Die Erfindung betrifft neue Leukotrien-B -Derivate, Verfahren zu ihrer Herste lung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.

Leukotrien B, (LTB, ) wurde 1979 von B. Samuelsson und Mitarbeiter als Metabol der Arachidonsäure entdeckt. Bei der Biosynthese wird durch das Enzym 5-Lipox genase zunächst als zentrales Zwischenprodukt das Leukotrien A, gebildet, das dann durch eine spezifische Hydrolase in das LTB umgewandelt wird.

Arachidonsäure

5-HPETE

Leukotrien A, (LTA,)

Hydrolase Glutathion - S-transferase

Leukotrien B. (LTB. ) 4 4

Leukotrien C. (LTC. ) 4 4

Die Nomenklatur der Leukotriene kann folgenden Arbeiten entnommen werden: a) B. Samuelsson et al., Prostaglandins _1_i, 645 (1980); 11, 785 (1979). b) CN. Serhan et al.. Prostaglandins ü _. , 201 (1987).

Die physiologische und insbesondere die pathophysiologische Bedeutung des Leukotrien B wird in einigen neueren Arbeiten zusammengefaßt: a) The Leuko-

4 trienes, Che istry and Biology eds. L.W. Chakrin, D.M. Bailey, Academic Press 1984. b) J.W. Gillard et al., Drugs of the Future _1_2. 453 (1987). c) B. Samu¬ elsson et al. , Science 237. 1171 (1987). d) C.W. Parker. Drug Development Research J_0, 277 (1987).

Vom LTB, weiß man, daß es die Adhäsion von Leukozyten an die Blutgefäßwand ver

4 ursacht. LTB, hat chemotaktische Wirkungen, d.h. es zieht Leukozyten in einem

.Gradienten steigender Konzentration an. Außerdem verändert es aufgrund seiner chemotaktischen Aktivität indirekt die vasculäre Permeabilität, wobei ein

Synergismus mit Prostaglandin E_ beobachtet wurde. LTB, spielt offensichtlich

Z 4 bei entzündlichen, allergischen und immunologischen Prozessen eine entscheiden de Rolle. Antagonisten gegen LTB selbst oder Inhibitoren jener Enzyme, die an

4 der Synthese des LTB, beteiligt sind, sollten als spezifische Heilmittel, be- sonders gegen Krankheiten, die mit Entzündungen und allergischen Reaktionen einhergehen, wirksam sein. Neben therapeutischen Möglichkeiten, die sich aus einer Antagonisierung des LTB, mit LTB,-Analoga ableiten lassen, konnte kürz-

4 4 lieh auch die Nützlichkeit und potentielle Anwendung von Leukotrien B -Ago-

4 nisten zur Behandlung von Pilzerkrankungen der Haut gezeigt werden (H. Kayama,

Prostaglandins 2±, 797 (1988)).

Insbesondere sind die Leukotriene an Hauterkrankungen beteiligt, die mit ent¬ zündlichen Prozessen (erhöhte Gefäβper eabilität und Ödembildung, Zellinfil¬ tration), erhöhter Proliferation der Hautzellen und Juckreiz einhergehen, wie beispielsweise bei Ekzemen, Erythe en, Psoriasis, Pruritus und Akne. Patholo¬ gisch erhöhte Leukotrien-Spiegel sind an der Entstehung vieler Der atitiden entweder ursächlich beteiligt, oder es besteht ein Zusammenhang zwischen der Persistenz der Dermatitiden und den Leukotrienen. Deutlich erhöhte Leuko- trienspiegel wurden beispielsweise bei Psoriasis und atopischer Dermatitis gemessen.

Es wurde nun gefunden, daß der Einbau der chemisch und metabolisch labilen cis-Δ ' -Doppelbindung des LTB, in einen 1 , 2-substιtuιerten Phenylring zu ein

4

Stabilisierung des LTB, fuhrt, wobei insbesondere durch weitere Derivatisieru

4 der funkt.onellen Gruppen, auch LTB -Derivate erhalten werden, die die Wirkun

4 des natürlichen LTB, stark antagonisieren. Das heißt, die Erfindung umfaßt

4

LTB -Analoga, die _e nach Strukturcharakteristik und Gewebeart als Antagoπi- sten, Agonisten und Partialantagonisten wirken können.

Die Erfindung betrifft Leukotrien-B -Derivate der Formel I,

4

worin

R. den Rest CH.OH, den Rest COOR_ mit R_ in der Bedeutung eines Wasserstoff- 1 _ 5 5 atoms, eines Alkylrestes mit 1-10 C-Atomen, eines Cycloalkylrestes mit 3-10

C-Atomen, eines gegebenenfalls durch 1-3 Chlor, Brom, Phenyl, Alkyl mit 1-4

C-Atomen, Chlormethyl, Fluormethyl, Tπfluormethyl, Carboxy, C -C,-Alkoxy

1 4 oder Hydroxy substituierten Arylrestes mit 6-10 C-Atomen, eines -CH -C0- Aryl-Restes mit 6-10 C-Atomen für Aryl oder eines 5-6-glιedπgen heterocy¬ clischen Restes mit wenigstens 1 Heteroato oder den Rest CONHR mit R _c in der Bedeutung eines Alkanoyl- oder Alkansulfonylrestes mit 1-10 C-Atomen oder des Restes R 5

A eine trans ,trans-CH=CH-CH=CH- oder Tetramethylengruppe,

B eine geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte Alkyl- engruppe mit bis zu 10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluor substituier sein kann, oder die Gruppe mit n = 1, 2 oder 3,

D eine Direktverbindung, Sauerstoff, Schwefel, eine -C≡C-Gruppe oder eine

-C CHH==CCRR --GGrruuppppee mmiitt RR_ aallss WWaasssseerrssttoofff, C -C -Alkyl. Chlor oder Brom,

5 B und D gemeinsam eine direkte Bindung,

R uunndd RR,, gglleeiicchh ooddeerr vveerrsscchhiieeddeenn sseeiinn Ikönnen und Wasserstoffatom oder einen

Säurerest einer organischen Säure mit 1-15 C-Atomen und

R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1-10 C-Atomen, einen durch Chlor oder Brom substituierten Alkylrest mit 1-10 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3-10 C-Atomen, einen gegebenenfalls durch 1-2 Chlor-, Brom, Phenyl, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Carboxy, Ci-c4,-Alkoxy oder Hydroxy substituierten Arylrest mit 6-10 C-Atomen oder einen 5-6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit wenigstens 1 Heteroatom be¬ deuten und, falls R_ die Bedeutung eines Wasserstoffatom hat, deren Salze

5 mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.

Als Alkylgruppen R_ kommen gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10

5

C-Atomen in Betracht, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobu- tyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl. Die Alkylgruppen R können gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Aryl- bzw. Aroylgruppen, Dialkyl- amino und Trialkylammonium mit jeweils 1-4 C-Atomen im alkyl-Teil, wobei die einfache Substitution bevorzugt sein soll. Als Substituenten seien beispiels¬ weise genannt Fluor, Chlor oder Brom, Phenyl, Dimethylamino, Diethylamino, Me thoxy, Ethoxy. Als bevorzugte Alkylgruppen R sind solche mit 1-4 C-Atomen zu nennen.

Als Aryl-bzw. Aroylgruppen kommen die nachstehend genannten Aryle in Betracht

Als Arylgruppen R_ kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte A.yl- gruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, di jeweils substituiert sein können durch T-3 Halogenatome (F, Cl, Br), eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl,- Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugte Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring sind zu Beispiel Fluor. Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl, in 4-Stellung dagegen Hydroxy.

Die Cycloalkylgruppe R kann im Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoff¬ atome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatome substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl- , Cyclohexyl, Methylcyclohexyl.

Als heterocyclische Gruppen R_ kommen 5- und 6-glιedrιge aromatische Heteroc clen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerst oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thιenyl, 2- Pyridyl, 3-Pyrιdyl, 4-Pyπdyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyπmidinyl, Pyridazinyl Pyrazinyl, 3-Furyl, 3-Thιenyl, 2-Tetrazolyl u.a.

Als Saurerest R kommen physiologisch vertragliche Saurereste in Frage. Bevo b zugte Sauren sind organische Carbonsauren und Sulfonsauren mit 1-15 Kohlen¬ stoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen , aromatischen, aroma- tisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Sauren könne gesattigte, ungesättigte und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise sub stituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seinen Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt. Beispielsweise se folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensaure, Essigsaure, Propionsaure, Butte saure, Isobuttersaure, Valeπansaure, Isovaleπansaure, Capronsaure, Onanth- saure, Caprylsaure, Pelargonsaure, Capπnsaure, Undecylsaure, Laurinsaure, Tπdecylsaure, Myπstinsaure, Pentadecylsaure, Tπmethylessigsaure, Diethyl- essigsaure, tert.-Butylessigsaure, Cyclopropylessigsaure, Cyclopentylessigsa re, Cyclohexylessigsaure, Cyclopropancarbonsaure, Cyclohexancarbonsaure, Phenylessigsaure, Phenoxyesigsaure, Methoxyessigsaure, Ethoxyessigsaure , Mon Di- und Trichloressigsaure, Aminoessigsaure, Diethylaminoessigsaure, Pipeπd noessigsaure, Morpholinoessigsaure, Milchsaure, Bernsteinsaure, Adipmsaure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluormethyl-, Hydroxy,- Alkoxy- oder Carboκy- Gruppen substituierte Benzoesauren, Nikotinsaure, Isoniktonsaure, Furan-2-ca bonsaure, Cyclopentylpropioπsaure. Als besonders bevorzugte Acylreste und Al kansulfonylreste werden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet. A Sulfonsauren kommen beispielsweise Methansulfonsaure, Ethansulfonsaure , Isop pansulfonsaure, ß-Chlorethansulfonsaure, Butansulfonsaure, Cyclopentansulfon saure, Cyclohexansulfonsaure, Benzolsulfonsaure, p-Toluolsulfonsaure, p-Chlo benzolsulfonsaure, N,N-Dimethylaminosulfonsaure, N,N-Diethylaminosulfonsaure , ,N-Bιs- (ß-chlorethyl)-amιnosulfonsaure, N,N-Dusobutylaminosulfonsaure , N,N-Dibutylaminosulfonsaure, Pyrrolidino- , Piperidino- , Piperazino- , N-Methy piperazino- und Morpholinosulfonsaure in Frage.

Als Alkylgruppen R kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesä

4 tigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10, insbesondere 1-6 C-Atome in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substi¬ tuiert sein können. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Ethyl- , Propyl- , Bu tyl-, Isobutyl-, tert. ,-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Benzyl-, - und p-Chlorbenzylgruppen. Sind die Alkylgruppen Halogen-substituiert, kommen als Halogene Fluor, Chlor un

4

Brom in Frage.

Die Cycloalkylgruppe R kann im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffato e

4 enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen sub¬ stituiert sein. Beispielsweise genannt seinen Cyclopropyl, Cyclobutyl. Cyclo- pentyl, Cycloheκyl, Methyl-cyclohexyl.

Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R kommen beispielsweise i

4

Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweil 1-4 C-Atomen eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, C I-C4-Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und

4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluo methyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.

Als heterocyclische Gruppen R, kommen 5- und 6-gliedrige aromatische Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2- -Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pynmidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, u.a.

Als Alkylengruppe B kommen geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylenreste, vorzugsweise gesättigte mit 1-10, insbesondere mit 1-5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: Methylen, Fluormethylen, Difluormethyle Ethylen, 1 , 2-Propylen, Ethylethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethyle 1 M-Difluαrethylen. 1-Fluorethylen, 1-Methyltetramethylen, 1-Methyl-tπ-methy len, 1-Methylen-ethylen, 1-Methylen-tetramethylen.

Als Saurereste R und R- kommen physiologisch vertragliche Saurereste in Fra Bevorzugte Sauren sind organische Carbonsauren und Sulfonsauren mit 1-15 Koh lenstoffatomen, die der aliphatischen, cyclo-aliphatischen , aromatischen, ar matisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Sauren kö nen gesattigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise s stituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.

Beispielsweise seien folgende Carbonsauren genannt: Ameisensaure, Essigsaure Propionsaure, Buttersaure, Isobuttersaure, Valeπansaure, Isovaleriansaure , Capronsaure, Onanthsaure, Caprylsaure, Pelargonsaure, Caprinsaure, Undecylsau re, Laurinsaure, Tridecylsaure, Myristinsaure, Pentadecylsaure , Tnmethylessi saure, Diethylessigsaure, tert. -Butylessigsaure, Cyclopentylessigsaure, Cyclo hexylessigsaure, Cyclohexancarbonsaure, Phenylessigsaure, Phenoxyesigsaure, Methoxyessigsaure, Ethoxyessigsaure, Mono-, Di- und Trichloressigsaure , Amino essigsaure, Diethylaminoessigsaure, Pipeπdinoessigsaure, Morpholinoessigsaur Milchsaure. Bernsteinsaure, Adipinsaure, Benzoesaure, mit Halogen-, Trifluor¬ methyl-, Hydroxy,- Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesauren , Nikotinsaure, Isonikotinsaure, Furan-2-carbonsaure , Cyclopentylpropionsaure. Als besonders bevorzugte Saurereste R und R werden Acylreste mit bis zu 10 Kohlensto fatomen betrachtet.

Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch vertraglicher Salze bekannt sind. Beispiel weise seien genannt Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid , Erdalka lihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanol amin, Tπethanolamin, N-Methylglucamin , Morpholin, Tris- (hydroxymethyl)-methy amin usw.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Clathrate werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem pharmakologisch unbedenklichen Losungsmittel, z.B. Alkohol, vorzugsweise Ethanol, einem Keton, z.B. Aceton oder einem Ether z.B. Diethylether, aufgelost und mit wäßrigen Losungen von α- , ß- oder γ-Cycl dextrin, vorzugsweise ß-Cyclodextπn, bei 20-80°C vermischt, oder es werden d Sauren in Form der wäßrigen Losungen ihrer Salze, z.B. der Natrium- oder Kali umsalze mit dem Cyclodextrin versetzt und nach Losung mit der äquivalenten Menge einer Saure, z.B. Salzsaure oder Schwefelsaure, versetzt.

Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungs¬ gemäßen Leukotrien-B, -Derivate der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist,

4 daß man einen Benzaldehyd der Formel II,

worin A, B, D, R_ und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfal j 4 nach Schutz freier Hydroxygruppen mit einer magnesiumorganischen Verbindung d Formel III,

X-Mg-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -0-R _B (III).

worin X Chlor, Brom oder Jod und R einen leicht abspaltbaren Etherrest bedeu

8 ten, umsetzt und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomer trennt, geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder eine freie Hydroxygruppe verestert und/oder die 1-Hydroxygruppe zur Carbonsäure oxidiert und/oder Dop¬ pelbindungen hydriert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe (R -C00R ) ver¬ seift und/oder reduziert und/oder eine Carboxylgruppe (R =H) verestert und/od eine freie Carboxylgruppe (R =H) in ein Amid (R =CONHR_.) überführt oder eine

3 1 b

Carboxygruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführ

Als Etherrester R in der Verbindung der Formel III kommen die dem Fachmann g läufigen Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Etherreste, wi beispielsweise Dimethyl-tert.-butylsilyl, Trimethylsilyl-, Tribeπzylsilyl- , Diphenyl-tert.-butylsilyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl- und o-Ethoxyethyl, um nur einige zu nennen.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einer metallorganischen Verbin dung der Formel III erfolgt in an sich bekannter Weise in einem inerten Lo¬ sungsmittel oder Losungsmittelgemisch, wie zum Beispiel Diethylether, Tetra- hydrofuran, Dioxan, Toluol, Dimethoxyethan, vorzugsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -100 °C und 60 ° vorzugsweise bei -78 °C bis 0 °C durchgeführt.

Die Herstellung der für diese Umsetzung benotigten Verbindung der Formel III erfolgt durch Reaktion des entsprechenden Hydroxyhalogenids durch Veretherung mit Dihydropyran und p-Toluolsulfonsaure und anschließende Umsetzung mit Magn sium.

Die Reduktion zu den Verbindungen der Formel I mit R in der Bedeutung einer -CH OH-Gruppe wird mit einem für die Reduktion von Estern oder Carbonsauren geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Duso- butylaluminiumhydrid usw. durchgeführt. Als Losungsmittel kommen Diethylether Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Toluol usw. in Frage. Die Reduktion wird bei Temperaturen von -30 °C bis zur Siedetemperatur des verwendeteten Losungsmit¬ tels, vorzugsweise 0 °C bis 30 °C vorgenommen.

Die Veresterung der Alkohole der Formel I (R = H und/oder R = H) erfolgt in an sich bekannter Weise. Zum Beispiel erfolgt die Veresterung dadurch, daß ma ein Saurederivat, vorzugsweise ein Saurehalogenid oder Saureanhydrid, in Gege wart einer Base wie beispielsweise Na-Hydrid, Pyridin, Triethylamin, Tributyl amin oder 4-Dιmethylamιnopyrιdιn mit einem Alkohol der Formel I umsetzt. Die Umsetzung kann ohne Losungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugs weise Aceton, Acetonitπl, Dimethylacetamid, DMSO bei Temperaturen über oder unter Raumtemperatur, zum Beispiel zwischen -80 °C bis 100 °C, vorzugsweise be Raumtemperatur, vorgenommen werden.

Die Oxidation der 1-Hydroxygruppe wird nach den dem Fachmann bekannter Methode vorgenommen. Als Oxidationsmittel können beispielsweise dienen: Pyridiniumdi- chrσmat (Tetrahedron Letters, 1979. 399), Jones-Reagenz (J. Chem. Soc. 1953. 2555) oder Platin/Sauersto (Adv. in Carbohydrate Chem. _J_, 169 (1962) oder Collins-Oxidation und anschließende Jones-Oxidation. Die Oxidation mit Pyπdi- niumchromat wird bei Temperaturen von 0 °C bis 100 °C, vorzugsweise 20 °C bis 40 °C in einem gegen das Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, beispielsweis Dimethylformamid, durchgeführt.

Die Oxidation mit Jones-Reagenz wird bei Temperaturen von -40 °C bis +40 °C, vorzugsweise 0 °C bis 30 °C in Aceton als Lösungsmittel ausgeführt.

Die Oxidation mit Platin/Sauerstoff wird bei Temperaturen von 0 °C bis 60 °C, vorzugsweise 20 °C bis 40 °C in einem gegen das Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, wie z. B. Essigester, durchgeführt.

Die Verseifung der Ester der Formel I wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren. Die Ve bindungen der Formel I können durch die üblichen Trennmethoden in die optisch Isomeren getrennt werden.

Die Freisetzung der fuπktionell abgewandelten Hydroxygruppen erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielweise wird die Abspaltung von Hydroxyschutzgruppe wie beispielsweise des Tetrahydropyranylrestes, in einer wässrigen Lösung ein organischen Säure, wie z.B. Oxalsäure, Essigsäure, Propionsäure u.a., oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure, durchg

fuhrt. Zur Verbesserung der Loslichkeit wird zweckmaßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Losungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Losungsmittel sind z. B. Alkohole, wie Methanol und Ethanol, und Ether, wie Dimethoxyethan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt an gewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 °C un 80 °C durchgeführt. Die Abspaltung der Silyletherschutzgruppen erfolgt bei¬ spielsweise mit Tetrabutylammoniumfluond oder mit Kaliumfluoπd in Gegenwart eines Kronenethers. Als Losungsmittel sind beispielsweise geeignet Tetrahydro¬ furan, Diethylether, Dioxan, Methylenchlorid usw. Die Abspaltung wird vorzugs¬ weise bei Temperaturen zwischen 0 °C und 80 °C durchgeführt.

Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdal- kali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder in der wässrigen Losung eines Alkohols. Als Alkohol kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie z.B. Methanol, Ethanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate un -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt. Bevorzugt sind die Kalium- salze.

Als Erdkalicarbonate und -hydroxide sind beispielsweise geeignet Calciumcarbo- nat, Calciumhydroxyd und Baπumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10 °C bis +70 °C, vorzugsweise bei +25 °C.

Die Einfuhrung der Estergruppe -C für _« , bei welcher R _c eine Alkylgrupp

\«_ ' ^{5 0R} 5 mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die 1-Carboxy-verbιndungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasser- stoffen erfolgt z. B. dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffe in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der 1-Car- boxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Losungsmittel, wi z. B. Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Losungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkaπe sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden herge¬ stellt werden [Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389 - 394 (1954)].

Die Einführung der Estergruppe -C für R.r bei welc—her R2 eine substitu-

0R ₅ ierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die 1-Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Oicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin, DMAP, Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloro¬ form in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30 °C und +50 °C, vorzugsweise bei 10 °C, durchgeführt.

Sollen im Primärprodukt enthaltene C-C-Doppelbindungen reduziert werden, er¬ folgt die Hydrierung nach an sich bekannten Methoden.

8 10 Die Hydrierung des Δ ' -Diensystems wird in an sich bekannter Weise bei tiefen

Temperaturen, vorzugsweise bei etwa -20 °C bis +30 °C in einer Wasserstoffat- mosphäre in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt. Als Katalysa¬ tor ist zum Beispiel 10 l Palladium auf Kohle geeignet.

Die Leukotrien-B, -Derivate der Formel I mit R_. in der Bedeutung eines Wasser- 4 5 stoffatoms können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in ein Salz überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, das die stochiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.

Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die LT-B -Säure z.B. in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, Aceton, Diethylether, Acetonitril oder Benzol gelöst und mindestens die stochiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.

Die Einfuhrung der Amidgruppe -C-NHR für R erfolgt nach den dem Fachmann b

6 1 kannten Methoden. Die Carbonsauren der Formel I (R =H), werden zunächst in

Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Tπethylamin , mit Chlor- ameisensaureisobutylester in das gemischte Anhydrid überfuhrt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amids oder mi

Ammoniak (R =H) erfolgt in einem inerten Losungsmittel oder l.osungsmittelge- b misch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dimethyl ormamid , Hexamethylphosphorsauretπami , bei Temperaturen zwischen -30 °C und +60 °C, vorzugsweise bei 0 °C bis 30 °C.

Eine weitere Möglichkeit für die Einfuhrung der Amidgruppe -C-NHR. für R,

6 l besteht in der Umsetzung einer 1-Carbonsaure der Formel I (R__H) , in der fre

5

Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen d Formel IV,

0 = C = N (IV) ,

worin R die oben angegebene Bedeutung hat. b

Die Umsetzung der Verbindung der Formel I (R_=H) mit einem Isocyanat der For

5

IV erfolgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie z.B. Trie- thyla in oder Pyπdin. Die Umsetzung kann ohne Losungsmittel oder in einem inerten Losungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Di thylacetamid , Methylenchlorid, Diethylether, Toluol, bei Temperaturen zwisch -80 °C bis 100 °C, vorzugsweise bei 0 °C bis 30 °C, vorgenommen werden.

Enthalt das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Leukotrien-B -Rest so werden diese

4

OH-Gruppen auch zur Raktion gebracht. Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hydroxylgruppen enthalten, geht man zweckmassigerweise von Ausgang produkten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Ether- o Acylreste intermediär geschützt sind.

Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der Formel II können beispie weise hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise 2- ( Hydroxyme- thyl )-benzylalkohol in den Monosilylether der Formel V überfuhrt.

(V)

Durch Oxidation z.B. mit Braunstein wird der Aldehyd der Formel VI erhalten,

der in einer Wittig-Horner-Olefinierung mit dem Phosphonat der Formel VII und einer Base und gegebenenfalls anschließender Hydrierung in den Ester der Forme VIII überführt wird, wobei A die

oben angegebene Bedeutung besitzt. Als Basen kommen beispielsweise Kalium- tert.-butylat, Diazabicyclononan oder Natriumhydrid infrage. Reduktion der Estergruppe, beispielsweise mit DIBAH und anschließende Oxidation des erhalte¬ nen primären Alkohols z.B. mit Braunstein oder Collinsreagenz führt zum Aldehy der Formel IX

Die metallorganische Umsetzung des Aldehyds der Formel IX mit einem Grignard- reagenz der Formel X, worin B, D

X-Mg-B-D-R, (X)

und die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, führt nach Schutz der Hydroxygruppe (beispielsweise durch Acylierun zu den Verbindungen der Formel XI

Die Herstellung der für die metallorganische Umsetzung benötigten Verbindung der Formel X erfolgt durch Reaktion des entsprechenden terminalen Halogenids mit Magnesium. Durch Umsetzung des Silylethers XI mit Tetrabutylammoniumfluo wird der Alkohol der Formel XII erhalten.

Die Oxidation der primären Alkoholgruppe in XII z. B. mit Braunstein oder Collinsreagenz oder Pyridiniumdichromat führt zum Aldehyd der Formel II.

Die Verbindungen der Formel I wirken antientzündlich und antiallergisch. Dane ben besitzen sie antimykotische Eigenschaften. Folglich stellen die neuen Leu kotrien B -Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Di

4 Verbindungen der Formel I sind besonders zur topischen Applikation geeignet, sie eine Dissoziation zwischen erwünschter topischer Wirksamkeit und uner¬ wünschten systemischen Nebenwirkungen aufweisen.

Die neuen Leukotrien B, -Derivate der Formel I eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfs- und Trägermitteln zur lokale Behandlung von Kontaktdermatitis , Ekzemen der verschiedensten Art, Neuroderma tosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Tinea, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrueosus und ähn¬ lichen Hauterkrankungen.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, inde man die Wirkstoffe mit geeigeneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsfor wie zum Beispiel: Lösungen. Lotionen, Salben, Cremes oder Pflaster, überführt In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,0001 1 bis 1 7. verwendet.

Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit d üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhala¬ tionsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atem wege wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können.

Ferner eignen sich die neuen Leukotrien-B,-Derivate auch in Form von Kapseln, Tabletten oder Dragees, die vorzugsweise o,1 bis 100 mg Wirkstoff enthalten oder oral appliziert werden oder in Form von Suspensionen, die vorzugsweise 1-200 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten und rektal appliziert werden au zur Behandlung allergischer Erkrankungen des Darmtraktes, wie der Kolitis ulcerosa und der colitis granulomatosa.

Die neuen Leukotrien-B 4,-Derivate können auch in Kombination, wie z.B mit Lip- oxygenasehemmern, Cyclooxygenasehemmern, Prostacyclinagonisten, Thromboκanant gonisten, Leukotrien D,-antagonisten, Leukotrien E, -antagonisten, Leukotrien

4 4

F 4-antagonisten, Phosphodiesterasehemmern oder PAF-Antagonisten verwendet wer den.

Die Verbindungen dieser Erfindung können z.B. analog zu dem bekannten antiin- flammatorischen und antiallergischen Wirkstoff Dexamethason, einem Glucocorti coid, verabreicht werden. Eine typische systemisch verwendete Dosis für die genannten Indikationen wäre 0, 1-50mg/kg/Tag oder bei topischer Verabreichung 1-10 mal am Tag in konventionellen, oben bereits genannten Formulierungen.&n besondere Dosismenge für eine bestimmte Indikation, Patienten und Verbindung kann routinemäßig bestimmt werden, z.B. durch Benutzung der pharmazeutischen Standardvorschriften in Verbindung mit dem in "Models in Dermatology 1987, ed A.J. Maibach, N.J. Löwe, Karger Basel" beschriebenen Standardprotokoll. Der Dosisbereich für Inhalationsmittel ist 0,01-5 mg/kg/Tag.

Ob eine Verbindung als Antagonist, als Agonist oder als Partialantagonist wirkt, kann in _edem Fall routinemäßig bestimmt werden durch Nutzung eines k ventionellen pharmakologischen Protokolls, welches

1. die Fähigkeit einer Verbindung mit LTB -Rezeptoren (Methods in Enzymolo

4

163. 1988, page 340-344) in Wechselwirkung zu treten oder

2. die Fähigkeit der Verbindung, die LTB, induzierte Chemotaxis weißer Blu

4 Zeilen in vitro (Methods in Enzyanology 162. 1988, page 38-50) zu erhoh oder zu hemmen, mißt.

Somit binden alle Verbindungen dieser Erfindung an den LTB -rezeptor und wei

4 in vitro in einem funktionalen Test wie Chemotoxis antagonistische, agom- stische oder partialantagonistische Funktionen auf.

Antogonisten sind nutzlich bei Hauterkrankungen, die einhergehen mit Entzun- dungprozessen (gesteigerter Gefaßdurchlassigkeit und Odem-Bildung, Zellinfil- tration), gesteigerter Proliferation der Hautzellen und Juckreiz, wie z.B. b Ekzemen, Erythemen, Psoriasis, Pruritis, Akne sowie ulcerativer Colitis und asthmatischen Lungenkrankheiten. Agonistische Verbindungen sind potentiell nutzlich in der Behandlung von Krankheiten, bei denen die Unterstützung des physiologischen Abwehrmechanismus hilfreich ist, z.B. bei Pilzerkrankungen de Haut.

Partialantagomsten lassen sich entsprechend Terence P. Kenakin: Pharmacologi Analysis of Drug-Receptor Interactions , 1987, Raven Press definieren.

Beispiele für Agonisten sind z.B.

OH

OH

Beispiele für Antagonisten sind z.B.

OAC

OH

Beispiel 1

(1RS)-1-[2-((1E.3E)-(5RS)-5-Acetoxy-1.3-tridecadienyl)-ph enyll-1-acetoxy-5-pe tanol

In 960 mg Magnesium tropft man bei 25 °C unter Argon eine Lösung aus 4 g 4-Chlor-1-tetrahydropyranyloxy-butan in 4 ml Tetrahydrofuran und 0,125 Dibrom methan, erwärmt 5 Minuten auf 70 °C, rührt 30 Minuten bei 25 °C und verdünnt mit 12,5 ml Tetrahydrofuran.

Zu 10 ml dieser magnesiumorganischen Lösung tropft man bei -70 °C unter Argon eine Lösung aus 1,5 g 2- (( 1E, 3E)- (5RS )-5-Acetoxy-1 ,3-tridecadienyl)-benzaldeh in 15 ml Tetrahydrofuran und rührt 2 Stunden bei -70 °C. Man versetzt mit 50 gesättigter Ammoniumchloridlösung, extrahiert dreimal mit Ether, schüttelt di organische Phase mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Hexan-Essigester (6+4) erhält man 2,9 g { 1RS)-1-[2- ( ( 1E,3E)-(5RS)-5-Acetoxy-1 ,3-tridecadienyl) phenyl]-1-hydroxy-5-tetrahydropyranyloxy-pentan als farbloses Öl. IR (CHCL_): 3600, 3450. 2930. 2860. 1727, 1245, 988 cm ^"1

Zur Acetylierung fügt man zu einer Lösung von 2,7 g des vorstehend beschriebe¬ nen Alkohols in 10 ml Pyridin 5 ml Essigsäureanhydrid und rührt 16 Stunden be 24 °C. Anschließend engt man im Vakuum unter Zusatz von Toluol ein und c!-ιroma- tographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Hexan/Essigester (4+1) erhält man 2,4 g des Acetats als farbloses Öl. IR: 2930, 2860, 1729. 1245, 989 cm ^"1

Zur Schutzgruppenabspaltung rührt man 2,3 g des vorstehend hergestellten Ace-. tats mit 50 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65+35+10) 20 Stunden bei 25 °C. Anschließend engt man unter Zusatz von Toluol ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Hexan/Essigester (4+6) erhä man 1,1 g der Titelverbindung als farbloses Öl. Als polarere Nebenkomponente eluiert man noch 0,5 g ( 1RS)-1-[2-( ( 1E.3E)-(5RS)-5-hydroxy-1 ,3-tridecadienyl)- phenyl]-1-acetoxy-5-pentanol. IR der Titelverbindung: 3610. 3450. 2930. 2859. 1730, 1245. 988 cm ^"1

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

1a) 5-_2-tert.-Butyl-dimethylsilyloxy-methyl)-phenyl]-{2E.4E)-pe ntadiensäure- ethylester

Zu einer Lösung von 20 g 2-Hydroxymethylbenzylalkohol und 20 g I idazol in 170 ml Dimethylformamid fügt man bei 0 °C unter Argon 22,16 g tert.- Butyldimethylsilylchlorid und rührt 16 Stunden bei 25 °C. Man verdünnt mit 1,6 1 Ether, schüttelt zweimal mit je 100 ml 10 Ziger Schwefelsäure, wäscht mit Sole neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Va¬ kuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Hexan/ Ether (6+4) erhält man 17 g 2-tert.Butyldimethylsilyloxymethylbenzylal- kohol als farbloses Öl. IR: 3600, 3450, 2953. 2930. 2860. 835 cm ^"1

Eine Lösung aus 16,3 g des vorstehend hergestellten Silylethers in 250 ml Methylenchlorid versetzt man mit 45 g Braunstein und rührt 5 Stunden bei 25 °C. Anschließend wird filtriert, eingedampft und an Kieselgel chroma¬ tographiert. Mit Hexan/Ether (6+4) erhält man 15 g 2-tert.-Butyldimethyl- silyloxymethylbenzaldehyd als farbloses Öl. IR: 2958, 2930, 2859, 1692, 1600, 1572, 836 cm ^"1

Zur Wittig-Horner-Olefimierung fügt man bei - 20 °C 6,4 g Kalium-tert.- butylat zu einer Lösung aus 15 g Phosphoncrotonsäuretriethylester und rührt 30 Minuten bei - 20 °C. Anschließend tropft man in diese Lösung eine Lösung aus 15 g 2-tert.-Butyldimethylsilyloxymethylbenzaldehyd und rührt 1 Stunde bei - 20 °C. Man gießt dann auf 200 ml Eiswasser, extra¬ hiert dreimal mit je 200 ml Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Hexan/Ether (6+4) er¬ hält man 15,4 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 2958, 2930, 2858, 1700, 1627, 1255, 998. 838 cm ^"1

) 1 - [2- (tert. -Butyl-dimethylsilyloxy-methyl)-Dhenyl]-(1E.3E)-pentadιen-5

Zu einer Losung von 17,5 g des nach Beispiel 1a hergestellten Esters i 400 ml Toluol tropft man bei - 70 °C unter Argon 84 ml einer ca. 1,2 m laren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt 30 Minu bei - 70 °C. Anschließend tropft man 30 ml Isopropanol und dann 40 ml Wasser zu, rührt 2 Stunden bei 22 °C, filtriert, wascht mit Methylen¬ chlorid und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chro tographie an Kieselgel. Mit Hexan/Essigester (4+6) erhalt man 11,9 g 1- [2- (tert.-Butyl-dimethylsilyloxy-methyl)-phenyl]-(1E,3E)-pentad ιen-5-ol als farbloses 01. IR: 3610, 3450. 2958. 2930, 1255, 990, 838 cm ^"1

Eine Lösung von 8,5 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 250 ml Methylenchlorid versetzt man mit 40 g Braunstein und rührt 4 Stunden be 25 °C. Anschließend wird filtriert, eingedampft und an Kieselgel chroma tographiert. Mit Hexan/Essigester (8+2) eluiert man 7 g der Titelverbin dung als farbloses 01. IR: 2958, 2930, 2860, 2741. 1675. 1620. 1600, 985, 838 cm ^"1

c) 5-Acetoxy-1-C2-(tert.-But l-dimethylsilyloxymethyl)-phenyl1- ( 1E.3E)-trι decadien

Zu 1,12 g Magnesium in 5 ml Ether tropft man unter Erwarmen eine Losung aus 7,96 ml Octylbromid in 12 ml Ether und rührt 30 Minuten bei 25 °C. 12 ml (= 22,8 mM) dieser Grignardlosung tropft man bei - 20 °C unter Ar gon eine Losung aus 6,2 (= 20,5 mM) des nach Beispiel 1b hergestellten Aldehyds in 100 ml Ether und rührt 2 Stunden bei - 20 °C. Man versetzt mit 60 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung, extrahiert dreimal mit Ether, schüttelt die organische Phase mit Sole, trocknet über Magnesium sulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieseigel. Mit Hexan/Essigester (6+4) eluiert man 6,5 g 5-Hydroxy-1-[2- (tert.-Butyl-dimethylsilyloxymethyl)-phenyl]- ( 1E,3E)-tπdecadien als farbloses 01. IR: 3610, 3450. 2930, 2860, 989, 839 cm ^"1

Zur Acetylierung fügt man zu einer Lösung von 6,4 g des vorstehend herge stellten Alkohols in 25 ml Pyridin 12 ml Essigsäureanhydrid und rührt 16 Stunden bei 24 °C. Anschließend engt man im Vakuum unter Zusatz von Toluol ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Hexan/ Ether (8+2) eluiert man 6,2 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 2930. 2858. 1726, 1250, 887, 838 cm ^"1

2-( (1E.3E)-(5RS)-5-Acetoxy-1.3-tridecadienyl)-benzaldehyd

Zu einer Lösung von 6,1 g des nach Beispiel 1c hergestellten Acetats in 400 ml Tetrahydrofuran fügt man bei 0 °C 12,3 g Tetrabutylammoniumfluo¬ rid, rührt 0,5 Stunden bei 0 °C und 3 Stunden bei 24 °C. Anschließend verdünnt man mit 400 ml Ether, schüttelt dreimal mit je 200 ml Sole, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Hexan/Essig¬ ester (6+4) eluiert man 4,5 g des Benzylalkohols als farbloses Öl. IR: 3600. 2925, 2855. 1725, 1255, 988 cm ^"1

Zu einer Lösung von 2,3 g des vorstehend hergestellten Benzylalkohols in 60 ml Methylenchlorid fügt man 8 g Braunstein und rührt 4 Stunden bei 24 °C. Anschließend wird filtriert, mit Methylenchlorid gewaschen und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man mit Hexan/Essigester (4+1) an Kieselgel. Dabei erhält man 2,2 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 2925, 2855. 2740. 1728, 1695, 1598. 1255. 988 cm ^"1

Bei s piel 2

(5RS)-5-Acetoxy-5-[2-(1E.3E)-(5RS)-5-acetoxy-1.3-trιdeca d enyl)-phenyll-penta saure

Zu einer Mischung von 3,3 g Collins-Reagenz (Chromsäure-Pyπdinkomplex) in 25 ml Methylenchlorid tropft man bei 0 °C unter Rühren eine Lösung von 0,85 g (1RS)-1-[2-(( 1E,3E)-(5RS)-5-Acetoxy-1 ,3-tπdecadιenyl)-phenyl]-1-acetoκy-5- pentanol (hergestellt nach Beispiel 1) in 25 ml Methylenchlorid und rührt 30 Minuten bei 0 °C. Anschließend verdünnt man mit einer Mischung aus Hexan/Ethe (2+1), filtriert über Celite und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromato graphiert man an Kieselgel. Mit Hexan/Essigester (4+1) erhalt 650 mg (1RSJ-1- C2-( (1E,3E)-(5RS)-5-Acetoxy-1 ,3-tπdecadιenyl)-phenyl]-1-acetoxy-5-pentaπal a farbloses 01. IR: 2930, 2860, 2730, 1727, 1245. 988 cm ^"1

Zu einer Lösung von 600 mg des vorstehend hergestellten Aldehyds in 20 ml Aceton tropft man unter Rühren bei - 20 °C 1 ml Jones-Reagenz (J. Chem. Soc. 1953. 2555) und rührt 10 Minuten bei - 20 °C. Anschließend fugt man 5 ml Iso- propanol zu, rührt 10 Minuten, verdünnt mit 50 ml Ether, filtriert, wäscht mi Ether, schüttelt die Etherphase zweimal mit Sole, trocknet über Magnesiumsulf und dampft im Vakuum ein. Den Ruckstand chromatographiert man an Kieselgel. M Hexan/Essigester (6+4) erhält man 545 mg der Titelverbindung als farbloses 01 IR: 3520 (breit), 1728, 1245, 988 cm ^{~ 1}

Beispiel 3

(1RS)-1-[2-(( 1E.3E)-(5RS)-5-Hvdroxy-1.3-trιdecadιenyl)-phenyll-1.5-pent andιol

Zu einer Lösung von 190 mg ( 1RS)-1-[2- ( ( 1E,3E)-(5RS)-5-hydroκy-1 ,3-tπdecadιe yl)-phenyl]-1-acetoxy-5-pentanol (hergestellt in Beispiel 1) in 4,6 ml Methan fügt man bei 24 °C 4,6 ml einer 0,5 normalen Natronlauge und rührt 30 Minuten bei 24 °C unter Argon. Anschließend verdünnt man mit 10 ml Wasser, säuert mit 10 Ziger Citronensaurelösung auf pH 5-6 an, extratriert viermal mit _e 30 ml Essigester, schüttelt die organische Phase mit Sole, trocknet über Magnesium¬ sulfat und dampft im Vakuum ein. Den Ruckstand chromatographiert man an Kiese gel. Mit Essigester/Hexan (4+1) erhalt man 113 mg der Titelverbindung als far loses 01. IR: 3610, 3450, 2930, 2860, 988 cm-1

Beispiel 4

(5RS)-5-Hvdroxy-5-C2-( ( 1E.3E)-(5RS)-5-hydroxy-l .3-tridecadienyl)-phenyl]- pentansäure

Zu einer Lösung von 200 mg (5RS)-5-Acetoκy-5-[2-( 1E,3E)-{5RS)-5-acetoκy-1 ,3- tridecadienyl)-phenyl]-pentansäure (hergestellt in Beispiel 2) in 4,2 ml Methanol fügt man bei 24 °C 4,2 ml einer 0,5 normalen Natronlauge und rührt 1 Stunde bei 24 °C unter Argon. Anschließend verdünnt man mit 10 ml Wasser, säu- eTt bei 0 °C mit 10 7.iger Citronensaurelosung auf pH 4 an, extrahiert viermal mit je 30 ml Essigester, schüttelt die organische Phase mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Essigester/Hexan (4+1) erhält man 105 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3410 (breit), 2925, 2858. 1710. 988 cm ^"1

Beispiel 5

(5RS)-5-Acetoxy-5-[2-(5RS)-5-acetoxy-tridecanyl)-phenyl]- pentans ure

Eine Lösung von 150 mg (5RS)-5-Acetoxy-5-[2-( 1E,3E)-(5RS)-5-acetoκy-1 ,3-tride- cadienyl)-phenyl]-pentansäure in 5 ml Essigester versetzt man mit 15 mg Palla¬ dium 10- Zig auf Kohle und schüttelt die Suspension 3 Stunden bei 24 °C unter einer Wasserstoffatmosphäre. Anschließend wird filtriert und im Vakuum einge¬ dampft. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Dabei erhält man neben unpolaren Nebenprodukten 91 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3510 (breit). 2930. 2860. 1727, 1250 cm ^"1

Beispiel 6 (5RS)-5-Hvdroxy-5-C2-((5RS)-5-hvdroκv-trιdecanyl)-phenyl]- pentansaure

Zu einer Losung von 13 mg des nach Beispiel 5 hergestellten Hydrierungsproduk tes in 0,27 ml Methanol fügt man bei 24 °C 0,27 ml einer 0,5 normalen Natron¬ lauge und rührt 16 Stunden bei 24 °C unter Argon. Anschließend verdünnt man 2 ml Wasser, säuert bei 0 °C mit 10 7.ιger Citronensaurelosung auf pH 4 an, ex trahiert dreimal mit Methylenchlorid, schüttelt den organischen Extrakt mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Ruckstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Essigester/Hexan (4+1) eluiert man 9 der Titelverbindung als farbloses 01. IR: 3500 (breit), 2928, 2559. 1710 cm ^"1

Beispiel 7

(5RS)-5-Acetoκv-5-_2-(1E.3E)-(5RS)-5-acetoκv-1.3-trιde cadιenyl)-phenyl]-penta s uremethylester

Zu einer Losung von 120 mg der nach Beispiel 2 hergestellten Säure in 6 ml Methylenchlorid tropft man bei 0 °C eine ätherische Diazomethanlosung bis zur bleibenden Gelbfärbung und rührt 15 Minuten bei 0 °C. Anschließend dampft man im Vakuum ein und chromatographiert den Ruckstand an Kieselgel. Mit Heκan/ Essigester (9+1 ) erhalt man 103 mg der Titelverbindung als farbloses 01. IR: 2930. 2858. 1735, 1245, 988 cm ^"1

Beispiel 8

(5RS)-5-Hvdroxy-5-C2-( ( 1E.3E)- (5RS )-5-h.vdroxy-1.3-trιdecadιenyl)-phenyl]-pen- tans uremethylester

Zu einer Losung von 80 mg der nach Beispiel 4 hergestellten Säure in 5 ml Methylenchlorid tropft man bei 0 °C eine ätherische Diazomethanlosung bis zur bleibenden Gelbfärbung und rührt 15 Minuten bei 0 °C. Anschließend dampft man im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Heκan/ Essigester (7+3) erhält man 70 mg der Titelverbindung als farbloses 01. IR: 2928, 2858, 1735, 988 cm ^"1

Beisoiel 9 (5RS)-5-Acetoxy-5-[2-(5RS)-5-acetoxy-tridecanyl)-phenyl]-oen tansäuremethyleste

Zu einer Lösung von 43 mg der nach Beispiel 5 hergestellten Säure in 3 ml Methylenchlorid tropft man bei 0 °C eine ätherische Diazomethanlosung bis zur bleibenden Gelbfärbung und rührt 15 Minuten bei 0 °C. Anschließenden dampft man im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Hexan/ Essigester (9+1) erhält man 33 mg der Titelverbinduπg als farbloses Öl. IR: 2929, 2858. 1736. 1250 cm ^"1

Beispiel 10

(5RS)-5-Hvdroxy-5-_2-( (5RS)-5-hvdroxy-tridecanyl)-phenyl]-pentansäuremethyl- ester

Zu einer Lösung von 19 mg der nach Beispiel 6 hergestellten Säure in 2 ml Methylenchlorid tropft man bei 0 °C eine ätherische Diazomethanlosung bis zur bleibenden Gelbfärbung und rührt 15 Minuten bei 0 °C. Anschließend dampft man im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Hexan/ Essigester (3+2) erhält man 16 mg der Titelverbinduπg als farbloses Öl. IR: 3590. 2928, 2560, 1735 cm ^"1

Beispiel 11

(5RS)-5-Hvdroxy-5-C -( ( 1E.3E)-(5RS)-5-hvdroxy-1.3-tridecadienyl)-phenyl1-pen- tansäure-tris-(hvdroxymethyl)-aminomethan-salz

Zu einer Lösung von 19 mg der nach Beispiel 4 hergestellten Carbonsäure in 3 m Acetonitril fügt man bei 70 °C eine Lösung von 7 mg Tris-(hydroxymethyl)amino- ethan in 0,02 ml Wasser. Man läßt unter Rühren abkühlen, dekantiert nach 16 Stunden vom Lösungsmittel und trocknet den Rückstand im Vakuum. Man isoliert 13 mg der Titelverbindung als wachsartige Masse.

Beispiel 12

( 5RS)-5-Benzoyloxy-5- [2- ( ( 1E.3E)- ( 5RS )-5-Benzoyloκv- 1.3-tridecadienyl ) -phenyl pentansäuremethylester

Zu einer Lösung von 190 mg des nach Beispiel 8 hergestellten Methylesters in

3 ml Pyridin fügt man bei 24 °C 170 mg Benzoylchlorid und rührt 16 Stunden be 24 °C. Anschließend fügt man 0,3 ml Wasser zu, rührt 2 Stunden, verdünnt mit Äther und schüttelt nacheinander mit Wasser 5 Ziger Schwefelsäure, Wasser.

4 Zige Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser. Man trocknet über Magnesium¬ sulfat, dampft im Vakuum und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Heκan/Essigester (9+1) erhält man 185 mg der Titelverbindung als farbloses 01. IR: 2930, 2860. 1733, 1250, 988 cm ^{" 1}