Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft neue Piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Her¬ stellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel. Die erfin- dungsgemäβen Verbindungen werden in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Arzneimitteln eingesetzt.

Bekannter technischer Hintergrund

Es ist bekannt, daß bestimmte, auf verschiedene Weise substituierte 1 ,4-Dihydropyridinderivate pharmakologisch nützliche Eigenschaften auf¬ weisen. Insbesondere seien die europäischen Patentanmeldungen 0094159 und 0097821 und die französische Patentanmeldung 2414501 genannt, über¬ raschenderweise wurde nun gefunden, daß die unten näher beschriebenen neuen Verbindungen besonders interessante pharmakologische Eigenschaf¬ ten aufweisen, durch die sie sich von den Verbindungen des Standes der Technik in vorteilhafter Weise unterscheiden.

Beschreibung der Erfindung

Gegenstand der Erfindung sind neue Piperazinderivate der Formel I

worin

R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C.-Cβ-

alkyl, C ₃ -C ₇ -alkoxyalkyl, Aryl, Aryl-Ci-C _ß -alkyl oder Aryloxy-

Ci-Cβ-alkyl bedeuten, R4 ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes Cι-C -al oxy bedeutet, R5 Aryl, Heteroaryl, Aryl-C _f C^alkyl, Heteroaryl-Ci-C^alkyl,

Oiaryl-Cι-C ₄ -alkyl, Heteroaryl-aryl-Cι-C ₄ -alkyl oder

Di-heteroaryl-Cι-C ₄ -alkyl bedeutet und A geradkettiges oder verzweigtes C ₂ -Cs-alkylen bedeutet, das durch

Cι-C ₄ -alkoxy oder Aryl substituiert sein kann und ihre Salze.

C _f -Cβ-alkyl ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen Hexyl-, Neopentyl-, Isopentyl-, Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Propyl-, Isopropyl- oder insbesondere Ethyl- oder Methylrest.

C ₃ -C ₇ -alkoxyalkyl steht beispielsweise für einen Ethoxyethyl-, Propoxy- ethyl-, Isopropoxyethyl-, Butoxyethyl-, Methoxypropyl-, 2-Methoxy-1-me- thylethyl-, 2-Ethoxy-1-methylethyl- oder insbesondere Methoxyethylrest.

Aryl steht allgemein für Phenyl oder substituiertes Phenyl mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluor ethyl, C-|-C ₄ -alkyl, C ₁ -C ₄ - alkoxy, Cι-C ₄ -alkoxycarbonyl, C ₂ -Cs-acyl, Amino und Mono- oder Di- Cι-C ₄ -alkylamino.

Aryl-C-i-Cβ-alkyl ist Ci-Cβ-alkyl, das durch Aryl substituiert ist. Aryl-Ci-Cβ-alkyl ist beispielsweise Phenethyl, 3-(4-Chlorphenyl)-propyl oder insbesondere Benzyl.

Aryloxy-C.-Cβ-alkyl ist Ci-C _ß -alkyl, das durch Aryloxy substituiert ist. Aryloxy-C-i-Cβ-alkyl ist beispielsweise Phenoxyethyl.

Halogen bedeutet Brom, Fluor und insbesondere Chlor.

C.-C ₄ -alkyl ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- oder insbesondere Methylrest.

Cι-C ₄ -alkoxy enthält neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend ge¬ nannten C.-C ₄ -alkylreste. Bevorzugt sind der Methoxy- und der Ethoxy- rest.

Cι-C4-alkoxycarbonyl enthalt neben der Carbonylgruppe einen der vor¬ stehend genannten Cι-C ₄ -alkoxyreste. Bevorzugt sind der Methoxycar- bonyl- und der Ethoxycarbonylrest.

Cj-Cä-acyl enthält neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend ge¬ nannten C -C ₄ -alkylreste. Bevorzugt ist der Acetylrest.

Mono- oder Oi-Ci -C ₄ -alkylamino enthält neben dem Stickstoffatom einen oder zwei der vorstehend genannten Cι-C ₄ -alkylreste. Bevorzugt ist Di- Ct-C ₄ -alkylamino, und hier insbesondere Oi ethyl-, Oiethyl- oder Diiso- propyla ino.

Ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes C.-C ₄ -alkoxy ist bei¬ spielsweise 1 , 1 , 2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2, 2, 2-Trifluor- ethoxy oder insbesondere Difluormethoxy.

Heteroaryl im Sinne der vorliegenden Erfindung steht für die Reste Pyridyl- , insbesondere 2-Pyridyl-, und Pyrimidyl-, insbesondere 2-Pyrimidyl-, die durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Sub- stituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Cι-C ₄ -alkyl und C-|-C ₄ -alkoxy substituiert sein können.

Aryl-C _. -C ₄ -alkyl ist C.-C ₄ -alkyl, das durch Aryl substituiert ist. Aryl-C _. -C ₄ ~alkyl ist beispielsweise 2-Phenylethyl, 2- (2 , 4-Dimethoxy- phenyl)-ethyl, Benzyl oder 4-Chlorbenzyl.

Heteroaryl-Cι-C ₄ -alkyl ist C.-C ₄ -alkyl, das durch Heteroaryl substitu¬ iert ist. Heteroaryl-Cι-C ₄ -alkyl ist beispielsweise 2- (2-Pyridyl)- ethyl.

Diaryl-C.-C ₄ -alkyl ist Cι-C ₄ -alkyl, das durch zwei Arylreste substitu¬ iert ist. 0iaryl-C ₁ -C ₄ -alkyl ist insbesondere Oiphenylmethyl (Benz- hydryl), oder substituiertes Benzhydryl, wie z.B. , 4 '-Difluorbenz-

hydryl, 4,4'-Dimethylbenzhydryl, 4, '-Dimethoxybenzhydryl oder 4,4'-Di- chlorbenzhydryl.

Heteroaryl-aryl-C ₁ -C ₄ -alkyl ist Cι-C ₄ -alkyl, das durch Heteroaryl und Aryl substituiert ist. Heteroaryl-aryl-C -C ₄ -alkyl ist beispielsweise 2-Pyridyl-phenylmethyl.

Di-heteroaryl-Cι-C ₄ -alkyl ist Cι-C ₄ -alkyl, das durch zwei Heteroaryl- reste substituiert ist. Di-heteroaryl-Cι-C ₄ -alkyl ist beispielsweise Di-pyrid-2-yl-methyl.

Geradkettiges oder verzweigtes C _ϊ -Cs-alkylen ist beispielsweise Tetra¬ methylen, 1 ,2-Dimethylethylen, 2,2-Dimethylethylen, Isopropyliden, 1-Methylethylen, 2-Ethylpropylen und insbesondere Ethylen oder Propy- len.

Durch Cι-C ₄ -alkoxy substituiertes C _ϊ -Cs-alkylen ist beispielsweise 1-Methoxy-propylen, 2-Ethoxy-propylen oder 1 , 2-Dimethoxyethylen.

Durch Aryl substituiertes C _∑ -Cs-alkylen ist beispielsweise 1-Phenyl- ethylen oder 2- (4-Chlorphenyl)-propylen.

Als Salze kommen alle Salze mit Säuren in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der pharmazeu¬ tischen Industrie üblicherweise verwendeten anorganischen und orga¬ nischen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispiels¬ weise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im indu¬ striellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch ver¬ trägliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich beispielsweise wasserlösliche und wasserunlösliche S ureadditionssalze, wie das Hydro- chlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Citrat, Gluconat, Benzoat, Hibenzat, Fendizoat, Butyrat, Sulfosalicy- lat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amso- nat, Embonat, Metembonat, Stearat, Tosilat, 2-Hydroxy-3-naphthoat, 3-Hydroxy-2-naphthoat oder Mesilat, aber auch Salze mit Bumetanid, Furosemid, Azosemid, Galosemid, Besunid, Piretanid, Etacrynsäure, Ti- enilinsäure oder 4-Chlor-sulfamoyl-benzoesäure.

Eine Ausgestaltung (Ausgestaltung a) der Erfindung sind Verbindungen der Formel I , worin

Rl, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Ci-Cβ-alkyl oder C ₃ -C7- alkoxyalkyl bedeuten,

R4 ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes C-|-C ₄ -alkoxy be¬ deutet,

R5 durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cι-C4~alkyl und C -C ₄ -alkoxy substituiertes Phenyl, 2-Pyridyl oder 2-Pyrimidyl bedeutet und

A geradkettiges oder verzweigtes C _∑ -Cs-alkylen bedeutet, und ihre Salze.

Hervorzuhebende Verbindungen der Ausgestaltung a sind solche, in denen

R1 Methyl oder Ethyl,

R2 Methyl oder Ethyl,

R3 Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl,

R4 1 , 1 , 2, 2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2, 2, 2-Trifluorethoxy oder Difluormethoxy,

R5 Phenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,3-Dichlor- phenyl, 3 , 4-Dichlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Ethoxyphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 3 , 4-Dimethylphenyl oder 2-Pyridyl und

A Ethylen oder Propylen bedeutet, und ihre Salze.

Bevorzugte Verbindungen der Ausgestaltung a sind solche, in denen

R1 Methyl oder Ethyl,

R2 Methyl oder Ethyl,

R3 Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl,

R4 1 , 1 , 2, 2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2, 2, 2-Trifluorethoxy oder Difluormethoxy,

R5 Phenyl oder 2-Methoxyphenyl und

A Ethylen oder Propylen bedeutet,

und ihre Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Ausgestaltung a sind solche, in denen

R1 Methyl,

R2 Methyl,

R3 Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl,

R4 Difluormethoxy,

R5 Phenyl oder 2-Methoxyphenyl und

A Ethylen oder Propylen bedeutet, und ihre Salze.

Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung b) der Erfindung sind Ver¬ bindungen der Formel I, worin

R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Cι-C ₆ -alkyl oder C ₃ -C ₇ - alkoxyalkyl bedeuten,

R4 ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes Cι-C ₄ -alkoxy be¬ deutet,

R5 Diphenylmethyl (Benzhydryl) bedeutet, wobei die beiden Phenylreste jeweils durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substitu- enten aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C _. -C ₄ - alkyl und Cι-C ₄ -alkoxy substituiert sind und

A geradkettiges oder verzweigtes C ₂ -Cs-alkylen bedeutet, und ihre Salze.

Hervorzuhebende Verbindungen der Ausgestaltung b sind solche, in denen

R1 Methyl oder Ethyl,

R2 Methyl oder Ethyl,

R3 Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl,

R4 1 , 1 , 2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2, 2,2-Trifluorethoxy oder Difluormethoxy, R5 Benzhydryl, , ^* -Difluorbenzhydryl, , '-Dimethylbenzhydryl,

4, 4 '-Dimethoxybenzhydryl oder 4,4'-Dichlorbenzhydryl bedeutet und A Ethylen oder Propylen bedeutet,

und ihre Salze.

Bevorzugte Verbindungen der Ausgestaltung b sind solche, in denen

R1 Methyl oder Ethyl,

R2 Methyl oder Ethyl,

R3 Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl,

R4 1 , 1 , 2, 2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2, 2, 2-Tri luorethoxy oder Difluormethoxy, R5 Benzhydryl und A Ethylen oder Propylen bedeutet, und ihre Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Ausgestaltung b sind solche, in denen

R1 Methyl,

R2 Methyl,

R3 Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl,

R4 Difluormethoxy,

R5 Benzhydryl und

A Ethylen oder Propylen bedeutet, und ihre Salze.

Als erfindungsgemäße Verbindungen seien beispielsweise genannt:

4- ( 2-Difluormethoxyphenyl)-1 ,4-dihydro-2, 6-dimethyl-pyridin-3 , 5-di- carbonsäure-3-ethylester-5-{3-[4-( 2- ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]- propyl}-ester,

4- ( 2-Difluormethox phenyl)-1 ,4-dihydro-2, 6-dimethyl-pyridin-3 , 5-di- carbonsäure-3-ethylester-5-{3-[4- (2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]- propyl}-ester,

4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1 , -dihydro-2, 6-dimethyl-pyridin-3, 5-di- carbonsäure-3-ethylester-5-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperaz inyl]- propyl}-ester,

4- (2-Difluormethoxyphenyl)-1 , 4-dihydro-2, 6-dimethyl-pyridin-3 , 5-di- carbons ure-3-ethylester-5-[3- (4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl]-ester,

4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1 , 4-dihydro-2, 6-dimethyl-pyridin-3 , 5-di-

carbonsäure-3 -ethylester- 5-{3-[4-{3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]- propyl} -ester ,

4- ( 2 -Dif luormethoxy phenyl ) - , 4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di- carbons äure-3 -ethylester- 5- 3-C -(4-chlorphenyl)-1-piperazinyl]- propyl}-ester ,

4-(2-DifluormethoxyphenyU- ,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di- carbons ure-3-ethylester-5- 3-[4-(2,3-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]- propyl}-ester,

4-(2-Di luormethoxyphenyl)- ,4-dihydro-2, 6-dimethyl-pyridin-3,5-di- carbonsäure-3-ethylester-5- 3-[4-(3, 4-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]- propyl}-ester,

4-(2-Difluormethoxyphenyl}- ,4-dihydro-2, 6-dimethyl-pyridin-3, 5-di- carbonsäure-3-ethylester-5- 3-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]- propyl}-ester,

4-(2-Difluormethoxyphenyl)- ,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3, 5-di- carbons ure-3-ethylester-5- 3-[4-(3-trifluormethylphenyl)-1- piperazinyl]-propyl}-ester,

4-(2-Difluormethoxyphenyl)- ,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di- carbonsäure-3-ethylester-5- 3-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]- propyl}-ester,

4-(2-Difluormethoxyphenyl)- , -dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3, 5-di- carbons ure-3-ethylester-5- 3-C -(2-methylphenyl)-1-piperazinyl]- propyl}-ester,

4-(2-Difluormethoxyphenyl)- , -dihydro-2, 6-dimethyl-pyridin-3, 5-di- carbonsäure-3-ethylester-5- 3-C4-(3-chlor-4-methylphenyl)-1- piperazinyl]-propyl}-ester,

4-(2-Difluormethoxyphenyl)- ,4-dihydro-2, 6-dimethyl-pyridin-3, 5-di- carbonsäure-3-ethylester-5- 3-[4-(3, -dimethylphenyl)-1-piperazinyl]- propyl}-ester,

4-(2-Difluormethoxyphenyl)- ,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di- carbons ure-3-ethylester-5- 3-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-propyl}- ester,

4-(2-Difluormethoxyphenyl)- ,4-dihydro-2, 6-dimethyl-pyridin-3,5-di- carbons ure-3-eth lester-5- 2-C -(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]- ethyl}-ester,

4-{2-Difluormethoxyphenyl)- ,4-dihydro-2, 6-dimethyl-pyridin-3,5-di- carbons ure-3-ethylester-5- 2-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl}- ester,

4-(2-Difluormethoxyphenyl)-" , 4-dihydro-2 , 6-dimethyl-pyridin-3 , 5-di- carbons ure-3-e hylester-5- 2-[ 4- ( 3-chlorphenyl ) - 1 -piperazinyl] -ethyl} - ester,

4- (2-Difluormethox phenyl) ^■ , 4-dihydro-2, 6-dimethyl-pyridin-3, 5-di- carbons ure-3-ethylester-5- 2-[4- (4-chlorphenyl)-1-piperazinyl]- ethyl}-ester,

4-(2-Diflυormethoxyphenyl)- , -dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3, 5-di- carbons ure-3-ethylester-5- 2-[4-(2,3-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]- ethyl}-ester,

4-(2-Difluormethoxyphenyl)- , 4-dihydro-2, 6-dimethyl-pyridin-3 , 5-di- carbons ure-3-e hylester-5- .2-C4- (3,4-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]- ethylj-ester,

4- (2-Difluormethoxyphenyl) ,4-dihydro-2, 6-dimethyl-pyridin-3, 5-di- carbonsäure-3-ethylester-5- _. 2-C4-(4-fluorphenyl) -1-piperazinyl]- ethyl}-ester,

4- (2-Difluormethoxyphenyl)- , 4-dihydro-2, 6-dimethyl-pyridin-3, 5-di- carbons ure-3-ethylester-5- 2-[4-{3-trifluormethylphenyl)-1- piperazinyl]-ethyl}-ester,

4- (2-Difluormethoxyphenyl)-' , 4-dihydro-2, 6-dimethyl-pyridin-3, 5-di- carbonsäure-3-ethylester-5-j 2-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]- ethyl}-ester,

4- (2-Difluormethoxyphenyl) - ,4-dihydro-2, 6-dimethyl-pyridin-3 , 5-di- carbonsäure-3-ethylester-5- 2-[4- ( 2-methylphenyl) -1 -piperazinyl]- ethyl}-ester,

4- (2-Difluormethoxyphenyl)-' , -dihydro-2, 6-dimethyl-pyridin-3, 5-di- carbons ure-3-ethylester-5- , 2-C4-(3-chlor-4-methylphenyl)-1- piperazinyl]-ethyl}-ester,

4-(2-Difluormethoxyphenyl)- , 4-dihydro-2, 6-dimethyl-pyridin-3, 5-di- carbonsäure-3-ethylester-5- .2-C4- (3, 4-dimethylpheπyl) -1-piperazinyl]- ethyl}-ester,

4- ( 2-DifluormethoxyphenyD- ,4-dihydro-2, 6-dimethyl-pyridin-3 , 5-di- carbonsäure-3-ethylester-5- 2-[4- (2-pyridyl)-1 -piperazinyl]-ethyl}- ester,

2, 6-Diethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1 , -dihydropyridin-3 ,5-dicarbon- säure-3-ethylester-5-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] -propyl}- ester,

2,6-Diethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1 , -dihydropyridin-3 , 5-dicarbon- säure-3-methylester-5-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl ]-propyl}-

ester,

2,6-Diethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon- säure-3-(2-methoxyethyl)-ester-5-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1- piperazinyl]-propyl}-ester,

4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di- carbonsäure-3-methylester-5-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piper azinyl]- propyl}-ester,

4-(2-Difluor ethoxyphenyl)-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di- carbons ure-3-(2-methoxyethyl)-ester-5-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1- piperazinyl]-propyl}-ester,

2, 6-Diethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon- säure-3-ethylester-5-{2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] -ethyl}- ester,

2,6-Diethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon- säure-3-methylester-5-{2-t4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl ]-ethyl}- ester,

2,6-Diethyl-4- (2-difluormethoxyphenyl)-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon¬ säure-3-(2-methoxyethyl)-ester-5-{2-[4-(2-methoxyphenyl)-1- pipera¬ zinyl]-ethyl}-ester,

4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1 , -dihydro-2, 6-dimethyl-pyridin-3,5-di- carbonsäure-3-methylester-5-{2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piper azinyl]- ethyl}-ester,

4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di- carbons ure-3-(2-methoxyethyl)-ester-5-{2-[4-(2-methoxyphenyl)-1- piperazinyl]-ethyl}-ester,

4- (2-Difluormethoxyphenyl)-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di- carbonsäure-3-(2-methoxyethyl)-ester-5-{2-[4-(2-ethoxypheny l)-1- piperazinyl]-ethyl}-ester,

4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di- carbonsäure-3-(2-methoxyethyl)-ester-5-[2-(4-phenyl-1-piper azinyl)- ethyl]-ester,

1 ,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-( 1 , 1 , 2,2-tetrafluorethoxy)-phenyl]- pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-{3-[4-(2-methoxyph enyl)-1- piperazinyl]-propyl}-ester,

1 ,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]- pyridin- 3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1- piperazinyl]-propyl}-ester, 1 , -Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethoxyphenyl)-pyridin-3, 5-di-

carbonsäure- 3 -ethylester- 5- 3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]- propyl}-ester ,

1 , 4-Dihydro-2 , 6-dimethyl-4- 2-( 1 , 1 , 2,2-tetrafluorethoxy)-phenyl]- pyridin-3, 5-dicarbons ure-3 ethylester-5-{2-[4- (2-methoxyphenyl)-1 piperazinyl]-ethyl}-ester,

1 , -Dihydro-2, 6-dimethyl-4- 2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-pyridin-

3, 5-dicarbonsäure-3-ethyles er-5-{2-[4-(2-methoxyphenyl)-1- piperazinyl]-ethyl}-ester,

1 ,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- 2-trifluormethoxyphenyl)-pyridin-3, 5-di- carbonsäure-3-ethylester-5- 2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]- ethyl}-ester,

4- (2-Difluormethoxyphenyl)- ,4-dihydro-2, 6-dimethyl-pyridin-3, 5-di- carbons ure-3-ethylester-5- 3-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-propyl]- ester,

4-(2-Difluormethoxyphenyl)- , 4-dihydro-2, 6-dimethyl-pyridin-3 , 5-di- carbons ure-3-ethylester-5- 3-[4-(4, 4' -difluorbenzhydryl)-1-pipera- zinyl]-propyl}-ester,

4-(2-Difluormethoxyphenyl)- , 4-dihydro-2, 6-dimethyl-pyridin-3 , 5-di- carbonsäure-3-ethylester-5- 3-C4-( , 4' -dichlorbenzhydryl) 1-pipera- zinyl]-propyl}-ester,

4- (2-Difluormethoxyphenyl)- , -dihydro-2, 6-dimethyl-pyridin-3 , 5-di- carbons ure-3-ethylester-5- 3-C4- ( 4 , ' -dimethylbenzhydryl) -1 - piperazinyl]-propyl}-ester,

4-(2-Di luormethoxyphenyll- ,4-dihydro-2, 6-dimethyl-pyridin-3 , 5-di- carbons ure-3-ethylester-5- 3-[4- (4,4 '-dimethoxybenzhydryl)-1-pipera• zinyl]-propyl}-ester,

4- (2-Difluormethoxyphenyl)- , 4-dihydro-2, 6-dimethyl-pyridin-3, 5-di- carbons ure-3-ethylester-5- 2- (4-benzhydryl-1-piperazinyl)-ethyl]- ester,

4- ( 2-DifluormethoxyphenyD - , 4-dihydro-2, 6-dimethyl-pyridin-3 , 5-di- carbonsäure-3-ethylester-5- 2-[4-(4,4 ^, -difluorbenzhydryl)1- piperazinyl]-ethyl}-ester,

4- ( 2-Difluormethoxyphenyl)- , -dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3 , 5-di- carbonsäure-3-ethyles er-5- 2-C4- ( , ' -dichlorbenzhydryl) 1 - piperazinyl]-ethyl}-ester,

4- (2-Difluormethoxyphenyl)- , 4-dihydro-2, 6-dimethyl-pyridin-3, 5-di- carbons ure-3-ethyles er-5- 2-C4- ( , 4 ' -dimethylbenzhydryl) 1 - piperazinyl]-ethyl}-ester,

4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di- carbonsäure-3-ethylester-5-{2-[4-(4,4'-dimethoxybenzhydryl) -1- piperazinyl]-ethyl}-ester,

2, 6-Diethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon- säure-3-ethylester-5-[3-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-propyl ]-ester, 2,6-Diethyl-4-(2-di luormethoxyphenyl)-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon- säure-3-methylester-5-{3-[4-(4,4 ^* -difluorbenzhydryl)-1-piperazinyl]- propyl}-ester,

2,6-Diethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1 ,4-dihydropyridin-3,S-dicarbon- säure-S-l∑-methoxyethyD-ester-S-t3-( -benzhydryl-1-piperazinyl)- propyl]-ester,

4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di- carbonsäure-3-methylester-5-{3-[4-(4,4'-dichlorbenzhydryl)- 1-pipera¬ zinyl]-propyl}-ester,

4-(2-Difluormethoxy henyl)-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di- carbonsäure-3-(2-methoxyethyl)-ester-5-[3-(4-benzhydry1-1-p iperazinyl)- propyl]-ester,

2,6-Diethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1 , 4-dihydropyridin-3,5-dicarbon- s ure-3-ethylester-5-[2-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-ethyl]-es ter, 2, 6-Diethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon- säure-3-methylester-5-{2-[4-(4,4 ^* -difluorbenzhydryl)-1-piperazinyl]- ethyl}-ester,

2, 6-Diethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon- säure-3-(2-methoxyethyl)-ester-5-[2-(4-benzhydryl-1-piperaz inyl)- ethyl]-ester,

4- (2-Difluormethoxyphenyl)-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3, 5-di- carbonsäure-3-methylester-5-{2-[4-(4,4'-dichlorbenzhydryl)- 1-pipera- zinyl]-ethyl}-ester,

4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3, 5-di- carbonsäure-3-(2-methoxyethyl)-ester-5-[2-(4-benzhydryl-1-p iperazinyl)- ethyl]-ester,

1 ,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-( 1 , 1 ,2,2-tetrafluorethoxy)-phenyl]- pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-[3-(4-benzhydryl-1 - piperazinyl)-propyl]-ester,

1 _l 4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(2 _I 2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-pyridin- 3, 5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-{3-[4-(4,4 ^* -difluorbenzhydryl)-1- piperazinyl]-propyl}-ester, 1 ,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethoxyphenyl)-pyridin- 3,5-di-

carbonsiure-3-ethylester-5-[3-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-p ropyl]- ester,

1 ,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(1 , 1 , 2, 2-tetrafluorethoxy)-phenyl]- pyridin-3 , 5-dicarbons ure-3-ethylester-5-{2-[4- (4,4 ^* -dimethylbenz¬ hydryl)-1-piperazinyl]-ethyl}-ester,

1 , -Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(2,2 _l 2-trifluorethoxy)-phenyl]-pyridin- 3 , 5-dicarbons ure-3-ethylester-5-[2- (4-benzhydryl-1-piperazinyl)- ethyl]-ester,

1 , -Dihydro-2, 6-dimethyl-4-(2-trifluormethoxyphenyl)-pyridin-3, 5-di- carbonsäure-3-ethylester-5-{2-[4-(4, 4 ' -dimethoxybenzhydryl)-1- piperazinyl]-ethyl}-ester, und ihre Salze.

Die Verbindungen der Formel I besitzen an der 4-Position im 1,4-Di- hydropyridin und gegebenenfalls im Teil A Chiralitatszentren. Die Er¬ findung umfaßt daher sowohl die Enantiomeren und Diastereomeren als auch deren Gemische und Racemate.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Zimtsäurederivate der Formel II

mit Enaminderivaten der Formel III

oder

b) Zimtsäurederivate der Formel II mit Ammoniak und β-Ketocarbonsäure- derivaten der Formel IV

oder

c) Enamine der Formel V

mit Benzylidencarbons urederivaten der Formel VI

- 15-

oder

d) Ketoverbindungen der Formel VII

mit Ammoniak und Benzylidencarbons urederivaten der Formel VI, oder

e) Aldehyde der Formel VIII

mit Enaminen der Formel V und B-Ketocarbonsäurederivaten der Formel IV, oder

f) Aldehyde der Formel VIII mit Enaminderivaten der Formel III und Ketoverbindungen der Formel VII, oder

g) 1 ,4-Dihydropyridine der Formel IX

mit Piperazinderivaten der Formel X

als solche(n) oder in Form ihrer Salze umsetzt und gewünschtenfalls an¬ schließend erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene Basen in die Salze überführt, wobei R1, R2, R3, R4, R5 und A die oben angegebe¬ nen Bedeutungen haben und Z gemeinsam mit der Carbonylgruppe, woran es gebunden ist, eine Carboxylgruppe oder ein reaktives Carbonsäurederivat (z. B. ein Carbonsäurehalogenid) darstellt.

Ausgestaltungen des Verfahrens sind solche, bei denen in den Formeln II bis X die Substituenten bzw. Symbole R1, R2, R3, R4, R5 und A die in den Unter- und Nebenansprüchen angegebenen Bedeutungen haben und Z gemeinsam mit der Carbonylgruppe, woran es gebunden ist, eine Carboxyl¬ gruppe oder ein reaktives Carbons urederivat darstellt.

Das Verfahren gemäß den Varianten a bis f wird in geeigneten, Vorzugs-

weise inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt. Beispielsweise seien genannt Alkohole, wie Ethanol, Methanol, Isopropanol oder insbe¬ sondere t-Butanol, Ether, wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Glykolmonoethylether, Glykoldimethylether oder sonstige, beispielsweise polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceto- nitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder chlorierte Kohlenwas¬ serstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorethylen.

Die Reaktionstemperaturen können - je nach Reaktivität der Edukte - in einem weiten Bereich variieren. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 20°C und 150°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 100°C, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmit¬ tels durchgeführt.

Das Verfahren kann bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck durchgeführt werden, wobei das Arbeiten bei Normaldruck die Regel ist und erhöhter Druck insbesondere bei Umsetzungen mit Ammoniak zur Anwendung kommen kann.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Varianten a bis f werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe in der Regel jeweils in molaren Mengen eingesetzt, wobei jedoch - je nach Reaktions¬ bedingung - gewunschtenfalls auch ein Oberschuß (beispielsweise an Ammoniak bei den Varianten b und d) eingesetzt werden kann.

Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß Variante g kommen ähnliche Reaktionsbedingungen wie bei den Varianten a bis f zur Anwendung, jedoch sind - je nach Art des Substituenten Z - gegebenenfalls zusätz¬ liche Maßnahmen erforderlich. Stellt Z beispielsweise eine Hydroxyl¬ gruppe dar, so ist die Reaktion bevorzugt in Gegenwart eines wasserab¬ spaltenden oder wasserbindenden Kondensationsmittels (wie z.B. Dicyclo- ^* hexylcarbodiimid) durchzuführen. Stellt Z ein Halogenatom (z.B. ein Chloratom) dar, so ist die Reaktion gewunschtenfalls in Gegenwart einer Base (z. B. eines tertiären organischen Amins, wie Triethyla in, oder eines anorganischen Carbonates, wie Natriumcarbonat) durchzuführen.

Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z. B. derart, daß man das Lösungsmittel im

Vakuum abdestilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmetho¬ den, wie beispielsweise der Säulenchromatographie an geeignetem Träger¬ material, unterwirft.

Säureadditionssalze erhält man durch Auflösen der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen ali- phatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol) , das die gewünschte Säure enthält, oder dem die gewünschte Säure anschließend zugegeben wird.

Die Salze werden durch Filtrieren, Umfallen, Ausfällen mit einem Nicht- lδsungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen.

Erhaltene Salze können durch Alkalisierung, z.B. mit wäßriger Ammoniak¬ lösung, in die freien Basen umgewandelt werden, welche wiederum in Säureadditionssalze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Säureadditionssalze in pharmakologisch verträgliche S ureadditionssalze umwandeln.

Die Ausgangsverbindungen sind literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Methoden hergestellt werden. Die Zimtsäurederiva¬ te II und die Benzylidencarbonsaurederivate VI können beispielsweise in Analogie zu G. Jones ["The Knoevenagel Condensation" in Org. Reactions, Vol. XV, 204f (1967)] hergestellt werden. Die Enaminderivate III bzw. die Enamine V sind beispielsweise analog A.C. Cope [J. Amer. Chem. Soc. 67. 1017 (1945)] erhältlich. ß-Ketocarbonsäurederivate IV und Ketover¬ bindungen VII können gemäß D. Borrmann ["Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen" in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. VII/4, 230ff (1968)] oder Y. Oikawa et al. [J. Org. Chem. 4.3, 20β7 (1978)] hergestellt werden. Die Verbindungen IX sind aus entsprechenden Ausgangsverbindungen analog Verfahrensvariante a bis f zugänglich. Verbindungen X sind durch Umsetzung entsprechender Piperazine mit tu-Halogenalkanolen erhältlich.

Die vorstehenden Herstellungsverfahren sind lediglich zur Verdeutli¬ chung angegeben, und die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen

der Formel I ist nicht auf diese Verfahren beschränkt. Vielmehr ist auch jede Modifikation dieser Verfahren in gleicher Weise für die Her¬ stellung der erfindungsgemäβen Verbindungen anwendbar.

Die folgenden Herstellungsbeispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie einzuschränken. Schmp. bedeutet Schmelzpunkt, Kp. steht für Siedepunkt, Zers. bedeutet Zersetzung.

Beispiele

1. 4-(2-DifluormethoxyDhenyl)-1.4-dihvdro-2.6-dimethylpyridin-3 .5- dicarbonsäure-3-ethylester-5-f3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-pipe ra¬ zinyl]-propyl}-ester-fumarat

5 g 3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propan-1-ol in 25 ml Toluol werden mit 2 ml einer 50tigen Diketenlösung in Aceton versetzt und das Gemisch 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand zusammen mit 2,6 g 3-Aminocrotonsäureethylester und 3,44 g 2-Difluormethoxybenz- aldehyd in 70 ml tert.Butanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird ca. 20 Stunden unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Essigsäureethylester als Laufmittel chromatographiert. Die chromatographisch reinen Fraktionen werden im Vakuum eingedampft und schließlich im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 4,62 g erstarrten Schaum, der in 30 ml Methanol gelöst und dann mit 0,895 g Fumarsäure versetzt wird. Nach Filtrieren wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Tetrahydrofuraπ/Diethylether ange¬ rieben. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Oiethylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 4,5 g der Titelverbindung vom Schmp. 123-126°C (Zers.).

2. 4-(2-Difluormethoχyphenyl)-1.4-dihvdro-2.6-dimethylpyridin- 3.5- dicarbons ure-3-(2-methoxyethyl)-ester-5-{3-[4-(2-methoxyphenyl)- 1-Piperazinyl]-propyl -ester-fumarat

Analog Beispiel 1 werden 5,6 g der freien Base aus 5 g 3-[4-(2-Methoxy- phenyl)-1-piperazinyl]-propan-1-ol, 2 ml einer 50ϊigen Diketenlösung in Aceton, 3,2 g 3-Aminocrotonsäure-(2-methoxyethyl)-ester und 3,44 g 2- Difluormethoxybenzaldehyd als fester Schaum erhalten, der mit 1,03 g Fumarsäure in das kristalline Fumarat übergeführt wird. Ausbeute: 5,8 g vom Schmp. 149-151°C (Zers.).

3. 4-(2-Difluormethoxvphenvl)-1.4-dihvdro-2.6-dimethvlPvridin-3 .5-dl- carbonsäure-3-methylester-5-{3-[4-(2-methoχyphenyl)-1-pipe razi¬ nyl]-propyl]}-ester-fumarat

Analog Beispiel 1 werden aus 5 g 3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]- propan-1-ol, 2 ml einer 50Xigen Diketenlösung in Aceton, 2,3 g 3-Amino- crotonsäuremethylester und 3,44 g 2- Difluormethoxybenzaldehyd 4,5 g der freien Base als fester Schaum erhalten, der mit 0,89 g Fumarsäure in das kristalline Fumarat übergeführt wird. Ausbeute: 4,37 g vom Schmp. 127-129°C (Zers.).

4. 4- (2-Difluormethoxyphenyl)-1.4-dihvdro-2.6-dimethylpyridin-3.5 -di- carbons ure-3-ethylester-5-f2-[4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl1- ethyl}-ester-fumarat

Analog Beispiel 1 werden aus 4,7 g 2-[4- (2-Methoxyphenyl)-1-piperazi- nyl]-ethanol, 2 ml einer 50Xigen Diketenlösung in Aceton, 2,6 g 3- Aminocrotonsäureethylester und 3,44 g 2-Difluormethoxybenzaldehyd 3,8 g der freien Base erhalten, die mit 0,75 g Fumarsäure in das kristalline Fumarat übergeführt werden. Ausbeute 3,73 g vom Schmp. 108-111°C (Zers.).

5. 4- (2-Difluormethoχyphenyl)-1.4-dihvdro-2.6-dimethylpyridin-3. 5- dicarbonsäure-3-ethylester-5-[2- ( 4-ohenyl-1-piperazinyl)-ethyll- ester-fu arat

Analog Beispiel 1 werden aus 4,1 g 2- (4-Phenyl-1-piperazinyl)-ethanol, 2 ml 50ϊiger Diketenlösung in Aceton, 2,6 g 3-Aminocrotonsäureethyl- ester und 3,44 g 2-Difluormethoxybenzaldehyd 3,6 g freie Base erhalten und mit 0,74 g Fumarsäure in das kristalline Fumarat übergeführt. Aus¬ beute: 3,8 g vom Schmp. 126-128°C (Zers.).

6. Bis-4- ( 2-difluormethoχyphenyl)-1.4-dihvdro-2.6-dimethylpyridin-

3.5-dicarbons ure-3- (2-methoxyethyl)-ester-5-r2- (4-benzhydryl-1 - piperazinyl)-ethyl]-ester-tris-fumarat

4,14 g 2-( 2-Difluormethoxybenzyliden) -acetessigs ure-2- ethox ethyl¬ ester und 5 g 3-Aminocrotonsäure-2- (4-benzhydryl-1-piperazinyl)-ethyl- ester werden in 30 ml tert. Butanol 16 Stunden unter Stickstoff zum

Sieden erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Ethanol 95:5 als Laufmittel chromatografiert. Die chromatografisch einheitlichen Frakti¬ onen werden im Vakuum eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Man er¬ hält 6,46 g erstarrten Schaum, der in 50 ml Methanol gelöst und dann mit 1,1 g Fumarsäure versetzt wird. Nach Filtrieren wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Ether zur Kristallisation gebracht. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 4,6 g der Titelverbindung mit Schmp. 119-123°C (Zers.).

7. 4-(2-Difluormethoχyphenyl)-1.4-dihvdro-2.6-dimethylpyridin- 3.5- dicarbonsäure-3-methylester-5-[2-(4-benzhvdryl-1-piperaziny l)- ethyl]-ester-fumarat

Analog Beispiel 6 werden aus 3,35 g 2-(2-Difluormethoxybenzyliden)- acetessigsäuremethylester und 4,7 g 3-Aminocrotoπsäure-2-(4-benz- hydryl-1-piperazinyl)-ethylester 5,57 g der freien Base erhalten, die mit 1 g Fumarsäure aus Acetonitril 3,9 g der Titelverbindung mit Schmp. 122-125°C liefern.

8. 4-(2-Difluormethoχyphenyl)-1.4-dihvdro-2.6-dimethylpyridin- 3.5- dicarbonsäure-3-ethylester-5-[3-(4-benzhvdrv1-1-piperazinyl )-pro¬ pyl]-ester-fumarat

Analog Beispiel 1 werden aus 7,89 g Acetessigsäure-3- (4-benzhydryl-1- piperazinyD-propylester, 2,58 g 3-Aminocrotonsäureethylester und 3,44 g 2-Difluormethoxybenzaldehyd nach Chromatografie über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Methanol 9:1 als Laufmittel 6,9 g der freien Base erhalten, die zusammen mit 1,2 g Fumarsäure in 50 ml Metha¬ nol gelöst werden. Es wird zur Trockne eingeengt und dann der Rückstand mit Ether angerieben. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Ether ge¬ waschen und getrocknet. Man erhält 5,7 g der Titelverbindung vom Schmp. 131-135°C (Zers.).

9. 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1. -dihvdro-2.6-diemthylpyridin-3.5- dicarbonsäure-3- ⁽ 2-methoxyethyl ⁾ -ester-5-[3-(4-benzhvdryl-1-pipe¬ razinyl)-PΓOPV1]-ester-fumarat

Analog Beispiel 8 werden aus 7,89 g Acetessigsäure-3-(4-benzhydryl-1- piperazinyD-propylester, 3,18 g 3-Aminocrotonsäure-2-methoxyethylester und 3,44 g 2-Difluormethoxybenzaldehyd 5,2 g der freien Base erhalten, die mit 0,875 g Fumarsäure 4,7 g der Titelverbindung mit Schmp. 127-130°C (Zers.) liefert.

Gewerbliche Anwendbarkeit

Die erfindungsgemäβen Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie stellen insbesondere wirksame Vasodilatoren mit coronartherapeutischen Eigenschaften dar. Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsge¬ mäßen Verbindungen, die gepaart ist mit einer geringen Toxizität, zeigt sich insbesondere in einer langsam eintretenden, starken und langanhal¬ tenden Blutdrucksenkung. Darüberhinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen peripher, coronar, cerebral und renal gefäßerweiternde so¬ wie salidiuretische Eigenschaften.

In ihrer ausgezeichneten Wirksamkeit, die gepaart ist mit einer ge¬ ringen Toxizität und dem Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen, unter¬ scheiden sich die erfindungsgemäβen Verbindungen in überraschender und vorteilhafter Weise von den Verbindungen des Standes der Technik. Als vorteilhafte Eigenschaften sind beispielsweise zu nennen: das Ausmaß der Blutdrucksenkung, das lange Anhalten der Blutdrucksenkung, die gute Steuerbarkeit der Blutdrucksenkung, die überraschend geringe und bei wiederholter Gabe verschwindende Herzfrequenzsteigerung, die ausgezeichnete Bioverfügbarkeit, die große therapeutische Breite, das Fehlen zentraler Nebenwirkungen, das Fehlen kinetischer Interaktionen mit anderen Substanzen, das Ausbleiben einer Toleranzentwicklung, die ausgewogenen physikalischen Eigenschaften und die große Stabilität.

Die ausgezeichnete Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihrer Salze gestattet ihren Einsatz in der Humanmedizin, wobei als Indikation insbesondere primäre (essentielle) und sekundäre Hypertonien aller Schweregrade, koronare Herzkrankheiten (Koronarin¬ suffizienz, Angina Pectoris, Myocardinfarkt etc.), periphere und cere-

brale Zirkulationsstörungen (Gehirnschlag, temporäre cerebrale Durch¬ blutungsstörungen, renale Arterienverengung etc.), Herzinsuf iziens und Krankheiten, die auf einer erhöhten Wasser- und Natriu retention beruhen, in Betracht kommen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren, insbesondere Menschen, die an einer der obengenannten Krankheiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch ge¬ kennzeichnet, daß man dem erkrankten Individuum eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I verabreicht.

Gegenstand der Erfindung sind außerdem die Verbindungen der Formel I zur Anwendung bei der Behandlung der genannten Krankheiten.

Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I bei der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Bekämpfung der genann¬ ten Krankheiten eingesetzt werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Verbindungen (=Wirksto e) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeu¬ tischen Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Supposi- torien, Pflastern (z.B. als TTS), Emulsionen, Suspensionen oder Lö¬ sungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95X beträgt.

Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungen ge¬ eignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten- Hilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Anti- oxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskor- rigentien, Konservierungsmittel, Lδsungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Permeationspromotoren und Komplexbildner (z.B. Cyclodex-

trine) verwendet werden.

Die Wirkstoffe können oral oder parenteral (insbesondere perlingual, intravenös oder percutan) appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 10, vorzugsweise 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht, gewunschtenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intravenösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Bei einschleichender Dosierung wird zu Beginn der Behandlung eine geringere Dosis verabreicht, dann langsam auf eine höhere Dosis übergegangen. Nach Erreichen des gewünschten Therapieerfolges wird wieder auf eine niedrigere Dosis zurückgegangen.

Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

Sollen die erfindungsgemäβen Verbindungen und/oder ihre Salze zur Be¬ handlung der genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere andere pharma¬ kologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen, wie andere Vasodilatoren, Antihypertensiva, α-Rezeptorenblocker, B-Rezeptoren- blocker, ACE-Hemmstoffe, Nitroverbindungen, Cardiotonika, Diuretika, Saluretika, Alkaloide, etc., wie Nifedipin, Dihydralazin, Prazosin, Propranolol, Labetalol, Captopril, Isosorbiddinitrat, Digoxin, Mefru- sid, Clopamid, Spironolacton, Chlorthalidon, Furosemid, Polythiazid, Hydrochlorothiazid, Reserpin, Dihydroergocristin, Resciπnamin, Rauwol- fia-Gesamtalkaloide etc. enthalten.

Pharmakologie

Die antihypertensive Wirksamkeit der erfindungsgemäθen Verbindungen kann am Modell der spontan hypertonen Ratte nachgewiesen werden.

Zur Bestimmung der antihypertensiven Wirkung werden die unten aufge¬ führten Verbindungen in den angegebenen Dosen an vier aufeinander fol¬ genden Tagen an je 6 Ratten (Stamm SHR/N/Ibm/Bm o , 250-350 g) mit genetisch bedingtem Hochdruck (systolischer Blutdruck > 180 mmHg) täglich einmal mittels Schlundsonde verabfolgt. Die Messung des Blutdrucks erfolgt jeweils 6 und gegebenenfalls 2 oder 24 Stunden nach Substanzgabe.

Die Blutdruckmessung wird in einer Wärmekammer bei 36°C vorgenommen, um eine bessere Durchblutung der Schwanzarterie zu erreichen. Hierzu werden die Tiere in perforierte Lochblechkäfige verbracht und 20 - 40 Min. nach Beginn der Aufwärmung gemessen. Zur Messung des systolischen arteriellen Drucks wird eine ringförmige Manschette mit aufblasbarer Gummimembran zur Unterbindung der Durchblutung und ein ringförmiger Piezokristallaufnehmer zur Erfassung der Pulswellen auf den Schwanz aufgeschoben. Nach erfolgter Unterbindung des Blutstroms in der Schwanzarterie wird der Manschettendruck kontinuierlich reduziert. Die Wiederkehr der Pulswellen bei Druckablassen wird automatisch als systo¬ lischer Blutdruck erkannt und ausgedruckt (Bühler, R. et al..: Micro- processor-based automation of blood pressure measurement in the conscious rat. Proceedings of the 4th international Symposium on rats with spontaneous hypertension and related studies, Rascher, R. et al. (Eds.), Schattauer Verlag, Stuttgart, New York, 1982, S. 410-413). Pulssignale und Druckverlauf werden zur Auswertung graphisch aufge¬ zeichnet.

Zur Gewöhnung an den Meβvorgang werden die Tiere vor Substanzprüfung 14 Tage trainiert. In der zweiten Trainingswoche werden βlutdruck-Vorwerte erhoben. Tiergruppen, die Substanz erhalten, werden gegen eine Kontrollgruppe geprüft.

n der anschließenden Tabelle werden die untersuchten Verbindungen durch laufende Nummern gekennzeichnet, die wie folgt zugeordnet sind:

lfd. Nr. Name der Verbindung

4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1 ,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin- 3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1- piperazinyl]-propyl}-ester-fumarat

4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1 , 4-dihydro-2,6-dimethylpyridin- 3,5-dicarbons ure-3-(2-methoxyethyl)-ester-5-{3-[4-(2- methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-ester-fumarat 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1 , 4-dihydro-2,6-dimethylpyridin- 3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-{3-[4-(2-methoxyphenyl)- 1-piperazinyl]-propyl]}-ester-fumarat

4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1 ,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin- 3, 5-dicarbon ^* säure-3-ethylester-5-{2-[4-(2-methoxyphenyl)- 1-piperazinyl]-ethyl}-ester-fumarat

Bis-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1 , 4-dihydro-2,6-dimethylpy- ridin-3,5-dicarbons ure-3-(2-methoxyethyl)-ester-5-[2-(4- benzhydryl-1-piperazinyl)-ethyl]-ester-tris-fumarat 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1 , -dihydro-2, 6-dimethylpyridin- 3, 5-dicarbonsäure-3-methylester-5-[2-(4-benzhydryl-1-pipe¬ razinyl)-ethyl]-ester-fumarat

Tabelle I gibt für die Vertreter der erfindungsgemäβen Verbindungen die prozentuale Senkung des Blutdrucks (BP) nach oraler Verabreichung bei der Ratte wieder.

Tabelle I

X-Xnderungen (BP) an genetisch hypertonen Ratten nach täglich einmali¬ ger p.o.-Applikation an vier aufeinanderfolgenden Tagen (N=6/Dosis).

lfd. BP (X Änderung vs. Kontrolle),

Nr. Dosis Mittelwert für Meßzeitpunkte: μMol/kg Stunden nach Gabe (Tage) 2h ⁽ 1.+4.Ta ^q) 6h ⁽ 1.-4.Tag) 24h (1.+3.Taα)

1 25 -24 -14 -2

2 25 -32 -14 -0

3 20 -21 - 9 -4

4 25 -39 -13 -10

5 25 -25 - 5 +3

6 25 -38 -19 -8