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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (+)-Bicyclo- .— "n i 3.3.0toc an-3-on-2-carbonsauresteroides ern. L J

Bicyclo |3.3.0loctan-3, 7-dion-2-carbonsäureester stellen wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von Carbacyclinderivaten und ^■ Sesquiterpenen dar und lassen sich nach einem neuen Verfahren (deutsche Patentanmeldung P 3702385.3) leicht herstellen.

Es wurde nun gefunden, daß bei der Transveresterung dieser Bicyclo—

3.3.0 octan-3, 7-dion~2-carbonsäureester mit natürlich konfigurierten Steroiden, die eine freie 17ß-Hydroxylgruppe enthalten, überraschender¬ weise nur die Derivate mit der in Formel I dargestellten absoluten Kon¬ figuration auskristallisieren, während die entsprechenden diastereαneren Ester IV in Lösung verbleiben und in hohen optischen Ausbeuten aus den Mutterlaugen gewonnen werden können.

^• J'- tr.s-.and der Erfindung ist also eine Anti ocier.Trennung der ra-

. er?.:s en I. L-Bicyclo [3.3.0Joctan-3.7-dion-carbonsaureesterderlvate IT durch Transveresterung mit Steroiden mit freier 17ß-Hydroxylgruppe, insbesondere mit aromatischem A-Ring. der Formel III und nachfolgender Kristallisation zu Steroidestern, wobei nur die Antipoden mit der in der allgemeinen Formel I angegebenen absoluten Kofiguration -fast op ^¬ tisch rein auskristallisieren, während die zu I diastereomeren Steroid- ester IV in optischen Ausbeuten von ca 90 l aus der Mutterlauge gewonnen werden können.

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von (+)- Bicyclo [3.3.0J octan-3-on-2-carbonsäuresteroidestern der Formel I,

worin X Sauerstoff oder die Reste -0-(CH ) -0- oder

/ n

-0-CH ₂ -C(CH ₃ ) ₂ -CH ₂ -0-

n 2 oder 3,

R, Wasserstoff oder Methyl,

Y die Reste X oder X , die Reste 0CH ₃ oder OCORg.

R. Methyl, Ethyl, Phenyl. Benzyl oder Pivalyl und der Rest

wobei X und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, bedeuten, da¬ durch gekennzeichnet, daß man D.L-Bicyclo [3.3.03-octan-3-oπ-2-carbon- säureester der Formel II,

worin X die oben angegebene Bedeutung hat und R eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen darstellt, mit optisch aktiven Steroiden mit einer freien 17ß-Hydroxygruppe der Formel III,

worin R-, und der Rest die oben angegebenen Bedeutungen

haben, in Gegenwart eines nukleophilen oder sauren Katalysators in die diastereomeren Steroidester überführt und die optisch reinen Steroidester der Formel I als Kristallisate erhält.

Als Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen (für R) komren die Reste Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl in Betracht.

Als Steroide der Formel III, die ein 17ß-Hydroxygruppe tragen, kommen Östradiolmethylether sowie Verbindungen vom Equilin-Typ oder vom Equilenin-Typ in Frage. Als weitere Steroide seien solche genannt, in denen Y = X oder ist.

Die bevorzugten Reaktionen werden durch das folgende Schema I verdeut¬ licht: So läßt sich D,L-Bicyclo [ ^" 3.3.0 ^" ] octan-3, 7-dion-2-carbonsäure- methylester VI mit Östradiolmethyläther VII in Gegenwart von 4-Dime- thylaminopyridin (DMAP) oder 4-Pyrrolidinopyridin (PPY) nach der Methode von D.F. Taber et al., J.O.C. 50, 3618 (1985)bzw. durch sä ^' ure-katalysierte Transveresterung in Gegenwart von Camphersulfon- säure, p-Toluol- oder Methansulfonsäure in Toluol in ca. 80 - 907. Ausbeute transverestern. Dabei kristallisiert in 35 - 407. Ausbeute der fast optisch reine Ester VIII aus, während der zu VIII diastere-- omere Ester (vergl. IV) in Lösung bleibt. Bei der selektiven Keta- lisierung mit Neopentylglycol liefert VIII das Steroidesterketal X. Der optisch aktive Ketalester X läßt sich analog auch aus dem D,L- Neopentylketalmonomethylester IX durch Transveresterung mit Östradiol¬ methyläther VII in Gegenwart von DMAP oder PPY kristallin und praktisch optisch rein in ca. 35 - 407. Ausbeute gewinnen, wobei das Diastere- omere von X in der Mutterlauge verbleibt.

XIII

XVIII

XVII

.- -." .. -;-> . ~ von X -r.it. Nacriumborhydrid in Methyl-tert.-butylether-H-0 ^• -r ^ς ic den ristallinen Alkohol XI, dessen optische Reinheit von >9r5 ^' . rr.it Hilfe von HPLC an einer analytischen Skure (ODS-Hypersil) xit dem System Acetonitril-Methanol-H ₂ 0 = 33 : 29 : 38 bestimmbar ist.

Reduktion des beim Abdampfen der Mutterlauge von X erhaltenen amor¬ phen diastereomeren Steroidesters mit Natriumborhydrid in Methyl-tert.- butylether-H_0 ergibt den diastereomeren kristallinen Alkohol von XI, dessen optische Reinheit gemäß HPLCÄ _* -907. beträgt.

Schutz der sekundären Hydroxylgruppe von XI mit tert.-Butyl-dimethyl- silylchlorid liefert die kristalline Silylverbindung XII, die sich bei -78°C mit DIBAH zum Aldehyd XIII und Östadiol ethyläther VII reduzieren läßt. Nach chromatographischer Trennung läßt sich VII wiederverwenden. Der Aldehyd XIII wird in üblicher Weise mit Wittig- Horner-Reagenzien zur Einführung der unteren Carbacyclin-Seitenkette umgesetzt.

Mit überschüssigem DIBAH erhält man in 70-90 ϊiger Ausbeute das ölige 2-Hydroxymethyl-3α-(dimethyl-tert.- _b utyl-silyloxy)-7-(2,2-dimethyl-

1 ,3-propylendioxy)-bicyclo [3.3.0] octan.

Eine weitere Möglichkeit ist die direkte Einführung der oberen Seitenkette in XIV mit Hilfe eines 5 - όfachen Überschusses der Wittig-Reagenzien XV zum Produkt XVI. Die nach der 5-E/Z-Trennung erhaltene reine 5-E-Verbindung XVI läßt sich analog nach Natriumbor¬ hydrid-Reduktion, Silylierung und DIBAH-Reduktion in XVII sowie nach Witti -Homer-Reaktion, Reduktion der 15-Ketogruppe und Ent¬ fernung der Schutzgruppen in die Carbacycline XVIII überführen.

In dem Verfahren zur Herstellung von (-t-)-Bicyclo [3.3.0.1octan-3-on-

2-carbonsäuresteroidestern der Formel I werden katalytische Mengen, d.h.0.01 - 0,5 molare Mengen, bevorzugt 0,1 Mol einer nukleophilen

Base, z.B. 4-Dimethylaminopyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, 4-Piperidino- pyridin bzw. polymer ixierte Derivate dieser Verbindungen oder N-Methyl- imidazol in unpolaren Lösungsmitteln, wie z.B. Dioxan, Toluol, Xylol auf

80° - 160° C, vorzugsweise auf 110 - 150" erhitzt.

Analog kann man I durch Erhitzen mit 0,01 - 0,05 molaren Mengen an

Sulfonsäuren wie Camphersulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Methan¬ sulfonsäure in Toluol herstellen.

8

Die Erfindung umfaßt auch die ( ₊ )-Bicyclo [3.3.0]octan-3-on-2-carbon- säuresteroidester der Formel I als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von pharmakologisch wirksamen Carbacyclinen der Formel XVIII, wie z.B. das Blutdruck-senkende und Thrombozytenaggregations- hemmende Iloprost bzw. als biologisch wertvolle Derivate des Östra- diolmethylethers . Weiterhin dienen die Verbindungen I bzw. deren Diastereomere IV als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Natursto ffen wie Sesquiterpenen.

3e i s i

+ ⁾ -3 -Methoxy-1 ' . 3". 5" - estratrien-17'ß-yl] -bicyclo [3.3.θ]octan- 3.7-dion-2-carboxvlat

a) 78,48 g ⁽ 0,4 Mol) D,L-Bicyclo [3.3.θ octan-3,7-dion-2-carbonsäure- methylester, 114,56 g (0,4 Mol) Östradiol-3-methylether und 4,89 g • (0,04 Mol) 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) wurden in 1200 ml Toluol in einem Ölbad von 130° C erhitzt und das entstehende Methanol im Gemisch mit Toluol (Destillat = 220 ml) während 4 Stunden kontinuierlich ab¬ destilliert, wobei die Temperatur im Kolben von 105° C auf 111° C anstieg.

Nach Abkühlen wurde die dunkle Reaktionslösung im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 500 ml Methylenchlorid gelöst, über eine mit Methylenchlorid hergestellte Säule mit 400 g eisenfreiem Silicagel filtriert und mit 3000 ml Methylenchlorid nachgewaschen und einge¬ engt. Der teilweise kristalline Rückstand (ca. 200 g) wurde in 350 ml Essigester heiß gelöst und zum Abkühlen und Kristallisieren über Nacht stehengelassen. Nach Abfiltrieren und Waschen mit Essigester wurden 72,1 g (ca. 407.) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 159 - 165" C erhalten. cχ,] _D = 59,5° (C = 1 , CKClg).

b) 1,0 g (0,51 m mol) D.L- Bicyclo [3,3,0] octan-3,7-dion-2-carbonsäure- methylester VI, 1,46 g (0,51 m mol) Östradiolmethyläther VII und 3,4 mg (0,025 Mol) wasserfreie D.L-Campher-10-sulfonsäure werden unter Rühren in 20 ml als Toluol 1 Stunde in einem Ölbad von 125° unter Abdestillieren eines Toluol-Methanolgemisches erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird über eine mit einem Gemisch von Toluol-Essigester (4:1) hergestellte Säule von 5 g eiεenfreiem Silicagel Merck filtriert und mit 50 ml Toluol- Essigestergemisch (4:1) nachgewaschen. Das Eluat wird abgedampft und der Rückstand sofort aus 5 ml heiβe Essigester umkristallisiert. In zwei Portionen K = =0.57 g Schmelzpunkt 169-171° sowie K _∑ = 0.258 g Schmelzpunkt 149-156° wurden insgesamt 0.828 g (36 Z) VII erhalten.

s e r s ü i e .

- ,.-3 ' - ethoxy-ι ' , 3 ' . 5' -estratrien-17 ^' ß-yl] -7-(2,2-dimethyl- i ,3- propylend oxy )-bicyclo |3.3.θ] octan-3-on-2-carboxylat

a) 50 g (0,177 Mol) (D,L)-7-(2,2-Dimethyl-1 ,3-propylendioxy)-bicyclo 3.3.0Joctan-3-on-carbonsäuremethylester, 52,98 g (0,186 Mol) Östra- diolmethylether und 2,16 g (0,0177 Mol) 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) wurden in 1000 mll {ylol 2 h im Ölbad auf 160° C Badtemperatur erhitzt und gleichzeitig ca. 440 ml Xylol-Methanolgemisch abdestilliert. Die restliche Lösungsmittelmenge destillierte man im Vakuum ab und fil¬ trierte die 110 g bräunlichen Rückstand nach Lösen in 1000 ml Methylen¬ chlorid über eine mit Methylenchlorid bereitete Säule von 600 g eisen¬ freiem Silicagel (Merck) und wusch mit 2500 ml Methylenchlorid nach. Nach Abdampfen des Filtrats wurden die 90 g des öligen Rückstandes in 1100 ml kochendem Hexan gelöst, filtriert und zum Abkühlen stehen¬ gelassen. Die Kristalle (32,8 g) vom Schmelzpunkt 100 - 110° C wurden abfiltriert und das Filtrat auf 500 ml eingeengt, wobei beim Abkühlen weitere 8,49 g vom Schmelzpunkt 95 - 99" C anfielen. Insgesamt wurden also 41,7 g (43,5 7.) erhalten. Umkristallisation aus Hexan ergab 32,8 g (34 7.) Kristalle vom Schmelzpunkt 116 - 120° C.

b) 50 g (110,97 mmol) der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung, 12,14 g (116,52 mmol) 2,2-Dimethylpropandiol und 0,734 g (5,55 mmol) D,L-Campher- sulfonsäure sowie 100 g wasserfreies bei 200° C im Vakuum getrocknetes Magnesiumsulfat wurden in 250 ml trockenem, alkoholfreiem Methylen¬ chlorid 18 Stunden bei 24° C gerührt, filtriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Das nach Extraktion des Filtrats mit eiskalter Natrium¬ karbonatlösung, Trocknen (Na_S0, ) und Abdampfen erhaltene gelbe öl (68,8 g) wurde mit Hexan-Äther 8 : 2 an einer Säule von 340 g eisen¬ freiem Kieselgel chromatographiert. Die ersten 4 1 Eluat ergaben nach Abdampfen 43 g (72 7.) der rohen kristallinen Titelverbindung, die aus 300 ml Hexan die erste Portion vom 27,38 g, Schmelzpunkt 131-133* C, = + 83° (C = 1, CHC1-) und bei Einengen der Mutterlauge eine zweite Portion von 3,5 g, Schmelzpunkt 128-130" C, lieferte. Die Gesamt¬ ausbeute betrug 30,88 g = 51,8 7.. Durch Elution der Säule mit 1,5 1 Methanol und Abdampfen des Eluats konnten 17,3 g rohes Ausgang ^β material zurückgewonnen werden.

ER ^S A ^T

1 *

|_ ^" ~ ⁾ -3'->'.ethoxy-estratrien-17ß-yl] -7-(2,2-dimethyi-l ,3-propylendioxy)- bicyclo _3.3.0]octan-3 x-ol-2-carboxylat

27,1 g (50,5 mmol) der nach Beispiel 2 erhaltenen Verbindung wurden in 1400 ml frisch destillierten Methyl-tert.-butylether und 5,5 ml H„Q " suspendiert und unter Rühren 4,28 g (126,25 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Nach 72 h Rühren wurden 500 ml H„0 zugesetzt und die wäss- rige Phase mehrfach mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen ⁽ Na so^) und Abdampfen wurden 28,6 g Rohprodukt erhalten, das nach Lösen in 150 ml Methanol bei 0" C kristallisierte. Nach Filtration und Waschen mit eiskaltem Methanol erhielt man 13,16 g farblose Kri¬ stalle vom Schmelzpunkt 120 - 125° C. Konzentration der Mutterlauge auf 60 ml und 40 ml lieferten zwei weitere Portionen von 3,71 g, F. 99 - 105° C, und 0,76 g, F. 95 - 106° C, d.h. insgesamt 17,57 g (64,67.). Umkristallisation aus Methanol ergab die reine Titelver¬ bindung vo.τι Schmelzpunkt 139 - 140° C.jjatJ _D = + 55,2" (C = 1 , CHC1 ₃ ).

Beispiel 4 :

|(+)-3'-Methoxyestratrien-17'ß-ylj -3Ct-(dimethyl-tert.-butyl-sily- loxy)-7-(2,2-dimethyl-1 ,3-propylendioxy)-bicyclo 3.3.0]octan-2-carbo- xylat

1 g (1,86 mmol) der nach Beispiel 3 erhaltenen Verbindung, 0,47 g (3,06 mmol) Dimethyl-tert.-butyl-silylchlorid, 0,25 g (2,04 mmol) 4 -Dirne hyla inopyridin (DMAP) sowie 0,42 ml (3,06 mmol) Triethyl- amin wurden 18 h bei 24" C gerührt, mit Methylenchlorid verdünnt und die Lösung über 3 g Silicagel filtriert. Nach Abdampfen des Filtrats wurde der kristalline Rückstand (1,7 g) mit 20 ml Hexan extrahiert und die Lösung nach Filtration abgedampf . Den Rückstand (1 ,48 g) chromatographierte man an 15 g Silicagel mit Hexan-Essigester 9 : 1. Die ersten 200 - 250 ml Eluat wurden abgedampft und der Rückstand (1,17 g) aus 10 ml Isopropanol kristallisiert, wobei 0,72 g an farb¬ losen Kristallen vom Schmelzpunkt 94 - 97 ^a C,[θs _D +27,2 ^* (C = 1 , CHC1-) erhalten wurden. Konzentration der Mutterlauge auf 3 ml lieferte weitere 0,15 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 95 - 98 ^* C. Die Gesamtausbeute an Titelverbiπdung betrug 0,87 g (71,9 %).

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B e i s p i e l 5 : -(dimethyl-tert. -butylsilyloxy)-7-(2,2-dimethyl-1 ,3- propylendioxy)-bicyclo £3.3.θ] octan

Zu einer Lösung von 1,6 ml (1,915 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH) in Toluol wurde bei -78° C innerhalb von 15 min. eine Lösung von 0,5 g (0,766 mmol) der nach Beispiel 4 erhaltenen Verbindung in 6,5 ml abs. Methylenchlorid zugetropft und 1 h bei - 78° C belassen. Nach weiterer Zugabe von 1,6 ml (1,915 mmol) DIBAH-Lösung in Toluol wurde eine weitere Stunde bei - 78° C gerührt, dann 1,33 ml Iso- propanol vorsichtig zugetropft und schließlich 1,33 ml H„0 und 3,5 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach einer weiteren Stunde bei 78° C ließ man auf 24° C erwärmen und filtrierte die Salze ab, die sorgfältig mit Methylenchlorid nachgewaschen wurden. Nach Trocknen (Na„SO, ) und Einengen chromatographierte man den Rückstand (0,56 g) an einer Säule von 17 g Silicagel mit Hexan-Essigester 95 : 5, wobei 90 g (32 7») der reinen farblosen öligen TitelVerbindung isoliert wurden.

Elution der Si0_-Säule <nit Methanol, Extraktion mit Hexan ergab nach Kristallisation 170 mg reinen kristallinen Östradiolmethylether.

Mit überschüssigen DIBAH erhält man in 70 - 90 7. Ausbeute an Stelle der Titelverbindung das ölige 2-Hydroxymethyl-3θt-(dimethyl-tert.- butylsilyloxy)-7-(2,2-dimethyl-1 ,3-ρropylendioxy)-bicyclo j_3.3.0j- octan.