Le brevet Japonais JP 7612093 décrit des composés de formule : comme hypocholestéroiémiants.

Le brevet Japonais JP 63201643 décrit l'utilisation de 4-palmitylsulfonate de potassium comme adjuvant dans les supports photographiques.

FR-A-2 457 281 a décrit des sels de l'acétyl homotaurine comme stabilisateurs membranaires.

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'acides sulfoniques, phosphoniques et phosphiniques représentés par la formule (I) : dans laquelle X est choisi parmi R étant un radical un radical alkyle en Ci-C ?, Ri, R2, R3 sont choisis parmi ('hydrogène et un radical alkyle en C,-C7 A représente un groupement de formule avec v et w = 0, 1,2 ou un groupement de formule

R5, R6 étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle en Cl-C7, un radical aryle ayant de 6 à 14 atomes de carbone et un radical hétéroaryle choisi parmi furyle, thiényle et thiazolyle, les radicaux aryle et hétéroaryle pouvant porter 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alkyle en C,-C7, un halogène ou un groupe trifluorométhyle, et t = 1-3.

R4 est choisi parmi t'hydrogène, un radical alkyle en C,-C,, un radical CF3, un radical aryle ayant de 6 à 14 atomes de carbone et un radica ! hétéroaryte choisi parmi furyle, thiényle et thiazolyle, les radicaux aryle et hétéroaryle pouvant porter 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alkyle en Ci-C ?. un halogène ou un groupe trifluorométhyle, M représente un métal monovalent (Na, K, Li) ou un métal divalent (Ca, Mg, Sr, Zn), m=1 ou2, p = 1-2 et q = 1-2, p et q étant tels que la neutralité électrique du sel soit assurée, R4 n'étant pas un radical méthyle lorsque Ri, Rz et R3 représentent l'hydrogène.

Les composés de l'invention peuvent contenir des centres chiraux. Les isomères optiques, les racémiques, les énantiomères, ies diastéroisomères font partie de l'invention.

La demanderesse a montré que cette famille de produits permettent de diminuer la consommation d'alcool chez le rat présentant une dépendance alcoolique. Leurs applications thérapeutiques concement entre autre le domaine de la dépendance à I'alcool et à d'autres substances susceptibles d'entrainer une accoutumance comme par exemple les dérivés opiacés, les nicotiniques, les caféiniques, les amphétamines, les cannabinoïdes, les tranquillisants.

La présente invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un des composés de formule (I) éventuellement en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les compositions selon l'invention on pourra citer, à titre d'exemple et de façon non limitative les comprimés, gélules, solutions buvables, capsules.

Les composés de l'invention peuvent être administrés à doses comprises entre 0,01 g et 1 g de une à trois fois par jour.

Parmi les composés préférés de la formule 1 on peut citer par exemple :

3-(2-(méthyl) propanoylamino)-propanesulfonate(2-(méthyl) propanoylamino)-propanesulfonate de calcium 3-(2-(méthyl) propanoylamino)-propanesulfonate(2-(méthyl) propanoylamino)-propanesulfonate de magnésium calcium3-(butanoylamino)-propanesulfonatede 3- (butanoylamino)-propanesulfonate de magnésium 5-(acétylamino)-pentanesulfonate(acétylamino)-pentanesulfo nate de calcium 3- (pentanoylamino)-propanesulfonate de calcium 3-(benzoylamino)-propanesulfonate(benzoylamino)-propanesulfo nate de calcium magnésium3-(benzoylamino)-propanesulfonatede 3-(acétylamino)-propanesulfonate(acétylamino)-propanesulfo nate de strontium 3-(2-(méthyl) propanoylamino)-propanesulfonate(2-(méthyl) propanoylamino)-propanesulfonate de zinc 3-(2-(méthyl) propanoylamino)-propanesulfonate(2-(méthyl) propanoylamino)-propanesulfonate de strontium 3- (3- (méthyl) butanoylamino)-propanesulfonate de calcium 3- (3- (méthyl) butanoylamino)-propanesulfonate de magnésium 3-(2-2-(diméthyl) propanoylamino)-propanesulfonate(2-2-(diméthyl) propanoylamino)-propanesulfonate de calcium 3-(2-2-(diméthyl) propanoylamino)-propanesulfonate(2-2-(diméthyl) propanoylamino)-propanesulfonate de magnésium calcium3-(acétylamino)-2-méthyl-propanesulfonatede calcium3-(acétylamino)-3-méthyl-propanesulfonatede magnésium3-(acétylamino)-3-méthyl-propanesulfonatede 3-(acétylamino)-1-méthyl-propanesulfonate(acétylamino)-1- méthyl-propanesulfonate de calcium 3-(acétylamino)-2-phényl-propanesulfonate(acétylamino)-2- phényl-propanesulfonate de calcium calcium2-(2-acétylaminométhyl)-phénylméthanesulfonatede calciumN-méthyl-3-(acétylamino)-propanesulfonatede (3-(acétylamino)-propyl)-éthyl-phosphinate de calcium 3-(acétylamino)-2-2-diméthyl-propanesulfonate(acétylamino )-2-2-diméthyl-propanesulfonate de calcium calcium.3-(trifluorométhylcarbonyl)-propanesulfonatede On préfère tout particulièrement les composés de formule I dans lesquels R4 est un radical alkyle en C2-C7 et notamment un radical ramifié.

Les composés suivants font également partie de l'invention : Acide 3-(acétylamino)-propanesulfonique Acide 3-((2-méthyl)-propanoylamino)-propanesulfonique Acide 3-(butanoylamino)-propanesulfonique Acide 5-(acétylamino)-pentanesulfonique Acide 3- (pentanoylamino)-propanesulfonique Acide 3-(benzoyiamino)-propanesulfonique Acide 3-(acétylamino)-propanephosphonique

Acide N-méthyl-3-(acétylamino) propanesulfonique Acide 3- ( (3-m6thyl) butanoylamino)-propanesulfonique Acide 3-((2-2-diméthyl)propanoylamino)-propanesulfonique Acide 3- (acétylamino)-2-méthyl-propanesulfonique Acide 3-(acétylamino)-3-méthyl-propanesulfonique ACide3-(acétylamino)-1-méthyl-propanesulfonique Acide 3-(acétylamino)-2-phényl-propanesulfonique Acide 2-(2-acétylaminométhyl)-phénylméthanesulfonique Acide (3- (acétylamino)-propyl)-éthyl-phosphinique Acide 3- (acétylamino)-2-2-diméthyl-propanesulfonique Acide 3- (trifluorométhylcarbonoyl)-propanesulfonique L'invention vise également un procédé de préparation des composés de l'invention.

Celui-ci est résumé dans le schéma 1.

Schéma 1 : La réaction peut être effectuée en faisant réagir le composé de formule (II) avec la base M (OH) z où z est la valence de M puis, en maintenant à une température comprise entre 15° C et 20° C, on ajoute t'anhydride de formule (IV). On laisse réagir une nuit et après traitement on obtient le composé de formule (I).

La liste des exemples suivants illustrant l'invention n'est pas limitative. Dans les données de résonnance magnétique nucléaire du proton (RMN'H), les abréviations suivantes ont été employées : 'ppm pour parties par million s pour singulet d pour doublet t pour triplet q pour quadruplet m pour massif complex j pour les couplages exprimés en Hertz dd pour doublet de doublet Exemple 1 3-(2-2-(diméthyl) propanoylamino)-propanesulfonate(2-2-(diméthyl) propanoylamino)-propanesulfonate de calcium Ci6H32CaN20aS2 PM = 484,65 A une solution de 22,3 g (0,1 mole) d'acide aminopropanesulfonique dans une quantité suffisante d'eau distillée, on ajoute 8,1 g (0,11 mole) de Ca (OH) 2. On obtient une suspension blanche que l'on maintient sous agitation 15 minutes.

On refroidit à 15° C et on ajoute goutte à goutte 35,2 g (0,2 mole) d'anhydride (2-2- diméthyl) propanoique en maintenant la température entre 15° C et 20° C. On porte ensuite sous agitation une nuit à température ambiante. La solution obtenue est ensuite évaporée sous vide et le résidu est repris avec qs d'eau distillée pour le solubiliser. On ajoute à nouveau 17,6 g (0,1 mole) d'anhydride (2-2-diméthyl) propanoique entre 15° C et 20° C puis on laisse à nouveau une nuit sous agitation à température ambiante. On évapore à sec sous vide. Le résidu est repris par 300 mi d'éthanol absolu contenant 1,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le précipité obtenu est essoré, séché. On le reprend ensuite par la quantité d'eau distillée nécessaire à sa dissolution. Après lavage à t'éther, on additionne lentement à la phase aqueuse de t'acétone jusqu'à l'obtention d'un trouble persistant. On poursuit l'agitation jusqu'à fin de précipitation, on essore et on sèche.

Poids obtenu : 4,5 g (Rdt : 37 %)

PFG : C IRyc=o : 1623 cm-1 'HRMN (D2O) # en ppm : 0,83 (s, 3CH3) ; 1,59 (m, CH2) ; 2,56 (m, CH2) ; 2,97 (m, CH2).

Analyse pondérale : (C16H32CaN2O8S3 ; 0,25H20) C% H% Ca% N% S% Calculée 39, 65 6,66 8,27 5,78 13,23 Trouvée 38,72 6,61 8,49 5,87 13,33 Exemple 2 calcium3-(2-(méthyl)propanoylamino)-propanesulfonatede

C, 4H28CaN208S2 PM = 456,60 360°CPFG> IRγC=O : 1644 cm~' 'HRMN (D20) 5 en ppm : 1,1 (d, 2CH3) ; 1,93 (m, CH2) ; 2,48 (m, CH2) ; 2,90 (m, CH2) ; 3,29 (t, CH2) :Analysepondérale C% H% Ca% N% S% Calculée 36,83 6,18 8,78 6,14 14,04 Trouvée 36,96 6,27 8, 70 6,27 14,25 Exemple 3 magnésium3-(2-(méthyl)propanoylamino)-propanesulfonatede

C, 4H28MgN208S2 PM = 440,83 PFG : 273°C- IRγC=O : 1644 cm~' 'HRMN (D2O) # en ppm : 0,95 (d, 2CH3) ; 1,78 (m, CH2) ; 2,34 (m, CH2) ; 2,76 (m, CH2) ; 3,14 (t, CH2)

Analyse pondérale : C% H% fv) g% N% S% Calculée 36,65 6,59 5,30 6,11 13,97 Trouvée 36,56 6,60 5,52 6,15 13,57 Exemple 4 3- (butanoylamino)-propanesulfonate de calcium

C, 4H2ÔCaN208S2 PM = 456,60 360°CPFG> IRγC=O : 1633 cm~' 'HRMN (D20) 8 en ppm : 0,81 (t, CH3) ; 1,49 (m, CH2) ; 1,84 (m, CH2) ; 2,12 (t, C ; 2,83 (m, CH2) ; 3,21 (t, CH2) Analyse pondérale : C% H% Ca% N% S% Calculée 36,83 6,18 8,78 6,14 14,04 Trouvée 36,84 6,23 8,79 6,30 14,29 Exemple 5 3- (butanoylamino)-propanesulfonate de magnésium

C14H28MgN208S2 PM = 440,83 PFG : 325° C 1635cm-1IRγC=O: 1HRMN (D2O) # en ppm : 0,94 (t, CH3) ; 1,64 (m, CH2) ; 1,98 (m, CH2) ; 2,26 (t, ; 2,97 (m, CH2) ; 3,35 (t, CH2) Analyse pondérale : (C14H28MgN2O8S2 ; 2H20) C% H% Mg% N% S% Calculée 35,26 6,76 5,10 5,38 13,45 Trouvée 35,11 6,62 5,35 5,90 13,10 Exemple 6 5-(acétylamino)-pentanesulfonate(acétylamino)-pentanesulfo nate de calcium

C, 4H28CaN208S2 PM = 456,60 PFG : 325-330° C 1637cm-1IRγC=O: 'HRMN (D20) 8 en ppm : (m, 2CH2) ; 1,74 (m, CH2) ; 1,97 (s, CH3) ; 2,93 (t, CH2) ; 3,17 (t, CH2) Analyse pondérale : H%Ca%N%S%C% Calculée 36,83 6,18 8,78 6,14 14,04 Trouvée 36,53 6,25 8,44 6,29 13,95 Exemple 7 3- (pentanoylamino)-propanesulfonate de calcium C16H32CaN208S2 PM = 484,65 <BR> <BR> <BR> PFG>360°C<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1633cm-1IRγC=O: 'HRMN (D20) 8 en ppm : 0,99 (t, CH3) ; 1,4 (m, CH2) ; 1,67 (m, CH2) ; 2,04 (m, CH2) ; 2,35 (t, CH2) ; 3,03 (m, CH2) ; 3,41 (t, CH2) Analyse pondérale : H%Ca%N%S%C% Calculée 39,65 6,66 8,27 5,78 13,23 Trouvée 39,75 6,75 8,33 5,54 13,23 Exempte 8 3- (benzoylamino)-propanesulfonate de calcium

C2oH24CaN208S2 PM = 524,63 360°CPFG> IRγC=O : 1637 cm~' 'HRMN (D20) 8 en ppm : 1,78 (m, CH2) ; 2,72 (m, CH2) ; 3,21 (t, CH2) ; 7,2-7, 45 (m, 5AR) Analyse pondérale : 1H2O); C% H% Ca% N% S% Calculée 44,27 4,83 7,39 5,16 11,82 Trouvée 43,98 4,75 7,23 5,11 11,42 Exemple 9 3- (benzoylamino)-propanesulfonate de magnésium C2oH24MgN208S2 PM = 508,86 PFG : 350° C 1640cm-1IRγC=O: 'HRMN (D20) 8 en ppm : 1,9 (m, CH2) ; 2,83 (m, CH2) ; 3,33 (t, CH2) ; 7, 32-7,68 (m, 5AR) Analyse pondérale : (C2oH24MgN20gS2 ; 2H20) C% H% Mg% N% S% Calculée 44,08 5,18 4,46 5,14 11,77 Trouvée 44,49 5,18 4,48 5,16 11,42 Exemple 10 3-(acétylamino)-propanesulfonate(acétylamino)-propanesulfo nate de strontium

C, oH2oN208S2Sr PM = 448,03 PFG : 305-308° C IRγC=O : 1632 cm~' 'HRMN (D20) 5 en ppm : 1,6 (m, CH2) ; 1,66 (s, CH3) ; 2,61 (m, CH2) ; 2,97 (t, CH2) Analyse pondérale : H%N%S%Sr%C% Calculée 26,81 4,50 6,25 14,31 19,56 Trouvée 20,77 4,57 6,16 13,77 19,53 Exemple 11 3-(2-(méthyl) propanylamino)-propanesulfonate(2-(méthyl) propanylamino)-propanesulfonate de zinc C14H28N208S2Zn PM = 481,89 PFG : 114°C 1637cm-1IRγC=O: 'HRMN (D20) 5 en ppm : 0,77 (d, CH3) ; 1,6 (m, CH2) ; 2,17 (m, CH) ; 2,58 (m, CH2) ; 2,97 (t, CH2) Analyse pondérale : (C, 4H28N208S2Zn ; 2H20) H%N%C% S% % Calculée 32,46 6,27 5,41 12,38 12,62 Trouvée 32,46 6,27 5,30 12,38 12,44 Exemple 12 3-(2-(méthyl) propanoylamino)-propanesulfonate(2-(méthyl) propanoylamino)-propanesulfonate de strontium

C14H28N2O8S2Sr PM = 504,14 PFG : 345-350° C IR., c=o : 1642 cm'' 'HRMN (D20) 5 en ppm : 1 (d, CH3) ; 1,83 (m, CH2) ; 2,39 (m, CH) ; 2,8 (m, CH2) ; 3,19 (t,CH2) Analyse pondérale : C%. H% N% S% Sr% Calculée 33,36 5,60 5,56 12,72 17,38 Trouvée 33,12 5,62 5,24 12,24 17,85 Exemple 13 calcium3-(3-(méthyl)butanoylamino)-propanesulfonatede C, 6H32CaN208S2 PM = 484,65 PFG> 350° C<BR> 1633cm-1IRγC=O: 'HRMN (D20) 5 en ppm : 0,91 (d, 2CH3) ; (m, 2CH2 + CH) ; 2,92 (m, CH2) ; 3,3 (t, CH2) Analyse pondérale : C% H% Ca% N% S% Calculée 39,65 6,66 8,27 5, 78 13,23 Trouvée 39,07 6,41 8,37 5,83 13,08 Exemple 14 3- (3- (méthyl) butanoylamino)-propanesulfonate de magnésium C16H32MgN2O8S2 PM = 468,88 PFG : 280-287° C 1644cm-1IRγC=O: 'HRMN (D2O) 5 en ppm : 0,66 (d, 2CH3) ; 1,63-1,87 (m, 2CH2 + CH) ; 2,67 (m, CH2) ; 3,05 (t, CH2) Analyse pondérale : (C16H32MgN2O8S2, 2H2O) C% H% Mg% N% S% Calculée 38,05 7,18 4,81 5,55 12,70 Trouvée 38,40 7,10 5,53 5,67 13,13 Exemple 15 magnésium3-(2,2-(diméthyl)propanoylamino)-propanesulfonate de Ci6H32MgN20aS2 PM = 468,88 PFG : 200-250° C ) Rvc=o : 1630 cm-' 'HRMN (D2O) 8 en ppm : 1,28 (s, 3CH3) ; 2,04 (m, CH2) ; 3,02 (m, CH2) ; 3,42 (t, CH2) Analyse pondérale : (C16H32MgN2O8S2, 5H20) C% H% Mg% N% S% Calculée 34,42 7,57 4,35 5,04 11,49 Trouvée 33,94 7,48 4,35 5,38 11,68 Exemple 16 3- (acétylamino)-2-méthyl-propanesulfonate de calcium C12H24CaN2O8S2 PM = 428,54 PFG : 270°C 1638cm-1IRγC=O: 'HRMN (D20) 8 en ppm : 1,15 (d, CH3) ; 2,07 (s, CH3) ; 2,25 (m, CH) ; 2,83 (m, CH) ; 3,02 (m, CH) ; 3,24 (n, CH2) Analyse pondérale : (C12H24CaN2O8S2, 0,5H20) C% H% Ca% N% S%

Calculée 33,63 5,65 9,35 6,54 14,96 Trouvée 32,41 5, 74 9,28 6,27 14,47 Exemple 17 3-(acétylamino)-3-méthyl-propanesulfonate(acétylamino)-3- méthyl-propanesulfonate de calcium

C12H24CaN2O8S2 PM = 428,54 PFG : 275-285° C 1364cm-1IRγC=O: 'HRMN (D20) 8 en ppm : 1,15 (d, CH3) ; 1,85 (m, CH2) ; 1,98 (s, CH3) ; 2,91 (t, CH2) ; 3,94 (m, CH) Analyse pondérale : (C,2H24CaN208S2,0,5H20) C% H% Ca% N% S% Calculée 32,96 5, 76 9,17 6,41 14,66 Trouvée 32,61 5,79 8,95 6,34 14,29 Exemple 18 3- (acétylamino)-3-méthyl-propaneslfonate de magnésium

Ci2H24CaN20aS2 PM = 428,54 'HRMN (D20) 8 en ppm : 1,1 (d, CH3) ; 1,78 (m, CH2) ; 1,9 (s, CH3) ; 2,84 (t, CH2) ; 3,85 (m, CH) Exemple 19 3-(acétylamino)-1-méthyl-propanesulfonate(acétylamino)-1- méthyl-propanesulfonate de calcium

C12H24CaN2O8S2 PM = 428,54 360°CPFG> <BR> <BR> <BR> 1640cm-1IRγC=O: <BR> <BR> <BR> <BR> 'HRMN (D20) 5 en ppm : 1,44 (d, CH3) ; 1,77 (m, CH) ; 2,11 (s, CH3) ; 2,33 (m, CH) ; 3,03 (m, CH) ; 3,45 (m, CH2) Analyse pondérale : C% H% Ca% N% S% Calculée 33,63 5,65 9,35 6,54 14,96 Trouvée 33,34 5,67 9,35 6,50 15,06 Exemple 20 2- (2-acétylaminométhyl)-phénylméthanesulfonate de calcium

C2oH24CaN208S2 PM = 524,63 PFG : 260-265° C 1640cm-1IRγC=O: 'HRMN (D20) 8 en ppm : 2 (s, CH3) ; 4,26 (m, CH2) ; 4,48 (s, CH2) ; 7,3-7,4 (m, 4AR) AnalyseAnalysepondérale : 1H2O) C% H% Ca% N% S% Calculée 44,26 4,83 7,38 5,16 11,81 Trouvée 44,45 4,80 7,63 5,23 11,25 Exemple 21 calciumN-méthyl-3-(acétylamino)-propanesulfonatede

C12H24CaN2O8S2 PM = 428,54 IR,,c=o : 1611 cm~'

'HRMN (D2O) 8 en ppm : 2 (m, CH2) ; 2,1 (s, CH3) ; 2,9 (m, CH2) ; 3,06 (s, CH3) ; 3,48 (n,CH2) Exemple 22 (3-(acétylamino)-propyl)-éthyl-phosphinate de calcium

C, 4H30N206Ca PM = 424 PFG : 200-250° C 1644cm-1IRγC=O: 'HRMN (D2O) 5 en ppm : 0,93 (m, CH3) ; 1,36-1,6 (m, 3CH2) ; 1,88 (s, CH3) ; 2,95 (t, CH2) Exemple 23 3-(acétylamino)-2-phényl-propanesulfonate(acétylamino)-2- phényl-propanesulfonate de calcium

C22H28CaNO8S2 PM = 552,69 PFG : 240-250° C 1636cm-1IRγC=O: 'HRMN (D20) 8 en ppm : 1,88 (s, CH3) ; 3,28-3,48 (m, 2CH2) ; (m, CH) ; 7,33- 7,46 (m, 5AR) Analyse pondérale : (C22H28CaN208S2, 1H2O) C% H% Ca% N% S% Calculée 46,33 5,30 7,02 4,91 11,24 Trouvée 46,66 5,04 7,23 4,96 10,36

On donnera ci-après les résultats d'une étude pharmacologique des composés de l'invention.

Consommation d'alcool chez les rats dépendants : Des rats de souche Long-Evans et pesant 200 g à la mise en place de l'essai sont isolés en cage individuelle. Pour établir la dépendance alcoolique, on leur donne pour seule boisson une solution d'eau alcoolisée à 10 % (VN) pendant 3 semaines. La nourriture leur est fournie ad-libitum.

A l'issue de cette période de 3 semaines, on offre à I'animal pendant 2 semaines le choix entre de 1'eau et de l'eau alcoolisée. Seuls les rats consommant plus de 3 g/kg d'alcool par jour sont conservés pour la suite de fessai.

A l'issue de cette période, on administre le produit à étudier par voie intrapéritonéale à la dose de 100 mg/kg/j pendant deux semaines sur des lots de 5 à 8 rats. Un lot témoin reçoit de 1'eau physiologique par voie intrapéritonéale. Tous les rats ont libre choix entre 1'eau et la solution alcoolisée, et la nourriture est ad-libitum.

Les consommations d'eau et de solution alcoolisée sont notées avant et pendant le traitement et rapportées au poids de I'animal.

A titre d'exemple, on a représenté sur la figure 1 I'effet du composé de 1'exemple 1 sur la consommation d'alcool.

Dans des essais in vitro, il a par ailleurs été montré que ces composés avaient la capacité de déplacer l'acétylhomotaurinate de calcium tritié à partir d'une préparation de coupe de cerveau de rat. Exemple IC50 (tim) 1 46, 9 3 28,9 14 42 15 49,5 93