farblose Knstalle vom Schmp 185 - 190° C an 113 erhalten werden

DC EtOAc . MeOH = 8:2

'H-NMR (DMSO-d ₆ ; δ (ppm)). 1 95 (ddd, I H, H-l 1 ), 2.15 (ddd, IH, H-l 1 ^* ), 2.30 (dd, IH, H-4, J ₍₄ . ₄ , =

16 0 Hz), 2.65 (dd, IH, H-4\ J _(4ι4 .. = 16 0 Hz), 2 80 (ddd. IH. H-12. J ₍₁₂ . _)r) = 15.1 Hz); 3.05 (ddd, IH, H-12', J _{(12 12} ., = 15 1 Hz), 3 30 (dd. IH, H-4a). 3 55 (d, IH, H-6, J ₍₆₆ ., = 16 9 Hz), 3 75 (s. 3 H. 0-CH ₃ ), 3 90 (d, l H, H-6\ J _{(β 6} ., = 16 9 Hz), 5 80 (d, I H, H-2, J _{(1 21} = 9 3 Hz). 7 00 (s. IH, H-8), 7 90 (d, I H, H-l , J _{(1 2)} = 9.3 Hz)

¹³ C-NMR ⁽ DMSO-d ₆ , δ (ppm)) 38 0 (t, C-l 1 ); 39 8 (t, C-4); 42 8 (s, C-lOb), 53 1 (t. C-12 ), 55 9 (t. C-

6), 56 0 (q, OCH ₃ ), 64 1 (d, C-4a), 109 6 (s, C-7), 1 13 6 (d. C-2), 123 2 (s, C-6a), 126 6 (d, C-8), 129 1 (s, C-lOa). 142 9 (s. C-10). 147 5 (s. C- 9), 155 3 (d, C-l ), 197 4 (s, C-3)

3S-4,4a-Dihydro-7-brom-9-methoxy-10-hydroxy- (3H-6H) (5, 10b) ethanophenanthridin-3-ol (114):

Zu einer Suspension von 1 0 g (2 86 mmol) Mantidinon-Tvp (113) in 5 ml absolutem Tetrahvdrofuran werden bei 0°C 10 ml einer 1 N L-Selectnd-Losung in Tetrahydrofuran zugetropft, anschheßend wird rasch auf Ruckfluß erhitzt Nach 1 5 Stdn wird bei 0°C mit 10 ml Tetrahydrofuran Wasser 1 1 hvdrolvsiert und das Tetrahydrofuran abrotiert Der Ruckstand wird in 80 ml 1 N Salzsaure aufgenommen, mit konzentπertem waßπgen Ammoniak basisch gemacht und mit Essigsaureethylester extrahiert Die vereimgten orgamschen Phasen werden mit gesatügter waßπger Natnumchlondlosung gewaschen, getrocknet (NajSO,,), filtriert und eingedampft, wodurch quanütaüv gelbe Knstalle vom Schmp 165 - 167 °C an 114 erhalten werden DC CHC1 ₃ MeOH = 9 1

114 und 3R-2-3,4-4a-Tetrahydro-7-brom-9-methoxy-10-hydroxy (1H,6Η) (5, 10b) ethanophenanthridin-3-ol (116):

Zu einer Suspension von 100 mg (0 29 mmol) Maπttdinon-Typ (113) in 1 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 0°C 1 ml einer 1 N L-Selectnde-Losung in Tetrahydrofuran zugetropft und bei 0°C gerührt Nach 1 Std wird noch 1 ml einer 1 N L-Selectπde-Losung in Tetrahydrofuran zugetropft, 2 5 Stdn bei 0°C und 3 5 Stdn bei Raumtemp gerührt Anschließend wird mit 2 ml einer 1 1 Mischung aus Tetrahydrofuran und Wasser hydrolysiert, in 50 ml 2 N Salzsaure aufgenommen, nach kurzem Rühren mit konzentπertem waßπgen Ammomak basisch gemacht und mit Essigsaureethylester extrahiert Die vereimgten orgamschen Phasen werden mit gesatügter waßπger Natnumchloπdlosung gewaschen, getrocknet (Na,SO ₄ ), filtπert und eingedampft Die zwei Produkte werden durch Saulenchromatographie (7 g Kieselgel, Laufmittel CHC1 ₃ MeOH = 8 2) getrennt, wodurch 30 mg (30 % d Th ) farblose Krsitalle an 114 und 20 mg (20 % d Th ) farbloser Knstalle an 116 erhalten werden

DC CHCl, MeOH = 9 1

114:

'H-NMR (CDC1 ₃ , δ (ppm)) 1 50 (ddd, lH, H-4), 1 80 (ddd, IH, H-l 1), 2 20 (ddd IH H-l 1 ), 2 45 (ddd, IH, H-4'), 2 60 - 2 80 (m, 2H, H-4a/12), 3 30 (ddd IH, H-12") 3 60 (d, I H, H-6, J ₍₆₆ , = 17 8 Hz), 3 75 (s, 3H, OCH ₃ ), 4 00 (d, IH H- 6\ J _{(66 )} = 17 8 Hz), 4 30 (dd, IH, H-3), 5 55 (dd, IH H-2, J, _{2 3>} = 8 Hz), 6 75 (dd, IH, H-3, J _{(2 3)} = 9 8 Hz), 6 80 (s, IH H-8)

C-NMR (CDC1 ₃ , δ (ppm)) 26 9 (t, C- l), 35 7 (t, C-4), 37 7 (s, C-lOb), 47 7 (t, C-12), 50 7 (t, C- 6), 51 0 (q, OCH ₃ ), 58 8 (d, C-4a), 62 8 (d C-3), 105 3 (s, C-7) 107 4 (d, C-2), 1 18 3 (s. C-6a), 124 8 (d, C-8), 125 5 (s C-lOa) 127 4 (d C- 1 ), 137 9 (s, C-10), 141 3 (s, C-9)

1 16:

'H-NMR (CDC1 ₃ , δ (ppm)) 1 55 - 1 95 (m.4H, H-l/174/1 1 ), 2 15 (m, I H, H-l D. 2 35 (m, 1H. H-

2), 2 60 (dd, I H, H-4'); 2.75 - 2 95 (m, 2H, H-4a/12), 3 15 (dd, IH, H- 2'), 3 40 (ddd. I H, H-12'). 3 70 (d, I H. H-6, J _{6> ,., = 6 2 Hz), 3 85 (d. 3H, OCH ₃ ), 4 00 (d, IH, H-6\ J _{t6 6} . ₎ = 6 2 Hz), 4 15 (ddd. I H, H-3), 6 90 (s, 1 H. H-8)

3S-4,4a-Dihydro-9-methoxy-10-hydroxy-(3H, 6H) (5, 10b) ethynophenanthridin-3-ol (115):

Eine Losung von 1 0 g (2.84 mmol) Marititin-Typ (114) und 2.0 g Calziumchloπd in 50 ml 50 %ιgem Ethanol wird mit 4.0 g frisch aktiviertem Zinkpulver versetzt und für 2 Stdn. auf Rückfluß erhitzt Anschließend wird das überschüssige Zink abfiltπert, mit Methanol nachgewaschen und die Resüosung einrotiert Der Ruckstand wird in 80 ml 1 N Salzsäure aufgenommen, mit konzentπertem waßngen

Ammoniak basisch gemacht und mit dreimal 50 ml Essigsaureethylester extrahiert. Die vereinigten orgamschen Phasen werden einmal mit gesättigter wäßriger Natnumchlondlosung gewaschen, getrocknet (Na ₂ S0 ₄ , Aktivkohle), filtπert und eingedampft, wodurch 450 mg Rohprodukt erhalten werden, das durch Saulenchromatographie (7 g Kieselgel, Laufmittel zunächst CHC1 ₃ . MeOH = 8 2, dann CHC1 ₃ MeOH NH ₄ OH = 49 9 49.9 ^■ 0.2) gereimgt wird, wodurch 270 mg (35 % d Th.) rote Knstalle vom Schmp. 59 -

60 °C an 115 erhalten werden

DC CHCl, MeOH = 9 1

'H-NMR (DMSO-d ₆ , δ (ppm)) 1 40 (ddd, IH, H-4), 1.65 (ddd, IH, H-l 1 ), 2.00 (ddd, I H, H- l 1 '), 2.20

(ddd, I H, H-4'); 2.65 (dd, I H, H-4a); 3.10 (ddd, I H, H-12), 3.30 - 3 50 (m, IH, H-12'), 3 45 (d, IH, H-6, J ₍₆ . _{6 )} = 15 1 Hz); 3 75 (s, 3H, OCH ₃ ), 4 05 (d, I H, H-6\ J _Ä6 ., = 15 1 Hz); 4.20 (dd, IH, H-3), 5 45 (d, IH, H- 2, J _{(1 2)} = 8.9 Hz). 6 40 (d, 1 H, H-l , J _(L2) = 8.9 Hz); 6 65 - 6 75 (m, 2H, H-7/8), 8 40 (b, 1 H tauscht D ₂ 0, Ph-OH)

'-C-NMR (DMSO-d ₆ , δ (ppm)) 32 2 (t, C- l 1 ), 41 1 ( t, C-4), 42 7 (s, C- l Ob), 52 3 ( t. C-12), 54 6 (t. C-

6), 55 8 (q, OCH ₃ ), 64 1 (d, C-4a), 67 1 (d, C-3), 109 4 (d, C-7), 1 15 8 (d, C-2), 124 9 (s, C-6a), 129 9 (s, C-l Oa), 130 2 (d C-8), 132 5 (d, C- 1 ), 143 7 (s, C-10), 146 0 (s. C-9)

[4aS- ⁽ 4aα.6ß.SaR ^* )]-4a.5.9, 10, l l ,1 -Hexahydro-3-methoxy-l l -methyl-l -nιtro-6H-benzofuro[3a,3.2- ef][2]benzazepιn-6-ol( l 17)

Zu einer Losung von 250 mg (0,87 mmol) Galanthamin 10 ml Eisessig wird bei 15-20°C eine Mischung aus 0.5 ml rauchender Salpetersaure und 2 ml Eisessig zugetropft Nach einer Stunde Ruhren bei Raumtemp werden weitere 0,25 ml rauchende Salpetersaure in 1 ml Eisessig zugetropft und eine weitere Stunde gerührt Anschließend wird auf 80 ml Wasser gegossen und mit 40%ιger Natronlauge basisch gemacht Ehe waßπge Phase wird dreimal mit je 30 ml Essigsaureethylester extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter waßπger Natnumchlondlosung gewaschen, getrocknet CNa _; S0 ₄ ), filtπert und eingedampft, wodurch 252 mg (87% d Th ) geibe Knstalle vom Schmp 48 -50°C an 1 17 erhalten werden

DC CHCl _j MeOH = 9 1

'H-NMR (CDC1 ₃ , δ (ppm))

1.67 (ddd, IH, H-9), 1 95-2 30 ( , 2H, H-5/9'), 2 20 (ddd, IH, H-5'), 2 44 (s, 3H NCH ₃ ), 2 91 (ddd, IH, H-10), 3 18 (ddd, IH, H-10'), 3 87 (s, 3H, OCH ₃ ), 4.01 (d, IH, H-12), 4 16 (dd, I H, H-6), 4 32 (d. IH. H-12'), 4 68 (b, IH, H-4a), 6 04 (dd, I H, H-8), 6 16 (d, I H, H-7), 7 35 (s, I H, H-2)

¹³ C-NMR (CDC1 ₃ , δ (ppm))

29 6 (t, C-5), 33 3 (t, C-9), 43 6 (q, NCH ₃ ), 48 5 (s, C-8a), 53 4 (t, C-10), 54 4 (t, C-12), 56 1 (q, OCH ₃ ), 61 4 (d, C-6), 89 6 (s, C-4a), 108 9 (d, C-8), 126 5 (,), 126 9 (,), 128 3 (d, C-7), 134 8 (,), 143 0 (,), 143 4 (,), 149 8 (,)

[4aS-(4a, α ,6ß,8aR ^* )]-4a,5 ,9, 10,11,12-Hexahydro- 1 -amιno-3-methoxy- 11 -rnethyl-6H-benzofur o[3 a,3 ,2- ef] [2]benzazepιn-6-ol( 118)

Zu einer Losung von 200 mg (0 60 mmol) 1 17 in 10 ml Methanol wird bei Raumtemp eine Losung von 420 mg (2 41 mmol) Natπumdithionit in 10 ml Wasser zugetropft und eine Stunde gerührt Anschheßend wird der Methanol abrotiert, der Ruckstand in 50 ml Wasser aufgenommen, mit konzentπertem waßπgen Ammomak basich gemacht und fünfmal mit je 30 ml Tnchlormethan extrahiert Die vereimgten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter waßπger Natnumchlondlosung gewaschen, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) filtπert und eingedampft, wodurch 148 mg (82% d Th ) gelbe Knstalle vom Schmp 151 - 153 °C an 118 erhalten werden

DC CHC1 ₃ MeOH = 9 1

Η-NMR(CDCl ₃ , δ (ppm)) 159(ddd, IH, H-9), 190 - 210(m,2H,H-5/9'), 243 (s, 3H, NCH ₃ ), 262(ddd. IH. H-5'), 296 (ddd IH. H-10), 320(ddd, IH, H-10'), 370 (d, IH, H-12), 379 (s, 3H. OCH ₃ ), 410 (d. IH, H- 12'), 452 (b, IH. H-4a), 598(dd, IH, H-8), 608(d. IH, H-7), 616 (s. IH, H-2)

Neue, substituierte, überbrückte Basen:

5-Benzvl-2-(4-nιtrophenyl)-2,5-dιazabιcvclo[2 2 l]heptan(120)

Zu einer Losung von 5 30 g 2-Benzyl-2,5-dιazabιcyclo[2 2 l]heptan x 2 HBr in 20 ml wasserfreiem DMSO wurden 3 97 g getrocknetes, fein vernebenes K _: CO ₃ und 2 03 g 4-Fluornιtrobenzol zugegeben Nun wurde 3 Stunden lang bei 80 °C magnetisch genährt, auf 100 ml Wasser gegossen, ausgefallene Knstalle abgesaugt, mit Ehisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet 4 10 g (120) als farblose Knstalle (92% d Th ) Schmp 170-173°C DC Toluol/ Aceton ( 1 l) oder CHCl ₃

'H-NMR (CDC1 ₃ ) 8 10 (2H, d), 7 35-7 2 (5H, m), 645 (2H, d), 440 (IH, m), 3 75 (2H, s). 3 65 (IH, b), 3 45 (2H, dd), 2 95, 2 30 (2H, dd), 2 10, 1 85 (2H, dd)

¹³ C-NMR (CDCl _j ) 151 14, 139 01 , 136 55, 128 26, 126,97, 126 35, 110 42, 6042, 58 28, 58 191, 53 17, 35 78

5-Benzyl-2-(4-amιnophenyl)-2,5-dιazabιcyclo[2 2 1 ]heptan( 121 )

4 1 g (120) wurden in 360 ml Ethanol und 20 ml Wasser mit 5 g NH ₄ C1 und 7 Eisen Pulver unter ech Ruhren 4 Stunden auf Ruckflußtemperatur erwärmt Die Reaküonslosung wird über Celite und Aktivkohle filtriert, eingedampft, mit 100 ml Wasser aufgenommen, mittels K ₂ CO ₃ auf pH 10 gebracht und mit Ether (4 x 50 ml) extrahiert Die vereimgten orgamschen Phasen wurden über Na,SO ₄ getrocknet, eingedampft und kugelrohrdestιUιert (Kp 5 mBar l60-170°C) 3 0 g (81% d Th)(121) als farbloses Ol DC CHCl ₃ /MethanoI (9 1 )

Η-NMR (CDC1 ₃ ) 7 35-7 15 (5H, m), 6 65 (2H, d), 6 45 (2H, d), 4 15 (IH, m), 3 70 (2H, s), 3 50 (H. m) 3 40, 3 30

(2H, dd), 3 20 (2H, b), 2 90,2 70 (2H, dd), 2 05-1 85 (2H, dd)

5-Benzvl-2-(4-chlo henyl)-2,5dιazabιcyclo[22 l]heptan(122)

1 5 (121) wurden in 20 ml conc HCl gelost und bei 0-5°C eine Losung von 0 38 g NaNO, in 3 ml Wasser zugetropft, sodaß die Temp unter 5 °C blieb Nun wurde die Losung auf eine aus 1 61 g CuS0 ₄ x 5 H-O, 0 41 g NaCl. 0 39 g NaHSO ₃ und 0 23 g NaOH hergestellten Losung von CuCl in 10 ml HCl conz getropft und 4 Stunden auf 50 °C erwärmt Nun wurde auf 100 ml Wasser gegossen, mit K _: C0 ₃ alkalisch gemacht und mit Ether (5 x 100 ml) extrahiert Eindampfen und Kugelrohrdestillation (Kp 5 mbar 135°C) ergaben 0 6 g (37° β d Th (122) als farbloses Ol DC CHCl ₃ /Methanol (9 1 )

^' H-NMR (CDClj) 7 40 - 7 15 (7H, m), 6 90 - 6 50 (2H, m), 4 25 (IH, m), 3 70 (2H, s) 3 60-3 45 (H. ml 3 45-3 30 (2H, m), 2 95. 2 70 (2H, dd), 2 10-1 80 (2H, m)

5-BenzvI-2-(4-hydroxyphenyl)-2,5-dιazabιcvclo[2 2 l ]heptan( 123)

Zu einer Losung von 1 17 g (122) in 1 7 ml conz HCL wurden 0 35 g NaNO- in 5 ml Wasser langsam zugetropft, sodaß die Temperatur unter 5 °C blieb Nun wurde 2 Stunden bei 60 °C gerührt, die Losung mit NaHC0 ₃ neutralisiert und mit Ether (4 x 50 ml) extrahiert Ehe vereimgten organischen Phasen wurden über

Na,S0 ₄ getrocknet und eingedampft und kugelrohrdestilliert (Kp 0 05 mbar, 140°C) 0 1 g ( 123 ) als farbloses Ol (7 5% d Th ) DC CHCl ₃ /Methanol (9 1 )

'H-NMR (CDCl _j ) 7 50-7 00 (8 H, m), 685-6 40 (2H, m), 4,25 (I H, m), 3 80-3 30 (5H, m ). 3 05-2 65 (2H, m), 2 05, 1 90 (2H, dd)

5-Benzyl-2-(2-nιtrophenyl)-2,5-dιazabιcyclo[2 2 l]heptan(124)

Zu einer Losung von 22,3 g 2-Benzyl-2.5-dιazabιcyclo[2 2 l]heptan x 2 HBr in 1 10 ml wasserfreiem DMSO wurden 17 6 getrocknetes, fein vemebenes K ₂ CO ₃ und 9 0 g 2-Fluornιtrobenzol zugegeben Nun wurde 3

Stunden lang bei 80°C magnetisch gerührt, auf 300 ml Wasser gegossen, ausgefallene Knstalle abgesaugt, mit Ehisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet 19 1 g (124) als farblose Knstalle (96 9% d Th ), Schmp 107-108°C

DC Toluol/Aceton (l l ) oder CHCI ₃

'H-NMR (CDClj)

7,75 (h, d) ,7 35 (h, d), 7 30-7 15 (5H, m), 6 85-6 70 (2H, m), 4 30 (H, m), 3 65 (2H. s), 3 55 (2H, m), 2 90 (2H, dd), 2 85 (H, m), 2 00 (2H, dd)

5-Benzyl-2-(2-aπunophenyl)-2,5-dιazabιcyclo[2 2 l ]heptan( 125)

5 0 g (124) wurden in 360 ml Ethanol und 20 ml Wasser mit 4 g NH ₄ C1 und 6 7 Eisen Pulver unter mech Ruhren 4 Stunden auf Ruckflußtemperatur erwärmt Die Reaküonslosung wird über Cehte und Aktivkohle filtπert, eingedampft, mit 100 ml Wasser aufgenommen, mittels K,C0 ₃ auf pH 10 gebracht und mit Ether (4 x 50 ml) extrahiert Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na-S0 ₄ getrocknet, eingedampft und kugelrohrdestilliert (Kp 5 mBar 160-170°C) 2 20 g (48,8% d Th) (125) als farbloses 01 DC CHCl ₃ /Methanol (9 1 )

' H-NMR (CDClj) 7 45-7 20 (5H, m), 7 05-6 65 (4H, m), 3 95-3 65 (5H, m). 3 60-3 40 (2H m). 3 20-3 00 (H, m), 2 95-2 75 (2H, m), 2 00- 1 85 (2H, m)

5-Benzvl-2- ⁽ 2-chloφhenyl)-2,5-dιazabιcyclo[2 2 l ]heptan( 126)

Arbeits Vorschrift analog ( 122)

Ausbeute nach Kugelrohrdestillation (Kp 5mbar, 135°C) 0 60 g (37 5% d Th ) ( 126) als farbloses 01 DC CHCl ₃ /Methanol (9 1 )

Η-NMR (CDCl _j ) 7 50-7 20 (6H, m), 6 85-6 55 (3H m), 4 25 (H m), 3 85-3 70 (2H. s), 3 65-3 50 (H b) 3 45-3 30 (2H, m), 3 00. 2 75 (2H, dd), 2 15-1 80 (2H, m)

5-Benzyl-2-(2-dιmethylarmnophenyl-2,5-dιazabιcyclo[2 2 l]heptan(127) 5-Benzyl-2-(2-methylarmnophenyl)-2,5-dιazabιcyclo[2 2 1 ]heptan( 127-a)

0 95 g (125) wurden mit 0 5 g PO(OMe) ₃ für 2 Stunden auf 160-180°C erwärmt, abgekühlt, mit 5 ml 30%

NaOH hydrohsiert, 10 ml Wasser zugegeben und mit Ether (3 x 10 ml) extrahiert Eindampfen und Saulenchromatographie (CHCl ₃ /Methanol 3%) ergaben 0 15 g farbloses Ol ( 127-a) ( 15 6% d Th ) und 0 09 g farbloses Ol (107) (8 5% d Th )

Η-NMR (CDClj) (127-b) 7 45-7 20 (5H, m), 7 10-6 95 (2H, t), 6 80-6 00 (2H, dd), 3 90-3 65 (4H, m),

3 65-3 40 (2H, dd), 3 50-2 60 (6H, m), 2 0-1 80 (2H, m)

Η-NMR (CDCl _j ) (127) 7 40-7 20 (5H. ), 6 70-6 55 (3H, ), 640 (H, m), 3 75 (2H. s), 3 80-3 65 (H. ), 3 60-3 55 (2H, dd), 3 45-3 20 (3H, m), 2 90-2 75 (6H, s,s), 2 30-2 15 (2H, dd)

ITerstcIlung phenylsubstituicrter 2,5-Diazab.cyclo[2,2.1]heptaπc:

m Ω m ro σ>

Methode ( A) zur Cychsierung des Tπtosyl-4-hydroxιprohnol

20 g (35 mmol) Tπtosyl-4-hydroxιprohnol werden mit 75 ml Toluol, 9 8 g (100 mmol) Tnethvlamin und 35 mmol des entsprechend substituierten Anilins (frisch destilliert oder umknstalhsiert) im Stahlautoklaven 3 Stunden lang auf 160-170°C erwärmt Nach Abkühlen und Offnen des Autoklaven wird das Produkt mit

100 ml Toluol aus dem Autoklaven ausgespult, einmal mit 100 ml ges NaCl Losung und einmal mit 100 ml ges NaHCO _j Losung geschüttelt und die orgamsche Phase über Na ₂ S0 ₄ gertrocknet und eingedampft Das kπstahne Produkt wird mit Isopropanol digeπert, filtriert und getrocknet

Methode (B) zur Abspaltung der p-Ts Schutzgruppe

2 5 g Edukt werden in 40 ml Eisessig und 20 ml conz Schwefelsaure 2 Stunden lang bei 80 °C gerührt Anschließend wird auf 200 ml Eis Wasser gegossen, mit EtOAc (2 mal 100 ml) extrahiert (EtOAc Phase wird verworfen), die wassπge Phase mit 30% NaOH bis pH 12 versetzt und mit EtOAc (6 x 50 ml) extrahiert Diese Ethylacetatphase wird eingedampft und kugelrohrdestilliert farbloses Ol

NMR-Spektren

5-Phenyl-2-p-tosyl-2,5-dιa__abιcyclo[2 2 l]heptan (128)

'H-NMR(CDCl _j ) 768(2H, d), 729 (2H, d),718 (2H, m),672(H,t),64(2H, dd), 451 (H,b),432 (H, b), 352(2H,dd), 324(2H,dd),242 (3H,s), 186 (H, d), 140(H, d)

¹³ C-NMR(CDC1 ₃ ) 14618, 14349, 13527, 12966, 12910, 12718, 11684, 11239, 5998.5691, 5652, 5225,3650,2137

2-Phenyl-2,5-dιazabιcyclo[2 2 l]heptan (129)

Η-NMR (CDCl _j ) 7 23 (2H. m), 6 71 (3H, m), 4 30 (H, b), 3 78 (H, b), 3 66 (H, dd), 3 18-2 89 (3H. m), 2 06-1 78 (3H, m)

^r, C-NMR (CDCl _j ) 146 92, 129 09, 116 08, 1 12 41 , 59 78, 56 62, 56 22, 49 65, 37 18

5-(4-Methylphenyi)-2-p-tosyl-2,5-dιazabιcyclo[2 2 l]heptan (130)

¹ H-NMR (CDC1 ₃ ) 7 68 (2H, d), 7 27 (2H, d), 7 00 (2H, d), 6 36 (2H, d), 4 49 (H, s), 4 25 (H, s), 3 53 ( H d), 3 46 (H, dd), 3 26 (H. dd), 3 17 (H, d), 2 41 (3H, s), 2 24 (3H, s), 1 83 (H, d), 1 38 (H, d)

^π C-NMR (CDC1 ₃ ) 144 09. 143 44, 135 35, 129 63, 127 30, 125 96, 1 12 55, 60 02, 57 06. 56 73. 51 99,

3646,2136.2016

2-(4-Methylphenyl)-2,5-dιazabιcyclo[221 ]heptan ( 131 )

Η-NMR (CDCl _j ) 705 (2H, d), 648 (2H, d), 425 (H, s), 377 (H, s).368 (H, dd), 316 (H dd ⁾ 302 (H dd).292 (H. dd), 224 (3H, s), 195 (H, d), 182 (H, b), 180 (H, d)

5-(4-Chlorphenyl)-2-p-tosyl-2,5-dιazabιcyclo[22 l]heptan (132)

'H-NMR (CDC1 ₃ ) 752 (2H, d), 713 (2H, d), 696 (2H, d), 622 (2H, d), 438 (H, s), 412 (H, s), 340-329

(2H, m), 312 (H, dd), 303 (H, dd), 230 (3H, s), 173 (H, d), 128 (H, d)

¹³ C-NMR(CDCL ₃ DMSO) 14470, 14330, 13458, 12944, 12840.12677, 12058.11334, 5960, 5673, 5644.5181.3609,2100

2-(4-Chlorphenyl)-2,5-dιa__abιcyclo[22 l]heptan (133)

Η-NMR (CDCl _j ) 714 (2H, d), 645 (2H, d), 423 (H, s), 376 (H, s), 362 (H, d), 308 (H, d), 300 (H, d),

289 (H, d), 192 (H, d), 181 (H, d), 156 (H, b)

^I3 C-NMR (CDCl _j ) 14553.12878, 12056, 11344,5977,5683,5619,4950,3726

5-(4-Fluoφhenyl)-2-p-tosyl-2,5-dιazabιcyclo[2.2 l]heptan (134)

Η-NMR (CDClj) 768 (2H, d), 727 (2H, d), 682-695 (2H, m), 640-629 (2H, m), 449 (H, s), 423 (H, s), 352 (H, d), 346 (H, dd), 325 (H, dd), 313 (H, d) 241 (3H, s), 186 (H, d), 141 (H, d)

¹³ C-NMR (CDClj) 15763, 15296, 14356, 14280, 14277, 13521, 12965, 12717, 11573.11529, 11320,11305,5997,5735,5693,5179,3660,2134

2-(4-Fluorphenyl)-2,5-dιazabιcyclo[22 l]heptan (135)

'H-NMR (CDClj) 705-683 (2H, m), 652-628 (2H. m), 420 (H, s), 376 (H. s), 364 (H dd).310 (H, d)

300 (H. dd), 288 (H, d).196 (H, d), 181 (H, d), 176 (H, b)

^π C-NMR (CDClj) 15727,15263.14361,11567,11532, 11313, 11298,6021,5704.5627.4921,

3729

5-(3-Chlθφropvl)-%2-phenyl-2.5-dιazabιcvclo[221 ]heptan ( 136)

1 0 g (5 7 mmol) (129), 0 23 g (5 7 mmol) Natnumamid und 20 ml Toluol werden 1 Stunde auf Ruckflußtemperatur erwärmt Nun werden 0 93 g (5 7 mmol) l-Brom-3-chlθφropan in 10 ml Toluol über 20 Min zugetropft und 2 Stunden bei Ruckflußtemperatur gekocht nach Abkühlen wird mit 2n HCl (2 x 50 ml) extrahiert, die wassπge Phase mit 30% NaOH alkalisch gemacht und mit Toluol (3 x 40 ml) extrahiert Eindampfen und Kugelrohrdestillation (Kp 0 05 mbar, 120-130°C) ergaben 0 97 g (70 4% d Th ) (136) als farbloses Ol DC CHCl _j Methanol (9 1 )

'H-NMR (CDCl _j ) 7 19 (2H, m), 6 69 (3H, m), 4 27 (H, b), 3 68 (H, b), 3 60 (H, dd), 3 18-2 89 (5H, m), 2 36-1 36 (7H, m)

5-(2-Chlorethyl 2-(4-fluoφhenyl 2,5-dιazabιcyclo[2 2 l]heptan (137)

1 0 g (5 2 mmol) (135), 0 21 g (5 3 mmol) Natnumamid und 20 ml Toluol werden 1 Stunde auf Ruckflußtemperatur erwärmt Nun werden 0 77 g (5 2 mmol) 1 -Brom-3-chlorethan in 10 ml Toluol über 20

Min zugetropft und 2 Stunden bei Ruckflußtemperatur gekocht nach Abkühlen wird mit 2 n HCl (2 x 50 ml) extrahiert, die wassπge Phase mit 30% NaOH alkalisch gemacht und mit Toluol (3 x 40 ml) extrahiert Eindampfen und Kugelrohrdestillation (Kp 0 05 mbar, 100-120°C) ergaben 0 76 g (56 7% d Th ) (137) als farbloses Ol DC CHCl _j /Methanol (9 1 )

'H-NMR (CDCl _j ) Η-NMR (CDC1 ₃ ) 7 05-6 83 (2H, m), 6 52-6 28 (2H, m), 4 20 (H, s), 3 76 (H, s), 3 64 (H, dd), 3 10 (H, d), 3 00 (H, dd), 2 88 (H, d), 2 66-2 28 (2H, m), 2 20-1 90 (2H, m) 1 96 (H, d), 1 81 (H, d), 1 76 (H, b)

2-t-Boc-5-(2-hydroxyethyl)-2,5-dιa__abιcyclo[2.2 l]heptan (138)

In eine Losung von 2.5 g 2-t-Boc-2,5-dιazabιcyclo[2.2 l]heptan in 50 ml Methanol werden unter Ruhren bei 20°C 1 5 Stunden lang gasförmiges Ethylenoxyd langsam eingeleitet, wobei die Temperatur auf 35°C ansteigt Die Losung wurde eingedampft und das ohge Rohprodukt kugelrohrdestilliert (Kp 0 05 mbar. 90-

100°C) 1 60 g ( 138) als farbloses Ol (52 5% d Th )

¹ H-NMR (CDCl _j ) 4 31 (H, d), 3 54 (2H, t), 3 40 (H, d), 3 18 (H, dd), 2 92 (H, dd), 2 73 (2H. m), 2 56 (H d), 1 84 (H. d), 1 72 (H, d), 1 54 (9H, s)

¹ 'C-NMR (CDCl _j ) 157 80, 79 21 , 61 76, 61 24, 59 82, 59 68, 56 40, 56 09, 55 73, 55 43, 49.95. 49 21 36 01 35 36 28 27

2-Benzyl-5-(2-hydroxyethyl)-2,5-dιazabιcyclo[2 2 l]heptan ( 139)

Arbeitsvorschnft siehe (138)

Ausbeute 83 3% d Th (139) als farbloses 01, Kp (0 005 mbar, 120-130°C)

Η-NMR ( CDCl _j ) 7 30 (5H, m), 3 67-3 74 (2H, d), 3 55 (2H. m), 3 30 (2H, b), 3 20 (H. b), 2 87 (H. dd) 2 75 (H. dd), 2 71 (H, t), 2 67 (2H, m), 1 78 (H, m), 1 68 (H, m)

¹³ C-NMR (CDC1 ₃ ) 139 63, 128 29, 128 09, 126 65, 6249, 61 16, 59 80, 58 19, 56 45, 56 26, 56 19, 33 64

2-Benzyl-5-cyanomethyl-2,5-dιazabιcyclo[2 2 l]heptan (140)

Zu einer Losung von 3 g 2-Benzyl-2,5-dιazabιcyclo[22 l]heptan in 40 ml wasserfreiem Toluol wurden 3 g getrocknetes, fein verriebenes K ₂ C0 ₃ sowie 1 3 ml frisch destilliertes Chloracetonitπl zugegeben und 10 Stunden unter heftigem Rühren auf Ruckflußtemperatur erwärmt Die Losung wurde abgekühlt, filtπert und eingedampft Kugelrohrdestillation (Kp 0 01 mbar, 110-120°C) ergab 3 57 g (140) als farbloses Ol (97% d Th )

Η-NMR (CDCl _j ) 7 41-7 18 (5H, m), 3 65, 3 75 (2H, d), 3 53, 3 46 (2H, d), 3 45 (H, b), 3 37 (H, b), 3 04 (Η, d), 2 73 (H, d), 2 71 (H, dd), 2 68 (H, d), 1 82 (H, d), 1 77 (H, d)

^I3 C-NMR (CDCl _j ) 13941, 128 08, 127 92, 126 51, 11703, 6247, 61 39, 57 97, 57 09, 55 97, 41 23,

33 00

2-Benzyl-5-(2-amιnoethyl)-2,5-dιazabιcyclo[2 2 ljheptan (141)

Eine Losung von 5 74 g (25 3 mmol) (140) und 50 ml NH ₃ wurden in Methanol mit 2 g Raney-Nickel im

Stahlautoklaven bei 100 Bar H, und 100°C 2 Stunden hydπert Katalysator wurde abgesaugt, die Losung eingedampft und kugelrohrdestiUiert (Kp 0 01 mbar, 135-145°C) 5 02 g (141 ) als farbloses Ol (87% d Th )

Η-NMR (CDClj) 7 18 (5H, m), 3 70 (2H, d), 3 23 (2H, b), 2 69-2, 42 (8H, m), 1 71 (H, ddd), 1 65 (H. ddd), 1 70 (2H, b)

^π C-NMR (CDClj) 139 62, 127 92, 127 65, 126 19, 62 15, 61 15, 57 92. 57 30. 56 19. 55 91 , 40 80, 33 32

2-Benzyl-5-cyanoethyl-2,5- azabιcyclo[2 2 ljheptan (142)

Zu einer Losung von 3 g 2-Benzyl-2,5-dιazabιcyclo[2 2 ljheptan in 40 ml wasserfreiem Toluol wurden 2 5 g frisch destilliertes Acrylnitπl zugegeben und 24 Stunden unter heftigem Ruhren auf Ruckflußtemperatur erwärmt Die Losung wurde abgekühlt, filtnert und eingedampft Kugelrohrdestillation (Kp 0 01 mbar, 120- 130°C) ergab 3 43 g (142) als farbloses Ol (88% d Th )

'H-NMR (CDC1 ₃ ) 7 39-7 17 (5H, m), 3 70 (2H, d), 3 30 (H, b), 3 26 (H, b), 2 88-2 59 (4H, m). 2 74 (H, d) 2 63 (H, dd) 2 42 (2H, t), 1 75 (H, dd), 1 64 (H, dd)

¹³ C-NMR (CDCl _j ) 139 50, 128 17, 127 99, 126 57, 118 64, 62 40, 61 15, 58 68, 56 59. 55 91. 49 77, 33 66, 18 21

2-Benzyl-5-(2-amιnopropyl)-2,5-dιazabιcyclo[2 2 ljheptan (143) analog (141 )

Ausbeute 83 7% d Th farbloses 01, Kp (0 01) 120-130°C

'H-NMR (CDCl _j ) 7 18 (5H, m), 3 70 (2H, d), 3 31 (H, b), 3 16 (H, b), 2 91-248 (8H, m), 222 (2H, b), 1 71 (2H, m), 162 (H, d), 149 (H, d)

¹³ C-NMR (CDCl _j ) 139 46, 127 76, 127 54, 126 03, 61 55, 60 90, 57 76, 56 08, 55 32, 51 58. 39 99, 33 05, 31 97

2-(5-Benzy.-2,5-dιazabιcyclo[2 2 l]heptan essιgsaureethylester (144)

Zu einer Losung von 3 g 2-Benzyl-2,5-dιazabιcyclo[2 2 ljheptan in 40 ml wasserfreiem Toluol wurden 2 5 g Bromessigsaureethylester und 3 g getrocknetes, fein vemebenes K ₂ CO _j zugegeben und 8 Stunden unter heftigem Ruhren auf Ruckflußtemperatur erwärmt Die Losung wurde abgekühlt, filtπert und eingedampft Kugelrohrdestillation (Kp 0 01 mbar, 125-130°C) ergab 1 79 g (144) als farbloses Ol (40 % d Th )

¹ C-NMR(CDCl _j ) 17096, 13944, 12814, 12803, 12662,6231,6164,6036.5806, 5690, 5547, 5533, 3374, 1403

2-tBoc-5-dιphenylmethyl-2-5-dιazabιcyclo][2 2 ljheptan (145)

Zu einer Losung von 1 5 g 2-t-Boc-2,5-dιazabιcyclo[2 2 ljheptan in wasserfreiem THF wurden 0 8 g Tnethylamin undl 55 g Dtphenylmethylchloπd zugegeben und 4 Stunden bei Ruckflußtemperatur gerührt

Nun wurde THF abgedampft, mit 50 ml ges NaHCO _j Losung aufgenommen und 3 x mit 30 ml Ether extrahiert Eindampfen ergab 2 2 g gelbliche Knstalle (145) (78% d Th )

'H-NMR (CDCl _j ) 7 48-7 11 (10 H, m), 4 81 (H, b), 4 31 (H. d), 3 40 (H, d), 3 18 (H, dd). 2 92 (H, dd) 2 56 (H. d) 1 84 (H, d), 1 72 (H, d), 1 54 (9H, s)

Literaturliste

1 ) S Y Han. JE Sweeney, E S Bachmann, E J Schweiger, J T Coyle, B M Davis. M M Joul e, Eur J Med Chem 27, 673-687 (1992)

2) T Kametam. K Yamaki, S Yaki, K Fukumoto, J Chem Soc (0, 2602 ( 1969)

3) T Kametam, K Smshιdo, E Hayashi, J Org Chem , 36, 1259 (1971 )

4) T Kametam, C Seino, K Yamaki, S Shibuya, K Fukumoto, J Chem Soc , 1043-1047 (1971 )

5) T Kametam, K Yamaki, T Terui, S Shibuya, K Fukumotor. J Chem Soc Perkin 1, 1513-1516

(1972)

6) T Kametam, K Yamaki, T Terui, J Het Chem 10, 35-37 (1973)

7) J Szewczyk, A Lewin, F I Caroll, J Het Chem 25, 1809-1811 (1988)

8) R Vlahov, D Knkoπan, G Spassov, M Chinova, I Vlahov, G Parushev, G Snatzke, L Ernst, K Kieshch, W Abraham, W Shedπck, Tetrahedron 45, 3329 (1989)

9) P Strehlke, G A Hoyer, E Schröder, E Arch, Pharm 388 (2), 94-109 (1975)

10) M Ishizaki, K Ozaki, A Kanematsu, T Isoda, O Hoshino, J Org Chem 58, 3877-3885 (1993)

11 ) C Nogueira≤, W Dopke, G Lehmann, tetrahedron Letters 35, 3249-3250 ( 1971 )

12) H H Wassermann, R.J Gambale, Tertrahedron 48 (35), 7059-7070 (1992)

13) J M Pons, A Pommier, J Leφin ere, P Kocienski, J Chem Soc , Perkin Trans I 14, 1549-1551

( 1993)

14) T Kioshi, Yakugaku Zhassi, 104, 1009 (1984)

15) B M Davsis, Pat WO 88/08708 AI ( 1988)

16) Stichting Biomed Res , Pat NL 88000350 AI ( 1989)

17) J Bastida, F Viladomat, J M Llabres, S Quiroga, C Codina, M Rubiraita, Planta Med 56, 123

1990

18) SJ Han, SC Maver, EJ Schweiger, B M Davis, MM JouUie. Boorg Med Chem Lett 1,579 1991

19) D Albngt,N Goldmann, Pat 64219(1968)

20) H G Boιt,W Dopke,AW Bei tner, Chem Ber 90,2197(1957)

21) R Manisch, M Kreh, U Muller, Helv Chim Acta 77, 1611 (1994)

22) H M Fales, L D Gioffiida, W C Wildmann, J Am Chem Soc 78, 4145 (1956)

23) S Kobayashi, K Satoh, S Numata, T Hingu, M Kihara, Phytochemistty 30, 675 (1991)

24) R W Kosley, L Davis, V Taberna- Pat EP 653427 AI (1995), US 93-137440

25) R W Kosley, L Davis, V Taberna, Pat EP 649846 AI (1995), US 93-137444

26) R W Kosley, L Davis, V Taberna, Pat EP 648771 AI (1995), US 93-137443

27) W S K Kaisha, EP 393400 (1990), JP 82321 (1989), JP 238064 (1989)

28) DL Romeroey, Pat WO 91-09849 (1991), US 90-07390(1990)

29) J E Aπowsmith, Pat EP 324543 (1 89), GB 8800694 (1988)

30) D G Hutchinson, Pat WO 9323384 (1993), US 92-880432 (1992)

31) PS Portoghese, A A Mikhail, J Org Chem 31 , 1059 ( 1966)

32) TF Braιsh,DE Fox, J Org Chem , 55, 1684-1687 (1990)

33) S Zιklova,K Ninov, Tr Nauchniozsled Khim Farm Inst 12,35-46(1982)

34) K Fujn, K Tomino. H Watanabe, J Pharm Soc Japan 74, 1049-51 (1954)

35) HG Moπen, R Danayer, R Linz. J Mathieu, H Stnibbe, S Trolin. Ind Chim Beige 22.409-416

(1957)

36) D C Jones, M.A Winter, K S Hirsch, N Stamm, H M Taylor, J Med Chem 33 ( 1 ).416-429 ( 1990)

37) G L Regnier, C G Guillonneau, J L Duhault, F P Tisserand, G Saint-Romas, S M Holstoφ, Eur J Med Chem 22. 243-250 (1987)

38) G.E Martin e a , J. Med. Chem 32, 1056 (1989)

39) Z Budai, Hpat. HU 61737 (1991 )

40) D W Smith, Pat. EP 345808 (1988), US 204845 (1988), US 338253 (1 89)

41 ) J P Yevich, EP 400661 (1990), US 360657 (1989), US 503197 (1990)

42) T F Braish, Pat.EP 397351 (1990), US 350423 (1989), US 423063 (1989)

43) am 15 Oktober 1995 bekanntgemachte όsteπ. Patentanmeldung 1980/94 vom 21 Oktober 1994

44) G L Ellmann K.D. Courtney, V Andres, R.M. Featherstone, Biochem, Pharmacol 7, 88 (1961)