Anwendungsgebiet der Erfindung

Die hier vorgelegte Erfindung betrifft neue Derivate des Pentaerythrits, deren Herstellung und Verwendung, welche insbesondere als Pharmaka Verwendung finden können, sowie Intermediate zur Synthese derselben.

Bekannter technischer Hinter Dgr'und

Organische Salpetersäureester wie Glyceroltrinitrat (GTN) (Murrel, Lancet: 80, 113, 151 (1879)), Pentaerythrityltetranitrat (PETN) (Risemann et al., Circulation, Vol. XVII ,22 (1958), US-PS-2 370 437), Isosorbid-5-mononitrat (ISMN) (DE-OS-22 21 080, DE-OS-27 51 934, DE-OS-30 28 873, DE-PS-29 03 927, DE-OS-31 02 947, DE-OS-31 24 410, EP-Al-045 076, EP-Al-057 847, EP-Al-059 664, EP-Al-064 194, EP-Al-067 964, EP-Al-143 507, US-PS-3 8 186, US-PS-4 065 488, US-PS-4 417 065, US-PS-4 431 829), Isosorbiddinitrat (ISDN) (L. Goldberg, Acta Physiolog. Scand. 15, 173 (1948)), Propatylnitrat (Medard, Mem. Poudres 35: 113 (1953)), Trolnitrat (FR-PS 984 523) oder Nicorandil (US-PS-4 200 640) und ähnliche Verbindungen sind Vasodilatatoren, die zum Teil seit Jahrzehnten schwerpunktmäßig bei der Indikation Angina pectoris bzw. ischämischer Herzkrankheit (IHK) breitesten therapeutischen Einsatz finden (Nitrangin ⁵ , Pentalong' ⁸ , Monolong^, u.a.). Gleichfalls sind weitere Pentaerythritylnitrate sowie deren Darstellung beschrieben (Simecek, CoU. Czech. Chem. Comm. 27 (1962), 363; Camp et al., J. Am. Chem. Soc. 77 (1955), 751). Vergleichbare und verbesserte pharmakologische Wirksamkeit beim Einsatz in den vorstehend genannten Indikationsgebieten weisen organische „Nitrate" neueren Typs wie beispielsweise SPM 3672 (N-[3-Nitratopivaloyl]-L-cystein-ethylester) (US-PS-5 284 872) und dessen Derivate oder 1 ,4-Dihydropyridinderivate (WO-Al -92/02503) auf.

Neben den langjährig bekannten Anwendungen nitrosierend wirkender Substanzen ist deren Verwendung zur Behandlung und Prävention von Erkrankungen beschrieben, welche ihre Ursache in pathologisch erhöhten Konzentrationen schwefelhaltiger Aminosäuren in Körperflüssigkeiten haben. Diese Krankheitszustände, hervorgerufen durch angeborene oder erworbene Defekte im Metabolismus dieser Aminosäuren und die durch erhöhte Blut- und Urinkonzentrationen besagter Aminosäuren (Homocystinurie) charakterisiert sind, werden unter dem Begriff Homocysteinämie zusammengefaßt (WO-Al -92/18002). Weitere Verwendungen der vorstehenden Substanzen wurden kürzlich beschrieben, so als endothelprotektive Mittel (DE-Al-44 10 997), als Mittel gegen pathologisch erhöhten Augeninnendruck (WO-Al-95/13812), als Mittel gegen Dysmenorrhoe, dysfunktionelle uterine Blutungen, vorzeitige Wehentätigkeit bzw. Nachwehen durch Verminderung der uterinen Kontraktilität (WO-Al -95/ 13802), als Mittel gegen Klimakteriumsbeschwerden (WO-Al -95/13800) oder als Mittel gegen erektile Dysfunktion (Merfort, Münch. Med. Wochenschr. 138 (1996), 504-507; Gomaa et al., Br. Med. J. 3 12 (1996), 1512-1515).

Einerseits haftet den bisher bekannten organischen Salpetersaureestern eine Reihe therapeutischer Nachteile an So ist z B die sogenannte Nitrattoleranz zu beobachten, d h die Abnahme der Nitratwirkung bei hoher Dosierung oder bei Applikation langerwirkender Salpetersaureester Ebenso sind Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Schwachegefuhl, Hautrötung sowie die Gefahr eines stärkeren Blutdruckabfalls mit reflektorischer Tachykardie belegt (Mutschier, Arzneimittelwirkungen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1991) Andererseits besitzt PETN als Wirkstoff eine Reihe herausragender Eigenschaften, insbesondere geringes bis fehlendes Auftreten der oben genannten Nebenwirkungen, welche eine bevorzugte Verwendung dieser Verbindung als Pharmakon gegenüber anderen organischen Salpetersaureestern begründen (Schriftenreihe „Pentaerythrityltetranitrat", Dr Dietrich Steinkopff Verlag, Darmstadt, 1994 bis 1996)

Die galenische Verarbeitung der organischen Salpetersaureester zu pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Angina pectoπs bzw der ischämischen Herzkrankheit sind allgemein bekannt Sie erfolgt nach den dem pharmazeutischen Fachmann allgemein gelaufigen Arbeitsweisen und -regeln, wobei sich die Auswahl der anzuwendenden Technologien und eingesetzten galenischen Hilfsstoffe in erster Linie nach dem zu verarbeitenden Wirkstoff richtet Hierbei sind Fragen seiner chemisch-physikalischen Eigenschaften der gewählten Apphkationsform, der gewünschten Wirkungsdauer sowie der Vermeidung von Arzneistoff- Hilfsstoff-Inkompatibilitaten von besonderer Bedeutung Für Arzneimittel mit der Indikation Angina pectoπs bzw ischämischer Herzkrankheit ist vor allem die perorale, parenterale, sublinguale oder transdermale Applikation in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Losungen, Sprays oder Pflastern beschrieben (DD-A5-293 492, DE-AS-26 23 800, DE-OS-33 25 652, DE-OS-33 28 094, DE-PS-40 07 705, DE-OS-40 38 203, JP-Anmeldung 59/10513 ( 1982))

Der Thrombozytenaktivierungsfaktor (platelet activation factor), ein l-Alkyl-2-acetvl-ether- analogon des Phosphatidylcho ns der Formel

H,C-CO-0-CH(CH ₂ -O-(CH ₂ ) ₁₅ -CH.)-CH ₂ -0-P0 ₂ -0-CH ₂ -CH ₂ -N (CH,) , vermag selbst bei extrem niedriger Konzentration von 0, 1 nM im Blut Thrombozvtenaggregation und Gefaßerweiterung auszulosen (Stryer, Biochemie, Spektrum der Wissenschaften Heidelberg, 1990)

Die Verwendungsmöglichkeit organischer Salpetersaureester als Explosivstoffe ist gleichfalls seit langem bekannt (Ulimanns Encyklopadie der technischen Chemie, Bd 16, 3 Aufl , Urban & Schwarzenberg, München-Berlin, 1965)

Darlegung der Erfindung

Aufgabe der Erfindung ist es, neue vom Pentaerythπt abgeleitete Verbindungen mit pharmakologisch vorteilhaften Wirkungen, insbesondere unter weitestgehendem Erhalt der dem Pentaerythrityltetranitrat eigenen und anderen Nitraten überlegenen Eigenschaften, bereitzustellen

Die Aufgabe der Erfindung wird gelost durch Verbindungen der allgemeinen Formel I, CH ₂ -ON0 ₂ R ³ -C-R ¹

« ² (I) worin

R ¹ , R ² , R ¹ gleich oder voneinander verschieden CH ₂ -ONO ₂ , CH ₂ -OR ⁴ oder R ⁵ , wobei jedoch mindestens einer der Substituenten R ¹ bis R ³ gleich R ⁵ ist, R ⁴ H oder C bis C ₆ -Alkanoyl,

R ⁵ COR ^ή , R ⁶ OH, OR ⁷ , NH ₂ , NHR ⁷ , NR ⁷ ₂ , N ⁺ R ⁷ ₃ X ^" , NR ⁸ , NR ⁹ R ¹⁰ , NR ⁿ R ¹² oder NH-NH ₂ ,

R ⁷ geradkettig oder verzweigt Cj- bis Cβ-Alkyl, geradkettig oder verzweigt d- bis C ₆ -Alkenyl, Aryl-, Aralkyl-, Hetaryl- oder Hetaralkyl, R ⁸ Cι- bis Cβ-Al yliden, R ⁹ , R ¹⁰ voneinander verschieden R ⁷ ,

R ^{1 1} , R ¹² gleich oder voneinander verschieden, NR ⁷ ₂ , N ⁺ R ⁷ ₃ X ^" , NR ⁸ sowie

X ein Halogen oder eine zur Anionenbildung befähigte Gruppe bedeuten, sowie deren therapeutisch vertragliche Salze

Bevorzugt sind hierbei die Verbindungen der Formeln II bis VII,

(O ₂ NOCH ₂ ) ₂ C(CH ₂ ONO ₂ )COR ⁶ , (II)

(O ₂ NOCH ₂ ) ₂ C(COR ⁶ ) ₂ , (III)

O ₂ NOCH ₂ C(COR ⁶ ) , (IV)

(O ₂ NOCH ₂ ) ₂ C(CH ₂ OR ⁴ )COR ⁶ , (V) (O ₂ NOCH ₂ )C(CH ₂ OR ⁴ ) ₂ COR ⁶ und (VI)

(O ₂ NOCH ₂ )C(CH ₂ OR ⁴ )(COR ⁶ ) ₂ , (VII) bzw die Verbindungen , worin R ⁴ H oder Cp bis Cδ-Alkanoyl und

R ⁶ OH, OR ⁷ , NH ₂ , NHR ⁷ , NR ⁷ ₂ oder N ⁺ R ⁷ ₃ X ^" sind, nämlich insbesondere die Ester und gemischten Ester, Amide, Halbamide, Amidester sowie Ammomumsalze

Weitere bevorzugte Ausfuhrungsformen sind Verbindungen mit ein, zwei und drei hydrophilen Gruppen Dies betrifft insbesondere die Metall- und Ammoniumsalze, Ester, Amide und Hydrazide von Carbonsauren Besonders bevorzugt sind hierbei die Verbindungen der Formeln

(O ₂ NOCH ₂ ) ₂ C(CH ₂ ONO ₂ )COOH, (VIII)

(O ₂ NOCH ₂ ) ₂ C(COOH) ₂ , (IX)

0 ₂ NOCH ₂ C(COOHK (X)

(O ₂ NOCH ₂ ) ₂ C(CH ₂ OH)COOH, (XI)

(O ₂ NOCH ₂ )C(CH ₂ OH) ₂ COOH und (XII)

(0 ₂ NOCH ₂ )C(CH ₂ OH)(COOH) ₂ , (XIII) speziell 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsaure, 2,2-Bis(nitryloxymethyl)malonsaure und 2-Carboxy-2-nitryloxymethyl-malonsaure

Als Ausgangsverbindungen dienen die gut zuganglichen Salpetersaureester des Pentaerythrits, wobei bezuglich deren Darstellung ausdrücklich auf das Verfahren der partiellen Denitrierung des Pentaerythrityltetranitrats mittels Hydrazin (Simecek, Coll. Czech. Chem. Comm. 27 (1962), 363 und US-PS-3 408 383) verwiesen wird Eine weitere Methode ist die Nitrierung von Pentaerythrit zum Trinitrat, gefolgt von dessen Hydrazinolyse zum Pentaerythrityldi- und mononitrat sowie von der chromatographischen Trennung des entstehenden Gemisches Weiterhin dienen als Ausgangsverbindungen 2.2-Bis(hydroxymethyl)malonsaure (Gault, Roesch, C. R. Hebd. Seances Acad. Sei. ( 1934), 615; Bull. Soc. Chim. Fr , <5>4 (1937), 1432) sowie 2- Carboxy-2-hydroxymethylmalonsaure (Hueckel et al., Lieb. Ann. Chem. 528 (1937), 68). Die Weiterverarbeitung zu den einzelnen Zielverbindungen erfolgt jeweils mittels dem Fachmann geläufiger Reaktionen und Methoden. So werden beispielsweise durch saurekatalysierte Umsetzung der nitryloxymethylierten Propion- oder Malonsauren oder deren Saurehalogenide mit Alkoholen oder andere dem Fachmann geläufige Veresterungsmethoden wie Umesterungen die entsprechenden Ester in guten Ausbeuten erhalten. Geeignet hierfür sind insbesondere geradkettige und verzweigte primäre, sekundäre und tertiäre Cι-C _f ,-Alkanole, -Alkenole sowie Aryl-, Hetaryl-, Aralkyl-, Hetaralkylalkohole. Die homologen Säureamide, Halbamide bzw Hydrazide erhalt man durch Umsetzung der genannten Saurehalogenide und -ester mit NH ₃ , primären und sekundären Aminen bzw Hydrazin oder 1 -substituierten Hydrazinen Geeignet hierfür sind primäre und sekundäre aliphatische, aromatische und heteroaromatische Amine bzw Hydrazin und 1 -substituierte Hydrazine.

Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV,

worin R ¹³ eine Gruppe der Formel XV,

-0-CH ₂ -C(CH ₂ OH) _q (CH ₂ ONO ₂ ) _r ist, und (XV) m bis r ganze Zahlen sind, für die gilt: m + n + o + p = 4, q + r = 3, m und/oder r > 1 und o und/oder p > 1 Besonders bevorzugt ist hierbei die Verbindung 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)- propionsaure-3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)-propyleste r

Die Verbindungen der Formel XIV werden insbesondere erhalten aus den Verbindungen der Formeln VIII bis XIII z.B. 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)-propionsaure (Tri-PS), 2,2-Bis(nitryloxymethyl)malonsaure (Bis-MS) bzw 2-Carboxy-2-nitryloxymethylmalonsaure (CN-MS) durch Umsetzung mit Pentaerythritvlderivaten der Formel XV 1,

HO-CH ₂ -C(CH ₂ OH) ₍ ,(CH ₂ ON0 ₂ ) ^' _r (XV.1 )

Gleichfalls sind Derivate der Verbindungen der Formeln VIII bis XIII wie beispielsweise von Tri-

PS, Bis-MS, CN-MS oder XV 1 als Ausgangsverbindungen zur Synthese der Verbindungen XIV verwendbar, deren fünktionelle Gruppen dem Fachmann als geeignete Abgangsgruppen den Zugang zu den Zielverbindungen über Veresterungsreaktionen ermöglichen Die Umsetzung erfolgt dabei nach den aligemein bekannten Methoden und Verfahren zur Darstellung von Estern

Verbindungen der Formeln VIII bis XIII, beispielsweise Tri-PS, Bis-MS, CN-MS sowie deren Derivate, eignen sich darüber hinaus in analoger Weise als Saurekomponente zur Darstellung von Estern, deren Alkoholkomponente durch einen partiell nitrierten Polyalkohol, insbesondere Isosorbidmononitrat, 1 -Nitroglycerol, 2-Nitroglycerol, 1 ,2-Dinitroglycerol, 1 ,3-Dinitroglycerol oder partiell nitrierte Erythritole, gebildet wird Diese Ester liegen gleichfalls im Umfang vorliegender Erfindung

Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI,

worin

R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ^lή gleich oder voneinander verschieden H, OR ¹⁹ , ONO ₂ , OR ¹⁷ oder R ¹⁸ , R ¹⁷ COR ¹⁹ oder R ²³ ,

R ¹⁸ O(PO ₂ H)OR ^2l) , O(PO ₂ H)OR ²² , OSO ₂ OR ²² oder COOR ¹⁹ ,

R ¹⁹ H, geradkettig oder verzweigt d- bis C _f ,-Alkyl, R ²⁰ geradkettig oder verzweigt C bis Cc-Alkyl-R ²¹ ,

R ²¹ NR ^I9 ₂ , N ⁺ R ¹⁹ , oder N ⁺ R ¹⁹ ₃ X\

R ²² R ¹⁹ , Aryl oder NR ^,9 ₂ ,

R ²³ ein 3- bzw 5-Carbonylrest einer gegebenenfalls in 2, 4 und/oder 6-Stellung substituierten l ,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsaure, ein 1 -substituierter Pyrrolidin-2-carbonylrest, ein N-Carbonylrest eines substituierten Sydnonimins, ein Rest -CO-CH(NHCOR ¹⁹ )-CR ¹⁹ ₂ -S-NO, ein Rest -CO-CH(NH ₂ )-CR ¹⁹ ₂ -S-NO oder ein Rest -NH-CH(COOR ¹⁹ )-CR ¹⁹ ₂ -S-NO und X ein Halogen oder eine zur Anionenbildung befähigte Gruppe bedeuten, sowie deren therapeutisch vertragliche Salze, wobei die Kombinationen

R ¹⁴ = R ¹⁵ = R ¹⁶ = ONO ₂ , R ¹⁴ = OH, R ¹⁵ = R ¹⁶ = ONO ₂ , R ¹⁴ = R ¹⁵ = OH, R ¹⁶ = ON0 ₂ und

R ¹⁴ = R ¹⁵ = R ^lδ = OH ausgenommen sind

Bevorzugt sind dabei die Verbindungen, worin

R ¹⁴ OR ¹⁹ oder R ¹⁸ , sowie

R ¹⁵ , R ¹⁶ ONO ₂ , und

R ¹⁸ COOR ¹⁹ sind, insbesondere die Verbindungen der Formel XVII,

(0 ₂ NOCH ₂ ) ₃ C-CH ₂ -COOR ¹⁹ (XVII)

worin

R ¹⁹ H, Methyl, Ethyl, Na oder K ist, sowie die Verbindungen der Formel XVIII,

(O ₂ NOCH ₂ ),C-CH ₂ -OR ¹⁹ (XVIII) worin

R ¹⁹ Methyl oder Ethyl ist

Als Ausgangsverbindungen dienen das gut zugangliche Monobrompentaerythritol (Wawzonek et al., Org. Syntheses Coll Vol IV [1963] 681 ) und Bis-[2,2,2-tris(nitryloxymethyl)]ethylether (Friedrich et al., B. 63 [1930] 2683). Die Weiterverarbeitung zu den einzelnen Zielverbindungen erfolgt jeweils mittels dem Fachmann geläufiger Reaktionen und Methoden. So sind 2 mehrstufige Synthesewege, ausgehend vom Monobrompentaerythritol, zur Darstellung von 4- Nitryloxy-3,3-bis(nitryloxymethyl)butansaure möglich. Einerseits reagiert Monobrompentaerythritol in einer nukleophilen Substitutionsreaktion zu 3,3-Bis(hydroxy- methyl)-4-hydroxybutyronitril, das zur 3,3-Bis(hydroxymethyl)-4-hydroxy-butansaure (Govaert et al., Mededeelingen van de Koninklijke Vlaamsche Academie voor Wetenschappen, Letteren en Schoone Künsten van Belgie, Klasse der Wetenschappen 16 [ 1954] Nr. 8, 3- 12) verseift wird und anschließend durch vollständige Veresterung mit Salpetersaure (US-PS-3 408 383) zu 4- Nitryloxy-3,3-bis(nitryloxymethyl)butansäure führt. Andererseits wird 4-Nitryloxy-3,3- bis(nitryloxymethyl)butansaure durch Veresterung von Monobrompentaerythritol mit

Salpetersaure zu 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propylbromid (D. E. Elrik et al., Am.Soc. 76 [ 1954] 1374) gefolgt von dessen Grignardierung und Umsetzung mit Kohlendioxid erhalten. Zur Darstellung des 2,2-Bis(nitryloxymethyl)malonsaurediethylesters nutzt man den gut zuganglichen 2,2-Bis(hydroxymethyl)malonsäurediethylester (Gault, Roesch, C. R. Hebd Seances Acad. Sei., 199 ( 1934) 615) Methyl-2,2,2-tris(nitryloxymethyl)ethylether wird nach der Ethersynthese nach WILLIAMSON bzw. durch Umsetzung von Pentaerythrityltrinitrat mit etherischer Diazomethanlosung in Gegenwart katalytischer Mengen Bortrifluorid erhalten.

Eine weitere Ausführungsform stellen die Verbindungen dar, in denen der 3- bzw 5-Carbonylrest einer gegebenenfalls in 2, 4 und/oder 6-Stellung substituierten l ,4-Dihydropyridin-3,5- dicarbonsaure durch einen Rest unsymmetrischer Ester, der 1 -substituierte Pyrrolidin-2- carbonylrest durch einen Rest oder der N-Carbonylrest eines substituierten Sydnonimins durch einen Rest gebildet werden, von denen dem Fachmann bekannt ist, daß sie den Substanzklassen der Kalziumantagonisten, der ACE-Hemmer bzw. der Koronardilatatoren zugehörig sind

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIX,

worin

R , 2'4 ⁴ H, N0 ₂ , Acyl, Alkyl oder Alkenyl. R ²⁵ H oder CH ₃ und

- R ²⁶ H bedeuten, stellen eine weitere Ausgestaltung der Erfindung dar, wobei die Verbindungen der Formel XX,

insbesondere Verbindung der Formel XXI,

(O ₂ NOCH ₂ ) ₃ C-CH ₂ -O-(P0 ₂ y-O-CH ₂ -CH ₂ -N ^τ (CH ₃ )3 (XXI) bevorzugt sind.

Eine zusatzliche Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel XXII,

CH ₂ -ON0 ₂ CH ₂ -ON0 ₂ CH ₂ -0N0 ₂

R ²⁷ 0-CH ₂ -C-CH ₂ -0-|cH ₂ -C-CH ₂ -0-[cH ₂ -C-CH ₂ -OR ²⁷

CH ₂ -OR 27 CH,-OR ²⁷ CH ₂ -OR 27

(XXII) worin R ²⁷ unabhängig voneinander NO ₂ oder R ¹⁷ bis R ²³ , jeweils mit der oben definierten Bedeutung, ist und n eine ganze Zahl von 0 bis 10, vorzugsweise von 0 bis 4, darstellt.

Bevorzugt sind dabei die Verbindung der Formel XXIII,

CH ₂ -ON0 ₂ CH ₂ -ON0 ₂ 0 ₂ NO-CH ₂ -C-CH ₂ -0-CH ₂ -C-CH ₂ -ON0 ₂ CH ₂ -ON0 ₂ CH ₂ -ON0 _{2 (χχm)}

die Verbindung der Formel XXIV

und die Verbindung der Formel XXV.

(O ₂ NO-CH ₂ ) ₃ C-CH ₂ -O-CH ₂ -C(CH ₂ -OH)(CH ₂ -ONO ₂ ) ₂ (XXV)

Zur Darstellung des symmetrischen Bis-(2,2-bis(nitryloxymethyl)-2-hydroxymethyl)ethylethers dient beispielsweise das Verfahren der partiellen Denitrierung des Bis-[2,2,2- tris(nitryloxymethyl)]ethylethers mittels Hydrazin.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ¹ bis R ⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, wobei zusatzlich mindestens einer der Substituenten R ⁶ Cl oder Br ist, insbesondere die Verbindungen 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsaurechlorid, 2,2-Bis(nitryloxy- methyl)malonsauredichlorid und 2-Chlorcarbonyl-2-nitryloxymethyl-malonsauredichlorid, weiterhin die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, wobei zusatzlich mindestens einer der Substituenten R ^lj Cl oder Br ist, und die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, worin R ¹⁴ bis R ^K) die oben angegebene Bedeutung haben, wobei zusatzlich mindestens einer der Substituenten R ¹⁸ COC1 oder COBr ist, stellen unter anderem hilfreiche Intermediate bei der

Synthese der vorstehend beschriebenen Zielverbindungen dar

Darüber hinaus ist es für den Fachmann ersichtlich, daß er sich bei der Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen verschiedener Derivate bedienen kann bzw muß, in denen reaktive Zentren durch ihm bekannte Schutzgruppen inaktiviert sind, um unerwünschte Nebenreaktionen und Nebenprodukte zu vermeiden Diese Schutzgruppen können nach der Durchführung der jeweiligen Reaktion oder in der jeweiligen Endstufe wieder entfernt werden Die Verwendung dieser schutzgruppentragenden Derivate liegt gleichfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung

Der Einsatz von pharmakologisch vertraglichen Derivaten aller vorstehend benannten Verbindungen ist ebenso möglich. Vor allem gebrauchliche Additionsverbindungen, Salze oder enzymatisch bzw. hydrolytisch spaltbare Verbindungen wie Ester, Amide und ähnliche stellen dabei mögliche Variationen dar

Je nach den Verfahrensbedingungen und den Ausgangsmaterialien werden verschiedene Endprodukte entweder als freie Saure oder Base, Basen- oder Saureadditionssalz bzw Betain erhalten, die jeweils innerhalb des Umfangs der Erfindung liegen. So können saure, basische, neutrale oder gemischte Salze sowie Hydrate erhalten werden. Einerseits können die jeweiligen Salze in an sich bekannter Weise in die freie Saure oder Base unter Verwendung entsprechender Mittel oder durch Ionenaustausch umgewandelt werden Andererseits können die erhaltenen freien Sauren oder Basen Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Sauren bilden Bei der Herstellung von Basenadditionssalzen werden vor allem solche Basen verwendet, die geeignete therapeutisch vertragliche Salze bilden. Solche Basen sind beispielsweise Hydroxide oder Hydride der Alkali- und Erdalkalimetalle, Ammoniak, Amine sowie Hydrazine oder Guanidine Bei der Herstellung von Saureadditionssalzen werden gleichfalls bevorzugt solche Sauren verwendet, die geeignete therapeutisch vertragliche Salze bilden Solche Sauren sind beispielsweise Halogenwasserstoff-, Sulfon-, Phosphor-, Salpeter- und Perchlorsaure, weiterhin aliphatische, azyklische, aromatische, heterozyklische Carbon- oder Sulfonsauren wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glycol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Glucon-, Zucker-, Glucuron-, Ascorbin-, Maiein-, Hydroxymalein-, Pyruv-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Acetylsalicyl-, p-Aminosahcyl-, Embon-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Hydroxyethansulfon-, Ethylensulfon-, Halogenbenzensulfon-, Toluensulfon-, Naphthylsulfon-, oder Sulfanilsaure sowie Aminosäuren wie beispielsweise Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Diese und andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B Picrate, können als Mittel zur Reinigung der erhaltenen freien Sauren oder Basen dienen. Salze der Sauren oder Basen können gebildet und aus Losungen abgetrennt werden, und dann kann die freie Saure oder Base aus einer neuen Salzlösung in einem reineren Zustand gewonnen werden Wegen des Verhältnisses zwischen den neuen Verbindungen in ihrer freien Form und ihrer Salze liegen die Salze innerhalb des Umfangs der Erfindung

Einige der neuen Verbindungen können je nach der Auswahl der Ausgangsmateriahen und des Verfahrens als optische Isomere oder Racemat vorliegen, oder wenn sie wenigstens zwei asymmetrische Zentren enthalten, können sie als ein Isomerengemisch (Racematgemisch) vorliegen Die erhaltenen Isomerengemische (Racematgemische) können mit Hilfe der

Chromatographie oder der fraktionierten Kristallisation in zwei stereoisomere (diastereomere) reine Racemate aetrennt werden Die erhaltenen Racemate können nach an sich bekannten

Methoden aufgetrennt werden, wie durch Umkπstal sation aus einem optisch aktiven Losungsmittel, durch Verwendung von Mikroorganismen, durch Umsetzung mit optisch aktiven Agenzien unter Bildung von Verbindungen, die getrennt werden können, durch Trennung auf der Basis der unterschiedlichen Los chkeiten der Diastereoisomeren Geeignete optisch aktive Agenzien sind die L- und D-Formen von Wein-, Di-o-tolylwem-, Apfel-, Mandel-, Glucon-,

Zucker-, Glucuron-, Camphersulfon-, Chinin- oder Binaphthylphosphorsaure resp , optisch aktive Basen Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert Die Ausgangsmateπalien sind bekannt oder können, wenn sie neu sein sollten, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden Die Racematgemische und optisch reinen Isomere sowie deren Salze oder Additionsverbindungen mit optisch aktiven Agenzien liegen gleichfalls im Umfang vorliegender Erfindung

Die erfindungsgemaßen Verbindungen können selbst oder als Teil einer galenischen Praparation, als Einzelwirkstoff, in Kombination miteinander bzw mit bekannten Herz-/ Kretslauf- therapeutika, beispielsweise ACE-Hemmern, Antiatherosklerotika, Antihypertensiva, Betabiockern, Cholesteπnsenkern, Diuretika, Kalziumantagonisten, Koronardilatatoren, Lipidsenkern, peπphere Vasodilatatoren, Thrombozyten-Aggregationshemmern oder anderen, ebenfalls als Herz-/ Kreislauftherapeutika eingesetzten Substanzen, kombiniert, ihrer klinischen Verwendung zugeführt werden Die Bereitstellung von galenischen Zubereitungen erfolgt dabei nach den dem pharmazeutischen Fachmann allgemein gelaufigen Arbeitsweisen und -regeln, wobei sich die Auswahl der anzuwendenden Technologien und eingesetzten galenischen Hilfsstoffe in erster Linie nach dem zu verarbeitenden Wirkstoff richtet Hierbei sind Fragen seiner chemisch-physikalischen Eigenschaften, der gewählten Applikationsform, der gewünschten Wirkungsdauer, des Wirkungsortes sowie der Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff- Inkompatibilitaten von besonderer Bedeutung Es obliegt daher dem Fachmann, anhand bekannter Stoff- und Verfahrensparameter in an sich trivialer Weise Arzneiform, Hilfsstoffe und Herstellungstechnologie auszuwählen Die betreffende Arzneiform soll dabei so ausgestaltet sein, daß sie zur Erzielung therapeutischer Plasmaspiegel den jeweiligen Wirkstoff in einer Menge enthalt, welche es ermöglicht, die Tagesdosis bei freisetzungsgesteuerten Systemen auf 1 bis 2 und bei anderen Arzneiformen auf bis zu 10 Einzeldosen zu verteilen Ebenso geeignet ist eine kontinuierliche Applikation mittels Langzeitinfusion Zur Erzielung endothelprotekti er Effekte werden im allgemeinen lang anhaltende therapeutische Blutspiegelwerte anzustreben sein Erfindungsgemaß können die benannten Verbindungen vor allem oral, intravenös, parenteral, sublingual oder transdermal app ziert werden Die jeweilige Arzneizubereitung wird bevorzugt in flussiger oder fester Form bereitgestellt Hierfür geeignet sind Losungen, insbesondere zur Zubereitung von Tropfen, Injektionen, Aerosolsprays oder Pulveπnhaler, des weiteren Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pellets, Pulver, Pastillen, Implantate, Suppositoπen, Cremes, Gele, Salben, Pflaster oder andere transdermale Systeme Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten übliche galenisch einsetzbare, organische oder anorganische Trager- und Hilfsstoffe, welche selbst gegenüber den jeweiligen Wirkstoffen chemisch indifferent sein sollten Auch die chemische Deπvatisierung bei der Aufbringung auf Tragermateπa en ist eingeschlossen, dies betrifft insbesondere die Bildung von Addukten mit Zuckerderivaten wie Croscarmelosen oder Cyclodextπnen Geeignete pharmazeutische Hilfsstoffe sind, ohne darauf beschrankt zu sein, Wasser. Salzlosungen, Alkohole Pflanzenole, Polyethylenglycole, Gelatine, Laktose, Amvlose, Magnesiumstearat, Talkum hochdisperses Sihziumdioxid, Paraffin, Fettsauremono- und diglyceπde, Cellulosedeπvate, Polyvinylpyrro don und ähnliche Die Zubereitung kann sterilisiert und wenn

notwendig mit Hifsstoffen wie Füllmitteln, Bindemitteln, Gleit-, Formentrenn-, Schmier-, Zerfalls-, Feuchthalte-, Adsorbtions- oder Gegensprengmitteln, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren, Emulgatoren, Losungsvermittlern, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Pufferlosungen, Färb-, Duft- Aroma- oder Süßstoffen versetzt sein Der pharmazeutischen Fachmann wird anhand der jeweiligen Stoffparameter eine geeignete Auswahl zur Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff-Inkornpatibilitaten treffen

Eine Reihe der vorstehend beschriebenen Verbindungen zeichnet sich im Gegensatz zu vielen bekannten und therapeutisch angewandten organischen Salpetersaureestern durch eine erstaunliche Hydrophilie aus, was ihre galenische Verarbeitung erst ermöglicht, vereinfacht oder sicherer macht, da insbesondere auf den Einsatz organischer Losungsmittel bei der Herstellung pharmazeutischer Praparationen weitgehend verzichtet werden kann Sie sind auch daher für eine Verwendung in Sprays und Dosieraerosolen sowie in Losungen allgemein besonders geeignet Die erwähnte gute bis sehr gute Wasserlos chkeit steigert darüber hinaus ihre Resorption, was letztend ch zu einer verbesserten Bioverfügbarkeit führt

Es wurde weiterhin gefunden, daß die erfindungsgemaßen Verbindungen überraschenderweise die gewünschten Eigenschaften aufweisen Darüber hinaus zeichnen sie sich z T durch eine optimierte NO-Liberation z B durch ihren differenzierten Gehalt an reduktiv bzw oxidativ biotransformierenden NO-Precursorgruppen oder durch eine verbesserte bzw erhöhte mehrphasige NO-Liberation und je nach Anwendungszweck gesteigerte Lipo- bzw Hydrophilie, gute Bioverfügbarkeit, gesteigerte cGMP-Akkumulation sowie durch pharmakodynamische Vorlastsenkung, verminderten Endothe nanstieg im Plasma, ausgeprägte Thrombozytenaggregationshemmung durch thrombozytenaktive Gruppen und endothelprotektive Wirkung aus

Mit der dargelegten Erfindung werden somit verbesserte und erheblich erweiterte therapeutische Möglichkeiten eröffnet, pathologischen Situationen wie Herz- und Gefaßerkrankungen, insbesondere die koronare Herzkrankheit, Gefaßstenosen und Durchblutungsstörungen der peπpheren Arterien, Hypertonie, Mikro- und Makroangiopathien im Rahmen des Diabetes mellitus, Atherosklerose, oxidative Streßzustande in Gefäßen und Geweben sowie die daraus resultierenden Folgekrankheiten, weiterhin erektile Dysfunktion, erhöhten Augeninnendruck, Dysmenorrhoe, dysfunktionelle uteπne Blutungen, Dysfunktionen der uteπnen Kontraktilitat wie vorzeitig einsetzende Wehentatigkeit, K makteπumsbeschwerden oder Inkontinenz zu behandeln

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung hinsichtlich ihres Wesens und ihrer Ausführung naher erläutern, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschranken

Ausfuhrungsbeispiele

Beispiel 1 Pentaerythπtyltπnitrat 158 g (0,5 Mol) Pentaerythrityltetranitrat (PETN) werden in einem Gemisch von 300 ml Dioxan und 300 ml Ethanol unter Sieden gelost und wahrend 1 Stunde portionsweise mit verschiedenen Mengen wäßriger Hydrazinhydrat-Losung ( 1 ,5-4 mol) versetzt Danach wird das Reaktionsgemisch noch 2,5 Stunden unter Ruckfluß zum Sieden erhitzt Die Losungsmittel werden bei 15 mm Hg abgedunstet und der Ruckstand, je nach Bedarf, mehrmals mit 100 ml Portionen Wasser ausgeschüttelt, bis sich beim Ausschütteln das Volumen der Olschicht nicht mehr verringert Die waßπ en Auszuge (A) werden gesammelt und die verbliebene olige Schicht im doppelten Volumen Ethanol gelost Die eventuell ausgeschiedene weiße Fallung von PETN wird nach 24 Stunden abfiltriert, F _p = 132°C, Stickstoffgehalt 17,35%, F _p = 141°C (2x Aceton), Stickstoffgehalt entspricht Aus dem Filtrat wird bei 15 mm Hg Ethanol abgedunstet Der viskose, olige Ruckstand besteht aus dem rohen Pentaerythπtyltπnitrat (PETπN), Stickstoffgehalt entspricht

Beispiel 2

Pentaerythπtyldinitrat und Pentaerythπtylmononitrat Die vereinigten wäßrigen Auszuge A gemäß Beispiel 1 werden dreimal mit Ether ausgeschüttelt und aus der von der wäßrigen Schicht B abgetrennten Etherschicht nach Trocknen über wasserfreiem Na ₂ SO der Ether abgedunstet Der sehr viskose, olige Eindampfruckstand besteht aus rohem Pentaerythπtyldinitrat (PEDN) Der wäßrige Anteil B, der neben dem Pentaervthπtmononitrat (PEMN) und Pentaerythπt Denitπerungsprodukte, hauptsächlich Hydrazinnitπt, enthalt, wird bis zum Aufhören der Gasentwicklung (N ₂ , N ₂ O, NO, N ₃ H) sukzessiv mit 2N H ₂ SÜ angesäuert, dann bei 20 mm Hg bis zur einsetzenden Abscheidung fester Produkte eingeengt und ausgeethert Die nach Abdunsten des Ethers verbliebene kristalline Substanz vom F _p 62°C ist rohes PEMN Danach wird mit kaltem Chloroform gewaschen und aus Chloroform umkπstalhsiert F _p = 79°C (HCC1 ₃ ), Stickstoffgehalt entspricht

Beispiel 3

Pentaervthπtyltπnitratacetat und Pentaerythπtdinitratdiacetat

Zu 135,5 g (0,5 Mol) rohem PETπN [bzw 56,5 g (0,25 Mol) PEDN] wird unter Kuhlen und

Ruhren ein Gemisch von 50 ml Acetanhydπd und 20 ml Acetylchloπd anteilsweise zugefügt Das nach der Reaktion erstarrte Gemisch wird zweimal mit 50 ml Ethanol verrührt und abgesaugt In beiden Fallen werden farblose Kristalle erhalten

Pentaerythπttrinitratacetat (PETπNAc) F _p - 89°C (2x Ethanol), Ausbeute 77%, Stickstoffgehalt entspricht Pentaerythπtdinitratdiacetat (PEDNdAc) F _p = 47°C (2x Ethanol), Ausbeute 72%, Stickstoffgehalt entspricht

Beispiel 4

Pentaervthπtyltπnitrat und Pentaerythπtdinitrat

104,4 g (0,3 Mol) PETπNAc oder 51,7 g (0, 15 Mol) PEDNdAc werden in 400 ml Ethanol heiß gelost, eine Losung von 1,5 g NaOH in 50 ml Ethanol zugefügt und das azeotrope Gemisch Ethanol-Ethylacetat (K _p76 o = ^■ 71,8°C) abdestil ert Nach Beendigung der Ethylacetat-Bildung werden weitere 1,5 g NaOH in 50 ml Ethanol zugefügt und wieder so lange fraktioniert, bis

weiteres Ethylacetat nicht mehr übergeht Dann wird das Ethanol bei 15 mm Hg abgedunstet und der Ruckstand im Falle von PETriN dreimal mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt und im Falle von PEDN mit 100 ml Wasser verrührt und dreimal ausgeethert Nach Trocknen im Vakuum bzw Entfernen des Ethers verbleiben die reinen Substanzen PETriN bzw PEDN als farblose viskose Flüssigkeiten, die im Vakuum über P ₂ Os getrocknet werden PETriN Stickstoffgehalt entspricht PEDN Stickstoffgehalt, entspricht

Beispiel 5 Pentaerythrityltrinitrat V ₃ H ₂ O

PETriN erhalten nach Beispiel 4 wird mit Wasser gewaschen und anschließend mit 100 ml Wasser verrührt und danach bei nicht höherer Temperatur als 20°C bis zum nächsten Tag stehen gelassen Nach dem Absaugen und Trocknen werden an der Luft bestandige, farblose Kristalle erhalten F _p = 32°C, Wassergehalt (Karl-Fischer-Methode) entspricht, nach Vakuumtrocknung bei 60°C

Beispiel 6

Pentaerythrityltrinitrat

PETriN wird dargestellt durch Nitrierung von Pentaerythrit mit HN0 ₃ (95%ig) in Gegenwart von Harnstoff

Beispiel 7

Pentaerythrityldinitrat und Pentaerythritylmononitrat

PEDN und PEMN werden dargestellt aus PETriN durch Hydrazinolyse (4 mol NH ₂ NH ₂ (50%ig)) mit anschließender saulenchromatographischer Trennung des 1 1 -Gemisches

Beispiel 8

3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsaure

Eine Losung von 0,0037 mol Pentaerythrityltrinitrat (PETriN), 5,5 ml Benzen, 9 ml Wasser und 0, 15 ml Aliquat* 336 wird portionsweise unter kraftigem Ruhren mit 0,0074 mol KMnO ₄ versetzt Nach beendeter Zugabe wird die Temperatur für 2 Stunden bei 15"C gehalten

Anschließend wird mit wäßriger Hydrogensulfitlosung versetzt, mit H ₂ S0 angesäuert und die

Benzenschicht abgetrennt Nach Entfernen des Losungsmittels erhalt man 3-Nιtryloxy-2,2- bis(nitryloxymethyl)propionsaure (Tri-PS) als festen Ruckstand, der mehrfach aus Methylenchlorid umkristallisiert wird Ausbeute 72%

Rr= 0,32 (Hexan EssigesteπEisessig = 5 5T),

F _P = 1 12°C (CH ₂ C1 ₂ ),

Löslichkeit gut löslich in Wasser, Methanol, Aceton, schwer loslich in Toluen, Methylenchlorid, Chloroform, nicht loslich in Hexan,

Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht),

Η-NMR (300 MHz, (CD-,) ₂ CO) entspricht,

¹ C-NMR (75 MHz, (CD ₃ ) ₂ CO) entspricht, MS (70 eV) m/z (%) entspricht

Beispiel 9

3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsaure

Man gibt 0,02 mol PETriN bei 25°C tropfenweise zu 6,5 ml 70%iger HNO ₃ . Man laßt 18

Stunden bei 25°C stehen und erhitzt anschließend 3 Stunden auf 70°C. Dann wird bis zur

Trockne eingedampft und der Ruckstand (Tri-PS) aus Chloroform umkristallisiert

Ausbeute 52%

Elementaranalyse (C entspricht, H. entspricht, N. entspricht)

Beispiel 10

3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsaure

In ein Becherglas wird eine Tonzelle als Diaphragma gehangt. 25%ige H ₂ SO ₄ dient als Katholyt

Die Kathode besteht aus Blei, eine Bleiplatte als Anode taucht in die Anolytlösung, bestehend aus

0,0275 mol PETriN, 500 ml 60%iger H ₂ SO ₄ und 10 g Chrom(VI)oxid. Nach beendeter Elektolyse wird die Reaktionsmischung mit Ether extrahiert, nach Entfernen des Ethers verbleibt

Tri-PS als schmutzig-weiße Kristallmasse, die aus Chloroform umkristallisiert wird Ausbeute

60%.

Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht)

Beispiel 1 1

3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsaure

Zu einer Lösung von 0,095 mol PETriN und 4,2 g NaOH in 150 g einer 10%igen Natriumhypochlorid-Losung werden unter Rühren bei 45-50°C 1 g Kobalt(II)chlorid zugefügt Nach 5 Stunden wird filtriert, mit Ether extrahiert und mit konzentrierter Salzsaure angesäuert Die saure Lösung wird mit Ether extrahiert und der Ether eingedampft. Die Rohkristallmasse von Tri-PS wird aus Wasser umkristallisiert Ausbeute 70%. Elementaranalyse' (C entspricht, H. entspricht, N- entspricht)

Beispiel 12 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsaure

0,042 mol PETriN werden in 30 ml Pyridin mit 0,084 mol Selendioxid 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt Das ausgeschiedene Selen wird abgetrennt und das Filtrat mit Wasserdampf destilliert Der wäßrige Ruckstand wird mit Ether extrahiert und eingedampft. Der olige Ruckstand von Tri-PS wird aus Chloroform umkristallisiert. Ausbeute: 65%) Elementaranalyse (C entspricht, H. entspricht, N: entspricht).

Beispiel 13

2,2-Bis(nιtryloxymethyl)malonsaure und 2-Carboxy-2-nitryloxymethylmalonsaure

Zu einem auf 0°C gekühlten Gemisch aus 2,5 g 95-iger HNO ₃ , einer Spatelspitze Harnstoff sowie 10 ml Wasser gibt man unter Ruhren und Eiskuhlung 1,0 g (0,0061 mol) 2,2-Bis(hydroxy- methyl)malonsaure bzw 0,004 mol Carboxy-2-hydroxymethylmalonsaure. Nach 10 Minuten tropft man unter Ruhren 2,5 g 94%ige H ₂ S0 zu und rührt noch eine Stunde bei 0°C nach. Die organische Schicht wird abgetrennt und eingedampft Als Ruckstand erhalt man 2,2- Bis(nitryloxymethyl)malonsaure bzw 2-Carboxy-2-nitryloxymethylmalonsäure als viskoses 01, das saulenchromatographisch gereinigt wird Ausbeute 45% bzw. 30% Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht)

Beispiel 14

Natrium- und Kalium-3-nιtryloxy-2,2-bis(nιtryloxymethyl)propionat

1 ,0 g (0,0032 mol) Tri-PS werden in 30 ml Wasser gelost Die Losung wird mit l%iger wäßriger

Natrium- bzw Kaliumhydroxydlosung mittels pH-Meßelektrode bis pH = 7 titriert Nach Eindampfen der wäßrigen Losung bleibt das weiße Natrium- bzw Kaliumsalz von Tri-PS zurück, das aus wenig Wasser umkristallisiert wird Ausbeute jeweils 87%

Tri-PS-Natπumsalz

Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht)

Tri-PS-Kaliumsalz- Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht)

Beispiel 15

Natrium-3-nitryloxy-2,2-bis(nitryioxymethyl)propionat

7 mmol Tri-PS werden in 10 ml Wasser gelost. Die saure Losung wird mittels l%iger wäßriger Natronlauge auf pH = 7 eingestellt und über mehrere Tage bei Raumtemperatur eingedampft, wobei langsam Kristallwachstum einsetzt Ausbeute 85% F _P = 310-31 1°C (H ₂ O), Elementaranalyse- (C entspricht, H entspricht, N entspricht) Beispiel 16

3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsaurechlorid

1 g (3,5 mmol) Tri-PS wird mit 5,3 mmol Thionylchlorid 1,5 Stunden am Ruckfluß erhitzt Der Überschuß an Thionylchlorid wird erst auf dem Wasserbad, dann im Vakuum abdestilliert Den Rückstand nimmt man in Diethylether auf und wascht schnell mit wenig Eiswasser. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Losungsmittel im Vakuum verdampft Das anfallende olige 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propιonsaure- chlorid (Tri-PSCl) ist für weitere Umsetzungen rein genug. Ausbeute. 75% Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht) Beispiel 17

2,2-Bis(nιtryloxymethyl)malonsauredichlorid und 2-Chlorcarbonyl-2-nιtryloxymethyl- malonsauredichlorid

Die Saurechloride der Verbindungen 2,2-Bιs(nιtryloxymethyl)malonsaure (Bis-MS) und 2-

Carboxy-2-nitryloxymethylmalonsaure (CN-MS) erhalt man analog zum Ausführungsbeispiel 10 Zur Darstellung von 2,2-Bis(nιtryloxymethyl)malonsauredichlorid (Bis-MSDCl) wird die doppelte Menge Thionylchlorid und von 2-Chlorcarbonyl-2-nitryloxymethyl-malonsauredichlorid

(CN-MSTriCl) die dreifache Menge Thionylchlorid verwendet Ausbeute 70 bzw 45%

Bis-MSDCl

Elementaranalyse (C. entspricht, H entspricht, N entspricht) CN-MSTriCl

Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht)

Beispiel 18

3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propιonsauremethyles ter 7 mmol Tri-PS werden mit 1 ml Thionylchloπd und 1 Tropfen trockenem DMF versetzt und unter Feuchtigkeitsausschluß 20 min bei Raumtemperatur gerührt Anschließend destilliert man überschüssiges Thionylchlorid ab und gibt zu dem auf 0°C gekühlten Reaktionsgemisch 10 ml

trockenes Methanol Nach 30 min wird mit 30 ml Wasser verdünnt und fünfmal mit Diethylether extrahiert Die saulenchromatographische Reinigung (Hexan Essigester = 2 1) des nach Verdunsten des Losungsmittels erhaltenen Rohproduktes ergibt 3-Nιtryloxy-2,2-bιs(nιtryl- oxymethy propionsauremethylester (Tri-PS-methylester) als farbloses 01 Ausbeute 44% Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht)

Beispiel 19

3-Nitryloxy-2,2-bis(nιtryloxymethyl)propionsaureethylest er

1 g (3,5 mmol) Tri-PS wird mit 10,5 mmol Ethanol, 20 mg Toluensulfonsaure und 30 ml Chloroform versetzt und 12 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt Die

Chloroformphase wird mit wäßriger Bicarbonatlosung und mit Wasser gewaschen, das

Losungsmittel im Vakuum verdampft und der Ruckstand saulenchromatographisch gereinigt

Man erhalt 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)-propionsaureethylester (Tri-PS-ethylester) als farbloses 01 Ausbeute 85% Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht)

Beispiel 20

3-Nιtryloxy-2,2-bis(nιtryloxymethyl)propιonsaurebutyle ster

Man lost 1 ml n-Butanol in 5 ml Pyridin und gibt unter Eiskuhlung 0,5 g (1 ,7 mmol) Tri-PSCl (s Bsp 10) gelost in 5 ml Tetrahydrofuran zu Es wird 1 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt Anschließend gießt man in 50 ml Eiswasser und neutralisiert vorsichtig mit Salzsaure Der ölig abgeschiedene Ester wird in Diethylether aufgenommen, mit wäßriger Natπumcarbonatlosung und Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Losungsmittel im Vakuum verdampft Die saulenchromatographische Reinigung des Ruckstandes 3-Nitryloxy-2,2-bιs(nitryloxymethyl)propionsaurebutylester (Tri-PS-butylester) als farbloses Ol Ausbeute 69% Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht)

Beispiel 21 2,2-Bis(nιtryloxymethyl)malonsaurediethylester

Zu einer Losung von 90 g entgaster 100%ιger Salpetersaure werden bei -5"C unter Luftstrom

0,015 mol 2,2-Bιs(hydroxymethyl)malonsaure langsam gegeben Das Reaktionsgemisch wird weitere 120 min bei -5°C durchgast und anschließend in Eiswasser gegossen Die wassπge Phase wird zweimal ausgeethert, die organische Phase mit 10%iger Hydrogencarbonatlosung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Losungsmittel im Vakuum verdampft

Der Ruckstand wird saulenchromatographisch aufgetrennt Ausbeute 94%

R _f = 0,52 (Kieselgel, Hexan Essigester = 2 1),

1H-NMR (300 MHz, CDCU) entspricht,

¹ C-NMR (75 MHz, CDCU) entspricht

Beispiel 22

Der Ester der Carbonsaure CN-MS wird analog zu den Ausführungsbeispielen 18 bis 21 durch entsprechende Vervielfachung der zugegebenen Reagenzien erhalten Beispiel 23

3-Nitryloxy-2,2-bis(nιtryloxymethyl)propιonsaureamιd

1 g (3,4 mmol) Tπ-PSCl wird in 25 ml Dioxan gelost und mit überschüssiger konzentrierter

Ammoniaklosung versetzt Nach 30 min gießt man in 100 ml Eiswasser und säuert schwach mit verdünnter Salzsaure an. Das olige abgeschiedene 2,2-Bis(nitryloxymethyl)-3-nitryloxy- propansaureamid (Tri-PS-amid) wird saulenchromatographisch gereinigt Ausbeute 65% Elementaranalyse- (C entspricht, H entspricht, N entspricht)

Beispiel 24

3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsaureamid

7 mmol Tri-PS werden mit 1 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen trockenem DMF versetzt und unter Feuchtigkeitsausschluß 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man zu dem Reaktionsgemisch 3 ml kalte konzentrierte NH ₃ -Losung und laßt die Losung auf

Raumtemperatur abkühlen. Nach fünfmaliger Extraktion der wäßrigen Phase mit Diethylether sowie Entfernen des Losungsmittels erhalt man ein öliges Rohprodukt, aus dem mittels Saulenchromatographie (Hexan.Essigester = 1 1) 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)- propionsaureamid (Tri-PS-amid) als farblose Kristalle isoliert werden Ausbeute 32% Rr= 0,52 (Kieselgel, Hexan Essigester = 1 1), F _P = 71 -72°C (CHC1 ₃ ),

Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht), Η-NMR (300 MHz, (CD ₃ ) ₂ CO) entspricht, ¹³ C-NMR (75 MHz, (CD ₃ ) ₂ CO) entspricht

Beispiel 25

3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsaure-N-benzyl amid

1 g (3,5 mmol) 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsauremethylester wird mit 3 ml

Benzylamin und 100 mg Ammoniumchlorid 3 Stunden auf 130°C erwärmt, abgekühlt, in 50 ml Chloroform aufgenommen und nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsaure, wäßriger

Bicarbonatlosung und wieder mit Wasser gewaschen Das nach Abdampfen des Losungsmittels erhaltene Rohprodukt wird saulenchromatographisch gereinigt Man erhalt 3-Nitryloxy-2,2- bis(nitryloxymethyl)propιonsaure-N-benzylamid (Tri-PS-NBzl-amid) als farbloses 01 Ausbeute 73% Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht)

Beispiel 26

3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propιonsaurehydrazι d

1 g (3,5 mmol) 2,2-Bis(nitryloxymethyl)-3-nitryloxy-propansauremethylester wird mit überschüssiger wäßriger Hydrazinhydrochloridlosung 5 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt

Man gießt auf Eis und säuert schwach mit Salzsaure an Nach saulenchromatographischer

Trennung des abgeschiedenen Ols erhalt man 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)- propionsaurehydrazid (Tri-PS-hydrazid) als farbloses 01 Ausbeute 63%

Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht)

Beispiel 27

Die Amide bzw Hydrazide der Carbonsauren Bis-MS und CN-MS werden analog den

Ausführungsbeispielen 23 und 26 durch Verdopplung bzw Verdreifachung der Reagenzien dargestellt a) Bis-MS-diamid

Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht)

b) Bis-MS-dihydrazid

Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht) c) CN-MS-tπamid

Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht) d) CN-MS-tπhydrazid

Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht)

Beispiel 28 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)-propιonsaure-3-nitrylo xy-2,2-bιs(nιtryloxymethyl)- propylester

7 mmol Tri-PS werden mit 1 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen trockenem DMF versetzt und unter Feuchtigkeitsausschluß 20 min bei Raumtemperatur gerührt Anschließend gibt man zu dem Reaktionsgemisch 7 mmol PETriN in 7 mmol Pyridin gelost und rührt 3 h bei 70°C Die gelbe Losung wird auf 0°C gekühlt und vorsichtig mit Eiswasser versetzt Nach fünfmaliger Extraktion der wassπgen Phase mit Diethylether sowie Entfernen des Losungsmittels erhalt man ein gelbes 01, aus dem saulenchromatographisch (Hexan/Essigester 1 1) 3-Nitryloxy-2,2- bιs(nitryloxymethyl)propιonsaure-3-nitryloxy-2,2-bιs(nιt ryloxymethyl)-propylester (Tri-PS- PETriN-ester) abgetrennt wird Ausbeute 24% R _f = 0,63 (Kieseigel, Hexan/Essigester 1 1 ), Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht), Η-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) entspricht, ¹³ C-NMR (75 MHz, CDCU) entspricht

Beispiel 29 2,2-Bis(hydroxymethyl)-3 -hydroxypropylbromid

200 g (1,47 mol) Pentaerythrit (PE), 1,5 1 Eisessig und 17 ml 48%ιge HBr werden 1,5 h unter Ruckfluß erhitzt Nach Zugabe von weiteren 170 ml 48%iger HBr wird das Reaktionsgemisch noch 3 h zum Sieden erhitzt Die gleiche Prozedur wird unter Zugabe von 96 ml HBr wiederholt Anschließend werden Eisessig und Wasser vollständig abdestilliert, der viskose Ruckstand mit 750 ml 98%igem Ethanol und 50 ml 48%iger HBr versetzt und unter langsamem Destillieren ca 500 ml Ethanol entfernt Danach werden weitere 750 ml Ethanol hinzugefügt, welcher anschließend vollständig abdestilliert wird Nach Zugabe von 500 ml Toluen wird das Losungsmittel abdestil ert und die gleiche Prozedur wiederholt Der viskose Ruckstand wird mit 500 ml trockenem Ether unter Ruhren mehrere Stunden zum Sieden erhitzt bis sich ein weißer Feststoff absetzt Der Feststoff wird abgesaugt, mit trockenem Ether gewaschen, getrocknet und aus Chloroform Essigester = 3 2 umkristallisiert Ausbeute 50% F _P = 75-76°C

Beispiel 30 3,3-Bis(hydroxymethyl)-4-hydroxybutyronitril

0,055 mol 2,2-Bιs(hydroxymethyl)-3-hydroxypropylbromιd werden mit 0,07 mol KCN versetzt und 5 h unter Ruhren und Ruckfluß erhitzt Nach Abkühlen der Losung wird der Feststoff abgesaugt und die Mutterlauge eingeengt Der Ruckstand wird in Chloroform gelost, das restliche KBr abgetrennt und das Losungsmittel nach Trocknung abdestilhert Das gewünschte Nitril wird aus dem Ruckstand saulenchromatographisch abgetrennt Ausbeute 78%

Beispiel 31

3,3-Bis(hydroxymethyl)-4-hydroxybutansaure

2,0 g 3,3-Bis(hydroxymethyl)-4-hydroxybutyronitril werden mit 25 ml Ba(OH) ₂ (T = 0,62) versetzt und 30min bis zur Beendigung der Ammoniakentwicklung unter Ruckfluß erhitzt Anschließend werden 50 ml Wasser zugefügt und das Wasser vollständig abdestilhert Das Bariumsalz der Saure wird aus Wasser/Ethanol umkristallisiert 0,005 mol des Salzes werden in wenig Wasser gelost und unter Ruhren mit 6,5 ml Schwefelsaure (0,9 N) versetzt Das ausgefallene Bariumsulfat- wird abzentrifügiert, das Wasser abdestil ert und der Ruckstand aus Ethanol umkristallisiert Ausbeute 60%

Beispiel 32

3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propylbromid

37 ml 95%ige Salpetersaure werden bei 30°C mit 0,4 g Harnstoff versetzt und 5 min mit Luft durchgast Anschließend wird die Losung auf 0°C gekühlt und unter Rühren 85 ml Methylenchlorid und 20 g 2,2-Bis(hydroxymethyl)-3-hydroxypropylbromid zu-gegeben Nun werden 55 g 94%ιge Schwefelsaure langsam zugetropft und die Losung für eine weitere Stunde gerührt Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und das Losungsmittel entfernt Nach Umkristallisation der Rohkristalle aus Ethanol wird 3-Nitryloxy-2,2- bis(nitryloxymethyl)propylbromιd erhalten Ausbeute- 62% F _p = 90°C

Beispiel 33

3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propylbromid

Zu einer Losung von 90 g entgaster 100%iger Salpetersaure werden bei -5°C unter Luftstrom 0,015 mol 2,2-Bis(hydroxymethyl)-3-hydroxypropylbromid langsam gegeben Das

Reaktionsgemisch wird weitere 120 min bei -5°C durchgast und anschließend in Eiswasser gegossen Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser bzw 5%ιger Natriumhydrogencarbonatlosung gewaschen und anschließend aus Ethanol umkristallisiert Ausbeute 91%

Beispiel 34

4-Nitryloxy-3,3-bis(nitryloxymethyl)butansaure

37 ml 95%ige Salpetersaure werden bei 30°C mit 0,4 g Harnstoff versetzt und 5 min mit Luft durchgast Anschließend wird die Losung auf 0°C gekühlt und unter Ruhren 85 ml Methylenchlorid und 0, 1 mol 3-Bis(hydroxymethyl)-4-hydroxybutansaure zugegeben Nun werden 55 g 94%ige Schwefelsaure langsam zugetropft und die Losung für eine weitere Stunde gerührt Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 5%iger Natriumhydroxidlosung extrahiert, die wäßrige Losung mit verd. Salzsaure angesäuert, mit Methylenchlorid extrahiert, das Losungsmittel getrocknet und abdestilliert Nach Umkristallisation aus Ethanol wird 4-Nitryloxy- 3,3-bis(nιtryloxymethyl)butansaure (Tri-BS) erhalten Ausbeute- 65% Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht)

Beispiel 35

4-Nitryloxy-3,3-bis(nitryloxymethyl)butansaure Eine etheπsche Losung von 2,2,2-Tπs(nitryloxymethyl)ethylmagnesιumbromιd wird hergestellt durch Einwirkung von 34 g 3-Nitryloxy-2,2-bis(nιtryloxymethyl)propyl-bromιd, gelost in 60 ml trockenem Diethylether, auf 2,5 g Magnesiumspane in Reinststickstoffatmosphare Die Losung

wird von überschüssigen Magnesiumspanen durch Filtration über einen Glaswollebausch befreit und in einen Tropftrichter überführt Die Grignardlosung wird nun innerhalb von 15 min in eine Suspension von 150 g feingepulvertem Kohlendioxid in 60 ml wasserfreiem Diethylether eingetropft Nach einer Stunde ist der Überschuß an Kohlensaure verdampft. Die Mischung wird dann mit 40 ml kalter 6 N Salzsaure angesäuert und die 4-Nitryloxy-3,3- bis(nitryloxymethyl)butansaure (Tri-BS) mit verdünntem wäßrigem Ammoniak aus der etherischen Phase extrahiert Durch erneute Saurezugabe wird das Produkt erhalten Ausbeute 55% Elementaranalyse. (C- entspricht, H entspricht, N entspricht)

Beispiel 36

4-Nitryloxy-3,3-bis(nitryloxymethyl)butansauremethylester

2.0 g Tri-BS werden mit einem 5-fachen Überschuß Thionylchlorid versetzt und bei

Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid wird abdestilliert und der Ruckstand mit einem 10-fachen Überschuß an Methanol 30 Minuten unter Ruckfluß gerührt Das Reaktionsgemisch wird unter Kühlung mit Wasser versetzt und mehrfach mit Dietylether extrahiert Nach Trocknung und Entfernen des Losungsmittels bleibt ein öliger Ruckstand zurück, der 4-Nitryloxy-3,3-bis(nitryloxymethyl)butansauremethylester (Tri-BS-methylester) zu 51%o enthalt Elementaranalyse: (C. entspricht, H. entspricht, N entspricht)

Beispiel 37

Natrium- und Kalium-4-nitryloxy-3,3-bis(nitryloxymethyl)butanat

1,0 g Tri-BS werden in 30 ml Wasser gelost. Die Losung wird mit l%iger wäßriger Natrium- bzw Kaliumhydroxidlosung mittels pH-Meßelektrode bis pH = 7 titriert Nach Eindampfen der wäßrigen Losung bleibt das weiße Natrium- bzw Kaliumsalz von Tri-BS zurück, das aus wenig

Wasser umkristallisiert wird Ausbeute' jeweils 90%

Tri-B S-Natπumsalz

Elementaranalyse: (C. entspricht, H: entspricht, N entspricht) Tri-BS-Kaliumsalz

Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N' entspricht)

Beispiel 38 Methyl-2,2,2-tris(nitryloxymethyl)ethylether 0,025 mol Natrium und 0, 12 mol abs. Methanol werden zur Herstellung der Methanolatlosung eingesetzt Hierzu gibt man 0,02 mol 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxy-methyl)propylbromid und erhitzt unter Feuchtigkeitsausschluß und Ruhren 5 Stunden unter Ruckfluß Das Reaktionsgemisch wird nach Abkühlen in die 5-fache Menge Wasser gegeben, der Ether (Me- PETriN-ether) abgetrennt, nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und saulenchromatographisch gereinigt Ausbeute 75%

Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht)

Beispiel 39

Methyl-2.2,2-tris(nitryloxymethyl)ethylether 0,02 mol PETriN werden unter Zusatz katalytischer Mengen Bortrifluorid in Methanol / Wasser (10 1) gelost und bei Raumtemperatur unter Ruhren mit so viel etheπscher Diazomethanlosung versetzt, bis eine schwache Gelbfärbung bestehen bleibt bzw bis keine N ₂ -Entwicklung mehr

stattfindet Das Losungsmittel wird abdestilliert und der Ruckstand mit Diethylether aufgenommen Anschließend wird mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und nach Abdestillieren des Losungsmittels das Rohprodukt (Me-PETriN-ether) saulenchromatographisch gereinigt Ausbeute 49% Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspπcht)

Beispiel 40

Bis-[2,2,2-tπs(nitryloxymethyl)]ethylether

7 mmol PETriN werden mit 7 mmol Thionylchlorid und einem 10-fachen Überschuß an Pyridin 30 min bei 50°C auf dem Wasserbad unter Ruhren erwärmt. Die Losung wird auf 0°C gekühlt, die gelbe Kristallmasse abgetrennt, in Diethylether gelost und durch mehrfache Extraktion mit wäßriger Salzsaure Pyridin vollständig entfernt. Nach Entfernen des Ethers bleibt ein gelbes viskoses 01 zurück, aus dem in Chloroform gelost langsam weiße Kristalle des Bis-[2,2,2- tris(nitryloxymethyl)]ethylether (Bis-TriN-ether) fallen Ausbeute 76% F _p = 78°C,

Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht)

Beispiel 41 Bis-[2,2,2-tris(nitryloxymethyl)]ethylether Das Produkt wird erhalten durch langsames Eintragen des Dipentaerythrits in Salpetersaure vom spez Gew 1 ,52, wobei für gute Wasserkühlung und Ruhren gesorgt wird Nach Beendigung des Eintragens werden 2/3 des Flussigkeitsvolumens an konz Schwefelsaure zugegeben, wodurch ein Teil des Nitrates ausgefallt wird Nach Beendigung der Nitrierung wird noch 15min weiter gerührt Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig in Eiswasser gegossen, die Fallung ist vollständig. Nach Umkristallisation aus Ethanol wird das Produkt Bis-PETriN-ether rein erhalten Ausbeute 97% F _p = 75°C

Beispiel 42 Bis-(2,2-bιs(nιtryloxymethyl)-2-hydroxymethyl)ethylether 0,0167 mol Bis-PETriN-ether werden in einem Gemisch von 10 ml Dioxan und 10 ml Ethanol unter Sieden gelost und wahrend 30 min portionsweise mit 4,2 g 25%oiger wäßriger Hydrazinlosung versetzt Das Reaktionsgemisch wird noch 2 h unter Ruckfluß zum Sieden erhitzt Nach der Reaktion wird das Losungsmittel abdestilliert, der Ruckstand in Diethylether gelost, getrocknet und der Ether entfernt. Aus dem öligen Rohprodukt wird Bis-(2,2- bis(nitryloxymethyl)-2-hydroxymethyl)ethylether (Bis-PEDN-ether) saulenchromatographisch abgetrennt Ausbeute 52% Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht)

Beispiel 43 Untersuchung der pharmakologischen Wirkung der Verbindungen

a) Die Untersuchung wird durchgeführt an kultivierten Zellen (RFL-6-Fibroplasten, LLC-PK1- Epithelzellen), die als Modell zur Charakterisierung der Wirk- und Toleranzprofile von NO- Donoren bekannt sind (Bennett et al , J Pharmacol Ther 250 ( 1989), 316, Schröder et al , J Appl Cardiol 2 ( 1987), 301 , J Pharmacol Exp Ther 245 ( 1988), 413, Naunyn

Schmiedeberg's Arch Pharmacol 342 (1990), 616, J Pharmacol Exp Ther 262 ( 1992). 298, Adv Drug Res , 28 ( 1996), 253) Die intrazellulare Akkumulation von cGMP als

Parameter der Nitratwirkung und -bioaktivierung wird mit Hilfe eines Radioimmunoassays gemessen. Die getesteten Verbindungen rufen im Vergleich zu GTN resp. ISMN eine zwei- bis zehnfach höhere intrazelluläre Akkumulation von cGMP hervor. b) Die thrombozytenaggregations- und thrombenbildungshemmende Wirkung der

Verbindungen wird bestimmt nach der Methode von Rehse et al. (Arch. Pharm. 324, 301- 305 (1991); Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 329, 83 (1996), 191 (1996), 51 1 (1996)), welche als Modell insbesondere des erweiterten Born-Testes (Mackie et al. J. Clin. Pathol. 37 (1984), 874; Sharp et al., Thromb. Haem. 64(2) (1990), 21 1) zur Beschreibung antikoagulanter sowie antithrombotischer Eigenschaften etabliert ist. Sie wird weiterhin bestimmt durch direkte Inhibition der Plättchenftinktion durch organische Nitrate und deren Biotransformation (Weber et al. Europ. J. Pharmacol.- Molecular Pharmacol 247 (1993), 29; Weber et al., Europ. J. Pharmacol. 309 (1996), 209). c) Die endothelprotektive Wirkung der Verbindungen wird bestimmt nach der in DE-Al-44 10 997 beschriebenen Methode von Noack und Kojda. d) Untersuchungen zur Wirkung gegen erektile Dysfunktion werden bestimmt nach der Methode von Merfort et al. (Münch. Med. Wochenschrift 138 (1996), 504) und Gomaa et al. (Br. Med. J. 312 (1996), 1512).

Beispiel 44

Eine typische Tablette hat die Zusammensetzung:

Wirkstoff x mg Laktose DAB 10 137 mg

Kartoffelstärke DAB 10 80 mg

Gelatine DAB 10 3 mg

Talkum DAB 10 22 mg

Magnesiumstearat DAB 10 5 mg Siliziumdioxid, hochdispers DAB 10 6 mg

Wirkstoff: x mg a) PETriNAc 20 mg b) PETriNAc 80 mg cc)) P PEETTrriiNNAAcc 160 mg d) PEDNdAc 20 mg e) PETriN 7 ₃ H ₂ O 20 mg

PETriN ^■ 7 ₃ H ₂ O 300 mg g) Tri-PS 20 mg hh)) T Trrii--PPSS 50 mg i) Tri-PS 80 mg j) Tri-PS 160 mg k) Tri-PS 300 mg

1) Tri-PS-Natriumsalz 20 mg mm)) T Trrii--PPSS--NNaattrriiuummssaallzz 50 mg n) Tri-PS-Natriumsalz 80 mg o) Tri-PS-Natriumsalz 80 mg

21

p) Tri-PS-Kaliumsalz 160 mg q) Tri-PS-Kaliumsalz 50 mg r) Tri-PS-Kaliumsalz 80 mg s) Tri-PS-amid 50 mg t) Tri-PS-NBzl-amid 20 mg u) Tri-PS -hydrazid 20 mg v) Bis-MS-diethylester 80 mg w) CN-MS-triethylester 80 mg x) Tri-PS-PETriN-ester 20 mg y) Tri-PS-PETriN-ester 50 mg z) Tri-PS-PETriN-ester 80 mg aa) Tri-PS-PETriN-ester 160 mg

dd) Tri-BS-Kaliumsalz 50 mg ee) Tri-BS-methylester 50 mg ff) Me-PETriN-ether 50 mg gg) Bis-PETN-ether 20 mg hh) Bis-PEDN-ether 20 mg

Beispiel 45

Ein Pumpspray hat einen Gehalt von: a) Tri-PS 0,05 Gew.-°/c i in Wasser b) Tri-PS 0,3 Gew -% in Wasser c) Tri-PS 5 Gew -% in Wasser d) Tri-PS 10 Gew -% in Wasser e) Tri-PS-Natriumsalz 0,3 Gew -% in Wasser f) Tri-PS-Natriumsalz 5 Gew -% in Wasser g) Tri-PS-Kaliumsalz 0,3 Gew.-% in Wasser h) Tri-PS-Kaliumsalz 5 Gew -% in Wasser i) Tri-BS-Natriumsalz 0,3 Gew -% in Wasser j) Tri-BS-Natriumsalz 5 Gew -% in Wasser k) Tri-BS-Kaliumsalz 0,3 Gew -% in Wasser

1) Tri-BS-Kaliumsalz 5 Gew.-% in Wasser

Beispiel 46

Die Detonationseigenschaften der Verbindungen werden bestimmt durch die bekannten Methoden zur Ermittlung der Expansionsleistung, der Detonationsgeschwindigkeit, des Stoßdrucks und der Initiierbarkeit (Ulimanns Encyklopadie der technischen Chemie, Bd 16, 3 Auf! , Urban & Schwarzenberg, München-Berlin, 1965)