(India) (1976), 48. Pt 6,280-5].

Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt neue Naphthyl-und heterocyclisch-substitu- ierte Sulfonamide der allgemeinen Formel (1), inwelcher A für Reste der Formeln steht,

worin G Wasserstoff, Halogen, Nitro, Carboxyl, Cyano oder Hydroxy bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyloxy bedeutet, oder einen Rest der Formel- (CHZ)-NR3R4,-SO2-NR3'R4',-0-SO, _R' oder bedeutet, worin a eine Zahl 1,2,3 oder 4 bedeutet, R3, R3, R4 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff. Phe- nyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, R5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlen- stoffatomen bedeutet, oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Tri- fluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder

verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, R'für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh- lenstoffatomen steht, D, E, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff. Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Carboxyl, die Gruppe-SO2-N (CH3) 2, Trifluormethyl, Tri- fluormethoxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen, R2 und R2 gleich oder verschieden sind und für Adamantyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Methyl substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen ste- hen, das gegebenenfalls ein-bis 3-fach gleich oder verschieden durch gerad- kettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Cyano, Azido, Halogen. Nitro, Amino oder Trifluormethyl oder Phenyl substituiert ist, wobei das Phenyl seinerseits durch Nitro, Halogen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und/oder Alkyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln oder-NR8R9 substituiert ist, worin

R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist, R7 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradketti- ges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R2 und/oder R2 für Phenyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Nitro, Halogen oder durch geradkettiges oder ver- zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder R2 und/oder R2 für Reste der Formeln stehen, und deren Salze.

Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.

Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin- dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon-oder Sul- fonsäuren wie beispielsweise Fumarsäure,Äpfelsäure,Maleinsäure, Milchsäure,Benzoesäure,oderMethansulfonsäure,Zitronensäu re,Weinsäure, ToluolsulfonsäureoderNaphthalindisulfon-Ethansulfonsäure,P henylsulfonsäure, säure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall-oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrum-, Kalium-, Magnesium-oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di-bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylami- noethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in ver- schiedenen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereo- mere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racem- formen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Im Rahmen der Erfindung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allge- meinen Formel (I) im Fall der Naphthylverbindungen in Bezug auf die-SO,-NH- Gruppe in der a-oder ß-Position an das Naphthylgerüst (A) gebunden sein und die NH-CO-R2-Gruppe in o-, m-oder p-Position mit dem Phenylring verknüpft sein.

Bevorzugt wird die-SO,-NH-Gruppe in a-und ß- Position an das Naphthylgerüst (A) und die-NH-CO-R2-Gruppe in m-oder p-Position an den Phenylrest gebunden. Besonders bevorzugt wird die-SO2-NH-Gruppe in a Position an das Naphthylgerüst (A) und die-NH-CO-R2-Gruppe in p-Position an den Phenylrest geknüpft.

Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher A für Reste der Formeln steht, worin G Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Carboxyl oder Hydroxy bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff- atomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einen Rest der Formel -(CH2)a-NR3R4, -SO2R3'R4', -O-SO2-R5 oder bedeutet,

worin a eine Zahl 1,2 oder 3 bedeutet, R3, R ? R4 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, R5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Tri- fluormethyl, Trifluormethoxy oder durch gerad- kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, R'für Wasserstoff oder Methyl steht, D, E, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor. Nitro, Cyano, Hydroxy, Carboxyl, die Gruppe-SO2-N (CH3) 2 oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen stehen, R2 und Rr gleich oder verschieden sind und für Adamantyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen, oder

für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom oder Methyl substituiert sind, oder fur geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ste- hen, das gegebenenfalls ein-bis 3-fach gleich oder verschieden durch gerad- kettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder Trifluormethyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Nitro, Fluor, Chlor, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und/oder Alkyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln -NH-CO2R'oder-NR8R9 substituiert ist, worin R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist, R7 Methyl oder Ethyl bedeutet, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeu- ten, oder R2 und/oder R2'für Phenyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder Methyl substituiert ist, oder R2 und/oder R2' für Reste der Formeln stehen,

und deren Salze.

Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel(I), in welcher A für Reste der Formeln steht,

worin G Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Carboxyl oder Hydroxy bedeutet, oder

geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff- atomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet. oder einen Rest der Formel-(CH2) a-NR3R4,-So2-NR3 R4,-O-SO2 Rs oder bedeutet, worin a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet, R3, R3, R4 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phe- nyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen- stoffatomen bedeutet, oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh- lenstoffatomen substituiert sind, R1 für Wasserstoff oder Methyl steht, D, E. L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy, Methyl, Carboxyl, die Gruppe -SO2N (CH3) 2, Methoxy oder Methoxycarbonyl stehen,

R2 und R2 gleich oder verschieden sind und für Adamantyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder für Cyclopropyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Methyl substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen ste- hen, das gegebenenfalls ein-bis 3-fach gleich oder verschieden durch gerad- kettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder Trifluormethyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Nitro, Fluor, Chlor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substitu- iert sein kann, und/oder Alkyl gegebenenfalls durch einen Rest der Formel -NH-Co2R7oder-NR8R9 subsituiert ist, worin R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist, R7 Methyl oder Ethyl bedeutet, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeu- ten, oder R2 und/oder R2'für Phenyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor oder Nitro stubstituiert ist,

oder R2 und/oder R2' für Reste der Formeln stehen, und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugt sind die in der Tabelle A aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen : Tabelle A : Struktur HUI nô OS \ 0 / s--o- H iN H O S O N 0 ci Struktur // O ! s uu 11 H-0-H

Die vorliegende Erfindung umfaßt außerdem die Verwendung von N-[4-[[[5-(dime- thylamino)-1-naphthalenyl] sulfonyl] amino] phenyl]-acetamid als antivirales Mittel, insbesondere gegen Cytomegalieviren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben, zunächst durch katalytische Hydrierung mit Palladium/C oder durch Reduktion mit SnCI, in inerten Lösemitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

inwelcher A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben, überführt, und abschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) Q-CO-R' (IV) in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat und Q für Hydroxy oder Halogen, vorzugsweise für Chlor steht, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels umsetzt, oder [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (V)

in welcher D, E, R'und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, zunächst wie unter [A] beschrieben durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart von Pd/C in inerten Lösemitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) in welcher D, E, R'und R2 die oben angegebene Bedeutung haben. überführt und abschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) A-SO,-T (VII), in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat,

und T für Halogen, vorzugsweise für Chlor steht, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden : fat 02s-H-0-NO O H2, Pd/C/CH3 oder SnCl2 CH3 Cl-CO-C(CH3)3

Als Lösemittel eignen sich für alle Verfahrensschritte die üblichen inerten Lösemit- tel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevor- zugt organische Lösemittel wie Ether z. B. Diethylether. Glykolmono-oder-dime- thylether. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Essigester, Pyridin, Triethyl- amin oder Picolin. Ebenso ist es möglich. Gemische der genannten Lösemittel, gege- benenfalls auch mit Wasser zu verwenden. Besonders bevorzugt sind Methylenchlo- rid, Tetrahydrofuran, Pyridin und Dioxan.

Als Basen eignen sich organische Amine, insbesondere (Trialkyl (C,-C,) amine, wie beispielsweise Triethylamin oder Heterocyclen wie Pyridin, Methylpiperidin, Piperi- din oder N-Methylmorpholin. Bevorzugt sind Pyridin, Triethylamin und N-Methyl- morpholin.

Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IV) eingesetzt.

Als Hilfsmittel eignen sich Carbodiimide wie beispielsweise Diisopropylcarbodi- imid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N- (3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodi- imid-Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol oder 1,2- Oxazolidumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonat oder Pro- panphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzotriazolyloxy-tris- (dimethylamino) phosphonium-hexyfluorophosphat oder Phosphonsäurediphenyl- esteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Dicyclohe- xylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid.

Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrig- tem Druck (z. B. 0. 5 bis 3 bar) durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die Reaktionen werden in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°Ct vorzugs- weise bei 0°C bis 30°C und bei Normaldruck durchgeführt.

Die Reduktionen können im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden wie SnCI, oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden.

Bevorzugt ist Palladium auf Tierkohle oder SnCI,.

Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchge- führt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die Reduktionen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C, vorzugsweise bei +10°C bis +40°C durchgeführt.

Als Lösemittel für die Acylierung eignen sich übliche organische Losemittel. die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwas- serstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethyl- amin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäure- triamid. Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan und Pyridin.

Die Acylierung wird in den oben aufgeführten Lösemitteln bei Temperaturen von 0°C bis +150°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis +100°C und bei Normaldruck durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (111), (IV), (V), (VI) und (VII) sind an sich bekannt oder nach literaturbekannten Methoden herstellbar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae, besonders gegenüber dem humanen Cytomegalievirus (HCMV). Sie sind somit zur Behandlung und Prophy- laxe von Erkrankungen, die durch Herpes-Viren, insbesondere Erkrankungen. die durch humane Cytomegalieviren (HCMV) hervorgerufen werden.

Die Anti-HCMV-Wirkung wurde in einem Screening-Testsystem in 96-Well-Mikro- titerplatten unter Zuhilfenahme von humanen embryonalen Lungenfibroblasten (HELF)-Zellkulturen bestimmt. Der Einfluß der Substanzen auf die Ausbreituns des

cytopathogenen Effektes wurde im Vergleich zu der Referenzsubstanz Ganciclovir (CymeveneR-Natrium), einem klinisch zugelassenen anti-HCMV-Chemotherapeuti- kum. bestimmt.

Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (50 mM) werden auf Mikro- titerplatten (96-Well) in Endkonzentrationen von 250-0,5 uM (micromolar) in Dop- pelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht. Toxische und cytostatische Sub- stanzwirkungen werden dabei miterfaßt. Nach den entsprechenden Substanzverdün- nungen (1 : 2) auf der Mikrotiterplatte wird eine Suspension von 50-100 HCMV-infi- zierten HELF-Zellen und 30 x 105 nichtinfizierten HELF-Zellen in Eagle's MEM mit 10% fötalem Kälberserum in jedes Näpfchen gegeben. und die Platten bei 37°C in einem COl-Brutschrank über mehrere Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zellra- sen in den substanzfreien Viruskontrollen, ausgehend von 50-100 infektiösen Zen- tren, durch den cytopathogenen Effekt des HCMV völlig zerstört (100% CPE). Nach einer Anfärbung mit Neutralrot und Fixierung mit Formalin/Methanol werden die Platten mit Hilfe eines Projektions-Mikroskopes (Plaque-Viewer) ausgewertet.

Die Ergebnisse sind für einige Verbindungen in der folgenden Tabelle zusammenge- faßt : Tabelle A Bsp.-Struktur HCMV Nr. EC 50 5 0, 087 NH NH _S ce 0, 1 NU oo// /O/SWN O H 56 0,064 o=s=o OS=O N NH O/I ci 0 er 7 H 0--\ O074 0 N ou/ oh 78 O/\S o (0 0, 08 F N I O/\ I I \ OH Bsp.-Struktur HCMV Nr. EC 50 99 H 0, 1 N/ 0 NH tS\-O f i 103 N H 0, 084 N H o=. S ; o c I 0 0 O O 1 3, H 0, 1 0 N t W OS/ OS. N F N \ I H

Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, die Vermehrung des HCMV in HELF-Zellen in z. T. 10-50fach niedrigeren Konzentrationen als CymevenR-Natrium hemmen und einen mehrfach höheren Selektivitätsindex aufwei- sen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch humanes Cytomegalievirus-ausgelöst werden. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden :

1) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).

2) Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalievirus-Infektionen bei Knochen- mark-und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infektio- nen oft lebensbedrohlich erkranken.

3) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.

4) Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren In vivo-Wirkung Tiere 5 Wochen alte männliche Mäuse, Stamm NOD/LtSz-Prkdc (scid)/J, wurden von einem kommerziellen Züchter (The jackson Lab., Bar Harbor) bezogen. Die Tiere wurden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Einstreu und Futter) in Isolatoren gehalten.

Virus/Infektion Murines Cytomegalievirus (MCMV), Stamm Smith. wurde in vivo (BALB/c) passa- giert und über eine fraktionierte Zentrifugation aufgereinigt. Das Titer wurde mit Hilfe eines Plaqueassays auf primären embryonalen Mäusefibroblasten untersucht.

Die Infektion der Mäuse erfolgte mit einer Dosis von fx105 pfu in einem Gesamtvo- lumen von 0,2 ml intraperitoneal. Diese Dosis führt bei 100% der infizierten Tiere nach ca. 11 Tagen zum Tode.

Behandlung/Auswertung 24 Stunden nach der Infektion wurden die Mäuse über einen Zeitraum von 8 Tagen zweimal täglich (morgens und abends) per os mit Substanz behandelt. Die Dosis betrug 25 mg/kg Körpermasse, das Applikationsvolumen 10 ml/kg Körpermasse. Die Formulierung der Substanzen erfolgte in Form einer 0. 5% igen Tylosesuspension. 16

Stunden nach der letzten Substanzapplikation wurden die Tiere schmerzlos getötet und Speicheldrüse. Leber und Niere entnommen.

Aus 25 mg der Gewebe wurde über Phenol/Chloroform-Extraktion genomische DNA aufgereinigt. Die Quantifizierung der DNA erfolgte photometrisch und mit Hilfe der Formel OD26ox5O=mg/ml.

Die Reinheit der DNA wurde über den Quotienten OD260/OD280 kontrolliert und die DNA anschließend mit Tris-EDTA pH = 8,0 eingestellt.

Die Quantifizierung der MCMV-DNA erfolgte mittels DNA-Dot-Blot-Hybridisie- rung. Als Sonde wurde ein Digoxygenin-gelabeltes (Boehringer-Mannheim, eben- falls aufgeführte Puffer, wenn nicht anders beschrieben) 1,2 kb Fragment aus dem Bereich MCMV, Smith, HindIII J, verwendet. Die Detektion der Signale erfolgte mittels Chemolumineszenz. Dafür wurde die Membran für 3 Minuten in I x Digoxygenin-Waschpuffer I gewaschen. Im Anschluß wurden die Filter für 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Schütteln in I x Digoxygenin Blockierungs- lösung inkubiert. Die Filter wudren danach für 30 Minuten in 20 ml/100 cm'Mem- bran mit der Anti-DIG-Alkalische-Phosphatase-Konjugatlösung (1 : 20000 in 1 x Digoxygenin Blockierungslösung) inkubiert. 2 je 15 Minuten dauernde Wasch- schritte mit 1 x Digoxygenin-Waschpuffer schlossen sich an. Es folgten 5 Minuten Äquilibrierung der Filter in 1 x Digoxygenin-Detektionspuffer und die Detektion mittels 1 ml/100 cm2 Membranfläche 1 : 100 verdünnte CDP-Star-Lösung. Nach Ausstreichen der CDP-Star-Lösung und 5 minütiger Inkubation in einer dunklen Box erfolgte der Nachweis der Chemolumineszenz bzw. die Auswertung mittels Röntgen- film (Kodak) oder LumiImager (Boehringer Mannheim).

Alle Ergebnisse wurden statistisch gesichert (Varianzanalyse mittels Statistika ; StatSoft Inc.).

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul- sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeu- tisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-

% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk- stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs- lösemittel verwendet werden können.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch. insbesondere perlingual oder intravenös.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körper- gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Appli- kation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg Köpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu- weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applika- tionsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabrei- chung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein. mit weniger als der vor- genannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannnte obere Grenze überschrittten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu vertei- len. Gegebenenfalls kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren.

Laufmittelgemische : A Methylenchlorid : Methanol 100 : 0 B Methylenchlorid : Methanol 100 : 1 C Methylenchlorid : Methanol 100 : 2 D Methylenchlorid : Methanol 100 : 3 E Methylenchlorid : Methanol 100 : 5 F Methylenchlorid : Methanol 10 : 1 G Methylenchlorid : Methanol : Ammoniak 10 : 1 : 0,1 H Methylenchlorid : Cyclohexan 1 : 1 I Cyclohexan : Essigester 95 : 5 K Cyclohexan : Essigester 90 : 10 L Cyclohexan : Essigester 85 : 15 M Cyclohexan : Essigester 80 : 20 N Cyclohexan : Essigester 75 : 25 O Cyclohexan : Essigester 70 : 30 P Cyclohexan : Essigester 60 : 40 Q Cyclohexan : Essigester 50 : 50 R Cyclohexan : Essigester 40 : 60 S Cyclohexan : Essigester 30 : 70 T Butanol : Eisessig : Wasser 4 : 1 : 1 U Methylenchlorid : Methanol 9 : 1 V Acetonitirl : Wasser 9 : 1 W Cyclohexan : Essigester 1 : 10 X Acetonitril : Wasser 95 : 5 Y Methylenchlorid : Methanol 95 : 5 Z Petrolether : Essigester 1 : 1 ZA Petrolether : Essigester 1 : 2 ZB Petrolether : Essigester 1 : 3

Ausgangsverbindungen Beispiel I 4-[Naphthyl-1-sulfonylamino]nitrobenzol 150 g (1,1 mol) p-Nitroanilin und 271 g 1-Naphthylsulfonylchlorid werden unter Argon in 1500 ml Dioxan vorgelegt und langsam mit 175 ml (2,0 mol) Pyridin ver- setzt, Anschließend wird über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Die DC-Kon- trolle in PE : EE 1 : 1 zeigt eine einheitliche Umsetzung an. 3000 ml H, O werden zuge- fügt, 30 min gerührt und das ausgefallene Produkt abfiltriert. Mit 2000 ml H2O und 500 ml Ether wurde das Produkt nachgewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 40°C für 20h getrocknet.

Ausbeute : 340 g (95%) Beispiel II 4-[Naphthyl-1-sulfonylamino]anilin 135 g (0,41 mol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 1350 ml Dioxan gelöst, mit 13,5 g 10% Pd auf Aktivkohle versetzt und bei Normaldruck mit Wasserstoff

10 h lang hydriert. DC-Kontrolle PE : EE 1 : 1 zeigt vollständige Umsetzung an. Zur Aufarbeitung wird vom Katalysator abfiltriert und unter kräftigem Rühren mit 8000 ml HO O versetzt. 2 h wird bei RT nachgerührt, der Niederschlag abfiltriert und mit ca.

800 ml Ether gewaschen. Der Feststoff wird für 48 h bei 40°C im Umlufttrocken- schrank getrocknet.

Ausbeute : 94 g (77%) Beispiel III N-(4-Nitrophenyl)-pivaloylamid 20 g (0, 14 mol) 4-Nitroanilin werden im 1 1 Dreihalskolben in 400 ml Methylenchlo- rid und 100 ml Dioxan gelöst. Anschließend wird mit 23,4 ml Pyridin versetzt. Unter <BR> <BR> Eiskühlung werden 19,2 g (0,16 mol) Pivalinsäurechlorid zugetropft. Es wird 24 h bei RT gerührt. Danach wird 3 x mit 200 ml Wasser ausgeschüttelt und die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird einrotiert und der Rückstand in 100 ml Diisopropylether 2 h gut gerührt, abgesaugt, mit Diisopropyl- ether und Pentan gewaschen und der Rückstand getrocknet.

Ausbeute : 30 g (93% d. Th.) Beispiel IV N- (4-Aminophenyl)-pivaloylamid

25 g (0,11 mol) der Verbindung aus Beispiel III werden im 1 1 Rundkolben in 500 ml Dioxan unter Rühren gelöst. Anschließend wird mit Argon überschichtet und 5 g 10% Pd auf Aktivkohle zugegeben. Es wird bei Raumtemperatur und Normaldruck 20 h hydriert. Der Katalysator wird über Kieselgur abgesaugt und die Mutterlauge einrotiert. Der Rückstand wird in 200 ml Heptan 2 h gut verrührt, abgesaugt und mit Heptan gewaschen, die Kristalle werden getrocknet.

Ausbeute : 19,6 g (90,6%)

Herstellungsbeispiele Beispiel1 N- [ (4-Methylnaphthyl-1-sulfonylamino) phenyl]-pivaloylamid

0,58 g (0,003 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV werden unter Argon in 30 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 0,43g (0,003 mmol) Diisopropylethylamin versetzt.

Dann werden 0,72 g (0,003 mmol) 4-Methylnaphthalin-l-sulfonsäurechlorid beiO°C zugegeben. Anschließend wird 1 h bei Raumtemperatur nachgerüht (DC-Kontrolle in PE : EE 7 : 3). Zur Aufarbeitung wird mit Dichlormethan versetzt, mit 1 N Schwefel- saure NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum vom Solvenz befreit. Das Produkt wurde durch Verrühren in Ether und Filtrieren gereinigt.

Rf : 0,7 (Z) Beispiel 2 4-[(Naphthyl-I-sulfonylamino) phenvl]-2, 2-dimethylvalerianamid

1,00 g (0,003 mol) der Verbindung aus Beispiel II wird mit 0,16 g (0, 001 mol) DMAP und 0,57 g (0,004 mol) 2, 2-Dimethylvaleriansäure in 15 ml Dichlormethan versetzt. Dann werden 0,9 g (0,005 mol) Ethyldimethylaminopropylcarbodiimid Hydrochlorid bei RT hinzugefügt und für 20 h gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit 60 ml Dichlormethan verdünnt und mit NaHCO3-Lösung, 0,1 N Hcl und Wasser gewa- schen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Solvenz am Vakuum erhält man ein Rohprodukt, welches nach Verrühren in Ether und Filtrieren gereinigt wird.

Ausbeute : 0,5 g (36%).

Rf : 0,74 (Z) Analog der oben aufgeführten Vorschriften werden die in der Tabelle I aufgeführten Verbindungen hergestellt : Bsp.-Nr. Struktur MG Rf-Wert Smp. l°Cl MS 3 XI°sw 382,4851 0,72 (Q) o -\/s_H (76 11 H 0 4 S"] XHea 416, 9301 0,70 (Q) H b i v b 5 &° oWa 416, 9301 191 5 191 o, a w 6 396,5122 162 I/O H N- 7 ° 398,4845 203 zozo 8 w w "396, 5122 0, 64 (Q) OM /N F 9 XO v _ 0, 64 (Q) X = , s, o 0 H 10 408, 5233 153 0 H 461, 3811 171 zozo 12 y& 479, 0018 0,71 (Q) I/O H 13 3 e O C, 474,5833 0, 64 (Q) 0 Bsp.-Nr. Struktur MG Rf-Wert Smp. JOCI NIS p_. 400, 4755 185 _ 15 ° 426, 5387 0,55 (Q) °q0 F F 16 418,4659 0,70 (Q) ut-0 cri a I o b 17 451, 3752 3752 76 (Q) I PO o"421,5221 0,50 (Q) X 0 19 < ° 410,4956 0,27 (Q) I os o \ruz 'H I 20 440, 5222 0,37(Q) _ o N /nô I IS \ "H/° 382, 4851 175 X\o \ O 9 gN @ R 2 538, 6461 0,50 (Q) Nit 0 ) 0 O H/ 23 j, 7949 0,24 (Q) = = s, v, o v, w /I p\SO F 2 400, 4755 0,58 (Q) H Bsp.-Nr. Struktur MG Rf-Wert Smp. °C) MS o a 25 ° N 424,5664 0,76 (Z) OUZO 0 0 26 S SN | 440,5222 0,73 (Q) 0 /O \H O/gO 5 NN 27 \JJLj o'YY 440,5465 0,35 (Q) \ \ 0 oh v °s'/ ° : s ° 1 J O OH H I 29 0 426, 4951 0, 11 (U) Is'. q w I o ) f 4 3O S\ N N\ - 31 382, 4851 0,75 (Q) 0 0 HNI- 0 382, 4851 0, 77 (Q) i i Sv II ./ W w HN- 33 HN i 382. 4351 0. 77 (Q) i °r o 34 4'489, 6168 0,63 (Q) OH 0 N H 0//'N' I Ov iN I 35 5 9 3 \ N tx 3 9 6, 5 1 2 2 0, 4 7 (Q) I \ Bsp.-Nr. Struktur MG Rf-Wert Smp. JOCI MS % ° [M+NH4J+ 36 460,5313 =478 (40%) H cri F 37 Xd uNv ° 418, 4659 0,61 (Q) "s, p o 0 a 38 oSsNS ° 451,3752 0,63 (Q) r 0 ion 39 ja"y. 421, 5221 0,33 (Q) .. _. a a 40 o H 485,8202 0,63 (Q) _ 41 áX H v 410,4956 0,15 (Q) E ;- 0 11'N 42 440,5222 0,32 (Q) , s o 0 H _ _. w w 1 43 <, oa W 398,4845 0,20 (Q) _ 44 460,5998 0,55 (V) H'0 H H 45 oSpH 45 423, 4972 0, 55 (Q) 0 H '-- °" 46 423, 4972 0,54 (Q) = = O \H Bsp.-Nr. Struktur MG Rf-Wert Smp. (°C/MS I o,"o 47 408, 5233 174 H 48 410,5393 154 0 0 p,, o ° 49 e 427,4826 0,50 (Q) N 50 Nj c, 497, 618t 0,44 (Q) Oh A H "O N 51 0 427,4826 0,35 (Q) OH 52 397,4998 0,16 (U) //S'N 0 53 rs°T 397,4998 0,10 (U) Og,s'°. o HNO S O I I \ \ / 54 t 573,0911 0,52 (Z) F¢ SCI o 0r ly I 55 0 396. 5122 0,80 (Q) _ -I b Bsp.-Nr. Struktur MG Rf-Wert Smp. JOCI MS o w w o=s=o 56 1 430,9572 0,51 (Q) o '1''N cl G a a\/a 57 os H \ oJa 485, 8202 0, 66 (Q) I i H 58"'L'\J"Y °s 460,5998 0,80 (Q) zizi ho , IN vin 59 <uW X N 3 0,25 (Q) _ 0 0 424, 4819 225 Zers. o 61 N=N o ^'b o 61 414, 4839 0,20 (W) _ 0 H x OSH 62 t ó a X 414,4839 0,25 (W) _ H I\ OH O/NvSO/I 63 i 1 ff ? 5'? @ 488, 6104 0,70 (Q) X I 64 488, 6104 0,64 (Z) o 65 65 fox 436,4564 0,74 (Q) F'F Bsp.-Nr. Struktur MG Rf-Wert Smp. f°C) MS N O / 66 F 436, 4564 069 (Q) F 436, H 0 H ! H ! ) aNH 67,'454,5492 0,77 (V) H I H 68 497, 6181 0,44 (Q) _ 0 H H O=N 427, 4826 0,33 (Q) N \ H N i0/ 427,4826 0,53 (Q) _ 0 71 440,5222 0,36 (Q) O H \" 72 440, 5222 0,35 (Q) _ __ _ tJ o'K 73 < 5'426, 5387 0,62 (Q) \/ 0 IN O N I-sz: zo 74 NU r 439, 5811 0,31 (U) N N H ON s :O 75 t 4609401 040 (V) j ou 0 OH ci Bsp.-Nr. Struktur MG Rf-Wert Smp. l°Cl MS H A HN, cr0 76 oo 384,4325 0,29 (Z) 0 '. o i I o H fY 77'5WS 488, 6104 0,63 (Z) 506, 6008 0, 72 (Z) b.. o i I 79 0 416, 9301 0,66 (Z) , w 'S Xi 80 434,9206 0,63 (Z) o b. so 81 + < 434, 9206 0,60 (Z) 0 a Nv/O 82 e v Ót 398,4845 0,37 (Z) I 398,0 398, 4845 0,35 (Z) w or, r 84 Io p 422,5504 0,68 (Z) ftTs J o zozo or, b.° I 398, 4845 0, 25 (Z) N ,, OH N/o/I OH '\AJJTT 4) 6,4749 0,25 (Z) zon H Bsp.-Nr. Struktur MG Rf-Wert Smp. °C MS G o 87 e, o ß W o 9 8 4 8 i 0,24 (Z) os, p a N O 88 398, 4845 0, 21 (Z) 0 0 XN ! L 0 y N O I/ 89 O 447, 4731 165 r w zip H N o 90 X 410,5393 411 (100%) EST w O/ HNO (M+H] += 91 s 0 380, 4691 381 (100%) ESI I\ Bsp.-Nr. Struktur MG Rf-Wert Smp. l°Cl MS o ffi v in han,, 0 °Y w i a, N Han, 0 93 HN 416,9301 178 i N y Cil nu 94 I 436, 9206 235 00 RIZ 0 0 i No_ LUI. \/ XI 95"NH 447 4731 242 XN F /F I H 0 NH I NH 96 ! 438,4564 233 0 I i Bsp.-Nr. Struktur MG Rf-Wert Smp. l°Cl MS I a H N/ I += 97 o NH 513,4468 513 (100%) ESI ouzo / TEL 0 nu O \ I NH 98 1 410, 5393 140 0 H y N 0 NH O NH 99 s 380,4691 187 0 0 0 0 426, 4951 0,33 (Z) I H 101 1 0 426, 4951 0,36 (Z) s o d a H 102 Ó, N X 384,4574 0,40 (Z) I/O H O\ H --\/ osa 103 OP 474 9672 0,61 (U) o-o I Bsp.-Nr. Struktur MG Rf-Wert Smp.°Cl MS o 104 eN<O 445, 4731 0,48 (Z) I p b ou I O'll i i 105 kJ 556. 6365 0,38 (Z) O=S=O oNESX3 Nu F''N \ ho \ ,, Ouzo // 106 W 554,6455 0,12 (Z) o=s=o I fez o ! ho 0 107 () 577,683 0,22 (Z) onset aNII o N, 6831 0, 22 (Z) o=s=o \ Nu zozo zu 108 596, 6831 0, 22 (Z) o=s=o 0 NU o i bso/I i 109'o 506,6008 0,57 (Z) p a 110 06 506,6008 0,53 (Z) y Bsp.-Nr. Struktur MG Rf-Wert Smp.°C MS p . _. F s 445, 4731 0,40 (Z) F-1 b I v i. i H 0 fez 112 XNX e 394,4962 0,66 (Z) H 0 p,, o' o 113 0 507,6072 0,50 (ZA) I H 114 0'418, 4659 0,55 (Z) H F F F 0 N i0 115 436. 4564 0,50 (Z) F F H P\, 0N li 116 705,685 0,18 (Q) 0 os,, N o 117 O HNv H 440,5222 0,31 (Q) °' 0 o 0 o w i i 118 °s,"458,5126 0,28 (Q) . _ 7) F