Die Erfindung betrifft neue, durch Kohlensäuremonoester acylierte Derivate von Hydrσxamsäuren, insbesondere von Trihydroxamsäuren, welche unter der Bezeichnung Ferrioxamine und speziell Desferriox¬ amine Stoffwechselprodukte von Mikroorganismen, insbesondere Actinomyceten, bekannt sind, und darunter vor allem von Kohlensäure¬ monoestern abgeleitete N- und/oder O-Acylate von Desferrioxamin B der allgemeinen Formel

(I)

mit der folgenden Bedeutung der Symbole:

AA ¹ , AA ² und AA ³ , jedes unabhängig, ist Wasserstoff, ein als Ac bezeichneter Acylrest einer Carbonsäure mit 1-24 C-Atomen, oder ein als Cb bezeichneter veresterter Oxycarbonylrest (Acylrest eines Kohlensäuremonoesters) mit insgesamt 2-25 C-Atomen, und

B hat eine der Bedeutungen von Cb oder, falls mindestens eines der Symbole AA ¹ , AA ² und AA ³ für Cb steht, kann auch Wasserstoff oder eine als X bezeichnete Aminoschutzgruppe sein, sowie Salze von Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindungen, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend diese Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung; ferner auch die Anwendung dieser Verbindungen als chemische Zwi¬ schenprodukte und therapeutische Anwendung dieser Verbindungen und diese enthaltender pharmazeutischer Zusammensetzungen bei Warmblü¬ tern einschliesslich Menschen.

Desferrioxamin B, der Grundstoff der Acylate der vorliegenden Erfindung, ist bereits längere Zeit bekannt (H. Bickel, H. Keberle und E. Vischer: Helv.Chim.Acta 46, 1385-9 [1963]). Seine chemische Struktur entspricht der Formel

1-5 6 7 10 11 17 18 21 22 28 29 30

und wird im Einklang mit der Regel C-06 (Austausch-Nomenklatur) der offiziellen IUPAC-Nomenklatur mit dem systematischen Namen 6,17,28- Trihydroxy-7,10,18,21,29-pentaoxo-6,11,17,22,28-pentaazatria cont- ylamin bezeichnet. (Der Einfachheit halber werden jedoch nachfol¬ gend die Namen der Acylate vom trivialen Namen abgeleitet, wobei die Lage einzelner Acylreste jeweils auf den Aminostickstoff N bzw. die als 0, 0' und 0" bezeichneten Sauerstoffatome der Hydroxylgruppen in Stellungen 6, 17, bzw. 28 bezogen wird).

Zu den markantesten Eigenschaften von Desferrioxamin B und seinen Additionssalzen, die mit einem Aequivalent Säure gebildet werden, gehört die Fähigkeit, sich zu stabilen Chelat-artigen Metallkom¬ plexen insbesondere mit trivalenten Metallionen, wie Chrom(III)- Alu inium- und in erster Linie Eisen(III)-Ionen, zu verbinden. Dies verleiht Desferrioxamin B die wertvolle pharmakologische Wirksam¬ keit, die Ablagerung eisenhaltiger Pigmente im Gewebe zu verhindern und bei bestehenden Eisenablagerungen im Organismus eine Ausschei¬ dung des Eisens zu bewirken, z.B. bei Hämochromatose, Hämosiderose, Lebercirrhose und Vergiftungen mit Verbindungen des dreiwertigen

Eisens. Die breite therapeutische Anwendung von Desferrioxamin B und seinen Salzen (z.B. insbesondere vom Methansulfonat) erstreckt sich deshalb allgemein auf Krankheiten und krankhafte Zustände des menschlichen Körpers (sowie des Körpers anderer Warmblüter), welche mit übermässiger Belastung des Organismus mit Eisen(III)-Ionen (Fe -Ionen) einhergehen, wie Thalassämie major, Sichelzell-Anämie, sideroachrestische Anämie, aplastische Anämie und weitere anämische Formen, in welchen Hämosiderose (d.h. eine lokale oder allgemeine Erhöhung der Eisenvorräte in sonst unbeschädigten Körpergeweben) eine Rolle spielt. Zu diesem Typus gehören auch krankhafte Zustände, die sich in Patienten nach mehrmaligen Bluttransfusionen oder mehrfach wiederholter Dialyse-Behandlung bei fehlender oder geschä¬ digter Nierenfunktion entwickeln. Dank den komplexbildenden Eigen¬ schaften erwies Desferrioxamin B eine bedeutende Wirksamkeit bei Erkrankungen durch Eisen(III)-abhängige Mikroorganismen und Para¬ siten, wie insbesondere bei Malaria, die nicht nur in humaner Medizin, sondern auch in Tiermedizin von prinzipieller Wichtigkeit ist. Auch die Komplex-Bildung mit anderen dreiwertigen Metallen kann zu deren Ausscheidung aus dem Organismus verwendet werden, z.B. zur Entfernung von Aluminium bei der Dialyse-Encephalopathie und Osteomalacia, sowie bei der Alzheimer Krankheit.

Als ein schwerwiegender Nachteil erweist sich jedoch die Tatsache, dass Desferrioxamin und seine Salze bei oraler Gabe nur eine geringe, unzureichende Wirksamkeit aufweisen und bei allen oben genannten Anwendungsmöglichkeiten eine parenterale Verabreichungs¬ form benötigen. So ist z.B. als eine besonders wirksame Methode empfohlen, die Wirksubstanz mittels einer langsamen (8- bis 12-stün- digen) subkutanen Infusion zu verabreichen, was aber entweder Hospitalisierung des Patienten oder, bei ambulanter Behandlung, die Anwendung einer tragbaren mechanischen Vorrichtung, wie einer durch elektrischen Antrieb betätigten Infusionsspritze, bedingt. Abgesehen von ihrer Umständlichkeit sind solche Lösungen mit hohen Behand¬ lungskosten behaftet, was ihre Anwendung stark einschränkt, insbe¬ sondere wird eine umfassende Behandlung der Thalassämie in den Ländern des Mittelmeerraums, des Mittleren Ostens, Indiens und

Südostasiens, der Malaria weltweit und der Sichelzell-Anämie in den afrikanischen Ländern verunmöglicht. Diese weit verbreiteten Krankheiten stellen weiterhin ein schwerwiegendes Problem für das Gesundheitswesen in diesen Ländern dar und machen die Suche nach einer einfacheren und billigeren Therapie, vorzugsweise mittels eines oral wirksamen Präparats, zur vordringlichen Aufgabe auf diesem Gebiet.

Bisher wurden jedoch keine oral wirksamen Darreichungsformen von Desferrioxamin B beschrieben und für seine bisher bekannten Deri¬ vate, wie N,0,0' ,0"-Tetraacylate und N-Monoacylate, sind weder in der oben erwähnten Mitteilung von Bickel' et al. noch anderswo einschlägige Angaben über ihre biologische Wirksamkeit zu finden. Auf Grund theoretischer Vorstellungen ist anzunehmen, dass zur Chelatisierung von Metallionen und somit zu therapeutisch anwend¬ baren Metallkomplex-Bildung die freien Hydroxylgrupen des Desferri- oxamins B den wesentlichen strukturellen Beitrag leisten. Wenn man sie aber durch Acylierung blockiert und somit ihrer Teilnahme an Koraplexbildung praktisch entzieht, ist es zu erwarten, dass solche 0,0' ,0"-Triacylate und ähnliche Verbindungen mit blockierten Hydroxylgruppen, wenn überhaupt, dann nur in einem sehr geringen Masse komplexbildende Eigenschaften und demzufolge auch die wesent¬ liche Voraussetzung für die therapeutische Anwendung besitzen können.

Im Gegensatz zu diesen Ueberlegungen wurde nun gefunden, dass in denselben Indikationen, in welchen bisher Desferrioxamin B, z.B. in Form des eingeführten Handelspräparats Desferal ^® , nur mittels parenteraler Darreichungsformen wirksam war, die oben charakteri¬ sierten, durch Kohlensäuremonoester (veresterte Oxycarbonylreste) acylierten Derivate der Formel I analoge Wirkungen überraschender¬ weise bei oraler Verabreichung aufweisen, d.h. unter Bedingungen, die bisher als unerreichbar günstig gegolten haben.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind in erster Linie die von Kohlensäuremonoestern abgeleiteten Acylate der eingangs definierten Formel I (einschliesslich entsprechender Salze), insbesondere diejenigen mit den folgenden Bedeutungen der Symbole in Formel I: AA ¹ , AA ² und AA ³ , jeweils alle zusammen, sind Wasserstoffatome, oder Acylreste Ac ¹ , Ac ² bzw. Ac ³ , welche, jeder unabhängig von den anderen, eine Bedeutung von Ac haben, oder aber Oxycarbonylres- te Cb ¹ , Cb ² bzw.Cb ³ welche, jeder unabhängig von anderen, eine Bedeutung von Cb haben, und B ist Cb oder, falls AA ¹ , AA ² und AA ³ die Bedeutungen von Cb haben, kann auch Wasserstoff oder eine als X bezeichnete Aminoschutzgruppe sein. Darunter sind bevorzugt Verbin¬ dungen der Formel I, worin AA ¹ , AA ² und AA ³ identisch sind und jeweils alle für Wasserstoff oder dasselbe Ac oder dasselbe Cb stehen.

Der von einer Carbonsäure abgeleitete Acylrest Ac, bzw. Ac ¹ , Ac ² und Ac ³ , entspricht der Teilformel R-CO-, worin R ein Wasserstoff¬ atom oder ein Hydrocarbyl mit 1 - 23 Kohlenstoffatoraen ist (der Acylrest R-CO-, worin R für Wasserstoff steht, ist Formyl).

Der Hydrocarbylrest R ist ein gesättigter oder ungesättigter acyclischer, carbocyclischer oder carbocyclisch-acyclischer Kohlen¬ wasserstoffrest, der höchstens 23, vorzugsweise höchstens 17 Kohlenstoffatome hat. Er kann unsubstituiert oder substituiert sein und auch anstelle von einem, zwei oder mehreren C-Atomen Atome anderer Elemente (Heteroatome) , wie insbesondere Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, aber auch z.B. Phosphor und Silicium, tragen und somit, falls diese sich in einem cyclischen Rest befin¬ den, einen heterocyclischen Rest (Heterocyclyl) oder einen hetero- cyclisch-acyclischen Rest bilden.

Als ungesättigte Reste sind solche bezeichnet, die eine oder mehrere Mehrfachbindungen, d.h. Doppel- und Dreifachbindungen, enthalten. Cyclische Reste, worin mindestens ein 6-gliedriger carbocyclischer oder 5- bis 8-gliedriger heterocyclischer Ring die maximale Anzahl nichtkumulierter Doppelbindungen enthält, werden als aromatisch

bezeichnet. Carbocyclische Reste, worin mindestes ein Ring als ein 6-gliedriger aromatischer Ring (d.h. Benzolring) vorliegt, werden als Arylreste bezeichnet.

Wenn nicht anders angegeben, enthalten in der vorliegenden Offen¬ barung mit "nieder", "mittellang" und "höher" bezeichnete acyclische Reste 1 bis 5, 6 bis 11 bzw. 12 bis 23 Kohlenstoffatome.

Ein acyclisches Hydrocarbyl ist beispielsweise ein gerader oder verzweigter aliphatischer Rest, der auch einfach oder mehrfach ungesättigt sein kann, z.B. Alkyl, Alkenyl, Alkadienyl, Alkatrienyl oder Alkynyl. Ein Alkyl ist beispielsweise ein Niederalkyl (wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl oder Isopentyl), ein mittellanger Alkyl (wie Hexyl, Heptyl, Octyl-, Nonyl, Decyl und Undecyl) oder ein höherer Alkyl (z.B. Tridecyl, Pentadecyl, Heptadecyl und Nonadecyl) . Ein Alkenyl ist beispielsweise Vinyl, Allyl, Propenyl, Isopropenyl, Methallyl und 1-, 2- oder 3-Butenyl, auch 9-Decenyl sowie 8-Heρta- decenyl; ein Alkadienyl ist beispielsweise 1,3-Butadienyl, 1,3- oder 2,4-Pentadienyl und 8,11-Heρtadecadienyl; ein Alkatrienyl ist z.B. 8,11 ,14-Heptadecatrienyl, wobei in allen solchen Resten einzelne Doppelbindungen unabhängig voneinander in der cis-oder trans-Konfi- guration stehen können. Ein Alkynyl ist z.B. Ethynyl, Propargyl und 1-, 2- oder 3-Butynyl.

Ein carbocyclischer Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere ein mono-, bi- oder polycyclischer Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Cycloalkadienylrest, oder ein entsprechender aromatische Ringe enthaltender Arylrest. Bevorzugt sind Reste mit höchstens 12 Ring¬ kohlenstoffatomen und 3- bis 8-, vorzugsweise 5- und/oder 6-glied rigen Ringen, wobei sie auch einen oder mehrere acyclische Reste, z.B. die oben genannten, und insbesondere die Niederalkylreste, oder weitere carbocyclische Reste tragen können. Carbocyclisch-acyclische Reste sind solche, in welchen ein acyclischer Rest, insbesondere einer mit höchstens 7, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen oder mehrere carbocyclische, gegebenenfalls aromatische Reste

der obigen Definition trägt. Insbesondere sind Cycloalkyl-nieder- alkyl- und Arylniederalkylreste, sowie ihre im Ring und/oder Seitenkette ungesättigten Analogen, zu erwähnen.

Cycloalkyl ist z.B. Cyclopentyl und Cyclohexyl, sowie Bicyclo- [2,2,2]octyl, 2-Bicyclo[2,2,l]heρtyl und Adamantyl, ferner auch 4,4-Dimethylcyclohexyl und 2,4,4,6-Tetramethylcyclohexyl; Cyclo- alkenyl ist z.B. einer der bereits genannten Cycloalkylreste, der eine Doppelbindung in 1-, 2- oder 3-Stellung trägt, wie 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl und 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl. Cycloalkyl-nieder- alkyl oder -niederalkenyl ist z.B. (Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-) -methyl, -1- oder -2-ethyl bzw. -vinyl, -1-, -2- oder -3-ρroρyl bzw. -allyl, ferner auch Dicyclohexylmethyl und Tricyclo- hexylmethyl; Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z.B. 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl-raethyl, -1- oder -2-ethyl bzw. -vinyl, 1-, -2- oder -3-ρropyl bzw. -allyl.

Ein Arylrest ist in erster Linie ein Phenyl, ferner ein Naphthyl, wie 1- oder 2-Naphthyl, ein Biphenylyl, wie insbesondere 4-Biphe- nylyl, weiter auch ein Tolyl, wie o-, m- und p-Tolyl, und ein Xylyl.

Aryl-niederalkyl- und -niederalkenyl-Reste sind z.B. Phenyl-nieder- alkyl oder Phenyl-niederalkenyl, wie z.B. Benzyl, 1-oder 2-Phenyl- ethyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenyl ethyl (d.h. Benzhydryl) , Trityl und 1- oder 2-Napththylmethyl, bzw. Styryl oder Cinnamyl.

Heterocyclische Reste, einschliesslich der heterocyclisch-acycli- schen Reste, sind insbesondere monocyclische, aber auch bi- oder polycyclische aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte heterocyclische Reste dieser Art, wobei solche Reste gegebenenfalls, z.B. wie die obengenannten carbocyclischen oder Arylreste, weitere acyclische, carbocyclische oder heterocyclische Reste tragen können und mono-di- oder polysubstituiert sein können. Der acyclische Teil in heterocyc-

lisch-acyclischen Resten hat z.B. die für die entsprechenden carbocyclisch-acyclischen Reste gegebene Bedeutung. In erster Linie sind es unsubstituierte oder substituierte monocyclische monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste, wie Aziridinyl, Oxiranyl und Thiiranyl, und insbesondere heterocyclische Reste aromatischen Charakters, wie Pyrryl, z.B. 2-Pyrryl oder 3-Pyrryl, Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, ferner Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl, z.B. 2-Furyl; bicyclische monoaza-, monooxa- oder mσnothia- cyclische Reste, wie Indolyl, z.B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z.B. 2- oder 4-Chinolinyl, Isochinolinyl, z.B. 1-Isochinolinyl, Benzofuranyl, z.B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z.B. 2- oder 3-Benzothienyl; monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, oxaza-, thiaza- oder thiadiazacyclische Reste, wie Imidazolyl, z.B. 2-Iτnidazolyl, Pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z.B. l,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z.B. 1- oder 5-Tetrazolyl, Oxazolyl, z.B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z.B. 3- oder 4-Isoxazolyl, Thiazolyl, z.B. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z.B. 3-oder 4-Isothia- zolyl oder 1,2,4- oder 1 ,3,4-Thiadiazolyl, z.B. l,2,4-Thiadiazol-3-yl oder 1,3,4-Thiadiazol-2-yl; oder bicyclische diaza-, oxaza-oder thiazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z.B. 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z.B. 2-Benzoxazolyl, oder Benz- thiazolyl, z.B. 2-Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z.B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydro- thienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, wie 2-Pyrrolidinyl, Tetrahydropyridyl, wie 1,2,3,4- oder 1,2,3,6-Tetra- hydroρyrid-2-yl, oder Piperidyl, wie 2-, 3- oder 4-Piρeridyl, ferner auch Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl und 2-N,N'-Bis-nie- deralkylpiperazinyl, wie insbesondere 2-N,N'-Dimethylρiρerazinyl. Diese Reste können auch einen oder mehrere acyclische, carbocycli¬ sche oder heterocyclische Reste, insbesondere die oben genannten, tragen. Hetercyclisch-acyclische Reste sind insbesondere von acyclischen Resten mit höchstens 7, vorzugsweise mit 1 - 4 Kohlen- stoffatomen, z.B. von den oben genannten, abgeleitet und können einen, zwei oder mehrere heterocyclische Reste, z.B. die oben genannten, tragen.

Wie bereits erwähnt wurde, kann ein Hydrocarbyl (einschliesslich eines Heterocyclyls) durch einen, zwei oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Substituenten, z.B. freie oder veretherte Hydroxylgruppen, Halogenatome (wie Chlor, Fluor oder Brom), Keto- gruppen, sowie freie und funktionell abgewandelte Carboxylgruppen (z.B. Carbamoylgruppen und veresterte Carboxylgruppen) substituiert sein.

Eine im Hydrocarbyl als Substituent vorliegende veretherte Hydro¬ xylgruppe ist z.B. eine gegebenenfalls durch Nitro, Niederalkoxy, Niederalkyl oder Halogene substituierte Phenoxy-, Benzyloxy-oder Phenethyloxygruppe und in erster Linie eine Niederalkoxygruppe, wie Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, tert.-Butoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxy- und Heptyloxy-Gruppe. Diese, insbesondere die linearen Niederalkoxygruppen können wiederum, insbesondere am endständigen C-Atom, durch eine Niederalkoxygruppe substituiert sein; solche Niederalkoxy-niederalkoxy-Gruppen sind z.B. Methoxy- oder Ethoxy-methoxy, 2-(Methoxy- oder Ethoxy)-ethoxy, 2-Butoxy- ethoxy, 3-(Methoxy- oder Ethoxy)-propoxy und 4-(Methoxy- oder Ethoxy)-butoxy. Eine solche Veretherung kann sich mehrmals wieder¬ holen, insbesondere in linearen Resten, wie im Spezialfall bei denjenigen, die von einfachen aliphatischen Glykolen, wie 1 ,4-Butandiol und vor allem Ethylenglykol, als wiederholenden

Bausteinen abgeleitet sind und z.B. der Formel Alk-(0-CH ₂ -CH ₂ -) -0-, n worin Alk ein Niederalkyl und n ■ 1 bis 4 ist, entsprechen, d.h. beispielsweise in der 2-[2-(Methoxy- oder Ethoxy)-ethoxy]-ethoxy- oder 2--{2-[2-(Methoxy- oder Ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy-Gruppe. Derartige mehrfach veretherte Alkoxygruppen bezeichnet man einfach als lineare Mono-, Di-, Tri-oder Poly-oxaalkoxygruppen, d.h. solche Alkoxygruppen, in welchen eines bzw. 2, 3 oder mehrere nicht-benach¬ barte C-Atome durch O-Atome ersetzt sind, wie 2-0xa-propoxy, 2- und 3-0xa-butoxy, 3- und 4-0xa-pentyloxy, 3-, 4- und 5-0xa-hexyloxy, 3,6-Dioxa-heρtyloxy, 3,6-Dioxa-octyloxy, 3,6,9-Trioxa-decyloxy und 3,6,9-Trioxa-undecyloxy.

Eine als Substituent im Hydrocarbyl vorliegende veresterte Carboxyl- gruppe ist insbesondere eine solche, in welcher das Wasserstoff durch einen der oben beschriebenen unsubstituierten Kohlenstoff¬ reste, vor allem ein Niederalkyl oder Phenylniederalkyl ersetzt ist (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl).

Bevorzugte Acylreste Ac ¹ , Ac ² und Ac ³ leiten sich von unsubstituier¬ ten und substituierten Monocarbonsäuren und Dicarbonsäuren mit 1 bis 20 C-Atomen ab. Dazu gehören einerseits insbesondere Reste acycli- scher Monocarbonsäuren, wie Alkanoylreste von Niederalkancarbon- säuren, (z.B. For yl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl [2,2-Dimethylpropanoyl] und Hexanoyl [Caproyl]), von Alkan-und Alkensäuren mittlerer Länge (z.B. Hepta- noyl, Octanoyl, Decanoyl, Undecanoyl, Lauroyl bzw. ein Alkenoyl, wie 10-Undecenoyl) und von höheren Alkancarbonsäuren (z.B. Myristoyl, Palmitoyl und Stearoyl) bzw. von ihren ungesättigten Analogen (Alkenoyl-, Alkadienoyl und Alkatrienoylreste, wie Oleoyl, Elai- doyl, Linoleoyl [9,12-Octadecadienoyl] bzw. Linolenoyl [9,12,15- Octadecatrienoyl]) , wobei alle diese Reste auch substituierte Analoge mit den obengenannten Substituenten bilden können, bei¬ spielsweise halogenierte, wie chlorierte und bromierte Alkanoylreste (z.B. Chloracetyl, Bromacetyl und α-Bromisovaleryl) , Hydroxyalka- noylreste und ihre veretherten Analoga (z.B. Lactoyl, Ricinoleoyl [d-12-Hydroxyoleoyl] bzw. 2-Methoxy- oder 2-Ethoxypropanoyl) , Ketoalkanoylreste (z.B. Lävulinoyl), sowie gegebenenfalls veresterte ω-Carboxyalkanoylreste (insbesondere ω—Niederalkoxycarbonylalka- noylreste) , d.h. monovalente Acylreste aliphatischer Dicarbonsäuren (z.B. der Bernstein-, Glutar-, Adipin-, Pimelin-, Suberin-, Aze- lain-, Sebacin- und Erucasäure) , welche am endständigen Carboxyl gegebenenfalls durch Niederalkanole (wie Methanol, Ethanol oder tert-Butylalkohol) oder durch gegebenenfalls substituierte Benzyl- alkohole verestert sind. Zu bevorzugten Acylresten gehören auch Reste carbocyclischer und carbocyclisch-acyclischer Carbonsäuren, insbesondere monocyclische und bicyclische Arylcarbonyl- (Aroyl-) -Reste (z.B. Benzoyl, o-, m-und p-Toluoyl, und 1- oder 2-Naphthoyl) und araliphatische Reste, wie Aralkylcarbonyl ud Aralkenylcarbonyl

(z.B. Phenylacetyl, 1- und 2-Phenylpropionyl, bzw. Cinna oyl) , welche alle im aromatischen Ring auch 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen können, wie Nitro (z.B. 4-Nitrobenzoyl) , Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor (z.B. 4-Chlorbenzoyl und 4-Fluorbenzoyl) , Hydroxyl (z.B. Salicyloyl oder 4-Hydroxybenzoyl) , verethertes Hydroxyl, insbesondere Niederalkoxy, wie Methoxy (z.B. Anisoyl, Veratroyl und Piperonyloyl) , und Carboxyl (z.B. Phthaloyl, Isophthaloyl und Terephthaloyl) , insbesondere in veresterter Form, z.B. als Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl oder Ethoxycar- bonyl. Zu bevorzugten Acylresten heterocyclischer Carbonsauren gehören beispielsweise 2-Furoyl, 2-Thenoyl, Pyrrol-2-carbonyl, Nicotinoyl und Isonicotinoyl.

In einem von Kσhlensäuremonoester abgeleiteten Oxycarbonylrest Cb, bzw. Cb ¹ , Cb ² und Cb ³ , ist eine der beiden Hydroxylgruppen der Kohlensäure durch ein 1-24 C-Atome aufweisendes Hydrocarbyl, dessen freie Valenz von einem gesättigten Kohlenstoffatom ausgeht, ver- estert. Eine derartige veresterte Oxycarbonylgruppe ist insbesondere eine der Teilformel R.CH ₂ .O.CO-, worin R Wasserstoff ist oder eine beliebige der oben für Hydrocarbyl angeführten Bedeutungen haben kann.

Bevorzugte Bedeutungen der O-acylierenden Oxycarbonylreste Cb ¹ , Cb ² und Cb ³ sind z.B. diejenigen der Teilformel R.CH ₂ .O.CO-, worin R ein Cycloalkyl mit 5-7 Ringgliedern, ein gegebenenfalls durch Halogen (insbesondere Chlor), C.. ,-Alkyl (insbesondere Methyl), C, ,-Alkoxyl (insbesondere Methoxy), Methylendioxy und/oder Nitro einfach oder mehrfach im Ring substituiertes Phenyl oder Phenylmethyl, oder insbesondere ein linearer aliphatischer Rest ist, vorzugsweise einer mit ungerader Anzahl der C-Atome. Besonders bevorzugt als R sind derartige Alkenyl- und speziell Alkylreste mittlerer Länge.

Besonders bevorzugt sind auch analoge Reste, die am endständigen C-Atom durch veretherte Hydroxylgruppen, vor allem die oben charak¬ terisierten und hervorgehobenen, substituiert sind, insbesondere solche, worin in der Kohlenstoffkette eines linearen Alkyls eines

oder mehrere C-Atome durch O-Atome ersetzt sind. (Wenn mehrere O-Atome vorhanden sind, so sind sie jeweils durch mindestens ein C-Atora, vorzugsweise aber durch mehrere, vor allem 2, C-Atome voneinander getrennt.) Als Beispiel derartiger Alkoxycarbonylreste in Bedeutung von Cb sind zu nennen: 2-Methoxy-ethoxycarbonyl (3-0xabutoxycarbonyl) , 2-Ethoxy-ethoxycarbonyl (3-0xapentyloxy- carbonyl) , 2-(2-Methoxy-ethoxy)-ethoxycarbonyl (3,6-Dioxaheptyloxy- carbonyl) , 2-(2-Ethoxy-ethoxy)-ethoxycarbonyl (3,6-Dioxaoctyloxy- carbonyl) , 2-[2-(2-Methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxycarbonyl (3,6,9-Tri- oxadecyloxycarbonyl), 4-Methoxy-butoxycarbonyl (5-0xahexyloxy- carbonyl) , 4-Ethoxy-butoxycarbonyl (5-Oxaheρtyloxycarbonyl) und 4-(2-Methoxyethoxy)-butoxycarbonyl (5,8-Dioxanonyloxycarbonyl).

Auch für den Rest Cb als Substituent der endständigen Aminogruppe kommen alle diese bevorzugten Bedeutungen besonders in Betracht, zusätzlich jedoch sind auch solche hervorzuheben, die durch das Symbol Cb sowie die Teilformel R .0.C0- gekennzeichnet sind, worin R ein neutral und/oder acidolytisch abspaltbares Hydrocarbyl ist; diese Reste können jedoch zugleich als Aminoschutzgruppen klassifi¬ ziert werden und als solche sind unter den Bedeutungen des Symbols X mitumfasst.

Ein solches Hydrocarbyl R ist z.B. ein mono- oder bicyclisches α-Arylniederalkyl R (d.h. ein solches, worin das Aryl und das

3.

Sauerstoffatom der Oxycarbonylgruppe an dasselbe Kohlensto fatom des Niederalkyls gebunden sind, wobei als Aryl auch ein einfaches Heterocyclyl, wie 2-Furyl, stehen kann), insbesondere ein α-Phenyl- niederalkyl bzw. α-(2-Furyl)-niederalkyl, in erster Linie Benzyl bzw. Furfuryl. Entsprechende Acylreste R -O-CO- sind beispielsweise gegebenenfalls im aromatischen Ring durch Halogenatome, Nitrogrup- pen, Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen substituierte Benzyloxy- carbonylgruppen, wie unsubstituiertes Benzyloxycarbonyl (d.h. Carbobenzoxy), p-Brom- oder p-Chlorbenzyloxycarbonyl, p-Nitroben- zyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl und p-Tolyloxycarbonyl, bzw. Furfuryloxycarbonyl, sowie auch 2-(4-Biρhenylyl)-2-propyloxy- carbonyl und ähnliche im Schweizer Patent 509 266 beschriebene

Aralkoxycarbonylreste. Diese Reste lassen sich, wie noch weiter unten näher beschrieben wird, unter neutralen Bedingungen hydroge- nolytisch, oder aber vorzugsweise acidolytisch abspalten.

Ein weiteres solches Hydrocarbyl R ist ein sekundäres oder, vorzugsweise, tertiäres Alkyl oder Cycloalkyl R, , insbesondere ein solches mit höchstens 12 C-Atomen, wie sie auch oben genannt wurden. Ein entsprechender Acylrest R, -O-CO- ist beispielsweise vor allem das tert-Butoxycarbonyl, oder auch ein analoger Rest, wie Isopropyl- oxycarbonyl, tert-Amyloxycarbonyl (d.h. 1 ,1-Dimethylpropyloxycar- bonyl) , Diisopropylmethoxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclo- hexyloxycarbonyl, d-Isobornyloxycarbonyl und Adamamtyloxycarbonyl. Diese Reste lassen sich, wie noch weiter unten näher beschrieben wird, vornehmlich unter sauren Bedingungen (acidolytisch) abspalten.

Ein noch weiteres Hydrocarbyl R ist ein ß-(Trihydrocarbylsilyl)- ethoxycarbonylrest R , der in ß-Stellung eine mit drei unsubstitu- ierten C. ^-Kohlenwasserstoffresten substituierte Silylgruppe, wie i—o

Triphenylsilyl-, Dimethyl-butyl-silyl- oder vor allem Trimethyl- silylgruppe, trägt. Entsprechende Acylreste R -O-CO-, d.h. ß-(Tri- hydrocarbylsilyD-ethoxycarbonylreste, wie ein ß-(Triniederalkyl- silyl)-ethoxycarbonyl, z.B. insbesondere ß-(Trimethylsilyl)-ethoxy- carbonyl, bilden mit der zu schützenden Aminogruppe entsprechende ß-Trihydrocarbylsilyl-ethoxycarbonylaminogruppen (z.B. die ß-Trime- thylsilylethoxycarbonylaminogruppe) . Sie sind unter den Bedingungen der sauren Hydrolyse und der Hydrogenolyse zwar beständig, aber lassen sich unter ganz spezifischen, sehr milden Bedingungen durch Einwirkung von Fluoridionen abspalten, wie noch weiter unten näher beschrieben wird.

Als Hydrocarbyl R ist auch Allyl hervorzuheben. Das entsprechende Allyloxycarbonyl lässt sich nicht nur acidolytisch, sondern beson¬ ders auch unter sehr milden neutralen Bedingungen mit Dimedon oder durch die spezifische reduktive Einwirkung von Tributylzinnhydrid unter Katalyse mit Palladiura-(0)-tetrakis-(triphenylphαsphin)-Kom- plex abspalten.

Die gesamte Bedeutung des Symbols X umfasst allerdings noch weitere, andersartige Aminoschutzgruppen und entspricht umfänglich derjenigen der Aminoschutzgruppen, welche bei der Synthese der Peptidkette ver¬ wendet werden und einschliesslich entsprechender Abspaltungs¬ methoden in Uebersichtsreferaten und Nachschlagewerken, wie Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie; 4. Auflage, Band 15/1 und II, E. Wünsch (Herausgeber): Synthese von Peptiden (Georg- Thieme Verlag, Stuttgart; 1974), ausführlich beschrieben sind. Vorzugsweise werden acidolytisch und neutral abspaltbare Amino¬ schutzgruppen verwendet.

Unter geeigneten Aminoschutzgruppen X kommt auch in Betracht eine durch Methyl, Methoxy, Halogene und/oder Nitro substituierte, oder vorzugsweise die unsubstituierte Trityl- (Triphenylmethyl-) Gruppe, welche unter sehr milden Bedingungen, wie bereits mit ca. 50 %-iger Essigsaure, solvolytisch (acidolytisch) abspaltbar ist.

Unter Aminoschutzgruppen X sind auch im Ring substituierte Phenyl- sulfenylgruppen, wor allem die 2-Nitrophenylsulfenylgruρpe 0-O ₂ N-C6H1.-S-, zu erwähnen; die letztgenannte ist z.B. nicht nur durch eine säurekatalysierte Solvolyse oder Acidolyse, bei der bereits Pyridiniumchlorid als Säure genügt, abspaltbar, sondern sie unterliegt auch in schonender Weise der Mercaptolyse, z.B. mit Phenylmercaptan, unter neutralen Bedingungen.

Als Aminoschutzgruppe X ist auch Forrayl zu erwähnen, welches nicht nur unter sauren Bedingungen, sondern auch durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid abspaltbar ist.

Die engere Auswahl der Schutzgruppe X richtet sich nach den jewei¬ ligen Eigenschaften der Acylgruppen Ac ¹ , Ac ² , Ac ³ , bzw. Cb ¹ , Cb ² und Cb ³ , insbesondere nach ihrer Stabilität unter den Reaktionsbedingun¬ gen für die Abspaltung der Schutzgruppe.

Salze von Verbindungen der obigen Formel I mit salzbildenden Eigenschaften leiten sich in erster Linie von denjenigen ab, worin B Wasserstoff bedeutet, und sind Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff¬ säure, Schwefelsäure oder Phosphorsäuren, oder mit organischen Säuren, wie Sulfonsäuren, wie aromatischen Sulfonsäuren, z.B. Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Naρhthalin-2-sul- fonsäure, oder insbesondere aliphatischen Sulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure und Ethan-1,2-disulfonsäure, sowie auch Carbonsäuren, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxyma- leinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Embonsäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze, inkl. auch solcher Säureaddi¬ tionssalze, die als Zwischenprodukte, z.B. bei der Reinigung der neuen Verbindungen oder zu ihrer Identifikation verwendet werden können, sind vorausgehend und nachfolgend unter den freien Verbin¬ dungen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle Eigenschaften, in erster Linie pharmakologische Wirkungen auf, indem sie eine physiologische Wirkung zeigen, die im Grundcharakter der Wirkung des Desferrioxamins B ähnlich ist. Sie können deshalb in ähnlichen therapeutischen Indikationen wie dieses, jedoch mit dem wesentlichen Vorteil der oralen Verabreichung, angewendet werden, z.B. insbesondere zur Behandlung von Funktionsstörungen, in denen

3+ die Konzentration des dreiwertigen Eisens (Fe -Ions) in Körper¬ zellen übernormal hoch ist, wie bei Hämochromatose und Hämosiderose. Indem sie überdies noch in ähnlicher Weise auch Aluminium-Ionen, wie

z.B. bei Dialyse-Encephalopathie, Osteomalacia und der Alzheimer- Krankheit, binden, können sie auch in diesen Indikationsbereichen mit Erfolg eingesetzt werden.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I für diese Anwendung sind insbseondere diejenigen, worin AA ¹ , AA ² und AA ³ alle dieselbe Bedeutung von Cb, insbesondere eine der oben für Cb ¹ , Cb ² und Cb ³ hervorgehobenen, haben, wobei B auch eine dieser Bedeutungen von Cb, vorzugsweise eine identische aufweisen kann, aber vor allem für Wasserstoff steht. Als solche besonders bevorzugte Oxycarbonylreste Cb, bzw. Cb ¹ , Cb ² und Cb ³ sind beispielsweise Alkoxycarbonylreste, deren Kohlenstoffkette durch 1,2 oder mehrere O-Atome unterbrochen sein kann,zu nennen, d.h. Niederalkoxycarbonyl-Reste (wie Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, i-Butoxy-, sec-Butoxy-, tert-Butoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy- und Hexyloxy-carbonyl), mittellange Alkoxycarbonyl- und Alkylenoxycarbonyl-Reste (wie Heptyloxy-, Octyloxy-, Nonyloxy-, Decyloxy- und Undecyloxy-, bzw. 10-Undecenyloxy-carbonyl) , sowie höhere Alkoxycarbonyl-Reste und analoge ein-, zwei- oder mehrfach ungesättigte Reste (wie insbeson¬ dere Dodecyloxy-, Tetradecyloxy-, Hexadecyloxy- und Octadecyloxy-, bzw. eis- oder trans-9-0ctadecenyloxy-, -9,12-Octadecadienyloxy-und -9,12,15-Octadecatrienyloxy-carbonyl) , ferner auch Benzyloxy-, 2-Phenylethoxy- und Cinnamyloxy-carbonyl, welche alle im Ring in der oben hervorgehobenen Weise substituiert sein können. Als Beispiel solcher Verbindungen sind zu erwähnen: N,0,0' ,0"-Tetra-(ethoxy- carbonyl)-desferrioxamin B und 0,0' ,0"-Tri-(ethoxycarbonyl)-des- ferrioxamin B, N,0,0' ,0"-Tetra-(propoxycarbonyl)-desferrioxamin B und 0,0* ,θ"-Tri-(ρroρoxycarbonl)-desferrioxamin B, N,0,0' ,0"-Tetra- (butoxycarbonyl)-desferrioxamin B und 0,0' ,0"-Tri-(butoxycarbonyl)- desferrioxamin B, N,0,0' ,0"-Tetra-(3-oxabutoxycarbonyl)-desferriox- amin B und 0,0* ,0"-Tri-(3-oxa-butoxycarbonyl)-desferrioxamin B, N,0,0' ,0"-Tetra-(hexyloxycarbonyl)-desferrioxamin B und 0,0',0"-Tri- (hexyloxycarbonyl)-desferrioxamin B, N,0,0 ^* ,0"-Tetra-(3,6-dioxa- heptyloxycarbonyD-desferrioxamin B und 0,0' ,0"-Tri-(3,6-dioxa- heptyloxycarbonyl)-desferrioxamin B, N,0,0 ^* ,0"-Tetra-(octyloxy- carbonyl)-desferrioxamin B und 0,0 ^* ,θ"-Tri-(octyloxycarbonyl)-des-

ferrioxamin B, N,0,0' ,0"-Tetra-(3,6,9-trioxadecyloxycarbonyl)-des- ferrioxamin B und 0,0' ,0"-Tri-(3,6,9-trioxadecyloxycarbonyl)-des¬ ferrioxamin B N,0,0' ,0"-Tetra-(10-undecenyloxycarbonyl)-desferriox- amin B und 0,0' ,0"-Tri-(10-undecenyloxycarbonyl)-desferrioxamin B, N,0,0' ,θ"-Tetra-(dodecyloxycarbonyl)-desferrioxamin B und 0,0' ,0"-Tri-(dodecyloxyarbonyl)-desferrioxamin B, sowie N,0,0' ,0"-Tetra-(octadecyloxycarbonyl)-desferrioxamin B und 0,0' ,0"-Tri-(octadecyloxycarbonyl)-desferrioxamin B, ferner auch N-tert-Butoxycarbonyl-0,0' ,0"-tri-(butoxycarbonyl)-desferrioxamin B, N-tert-Butoxycarbonyl-0,0' ,0"-tri-(3-oxabutoxycarbonyl)-desferriox¬ amin B ,N-tert-Butoxycarbony1-0,0' ,0" tri-(hexyloxycarbonyl)-des¬ ferrioxamin B, N-tert-Butoxycarbonyl-0,0 ¹ ,0"-tri-(3,5-dioxaheptyl- oxycarbonyl)-des-ferrioxamin B und N-tert-Butoxycarbonyl-0,0' ,0"- tri-(octyloxycarbonyl)-desferrioxamin B.

Für die therapeutische Anwendung kommen auch gemischte Acylate der Formel I in Betracht, insbesondere solche, worin B für Wasserstoff oder Cb steht und AA ¹ , AA ² und AA ³ die Bedeutungen von Cb haben, die aber nicht für alle Symbole gleich ist. Unter diesen gemischten 0,0' ,0"-Triacylaten (und auch N,0,0' ,0"-Tetraacylaten) sind insbe¬ sondere solche bevorzugt, in welchen den Oxycarbonylresten Cb ¹ , Cb ² und Cb ³ einer der oben besonders hervorgehobenen unsubstituierten linearen aliphatischen Hydrocarbylreste zugrunde liegt, wobei mindestens einer davon ein mittellanger oder höherer aliphatischer Hydrocarbylrest ist. (Diese besonders bevorzugten Hydrocarbylreste sind analog den Acylresten der in der Natur vorkommenden Fettsäuren, anstelle des Carbonyls weisen sie aber Methylen auf.) Ueblicherweise kommen jedoch solche gemischten Acylate als Bestandteil praktisch untrennbarer Gemische mit anderen Isomeren vor, in welchen zwar dieselben 3 Acylreste Cb ¹ , Cb ² und Cb ³ vorhanden sind, aber jedes davon jede beliebige der 3 Hydroxylgruppen verestern kann. Dement¬ sprechend ist die Bezeichnung ein "0,0* ,0"-(Cb- , Cb ² , Cb ³ ^Des¬ ferrioxamin B", wie beispielsweise 0,0' ,0"-(Tetradecyloxycarbonyl, Hexadecyloxycarbonyl, Octadecyloxycarbonyl)-, 0,0' ,0"-(Dibutoxy- carbonyl, Octyloxycarbonyl)-, 0,0' ,0"-(Diethoxycarbonyl, cis-9-0cta- decenyloxycarbonyl)- und 0,0' ,0"-(Pentyloxycarbonyl, Di-10-unde-

cenyloxycarbonyl)-desferrioxamin B, nicht nur als Bezeichnung für eine individuelle Verbindung mit unbestimmter Zuordnung der Acyl- grupen zu einzelnen O-Atomen zu verstehen, sondern als Sammelbegriff für das ganze Isomerengemisch enthaltend die Gesamtheit isomerer Verbindungen mit beliebiger Kombination von 0, 0', und 0" mit Cb ¹ , Cb ² und Cb ³ auszulegen. Analog kombinierte Polyacylate und ihre Isomerengemische kommen sehr häufig in der Natur, z.B. als Wachse und Fette, speziell Triglyzeride, vor, und es ist bekannt, dass es infolge der prinzipiellen Aehnlichkeit der Fettsäuren untereinander für die gesamten Eigenschaften eines Acylats praktisch belanglos ist, ob ein spezifisches Hydroxyl mit diesem oder jenem Acylrest der gegebenen Auswahl verestert ist. Einzelne Isomere sind in ihrem physikalischen, chemischen und biologischen Verhalten so ähnlich, dass die Eigenschaften eines solchen Isomerengemisches in der Regel dem Durchschnittswert von Einzelbeiträgen individueller Komponenten (Acylreste) entsprechen. Die Einzelkomponenten eines solchen Gemisches, sowie, nach Hydrolyse, die einzelnen Acylreste kann man durch moderne analytische Trennmethoden, wie Gaschromatographie (GLC) oder Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) qualitativ und quantitativ analytisch erfassen, zur allgemeinen Charakterisie¬ rung genügen jedoch oft klassische analytische Methoden, wie sie z.B. in der Technologie der Fettverarbeitung geläufig sind, wie die Bestimmung der Säurezahl, Verseifungszahl, Hydrierzahl oder Jodzahl usw.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch als wert¬ volle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer therapeutisch wertvoller Verbindungen dienen.

Besonders bevorzugt für diese Anwendung sind z.B. diejenigen der Verbindungen der Formel I, worin B für einen als Aminoschutzgruppen anwendbaren, leicht abspaltbsaren Oxycarbonylrest Cb steht und AA ¹ , AA ² und AA ³ , die voneinander verschieden oder vorzugsweise alle gleich sein können, Wasserstoffatome oder insbesondere Acylreste Ac ¹ , Ac ² und Ac ³ sowie auch veresterte Oxycarbonylreste Cb ¹ , Cb ² und Cb ³ , der obengenannten allgemeinen und besonders hervorgehobenen

Bedeutungen darstellen. Vor allem sind solche Verbindungen bevor¬ zugt, in welchen Cb eine der oben besonders hervorgehobenen Bedeutungen hat und in erster Linie das tert-Butoxycarbonyl (BOC), das 2-(Trimethylsilyl)-ethoxycarbonyl oder das Allyloxycarbonyl ist. Sofern sie Acylreste Ac ¹ , Ac ² und Ac ³ tragen, sind diese Verbindun¬ gen wichtige Ausgangsstoffe für 0,0' ,0"-Triacylate Desferriox- amins B mit freier endständiger Aminogruppe, in welche sie durch konventionelles Abspalten der Aminoschutz ruppe Cb umgewandelt werden können. Für diesen Zweck kommen vor allem diejenigen in Betracht, worin Ac ¹ , Ac ² und Ac ³ jedes für denselben Acylrest, insbesondere einen der obengenannten, der sich von einer unsubsti- tuierten, vorzugsweise gesättigten, aliphatischen Monocarbonsäure mit höchstens 18 C-Atomen ableitet, steht, in erster Linie die¬ jenigen, worin Ac ¹ , Ac ² und Ac ³ je für Acetyl, Butyryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Octanoyl, Palmitoyl oder Stearoyl steht, sowie auch diejenigen worin Ac ¹ , Ac ² und Ac ³ je für ein monocyclisches Aroyl oder Arylniederalkanoyl, vor allem Benzoyl und Phenylacetyl, steht, wobei diese im Ring durch Methyl, Methoxy, Chlor und/oder Nitro substituiert sein können, aber vorzugsweise unsubstituiert sind. - Sofern in solchen als Zwischenprodukte anwendbaren Verbindungen der Formel I B für Cb steht und AA ¹ , AA ² und AA ³ alle Wasserstoff o bedeuten, sind sie besonders geeignet zum selektiven Funktionalisie¬ ren der 3 freien Hydroxylgruppen, sei es zur nachträglichen Ein¬ führung der obgenannten Acylgruppen Ac ¹ , Ac ² und Ac ³ bzw. der Oxycarbonylgruppen Cb ¹ , Cb ² und Cb ³ gemäss der vorliegenden erfin- dungsgemässen Nachbehandlung oder aber zu einer anderen funktionei¬ len Abwandlung.

Besonders bevorzugt sind die in den Beispielen genannten Verbin¬ dungen.

Erfindungsgemäss werden Verbindungen der Formel I unter Anwendung konventioneller, z.B. aus der Peptidchemie allgemein bekannter Analogieverfahren hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel

B _o -NH-( CH _z ) ₅

( II )

worin A ¹ , A ² und A ³ , jedes unabhängig, Wasserstoff ist oder eine der oben definierten Bedeutungen von Ac hat und B Wasserstoff ist oder, falls mindestens eines der Symbole A ¹ , A ² und A ³ Wasserstoff ist, auch eine vom oben definierten Rest Cbo unterschiedliche Amino- schutzgruppe X sein kann, mit einem vom oben definierten Rest Cb abgeleiteten reaktiven Derivat eines Kohlensäuremonoesters acyliert und

gewünschtenfalls einen erhaltenen Endstoff der Formel I, worin mindestens eines der Symbole AA ¹ , AA ² und AA ³ für Ac oder Cb steht und B eine der Bedeutungen von Cb hat, durch Ammonolyse in eine Verbindung der Formel I, worin B für Cb und AA ¹ , AA ² und AA ³ für Wasserstoff stehen, umwandelt und/oder,

gewünschtenfalls, einen erhaltenen Endstoff der Formel I, worin B für Cb und AA ^X , AA ² und AA ³ für Wasserstoff stehen, zu einer Verbindung der Formel I, worin B für Cb steht und AA ¹ . AA ² und AA ³ unabhängig voneinander die Bedeutung von Ac und/oder Cb haben, acyliert, und/oder gewünschtenfalls einen erhaltenen Endstoff, worin mindestens eines der Symbole AA ¹ , AA ² und AA ³ eine der Bedeutungen von Cb hat und B für eine Aminoschutz ruppe X steht, durch Abspalten dieser Aminoschutzgruppe in eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin B Wasserstoff ist, oder in ein Salz davon umwandelt, und/oder, gewünschtenfalls, eine freie Verbindung der Formel I mit salzbil¬ denden Eigenschaften in ein Salz umwandelt und/oder eine Verbindung der Formel I aus einem solchen Salz freisetzt.

Die erfindungsgemässe Acylierung der oben definierten AusgangsStoffe der Formel II, insbesondere des Desferrioxamins B oder eines an der Aminogruppe geschützten Derivats davon, wird in an sich bekannter

Weise unter Anwendung konventioneller allgemeiner Methoden durchge¬ führt, wobei man durch eine geeignete Wahl der Acylierungsmittel und Reaktionsbedingungen das Ausmass der Substitution im Bezug auf Anzahl und Art der eingeführten Acylreste weitgehend steuern kann.

Wenn man beispielsweise zur erfindungsgemässen Acylierung als das reaktive Kohlensäurederivat ein symmetrisches Anhydrid (d.h. ein Dicarbonat) der Formel Cb.O.Cb, oder vorzugsweise ein unsymmetri¬ sches Anhydrid mit einer anorganischen Säure, in erster Linie ein Kohlensäuremonohalogenid, wie vor allem einen Chlorameisensäureester der Formel CbCl verwendet und in Gegenwart eines stark basischen säurebindenden Mittels arbeitet, erhält man üblicherweise Produkte der Formel I, welche die Oxycarbonylgruppen Cb (bzw. Cb ¹ , Cb ² und Cb ³ ) sowohl am N- wie auch an den O-Atomen tragen. Die genannten Acylierungsmittel werden dabei üblicherweise unverdünnt, oder aber gelöst in einer minimalen Menge eines inerten Lösungsmittels, wie eines chlorierten Kohlenwasserstoffs (z.B. Chloroform oder Dichlor- methan) eingesetzt, die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise zwischen etwa 0 bis etwa 50°C, vornehmlich in der Umgebung der Raumtemperatur oder leicht oberhalb davon. Die Umsetzung erfolgt unter basischen Bedingungen im pH-Bereich von etwa 8 bis etwa 12, vornehmlich zwischen etwa 8,5 bis etwa 9,5 unter Anwendung von starken Basen; als solche kann man anorganische Basen, wie Alkali- metallcarbonate und insbesondere Alkalimetallhydroxide (z.B. Soda und Pottasche bzw. Natrium- oder Kalium-hydroxid) , vornehmlich in einer wässrigen Lösung, wie einer etwa 2N- bis etwa 8N-, vorzugs¬ weise 4N- bis 6N-Lösung, einsetzen, die man dem Reaktionsgemisch im gleichen Schritt mit dem Acylierungsmittel unter Einhalten des oben angegebenen erforderlichen pH-Bereichs portionenweise zufügt. Ein grösserer Ueberschuss am alkalischen Mittel, sowie Ueberschreiten des pH über etwa 10, ist insbesondere während längerer Zeitabschnit¬ te zu vermeiden. Zum Einhalten der erforderlichen Basizität können auch starke organische Basen, wie insbesondere das 1,8-Diazabi- cyclo[5.4.0]undec-7-en und ähnliche cyclische Basen, angewendet werden, die den Vorteil vorweisen, dass einerseits die Reaktion meistenfalls in einem homogenen Reaktionsmedium verlaufen kann,

andererseits ein vorübergehender Ueberschuss an Base nicht nach¬ teilig ist, da derartige Basen weder das Acylierungsmittel noch die Reaktionsprodukte beeinträchtigen. Zur Acylierung mit überschüssigen Chlorameisensäureestern sind als die organische Base auch tertiäre A ine, z.B. Triethyla in, Ethyldiisopropylamin, Tributyla in, N,N-Dimethyl- und N,N-Diethylanilin, N-Methyl- und N-Ethyl-piperidin oder -morpholin und N,N'-Dirnethylpiperazin, gut geeignet. - Unter Einhaltung obiger Bedingungen werden nebst der endständigen Amino- gruppe auch sämtliche freie Hydroxylgruppen des Ausgangsstoffes acyliert. Vorzugsweise werden einheitliche N,0,0' ,0"-Tetraacylate bzw. 0,0' ,0"-Triacylate hergestellt, d.h. Verbindungen der Formel I, worin AA ¹ , AA ² und AA ³ , und gegebenenfalls auch B, alle denselben Oxycarbonylrest Cb darstellend In diesem Fall wird die Acylierung unter den obigen allgemeinen Bedingungen mit der äquimolaren Menge von 4 bzw. 3 Aequivalenten (oder einem kleineren Ueberschuss) eines einheitlichen Acylierungs ittels vorgenommen.

Wird jedoch ein gemischtes Tetra- oder Triacylat erwünscht, in welchem insbesondere AA ¹ , AA ² und AA ³ nicht alle denselben Acylrest bedeuten, sondern verschiedene Bedeutungen von Cb ¹ , Cb ² und Cb ³ haben, geht man beispielsweise so vor, dass man mit einem Gemisch von mehreren gleichartigen Acylierungsmitteln (z.B. Chloriden), in welchen 2 oder 3 verschiedene Acylreste in äquimolarem Verhältnis vertreten sind, umsetzt, z.B. mit einem Gemisch von Chlorameisensäu- reestern mit linearen aliphatischen Resten verschiedener Länge, wie den oben hervorgehobenen. Alternativ kann man auch mit äquivalenten Mengen individueller Acylierungsmittel (z.B. der oben genannten) separat nacheinander umsetzen, wobei man die Reaktion üblicherweise ohne Isolierung von teilweise acylierten Zwischenprodukten fort¬ setzt. Bei beiden Verfahrensvarianten resultiert als Produkt ein Gemisch isomerer Triacylate, in welchen man die einzelnen Oxy¬ carbonylreste keinem spezifischen der 3 O-Atome zuordnen kann; in der Regel wird ein derartiges Gemisch als solches ohne Trennung individueller Komponenten angewendet. Wie bereits oben diskutiert, leisten einzelne Oxycarbonylreste ihren individuellen strukturellen Beitrag zu den allgemeinen chemischen und biologischen Eigenschaften

eines Acylats praktisch unabhängig davon, an welchem spezifischen O-Atom sie lokalisiert sind, dementsprechend werden die Eigenschaf¬ ten eines gemischten Triacylats, sowie auch eines Isomerengemisches solcher gemischten Triacylate, weitgehend dem statistischen Durch¬ schnitt der Einzelbeiträge der beteiligten Acylreste entsprechen. Gemischte N,O,0' ,0"-Tetraacylate und insbesondere 0,0' ,0"-Triacylate der Formel I, sowie deren Isomerengemische, haben demzufolge dieselben Anwendungsmöglichkeiten, sei es als Zwischenprodukte oder als therapeutische Wirkstoffe, wie die analogen Triacylate mit einheitlichen Oxycarbonylresten. Sinngemäss können diese gemischten Tetra- und Triacylate, sofern sie mindestens einen Oxycarbonylrest enthalten, anstelle der Reste Cb ¹ , Cb ₂ und/oder Cb ³ auch Carbon- säure-Acylreste Ac ¹ , Ac ² und Ac ³ der oben angegebenen Bedeutung enthalten.

Durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen kann man die erfin- dungsgemässe Acylierung auch so lenken, dass man vorwiegend, oder sogar praktisch ausschliesslich, eine selektive Acylierung der endständigen Arainogruppe erreicht. Vornehmlich geht man bei dieser Variante von Desferrioxamin B oder einem seiner Säureadditionssal¬ zen aus und erhält man einen Endstoff der Formel I, worin B für Cb und AA ¹ , AA ² und AA ³ jedes für Wasserstoff steht. (Derartige Verbindungen, insbesondere solche, worin B ein als Aminoschutzgruppe anwendbares Oxycarbonyl Cb darstellt, sind vorteilhafte Zwischen¬ produkte für weitere Umwandlung, insbesondere Acylierung, der freien Hyxdroxylgruppen, gegebenenfalls mit anschliessender Abspaltung der Schutzgruppe Cb ). Bei vorsichtiger Arbeitsweise, insbesondere beim Einhalten von niedrigeren Temperaturen (vorzugsweise im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur) und kurzer Reaktionszeit, erreicht man eine zufriedenstellende selektive N-Acylierung auch mit den oben erwähn¬ ten energischen reaktiven Kohlensäurederivaten, wie Halogeniden (insbesondere Chlorameisensäureestern) oder symmetrischen Anhydriden (Dicarbonaten, z.B. dem Di-tert-butyl-dicarbonat der Formel t-Ci.Hg.0.C0.0.C0.0.t-Cι«H9) , insbesondere unter Anwendung von einer knappen äquivalenten Menge des Acylierungsmittels oder einem geringen Ueberschuss davon. Gewünschtenfalls kann man eine noch

höhere Selektivität erreichen, wenn man Aktivester der Formel

R -O-CO-Z, worin R die obengenannte Bedeutung hat und Z eine o o

Aktivierungsgruppe, wie ein gegebenenfalls substituierter (z.B. durch Methyl, Methoxy, Halogene und insbesondere Nitro, wie insbe¬ sondere 4-Nitro) Phenoxyrest als das reaktive Kohlensäurederivat einsetzt. Ungeachtet des angewendeten Acylierungsmittels wird die Acylierung bei einer schwachen Basizität durchgeführt, d.h. in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, dessen Basizität ausreicht, die zu acylierende endständige Aminogruppe in nicht-protonisiertem Zustand zu halten. Geeignete Mittel dieser Art sind nicht-acylier- bare organische Basen, wie tertiäre Amine (z.B. die oben genannten), sowie insbesondere stickstoffhaltige heteroaromatische Basen (z.B. Chinolin, Collidin und vor allem Pyridin).

Sämtliche oben diskutierte Varianten des erfindungsge ässen Acylie- rungsverfahrens werden in inerten organischen Lösungsmitteln oder aber in wässrigem Milieu durchgeführt; zum besseren Vermischen der verschiedenen, oft spärlich löslichen oder miteinander mischbaren Komponenten arbeitet man vorzugsweise unter intensivem Rühren und mit Zusatz von inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungs¬ mitteln oder ihren zweckmässigen Gemischen, wie cyclischen Ethern (z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran) , tertiären Amiden (z.B. N,N-Di- methylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon und Hexamethylphosphortriamid) , Dirnethylsulfoxid, Acetonitril, sowie auch tertiären Aminen (z.B. den obengenannten) oder Acetonitril oder ähnlichen Niederalkylcyaniden.

Die erfindungsgemässe nachträgliche O-Acylierung, d.h. die Umwand¬ lung der Endstoffe der Formel I, worin mindestens eines der Symbole Wasserstoff darstellt, in solche, worin diese Symbole für Ac ¹ oder Cb ¹ , Ac ² oder Cb ² , bzw. Ac ³ oder Cb ³ stehen, wird bei analoger Arbeitsweise und unter denselben Reaktionsbedingungen wie die oben geschilderte energische Acylierungsvariante (einschliesslich der gemischten Acylierungen) durchgeführt; sinngemäss verwendet man jedoch als Acylierungsmittel nicht nur die vom Rest Cb abgeleiteten, oben charakterisierten unsymmetrischen und symmetrischen Anhydride

von Kohlensäuremonoestern, sondern auch entsprechende, vom Rest Ac abgeleitete reaktive Derivate von Carbonsäuren, wie insbesondere symmetrische Anhydride der Formeln Ac'-O-Ac ¹ , Ac ² -0-Ac ² und Ac ³ -0-Ac ³ , oder vorzugsweise unsymmetrische Anhydride mit anorgani¬ schen Säuren, in erster Linie Acylhalogenide, insbesondere Acyl- chloride, der Formeln Ac-Y, Ac ² Y und Ac ³ Y, worin Ac ¹ , Ac ² und Ac ³ die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und Y Brom oder vorzugs¬ weise Chlor ist. Im Spezialfall der Ameisensäure wird ihr gemischtes Anhydrid mit Essigsäure oder insbesondere mit Trifluoressigsäure bevorzugt. Vornehmlich werden dieser Umwandlung Produkte der selektiven N-Acylierung, vor allem Endstoffe der Formel I, worin AA ¹ , AA ² und AA ³ alle Wasserstoff bedeuten und B für Cb, insbeson¬ dere Cb steht, unterworfen, um die oben erwähnten wertvollen o

0,0' ,0"-Triacylate herzustellen.

Die erfindungsgemässe nachträgliche Abspaltung der O-Acylreste durch Ammonolyse, durch welche man ausgehend von erhaltenen Endstoffen der Formel I, worin B für Cb und mindestens eines der Symbole AA ¹ , AA ² und AA ³ für Ac oder Cb steht, zu solchen Endstoffen gelangt, worin AA ¹ , AA ² und AA ³ alle Wasserstoff bedeuten, wird ebenfalls in an sich bekannter, konventioneller Weise durchgeführt. Ueblicherweise wird eine Aufschwemmung, oder vorzugsweise eine Lösung des umzuset¬ zenden O-Acylats in einem inerten organischen Lösungsmittel, vornehmlich in Abwesenheit von Wasser, mit trockenem Ammoniakgas (vorzugsweise mit einem Ueberschuss davon) bei Temperaturen zwischen etwa 0° bis etwa 45°C, insbesondere im Bereich der Raumtemperatur, und beim atmosphärischen Druck behandelt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte Niederalkane (wie Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichlorethan) , Niederalkanole (wie insbesondere Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol und tert-Butylalkohol), alipha- tische und heterocyclische Ether (wie Diethylether und 1,2-Di- methoxyethan bzw. Tetrahydrofuran und Dioxan) , aliphatische A ide vom Typ Acetamid und N,N-Dimethylformamid, und Acetonitril und ähnliche Niederalkylcyanide, sowie zweckmässige Gemische davon. Besonders gut bewährt sich diese nachträgliche Umwandlung in Fällen, in welchen die oben beschriebenen Acylierungsmethoden keine einheit-

liehen Resultate ergeben, indem sie z.B. bei einer erwünschten N-Acylierung teilweise auch die freien Hydroxylgruppen im Ausgangs¬ stoff angreifen, oder aber bei totaler Acylierung nur unvollständig aeylierte Produkte liefern.

Auch die erfindugnsgemässe nachträgliche Abspaltung der Schutz¬ gruppe X erfolgt in der allgemein bekannten Weise, wobei spezifische Bedingungen für einzelne Strukturtypen in der einschlägigen Literatur (siehe z.B. Houben-Weyl, loc. cit.) bis ins Detail beschrieben sind. Die Acidolyse (einschliesslich saurer Hydrolyse) wird z.B. mit Trifluoressigsäure, Fluorwasserstoff, Bromwasserstoff und Chlorwasserstoff, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, wie mit Salzsäure, und bei säureempfindlichen Schutzgruppen auch mit einer niederaliphatischen Carbonsäure, wie Ameisensäure und/oder Essigsäure, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser und/oder von einem polyhalogenierten Niederalkanol oder Niederalkanon, wie 1,1,1,3,3,3-Hexafluorproρan-2-ol oder Hexafluoraceton, durchge¬ führt. Die neutral abspaltbaren Gruppen, insbesondere solche, die Benzylreste enthalten, werden vorzugsweise hydrogenolytisch, z.B. durch Hydrierung unter Palladium-Katalyse, entfernt. Die ß-Silyl- ethoxycarbonylgruppen werden vorzugsweise mit Fluoridionen-abgeben- den Mitteln, z.B. mit Fluoriden quaternärer organischer Basen, wie Tetraethylammoniumfluorid oder Tetrabutylammoniumfluorid, in neutralen organischen Lösungsmitteln abgespalten.

Je nach Arbeitsweise erhält man die Endstoffe der Formel I mit unsubstituierter endständiger Aminogruppe in Form von Basen oder Saureadditionssalzen. Aus den Saureadditionssalzen können in an sich bekannter Weise die Basen gewonnen werden. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzen mit Säuren, 2.B. mit solchen, die die oben genannten Salze bilden, therapeutisch anwendbare Säureaddi¬ tionssalze gewinnen.

Die wichtigsten AusgangsStoffe der Formel II, wie insbesondere Desferrioxamin B und seine Säureadditionssalze, sind bekannt oder, sofern sie unbekannt sind, wie einige Derivate Desferrioxamins B mit

geschützter Aminogruppe, insbesondere solche, worin in der Formel II das Symbol X eine von Resten Cb unterschiedliche Bedeutung hat, o o kann man in an sich bekannter Weise unter Anwendung allgemeiner Methoden, wie sie z.B. insbesondere in der Peptidchemie geläufig sind, erhalten. Dabei wird z.B. vornehmlich so vorgegangen, dass man im unsubstituierten Desferrioxamin B die freie Aminogruppe durch die gewünschte Schutzgruppe blockiert, indem man beispielsweise Des¬ ferrioxamin B (als freie Base oder Säureadditionssalz) mit einem Aminoschutzgruppe-einführenden Reaktionsmittel behandelt, vorzugs¬ weise unter Bedingungen, die zur selektiven Funktionalisierung der Aminogruppe unter Erhaltung freier Hydroxylgruppen führen. Dies erfolgt vornehmlich beispielsweise durch Umsetzen mit einem Reagens der Formel X Y, worin Y Halogen, insbesondere Chlor, ist und X für die einzuführende Schutzgruppe, wie insbesondere Trityl oder (gegebenenfalls substituiertes) Phenylsulfenyl steht, unter bekann¬ ten allgemeinen Bedingungen.

Die zur Veresterung vorzugsweise zu verwendenden Chlorameisensäure¬ ester, spfern sie nicht bereits bekannt sind, können in an sich bekannter, konventioneller Weise, z.B. durch Behandeln eines entsprechenden Alkohols bzw. Glykolmonoethers mit einer äquivalenten Menge Phosgen, gegebenenfalls in Anwesenheit eines nicht-acylier- baren Amins (wie eines oben genannten) erhalten werden. Auch die Methoden zur Herstellung anderer reaktiver Acylierungsmitteln, z.B. aktiver Ester, sind allgemein bekannt.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf beliebiger Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlen¬ den Verfahrensschritte ausführt, oder wobei ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Derivats davon, zum Beispiel eines Salzes, verwendet wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine der neuen phaπnakologisch wirksamen Verbindungen der Formel I, insbesondere eine der oben für diese Anwendung hervorgehobenen, enthalten. Besonders bevorzugt sind Präparate und Zusammensetzungen zur enteralen, wie insbesondere oralen Verabreichung. Die Präparate enthalten den Wirkstoff allein oder vorzugsweise zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der zu behandelnden Krankheit, sowie von Spezies, deren Alter, Gewicht und individuellem Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten von etwa 5 % bis etwa 95 % des Wirkstoffs, wobei einzeldosierte Applikationsformen vorzugsweise von etwa 20 % bis etwa 90 % und nicht-einzeldosierte Applikationsformen vorzugsweise etwa 5 % bis etwa 20 % Wirkstoff aufweisen; pharmazeutische Präparate in Dosiseinheitsform, wie Dragees, Tabletten oder Kapseln, enthalten von etwa 0,05 g bis etwa 2,0 g, vorzugsweise von etwa 0,1 g bis etwa 1,0 g des Wirkstoffs.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs-, oder Lyophilisierungsver- fahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit einem oder mehreren festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht, gegebenenfalls durch Zugabe von zusätzlichen Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragees-Kernen verarbeitet.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calcium- hydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärken, z.B. Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Methylcellulose, Hydroxypro- pylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvi-

nylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natrium- alginat. Zusätzliche Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregu- lier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethy- lenglykol.

Dragees-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resi- stenten Ueberzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zucker¬ lösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinyl¬ pyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungs¬ mittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Ueberzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräpafaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Ueberzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Zusammensetzungen sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbit. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Maisstärke, Bindemitteln und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Oelen, Paraf- finöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Weitere orale Applikationsformen sind z.B. in üblicher Weise bereitete Sirups, die den Wirkstoff z.B. in suspendierter Form und in einer Konzentration von ca. 5 % bis 20 %, vorzugsweise ca. 10 % oder in einer ähnlichen Konzentration, die z.B. beim Abmessen von 5 oder 10 ml eine geeignete Einzeldosis ergibt, enthalten. Ferner

kommen z.B. auch pulverförmige oder flüssige Konzentrate zur Bereitung von Shakes, z.B. in Milch, in Betracht. Solche Konzentrate können auch in Einzeldosismengen abgepackt sein.

Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, bei denen, wie oben beschrieben worden ist, ein Ueberschuss von Eisen(III) oder Aluminium im Körper vorhanden ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine prophylaktisch oder thera¬ peutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, vorzugsweise peroral, verabreicht. Dabei verwendet man in erster Linie die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen, wobei man einem Warmblüter von etwa 70 kg Gewicht eine tägliche Dosis von etwa 0,5 g bis etwa 15 g, vorzugsweise von etwa 1,5 g bis etwa 7,5 g einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verabreicht.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1; N-tert-Butoxycarbonyl-desferrioxamin B: Eine Suspension von 59,7 g (100 mMol) Desferrioxamin B-Hydrochlorid in 900 ml eines Gemisches (v/v) von Dioxan-Wasser (2:1) wird mit 10,6 g (100 mMol) wasserfreiem Natriumcarbonat und 26,6 ml (123 mMol) Di-tert-butyl-dicarbonat versetzt und 1,75 Stunden bei 35-40° gerührt. Die entstandene klare blassgelbe Lösung wird bei etwa 50° (Badtemperatur) im Vakuum zur Trockne eingeengt; der kristalline Rückstand wird bei 50° in 150 ml Methanol suspendiert, abgekühlt, mit 1 Liter Diethylether versetzt und 0,5 Stunden bei 22° stehen gelassen. Die Kristalle werden abgenutscht und mit 500 ml Diethylether gewaschen, womit sie 59,9 g der Titelverbindung, Smp. 133-137° ergeben; aus der eingeengten Mutterlauge können in analoger Weise mit Methanol-Diethylether noch weitere 8,7 g Kristalle eines weniger reinen Produkts gewonnen werden.

In analoger Weise kann mit gleichem Resultat auch Desferriox¬ amin B-Methansulfonat verarbeitet werden.

Beispiel 2: N-tert-Butoxycarbonyl-0,0' ,0"-tripivaloyl-desferriox- amin B:

Eine Lösung von 9,9 g (15 mMol) N-tert-Butoxy-desferrioxamin B (siehe Beispiel 1) in 25 ml absolutem N,N-Dimethylformamid und 8,9 ml (60 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en wird bei 0° mit 9,2 ml (75 mMol) Pivalinsäurechlorid versetzt und ohne weitere Kühlung 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird unter Rühren in ein Gemisch von je 300 ml 0,3-molarer w ssriger Dikaliumhydrogenphosphat-Lösung und Ethylacetat gegossen. Nach Sättigen mit Natriumchlorid trennt man die Phasen und extrahiert die untere noch zweimal mit Ethylacetat nach. Die organischen Auszüge werden mit 0,3-molarer Dikaliumhydrogenphosphat-Lösung und gesättig¬ ter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zum harzartigen Rohprodukt eingedampft. Chromatogra¬ phie an der 30-fachen Menge Kieselgel gibt in den mit Methylen¬ chlorid-Methanol (95:5) eluierten Fraktionen die gewünschte Titel¬ verbindung.

Dünnschichtchromatographie (Kieselgel) : R : 0,40-0,45; Toluol-Aceton (4:6)

Beispiel 3: N-tert-Butoxycarbonyl-0,0' ,0"-triacetyl-desferrioxamin B In analoger Weise wie im Beispiel 2 und unter Anwendung derselben . Mengen der Komponenten wird N-tert-Butoxycarbonyl-desferrioxamin B (siehe Beispiel 1) mit 7,5 mMol Acetylchlorid umgesetzt und zum N-tert-Butoxycarbonyl-0,0' ,0"-triacetyl-desferrioxamin B verarbei¬ tet.

Dünnschichtchromatographie (Kieselgel) : R _f : 0,40-0,45; Toluol-Aceton (4:6).

Beispiel 4: N-tert-Butoxycarbony1-0,0' ,0"-tribenzoyl-desferriox- amin B

In analoger Weise wie im Beispiel 2 und unter Anwendung derselben Mengen der Komponenten wird N-tert-Butoxycarbonyl-desferrioxamin B (siehe Beispiel 1) mit 7.5 mMol Benzoylchlorid umgesetzt und zum N-tert-Butoxycarbonyl-0,0' ,0"-tribenzoyl-desferrioxamin B umwandelt.

Dünnschichtchromatographie (Kieselgel) : R_: 0,40-0,45; Toluol-Aceton (4:6).

Beispiel 5: N-tert-Butoxycarbonyl-0,0' ,0"-trioctanoyl-desferriox- amin B

Eine intensiv gerührte Suspension von 13,22 g (20 mMol) N-tert- Butoxycarbonyl-desferrioxamin B (siehe Beispiel 1) in 100 ml Dichlormethan, 500 ml Tetrahydrofuran, 250 ml Dioxan und 11,2 ml (80 mMol) Triethylamin wird bei 23°C während 25 Minuten mit einer Lösung von 12,1 ml (70,7 mMol) Octanoylchlorid in 20 ml Dichlor¬ methan tropfenweise behandelt und zusätzlich bei Raumtemperatur weitere 6 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel werden im Wasser¬ strahlvakuum entfernt, der Rückstand mit 50 ml Wasser vermischt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Auszüge werden mit Natriumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel im Vakuum befreit, in Dichlormethan gelöst und über Kieselgel chroraatographiert. Durch Eluieren mit Gemischen von Dichlormethan-Isopropylalkohol (95:5) und Abdestillieren der Lösungsmittel wird das gewünschte N-tert-Butoxy¬ carbony1-0,0' ,0"-trioctanoyl-desferrioxamin B als dickes Oel erhalten, welches allmählich zu Kristallen, Smp. 47-50°C, erstarrt.

Dünnschichtchromatographie (Kieselgel) : R_: 0,27; Chloroform-Aceton (70:30).

Beispiel 6: N,0,0' ,0"-Tetraethoxycarbonyl-desferrioxamin B Eine Suspension von 98,4 g (0,15 Mol) Desferrioxamin B-Methan- sulfonat in 1500 ml Acetonitril und 3000 ml Methylenchlorid wird mit 209 ml (1,5 Mol) Triethylamin versetzt und unter Rühren bei 10°C mit einer Lösung von 144 ml (1,5 Mol) Chlorameisensäure-ethylester in

200 ml Methylenchlorid während 30 Minuten tropfenweise behandelt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und im Wasserstrahlvakuum von leichtflüchtigen Komponenten befreit. Der Rückstand wird mit 1 Liter Phosphatpuffer von pH 8,0 verrührt, auf pH 7,4 gestellt und in Methylenchlorid aufgenommen. Durch Abdestillieren des organischen Lösungsmittels resultiert als einheitliches Produkt die gewünschte Titelverbindung in Form eines gelben Oels.

Dünnschichtchromatographie (Kieselgel) : R_: 0,26; Methylenchlorid-Isopropylalkohol (9:1) 0,82; Chloroform-Methanol (4:1)

Beispiel 7: N-Ethoxycarbonyl-desferrioxamin B In eine Lösung von 127,0 g (0,15 Mol) rohem N,0,0' ,0"-Tetra- ethoxycarbonyl-desferrioxamin B (siehe Beispiel 6) in 2 Liter Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur während 5 Stunden trockenes Ammoniakgas eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der kristalline Rückstand aus Ethylacetat kristallisiert. Die erhaltene Titelverbindung, Smp. 157-158°C, ist einheitlich gemäss Dünnschicht¬ chromatographie:

[Kieselgel; R : 0,20 in Methylenchlorid-Isopropylalkohol (9:1) und 0,65 in Chloroform-Methanol (4:1)].

Beispiel 8: N-Ethoxycarbony1-0,0' ,0"-trioctanoyl-desferrioxamin B Eine Suspension von 12,6 g (20 mMol) N-Ethoxycarbonyl-desferriox- arain B in 500 ml Acetonitril und 300 ml Methylenchlorid wird mit 11 ml (80 mMol) Triethylamin versetzt und unter Rühren bei 22°C mit einer Lösung von 12 ml (72 mMol) Octanoylchlorid in 20 ml Methylen¬ chlorid tropfenweise während 30 Minuten behandelt. Das Reaktions¬ gemisch wird bei Temperaturen zwischen 30°C und Raumtemperatur weitere 5 Stunden gerührt und durch Destillation im Wasserstrahl¬ vakuum von leichtflüchtigen Anteilen befreit, der Rückstand mit Wasser verrührt, mit Eisessig auf pH 3,0 gestellt und in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase ergibt nach Einengen das rohe Produkt als gelbrötliches Oel. Dieses wird in Methylenchlorid gelöst

und über Kieselgelsäule chromatographiert; die mit einem Gemisch von Methylenchlorid-Isopropylalkohol (95:5) eluierten Fraktionen ergeben nach Abdestillieren der Lösungsmittel die gewünschte Titelverbindung als fast farbloses Oel, welches gemäss Dünnschichtchromatograpie einheitlich ist.

Dünnschichtchromatographie (Kieselgel)

R _f » 00,,2211;; MMeetthhyylleenncchhlloorriidd--IIssoopprrooppyylla-lkohol (9:1); 0,80; Chloroform-Methanol (4:1)

Beispiel 9: N-tert-Butoxycarbonyl-0,0' ,0"-tri-(2-methoxyethoxy- carbonyD-desferrioxamin B [N-tert-Butoxycarbonyl-0,0' ,0"-tri-(3- oxa-butoxycarbonyl)-desferrioxamin B] .

Zu einer Suspension von 662 mg (1,0 mMol) N-tert-Butoxy-desferriox- amin B (siehe Beispiel 1) in 25 ml Tetrahydrofuran, 6 ml Methylen¬ chlorid und 0,56 ml (4,0 mMol) Triethylamin wird während 2 Minuten bei 23°C eine Lösung von 693 mg (5,0 mMol) 2-Methoxyethyl-chloro- formiat in 1,0 ml Methylenchlorid zugegeben und das Gemisch 45 Minu¬ ten bei Raumtemperatur gerührt. Flüchtige Anteile der Reaktionsmi¬ schung werden im Vakuum abdestilliert, der feste Rückstand in 20 ml Wasser aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Durch Ab¬ destillieren des Lösungsmittels aus den organischen Auszügen resultiert ein Rohprodukt, welches in Methylenchlorid-Lösung auf eine Kieselgel-säule aufgetragen wird. Elution mit einem Gemisch von Methylenchlorid-Isopropylalkohol (92:8) ergibt Fraktionen, die nach Abdestillieren der Lösungsmittel die gewünschte Titelverbindung als farbloses, gemäss Dünnschichtchromatographie einheitliches Oel liefern.

Dünnschichtchromatographie (Kieselgel) : R _f - 0,05 in Chloroform-Aceton (70:30),

0,4 in Methylenchlorid-Isopropylalkohol (90:10) und

0,85 in Methylenchlorid-Methanol (80:20)

Das als Reagens verwendete 2-Methoxyethyl-chloroformiat kann folgendermassen erhalten werden:

In 520 ml einer 20%-igen Lösung von Phosgen in Toluol (entsprechend 98,9 g, d.h. 1,0 Mol, Phosgen) wird während 45 Minuten unter Kühlung auf 5-10°C und mit Rühren ein Gemisch von 39,6 ml (0,5 Mol) 2-Meth- oxyethenol und 73,5 ml (0,53 Mol) Triethylamin zugetropft und das Gemisch eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das überschüssige Phosgen wird durch Durchleiten eines Stickstoffstroms bei 30-40°C entfernt und mit einer wässrigen 4N-Natriumhydroxid- Lösung aufgefangen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum fraktio¬ niert; das gewünschte 2-Methoxyethyl-chloroformiat resultiert als eine bei 59-61°C/16 Torr (/2133 Pa) siedende farblose Flüssig¬ keit in einer Ausbeute von 20,9 g (30 % der Theorie).

Beispiel 10: N-tert-Butoxy-0,0* ,0"-tri-[2-(2-Methoxyethoxy)-ethoxy- carbonyl]-desferrioxamin B [N-tert-Butoxy-0,0' ,0"-tri-(3,6-dioxa- heptyloxycarbonyl)-desferrioxamin B]

In analoger Weise wie im Beispiel 9 werden gleiche Mengen der Desferrioxamin B-Verbindung und Hilfsstoffe mit einer Lösung von 922 mg (5,05 mMol) 2-(2-Methoxyethoxy)-ethyl-chloroformiat in 3,5 ml Toluol versetzt, 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und verar¬ beitet. Das Rohprodukt wird in gleicher Weise wie im Beispiel 9 chromatographisch gereinigt und ergibt die Titelverbindung als dünnschicht-chro atographisch einheitliches, farbloses Oel.

Dünnschichtchromatographie (Kieselgel) : R. 0,03 in Chloroform-Aceton (70:30)

0,23 in Methylenchlorid-Isopropylalkohol (90:10) und

0,77 in Methylenchlorid-Methanol 80:20).

Das als Reagens verwendete 2-(2-Methoxyethoxy)-ethyl-chloroformiat kann durch das im Anhang zum Beispiel 9 beschriebene allgemeine Verfahren, jedoch mit 60 ml (0,5 Mol) 2-(2-Methoxyethoxy)-ethanol als Alkohol-Komponente, hergestellt werden.

Beispiel 11: 0,0' ,0"-Tri-(3-oxabutoxycarbonyl)-desferrioxamin B- Hydrochlorid

Eine Lösung von 7,64 g (7,9 mMol) N-tert-Butoxycarbonyl-0,0' ,0"- tri-(3-oxabutoxcycarbonyl)-desferrioxamin B (siehe Beispiel 9) in 80 ml Methylenchlorid wird mit 80 ml einer wasserfreien 0,5N-Lösung von Chlorwasserstoff in Methylenchlorid versetzt und 2,5 Stunden bei 22° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 80 ml Ethylacetat verdünnt und im Vakuum weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird mit Gemischen von Ether-Petrolether digeriert und an Kieselgel chromato- graphiert; Elution mit einem Gemisch von Methylenchlorid- Methanol (80:20) ergibt die Titelverbindung in praktisch reinem Zustand.

Dünnschichtchromatographie (Kieselgel): R_: 0,52-0,55 in Chloroform-Methanol (9:1).

Beispiel 12: 0,0' ,0"-Tri-(3,6-dioxa-heptyloxycarboπyl)-desferriox- amin B-Trifluoracetat

Zu einer Lösung von 2,2 g (2,0 mMol) N-tert-Butoxycarbonyl-0,0' ,0"- tri-(3,6-dioxa-heptyloxycarbonyl)-desferrioxamin B (siehe Bei¬ spiel 10) in 10 ml Toluol und 1,5 ml (3,8 mMol) Anisol wird bei 2°C während 3 Minuten 6,0 ml (80,8 mMol) Trifluoressigsäure zugetropft und das Reaktionsgemisch eine Stunde bei einer Temperatur unterhalb 10°C gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz bei 45-50°C getrocknet, wodurch die Titelverbindung resultiert.

Dünnschichtchromatographie (Kieselgel) : R : 0,02; Chloroform-Aceton (70:30).

Beispiel 13: Herstellung von 1000 Kapseln mit 260 mg des Wirkstoffes (d.h. des Produkts gemäss einem der Beispiele 1-12) pro Kapsel

Zusammensetzung

Wirkstoff 260 g

Talk 36 g

Weizenstärke 24 g

Magnesiumstearat 16 g

Laktose 4 g

340 g

Zubereitung

Die pulverförmigen Substanzen werden durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm getrieben und gründlich gemischt. Mit je 340 mg dieser Mischung werden mit einer Kapselfüllmaschine Gelatine- Kapseln bereitet.

Beispiel 14: Herstellung von 1000 Kapseln enthaltend 105 mg des Wirkstoffes (d.h. des Produkts gemäss einem der Bespiele 1-12) pro Kapsel

Zusammensetzung

Wirkstoff 105 g

Ethylcellulose 3 g

Stearinsäure 3 g

111 g

Zubereitung

Die Ethylcellulose und die Stearinsäure werden in 120 ml Methylen¬ chlorid gelöst, mit dem Wirkstoff versetzt, und die Masse wird durch ein Sieb von .0,6 mm Maschenweite bei einer Temperatur von ca. 40°

geschlagen, wobei das Methylenchlorid verdampft. 111 mg des er¬ haltenen Granulates werden in Gelatine-Kapseln zu 0,5 ml mit Hilfe einer Kapsel-Abfüllmaschine abgefüllt.