Neue Vitamin D-Derivate mit carbo- oder heterocyclischen Substituenten an C-25, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte und die Verwendung zur

Herstellung von Arzneimitteln

Die vorliegende Erfindung betrifft Vitamin D-Derivate mit Substituenten an C-25 der allgemeinen Formel I,

worin

Yj ein WasserstofFatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit

1 bis 12 C- Atomen oder eine Aroyloxygruppe,

Y ₂ ein WasserstofFatom oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 12 C- Atomen oder eine

Aroylgruppe,

Rj und R ₂ je ein WasserstofFatom oder gemeinsam eine exocyclische Methylengruppe,

R ₃ und R ₄ unabhängig voneinander ein WasserstofFatom, ein Chlor- oder Fluoratom, eine

Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gemeinsam eine Methylengruppe oder gemeinsam mit dem quartären Kohlenstoffatom 20 einen 3-7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring,

Q eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffeinheit mit bis zu 10 KohlenstofFatomen, die an beliebigen Positionen Hydroxylgruppen ( - oder ß-ständig), die ihrerseits verethert oder verestert sein können, Ketogruppen, Aminogruppen oder Halogenatome aufweisen kann,

R ₅ und R ₆ gleichzeitig je ein WasserstofFatom, ein Chlor- oder Fluoratom, eine

Trifluormethylgruppe, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten

Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder R ₅ und Rg gemeinsam mit dem

Kohlenstoffätom 25 einen 3-7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen

Ring und

Z einen fünf- oder sechsgliedrigen carbo- oder heterocyclischen Ring, der gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann und an beliebigen Positionen eine oder mehrere

Alkylketten, die geradkettig oder verzweigt, gesattigt oder ungesättigt sein können und an beliebigen Stellen durch Oxa-, Thia- oder Azafunktionen (substituiert oder unsubstituiert) oder Sulfoxid oder Sulfongruppen unterbrochen sein können oder Substituenten

(Hydroxygruppen, Halogenatome) tragen können, bedeuten,

Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte im Herstellungsverfahren sowie deren

Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Die für die Reste Yι und Y ₂ möglichen Alkanoyl- bzw Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 12 C-

Atomen leiten sich insbesondere von gesattigten Carbonsauren ab Diese Reste können cyclisch, acyclisch, carbocyclisch oder heterocyclisch sein Die bevorzugten Reste leiten sich von C _j - bis C ₉ -, insbesondere C ₂ - bis C ₅ -Alkancarbonsauren wie beispielsweise

Acetyl(oxy)-, Propionyl(oxy)-, Butyryl(oxy)- ab

Als Aroyl(oxy)gruppen sind die Benzoyl(oxy)- und substituierte Benzoyl(oxy)gruppen bevorzugt

Für R ₃ und R ₄ gelten die folgenden bevorzugten Kombinationen R ₃ = H, R ₄ = Methyl oder R ₃ = Methyl, R ₄ =H, R ₃ = F, R_,= Methyl oder R ₃ = Methyl, R ₄ =F, R ₃ , R ₄ = Methyl, R ₃ und R ₄ bilden zusammen eine Methylengruppe oder gemeinsam mit dem tertiären Kohlenstoffatom 20 einen Cyclopropylring

Für Q gelten die folgenden Bevorzugungen

Q ist eine unsubstituierte, unverzweigte Alkyleinheit mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder

Q ist eine Hydroxymethylengruppe (α- oder ß-standige Hydroxylgruppe) oder

Q = -CH(OH)-CH ₂ - oder -CH(OH)-CH ₂ -CH ₂ - (α- oder ß-standige Hydroxylgruppen),

Substituenten vorzugsweise Alkylgruppen für alle beschriebenen Varianten an C-24a sind möglich

Für R ₅ und J^ gelten folgende Bevorzugungen

R ₅ =R ₆ =Methyl oder Ethyl, R ₅ und R^ bilden gemeinsam mit dem KohlenstofFatom C-25 einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylring

Besonders bevorzugt sind die Falle R ₅ =R ₆ =Methyl sowie R ₅ und R bilden gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom C-25 einen Cyclopropylring

Für Z gelten folgende Bevorzugungen:

Für den fünfgliedrigen Fall sind Furän-, Tetrahydrofuran-, Thiophen-, Pyrrol-, Pyrrolidin-,

Imidazol-, Pyrazol-, Oxazol-, Thiazol-, Isoxazol-, Triazol-, Oxadiazol- oder Thiadiazol-

Ringe, die an beliebigen Positionen eine oder mehrere Alkylketten mit 1 bis 12

Kohlenstoffatomen tragen können bevorzugt. Diese Alkylketten können geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein und durch Heteroatome (O, S, N auch substituiert) unterbrochen sein. Sie können auch weitere Substituenten (Hydroxylgruppen,

Halogenatome) tragen.

Für den sechsgliedrigen Fall sind der Phenyl-, Pyridin-, Pyrazin-, Pyrimidin-, Pyridazin-,

Piperidin- oder Tetrahydropyran-Ringe bevorzugt, die wie die fünfgliedrigen Ringe mit den genannten Alkylketten einfach oder mehrfach substituiert sein können.

Besonders bevorzugt sind: Imidazol-, Oxazol-, Thiazol-, Furan-, Thiophen-, Pyrrol-,

Isoxazol-, Pyrazol-, Triazol-, Pyridin-, Pyrimidin- und Phenyl-Ringe, die je eine geradkettige, gesattigte Cl bis C 12- Alkylkette tragen

Besonders bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind die folgenden Verbindungen:

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(5-Propy!oxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(5-Propyloxazol-2-yl)-26,27- cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22E)-(lS,3R,24R)-25-(5-Methyloxazol-2-yl)-26,27-c yclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(5-Methyloxazol-2-yl)-26,27- cyclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(5-EthyloxazoI-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7E,22j-T)-(lS,3R,24 ₁ S)-25-(5-Ethyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(5-Butyloxazol-2-yl)-26,27-c yclo-9,10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,245)-25-(5-Butyloxazol-2-yl)-26,27-c yclo-9,10-secochoiesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(5-Pentyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen-l ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(l ₁ ,3R,245)-25-(5-Pentyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(5-Propylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(5-Propylthiazol-2-yl)-26,27 -cyclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(5-Methylthiazol-2-yl)-26,27 -cyclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-(5-Methylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(5-Ethylthiazol-2-yl)-26,27- cyclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,245)-25-(5-Ethylthiazol-2-yl)-26,27- cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(5-Butylthiazol-2-yl)-26,27- cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( l 3R,24S)-25-(5-Butylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(5-Pentylthiazol-2-yl)-26,27 -cyclo-9,10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen-l ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(5-Pentylthiazol-2-yl)-26,27 -cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(5-Propylimidazol-2-yl)-26,2 7-cyclo-9,10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-(5-Propylimidazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(5-Methylimidazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-(5-Methylimidazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(5-Ethylimidazol-2-yl)-26,27 -cyclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(5-Ethylimidazol-2-yl)-26,27 -cyclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(5-Butylimidazol-2-yl)-26,27 -cyclo-9,10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol (5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(5-Butylimidazol-2-yl)-26,27-cy clo-9,10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen-l ,3,24-triol

ζ

(5Z,7£,22£)-( 1 S,3R,24R)-25-(5-Pentylimidazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7£,22£)-(lS,3R,245)-25-(5-Pentylimidazol-2-yl)-26,27-c yclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(5-Propylfüran-2-yl)-26,27- cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen- 1,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(5-Propylfüran-2-yl)-26,27- cyclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(5-Methylfüran-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-(5-Methylfüran-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen-l ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(5-Ethylfüran-2-yl)-26,27-c yclo-9,10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-(5-Ethylfüran-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(5-Butylfuran-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(5-Butylfüran-2-yl)-26,27-c yclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(5-Pentylfüran-2-yI)-26,27- cyclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-(5-Pentylfiιran-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(5-Propylthiophen-2-yl)-26,2 7-cyclo-9,10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( 1 S,3R,24S)-25-(5-Proρylthiophen-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(5-Methylthiophen-2-yl)-26,2 7-cyclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(5-Methylthiophen-2-yl)-26,2 7-cyclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(5-Ethylthiophen-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-(5-Ethylthiophen-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(l5,3R,24Λ)-25-(5-Butylthiophen-2-yl)-26,27-c yclo-9,10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(5-Butylthiophen-2-yl)-26,27 -cyclo-9,10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(5-Pentylthiophen-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( l5,3R,24S)-25-(5-Pentylthiophen-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen- 1,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(5-Propylpyrrol-2-yl)-26,27- cyclo-9,10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen- 1,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(15,3R,24S)-25-(5-Propylpyrrol-2-yl)-26,27- cyclo-9,10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(5-Methylpyrrol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,245)-25-(5-Methylpyrrol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(5-Ethylpyrrol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(5-Ethylpyrrol-2-yl)-26,27-c yclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(5-Butylpyrrol-2-yl)-26,27-c yclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3Λ,24S)-25-(5-Butylpyrrol-2-yl)-26,27- cyclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(5-Pentylpyrrol-2-yl)-26,27- cyclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-(5-Pentylpyrrol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-( l5,3R,24R)-25-(4-Propyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen-l ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-(4-Propyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(4-Methyloxazol-2-yl)-26,27- cyclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(4-Methyloxazol-2-yl)-26,27- cyclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(4-Ethyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-(4-Ethyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(4-Butyloxazol-2-yl)-26,27-c yclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(15,3R,245)-25-(4-ButyloxazoI-2-yl)-26,27-c yclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(4-Pentyloxazol-2-yl)-26,27- cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-(4-Pentyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(4-Propylthiazol-2-yl)-26,27 -cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(l^,3R,24S)-25-(4-Propylthiazol-2-yl)-26,27 -cyclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(4-Methylthiazol-2-yl)-26,27 -cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-(4-Methylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(4-Ethylthiazol-2-yl)-26,27- cyclo-9,10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(4-Ethylthiazol-2-yl)-26,27- cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(4-Butylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( 15,3R,24S)-25-(4-Butylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(4-Pentylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen-l ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-(4-Pentylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(4-Propylimidazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(4-Propylimidazol-2-yl)-26,2 7-cyclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

%

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(4-Methylimidazol-2-yl)-26,2 7-cyclo-9 ₎ 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(4-Methylimidazol-2-yl)-26,2 7-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen- 1,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(4-Ethylimidazol-2-yl)-26,27 -cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(4-Ethylimidazol-2-yl)-26,27 -cyclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(4-Butylimidazol-2-yl)-26,27 -cyclo-9,10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen- 1,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(4-Butylimidazol-2-yl)-26,27 -cyclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(4-Pentylimidazol-2-yl)-26,2 7-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(4-Pentylimidazol-2-yl)-26,2 7-cyclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(4-Propylfüran-2-yl)-26,27- cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(4-Propylfüran-2-yl)-26,27- cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(4-Methylfüran-2-yl)-26,27- cyclo-9,10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-(4-Methylfüran-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(15,3R,24R)-25-(4-Ethylfüran-2-yl)-26,27-c yclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(4-Ethylfüran-2-yl)-26,27-c yclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24/?)-25-(4-Butylfüran-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(4-Butylfüran-2-yl)-26,27-c yclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(4-Pentylfüran-2-yl)-26,27- cyclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(4-Pentylfüran-2-yl)-26,27- cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(4-Propylthiophen-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(4-Propylthiophen-2-yl)-26,2 7-cyclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(4-Methylthiophen-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(15,3Λ,24S)-25-(4-Methylthiophen-2-yl)-26, 27-cyclo-9,10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(4-Ethylthiophen-2-yl)-26,27 -cyclo-9,10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24-S)-25-(4-Ethylthiophen-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-trioi

(5Z,7£,22£)-(15,3R,24R)-25-(4-Butylthiophen-2-yl)-26,27 -cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( 15,3R,245)-25-(4-Butylthiophen-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(4-Pentylthiophen-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(4-Pentylthiophen-2-yl)-26,2 7-cyclo-9,10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(4-Propylpyrrol-2-yl)-26,27- cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-(4-Propylpyrrol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(4-Methylpyrrol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-(4-Methylpyrrol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(15,3R,24R)-25-(4-Ethylpyrrol-2-yl)-26,27-c yclo-9,10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( l5,3R,24S)-25-(4-Ethylpyrrol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(4-Butylpyrrol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-(4-Butylpyrrol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(4-Pentylpyrrol-2-yl)-26,27-cyc lo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-(4-Pentylpyrrol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(3-Methyl-l,2,4-oxadiazol-5- yl)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-(3-Methyl- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(15,3R,24R)-25-(3-Ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-y l)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(3-Ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-y l)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(15,3R,24R)-25-(3-Propyl-l,2,4-oxadiazol-5- yl)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(3-Propyl-l,2,4-oxadiazol-5- yl)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(3-Butyl-l,2,4-oxadiazol-5-y l)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(3-Butyl-l,2,4-oxadiazol-5-y l)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(3-Pentyl-l,2,4-oxadiazol-5- yl)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5 , 7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(3-Pentyl-l,2,4-oxadiazol-5- yl)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2- yl)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2- yl)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen-l ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(15,3R,24R)-25-(5-Ethyl-l,3,4-oxadiazol-2-y l)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7, 10(19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(5-Ethyl-l,3,4-oxadiazol-2-y l)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(5-Propyl-l,3,4-oxadiazol-2- yl)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen- 1,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(5-Propyl-l,3,4-oxadiazol-2- yl)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

/ /

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(5-Butyl-l,3,4-oxadiazol-2-y l)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol (5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(5-Butyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)- 26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(5-Pentyl- 1 ,3,4-oxadiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7, 10(19),22-tetraen-l ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-(5-Pentyl- 1 ,3,4-oxadiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-Phenyl-26,27-cyclo-9,10-seco cholesta-5,7, 10(19),22-tetraen-

1,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-Phenyl-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen-

1,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(l ₁ S',3R,24R)-25-(4-Methylphenyl)-26,27-cyclo-9,10-secoch olesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(4-Methylphenyl)-26,27-cyclo -9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(4-Ethylphenyl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen-l ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(4-Ethylphenyl)-26,27-cyclo- 9,10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-(15,3R,24R)-25-(4-Propylphenyl)-26,27-cyclo -9,10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,245)-25-(4-Propylphenyl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(4-Butylphenyl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-(4-ButylphenyI)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(15,3R,24R)-25-(4-Pentylphenyl)-26,27-cyclo -9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,245)-25-(4-Pentylphenyl)-26,27-cyclo -9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(3-Methylphenyl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(3-Methylphenyl)-26,27-cyclo -9,10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(3-Ethylphenyl)-26,27-cyclo-9,1 0-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24._ -25-(3-Ethylphenyl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(3-Propylphenyl)-26,27-cyclo -9, 10-secochoiesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,245)-25-(3-Propylphenyl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(3-Butylphenyl)-26,27-cyclo- 9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(3-Butylphenyl)-26,27-cyclo- 9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(15,3R,24R)-25-(3-Pentylphenyl)-26,27-cyclo -9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,245)-25-(3-Pentylphenyl)-26,27-cyclo -9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-[4-(l-Methylethyl)phenyl)-26 ,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,245)-25-[4-(l-Methylethyl)phenyl)-26 ,27-cyclo-9,10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-[3-(l-Methylethyl)phenyl)-26 ,27-cyclo-9,10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-[3-( 1 -Methylethyl)phenyl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(2-Pyridyl)-26,27-cyclo-9,10 -secocholesta-5,7,10(19),22- tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( 15,3R,24S)-25-(2-Pyridyl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-5,7, 10( 19),22- tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(6-Methyl-2-pyridyl)-26,27-c yclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,245)-25-(6-Methyl-2-pyridyl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(5-Methyl-2-pyridyl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(5-Methyl-2-pyridyl)-26,27-c yclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(4-Methyl-2-pyridyl)-26,27-cycl o-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-(4-Methyl-2-pyridyl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(6-Ethyl-2-pyridyl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-(6-Ethyl-2-pyridyl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( 1 S,3R,24R)-25-(5-Ethyl-2-pyridyl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24 _l S)-25-(5-Ethyl-2-pyridyl)-26,27-cyclo-9,10-secocholest a-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(4-Ethyl-2-pyridyl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(4-Ethyl-2-pyridyl)-26,27-cy clo-9,10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(6-Propyl-2-pyridyl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(6-Propyl-2-pyridyl)-26,27-c yclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(5-Propyl-2-pyridyl)-26,27-c yclo-9,10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-(5-Propyl-2-pyridyI)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(4-PropyI-2-pyridyl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-(4-Propyl-2-pyridyl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(6-Butyl-2-pyridyl)-26,27-cy clo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-(6-Butyl-2-pyridyl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(5-Butyl-2-pyridyl)-26,27-cy clo-9,10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z, 7£,22£)-( lS,3R,24-S)-25-(5-Butyl-2-pyridyl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(4-Butyl-2-pyridyl)-26,27-cyclo-9, 0-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( l£,3Λ,24.S)-25-(4-Butyl-2-pyridyl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(5,5-Dimethyl-2-oxazolin-2-y l)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-(5,5-Dimethyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(5,5-Diethyl-2-oxazolin-2-yl )-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22E)-(15,3R,24S)-25-(5,5-Diethyl-2-oxazolin-2-yl) -26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-[ lS,3R,24R,25(R)]-25-(5-Methyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyclo-9 , 10- secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-[lS,3R,24S,25(R)]-25-(5-Methyl-2-oxazolin-2 -yI)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-[lS,3R,24R,25(S)]-25-(5-Methyl-2-oxazolin-2 -yl)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-[ lS,3R,24S,25(S)]-25-(5-Methyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyclo-9 , 10- secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-[ lS,3R,24R,25(R)]-25-(5-Ethyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-[ lS,3R,24S,25(R)]-25-(5-Ethyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-[lS,3R,24R,25(5)]-25-(5-Ethyl-2-oxazolin-2- yl)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5 , 7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-[15,3R,24S,25(S)]-25-(5-Ethyl-2-oxazolin-2- yl)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-[lS,3R,24R,25(R)]-25-(5-Propyl-2-oxazolin-2 -yl)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-[ lS,3R,245,25(R)]-25-(5-Propyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyclo-9 , 10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-[ lS,3R,24R,25(S)]-25-(5-Propyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyclo-9 ,10- secocholesta-5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-[lS,3R,24S,25(S)]-25-(5-Propyl-2-oxazolin-2 -yl)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5 , 7, 10( 19),22-tetraen- 1 , 3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-[ lS,3R,24R,25(R)]-25-(5-Butyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta- 5 , 7, 10( 19), 22-tetraen- 1 , 3 , 24-triol (5Z,7£,22£)-[lS,3R,24S,25(R)]-25-(5-Butyl-2-oxazolin-2-yl) -26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-[ l^,3R,24R,25(5)]-25-(5-Butyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-[ 1 S,3R,24S,25(-S)]-25-(5-Butyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5 , 7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-[lS,3R,24R,25(R)]-25-(5-Phenyl-2-oxazolin-2 -yl)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5 , 7, 10( 19),22-tetraen- 1,3, 24-triol

(5Z,7£,22£)-[ 15,3R,24_?,25(R)]-25-(5-Phenyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyclo- 9, 10- secocholesta-5 ,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-[lS,3R,24R,25(S)]-25-(5-Phenyl-2-oxazolin-2 -yl)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-[lS,3R,24S,25(S)]-25-(5-Phenyl-2-oxazolin-2 -yl)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,205,24R)-25-(5-Propyloxazol-2-yl)-26 ,27-cyclo-9,10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,20S,24S)-25-(5-Propyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,20S,24R)-25-(5-Methyloxazol-2-yl)-26 ,27-cyclo-9,10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,205,245)-25-(5-Methyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-( 1 S,3R,20S,24R)-25-(5-Ethyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,20S,24S)-25-(5-Ethyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,20S,24R)-25-(5-Butyloxazol-2-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,20S,24S)-25-(5-Butyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,20S,24R)-25-(5-Pentyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,20S,24ιS)-25-(5-Pentyloxazol-2-yi)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(15,3R,205,24R)-25-(5-Propylthiazol-2-yl)-26,2 7-cyclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,20S,24S)-25-(5-Propylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,20S,24R)-25-(5-Methylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,20S,24S)-25-(5-Methylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,20S,24R)-25-(5-Ethylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,20S,245 -25-(5-Ethylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,20S,24R)-25-(5-Butylthiazol-2-yl)-26 ,27-cyclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,20S,24S)-25-(5-Butylthiazol-2-yl)-26 ,27-cyclo-9,10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,20S,24R)-25-(5-Pentylthiazol-2-yl)-2 6,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,20S,245)-25-(5-Pentylthiazol-2-yl)-2 6,27-cyclo-9,10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,20S,24R)-25-(4-Propyloxazol-2-yl)-26 ,27-cyclo-9,10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,20S,24S)-25-(4-Propyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,20S,24R)-25-(4-Methyloxazol-2-yl)-26 ,27-cyclo-9,10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,20S,24S)-25-(4-Methyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,20S,24R)-25-(4-Ethyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,20S,24S)-25-(4-Ethyloxazol-2-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,20S,24R)-25-(4-Butyloxazol-2-yl)-26, 27-cyclo-9,10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,20S,24S)-25-(4-Butyloxazol-2-yl)-26, 27-cyclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

π

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,20S,24R)-25-(4-Pentyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol (5Z,7£,22£)-(l^,3Λ,205,24S)-25-(4-Pentyloxazol-2-yl)-26,2 7-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol (5Z,7£,22£)-(lS,3R,205,24R)-25-(4-Propylthiazol-2-yl)-26,2 7-cyclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,205,24.- -25-(4-Propylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-(l-y,3R,20S,24R)-25-(4-Methylthiazol-2-yl)- 26,27-cyclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-(l-?,3R,20^,24S)-25-(4-Methylthiazol-2-yl)- 26,27-cyclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,205,24R)-25-(4-Ethylthiazol-2-yl)-26 ,27-cyclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,20S,24S)-25-(4-Ethylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,20S,24R)-25-(4-Butylthiazol-2-yl)-26 ,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,20S,24S)-25-(4-Butylthiazol-2-yl)-26 ,27-cyclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,20S,24R)-25-(4-Pentylthiazol-2-yl)-2 6,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(15,3R,205,24S)-25-(4-Pentylthiazol-2-yl)-2 6,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-20-Methyl-25-(5-propyloxazol-2- yl)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,245)-20-Methyl-25-(5-propyloxazol-2- yl)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-20-Methyl-25-(5-methyloxazol-2- yl)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,245)-20-Methyl-25-(5-methyloxazol-2- yl)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(5-Ethyloxazol-2-yl)-20-meth yl-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,245)-25-(5-Ethyloxazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

%

(5Z,7£,22£) (lS,3R,24R)-25-(5-Butyloxazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta 5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7£,22£) -(lS,3R,24S)-25-(5-Butyloxazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyclo-9 ,10- secocholesta -5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7£,22£) -(lS,3R,24R)-20-Methyl-25-(5-pentyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo- 9,10- secocholesta 5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7£,22£) (lS,3R,24S)-20-Methyl-25-(5-pentyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9 ,10- secocholesta -5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7£,22£) (lS,3R,24R)-20-Methyl-25-(5-propylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo- 9, 10- secocholesta 5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7£,22£) -(lS,3R,245)-20-Methyl-25-(5-propylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo -9,10- secocholesta 5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol (5Z,7£,22£> (lS,3R,24R)-20-Methyl-25-(5-methylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo- 9,10- secocholesta 5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol (5Z,7£,22£) -(lS,3R,24S)-20-Methyl-25-(5-methylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo -9, 10- secocholesta •5,7, 10(19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol (5Z,7£,22£) (lS,3R,24R)-25-(5-Ethylthiazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyclo-9 , 10- secocholesta •5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7£,22£) -( lS,3R,24S)-25-(5-Ethylthiazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta -5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7£,22£) ( lS,3R,24R)-25-(5-Butylthiazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta -5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7£,22£) -( lS,3R,245)-25-(5-Butylthiazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta -5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7£,22£) ( lS,3R,24R)-25-(5-Pentylthiazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyclo-9 , 10- secocholesta 5,7, 10(19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol (5Z,7£,22£> ( lS,3R,24S)-25-(5-Pentylthiazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyclo-9 , 10- secocholesta 5,7, 10(19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol (5Z,7£,22£) (lS,3R,24R)-20-Methyl-25-(4-propyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9 , 10- secocholesta 5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7£,22£) (lS,3R,24S)-20-Methyl-25-(4-propyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9 , 10- secocholesta 5,7, 10(19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol (5Z,7£,22£) •( lS,3R,24R)-20-Methyl-25-(4-methyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta -5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7£,22£) -(lS,3R,24^-20-Methyl-25-(4-methyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9 ,10- secocholesta 5,7, 10(19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(4-Ethyloxazol-2-yl)-20-methyl- 26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(4-Ethyloxazol-2-yl)-20-meth yl-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5 , 7, 10(19),22-tetraen- 1,3, 24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(4-Butyloxazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(4-Butyloxazol-2-yl)-20-meth yl-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-20-Methyl-25-(4-pentyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-20-Methyl-25-(4-pentyloxazol-2- yI)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5 , 7, 10(19),22-tetraen- 1 , 3 ,24-trioI

(5Z,7£,22£)-(lS,3 .,24R)-20-Methyl-25-(4-propylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5,7, 10( 1 ),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-20-Methyl-25-(4-propylthiazol-2 -yl)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-20-Methyl-25-(4-methylthiazol-2 -yl)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-20-MethyI-25-(4-methylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9 , 10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3Λ,24R)-25-(4-Ethylthiazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyclo-9 , 10- secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-(4-Ethylthiazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(4-Butylthiazol-2-yl)-20-met hyl-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(4-Butylthiazol-2-yl)-20-met hyl-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(4-Pentylthiazol-2-yl)-20-me thyl-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(4-Pentylthiazol-2-yl)-20-me thyl-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5 , 7,10(19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol

Die natürlichen Vitamine D ₂ und D ₃ (vergl. allgemeine Formel Vitamin D) sind an sich biologisch inaktiv und werden erst nach Hydroxylierung am C-Atom 25 in der Leber und am C-Atom 1 in der Niere in biologisch aktive Metaboliten [lα,25-Dihydroxyvitamin D ₃ (Calcitriol) bzw. -D ₂ ] umgewandelt. Die Wirkung der aktiven Metaboliten besteht in der

Regulation der Calcium- und Phosphatkonzentration im Serum, sie wirken einem Absinken der Calciumkonzentration im Serum entgegen, indem sie die Calciumabsorption im Darm erhöhen und unter bestimmten Umstanden die Calciummobilisation aus dem Knochen fordern

Vitamin D ₅

Vitamin D, 1α-Hydroxycholecalciferol. Ra=OH, Rb=Rc=H 1α,25-Dιhydroxycholecalcιferol. Ra=Rb=OH, Rc=H Calcitriol

Neben ihrer ausgeprägten Wirkung auf den Calcium- und Phosphatstoffwechsel besitzen die aktiven Metaboliten von Vitamin D ₂ und D ₃ und seine synthetischen Abkömmlinge eine proliferationshemmende und differenzierungsstimulierende Wirkung auf Tumorzellen und normale Zellen, wie zum Bespiel Hautzellen Weiterhin wurde eine ausgeprägte Wirkung auf Zellen des Immunsystems (Hemmung der Proliferation und Interleukin 2-Synthese von Lymphocyten, Steigerung der Cytotoxizitat und Phagocytose in vitro von Monocyten) gefunden, die sich in einer immunmodulatorischen Wirkung äußert, schließlich wird infolge einer fordernden Wirkung auf knochenbildende Zellen eine vermehrte Knochenbildung bei normalen und osteoporotischen Ratten gefunden [R Bouillon et al "Short term course of l,25(OH) ₂ D ₃ stimulates osteoblasts but not osteoclasts" Calc. Tissue Int 49, 168 (1991)]

Alle Wirkungen werden durch Bindung an den Vitamin D-Rezeptor vermittelt Infolge der Bindung wird die Aktivität von spezifischen Genen reguliert

Bei Anwendung der biologisch aktiven Metaboliten von Vitamin D ₂ und D ₃ wird eine toxische Wirkung auf den Calciumstoffwechsel hervorgerufen (Hypercalcamie)

Durch strukturelle Manipulationen der Seitenkette können therapeutisch nutzbare Wirkqualitaten von der unerwünschten hypercalcamischen Aktivität abgetrennt werden Eine geeignete Strukturvariante ist die Einführung von 24-Hydroxy-Derivaten

In 24-Stellung hydroxylierte lα-Cholecalciferole gehen bereits aus der DE 25 26 981 hervor Sie besitzen eine geringere Toxizitat als das entsprechende nicht-hydroxylierte lα-

2!

Cholecalciferol. Darüberhinaus sind 24-Hydroxy-Derivate in folgenden Patentanmeldungen beschrieben: DE 39 33 034, DE 40 03 854, DE 40 34 730, EP 0 421 561, EP 0 441 467, WO 91/12238.

Schließlich werden in der WO 94/07853 an C 24 hydroxylierte 25 -Carbonsäure-Derivate von Calcitriol beschrieben, die ein günstigeres Wirkspektrum als Calcitriol aufweisen. Während die Fähigkeit zur Auslösung einer Hypercalcämie deutlich abgeschwächt ist, bleiben die proliferationshemmenden und differenzierungsstimuliernden Wirkungen erhalten.

Gegenüber diesen strukturell verwandten Verbindungen zeichnen sich einige der erfindungsgemäßen Substanzen dadurch aus, daß sie eine stärkere Wirkung auf die Zelldifferenzierung zeigen, wobei die Wirkung auf den Calciumhaushalt nicht zunimmt. Andere der erfindungsgemäßen Substanzen dagegen weisen ein antagonistisches Wirkprofil auf, daß neue Anwendungen ermöglichen kann.

Die Vitamin D-Aktivität der erfindungsgemäßen Substanzen wird mittels des Calcitriol- Rezeptortests bestimmt. Er wird unter Verwendung eines spezifischen Rezeptorproteins aus dem Darm von jungen Schweinen durchgeführt.

Rezeptorhaltiges Bindungsprotein wird mit ³ H-Calcitriol (5x10 ^-10 mol/1) in einem Reaktionsvolumen von 0,270 ml in Abwesenheit und in Anwesenheit der Prüfsubstanzen für zwei Stunden bei 4°C in einem Teströhrchen inkubiert. Zur Trennung von freiem und rezeptorgebundenem Calcitriol wird eine Charcoal-Dextran-Absorption durchgeführt. Dazu werden 250 μl einer Charcoal-Dextran-Suspension jedem Teströhrchen zugeführt und bei 4°C für 20 Min. inkubiert. Anschließend werden die Proben bei 10 000 x g 5 Minuten bei 4°C zentrifügiert. Der Überstand wird dekantiert und nach 1 stündiger Äquilibrierung in Picofluor 15 ™ in einem ß-Zähler gemessen.

Die mit verschiedenen Konzentrationen der Prüfsubstanz sowie der Referenzsubstanz (unmarkiertes Calcitriol) bei konstanter Konzentration der Bezugssubstanz ( ³ H-Calcitriol) erhaltenen Kompetitionskurven werden in Beziehung zueinander gesetzt und ein Kompetitionsfaktor (KF) ermittelt.

XX

Er ist definiert als Quotient aus den Konzentrationen der jeweiligen Prüfsubstanz und der Referenzsubstanz, die für 50%ige Kompetition erforderlich sind

Konzentration Prufsubstanz bei 50% Kompetition KF —

Konzentration Referenzsubstanz bei 50% Kompetition

Den erfindungsgemaßen Verbindungen ist gemein, daß sie alle über eine betrachtliche Affinität zum Calcitriol-Rezeptor verfugen

Zur Bestimmung der akuten hypercalcamischen Wirkung verschiedener Calcitriolderivate wird nachfolgend beschriebener Test durchgeführt

Die Wirkung von Kontrolle (Losungsgrundlage), Referenzsubstanz (l,25(OH) -D ₃ =Calci- triol) und Testsubstanz wird jeweils nach einmaliger subcutaner Applikation in Gruppen von 10 gesunden mannlichen Ratten (140-170 g) getestet Die Ratten werden wahrend der Versuchszeit in speziellen Käfigen zur Bestimmung der Exkretion von Wasser und Mine- ralstoffen gehalten Der Harn wird in 2 Fraktionen (0-16 h und 16-22 h) gesammelt Eine orale Calciumgabe (0 1 mM Calcium in 6,5% Alpha-hydroxypropylcellulose, 5 ml/Tier) ersetzt zum Zeitpunkt 16 h die durch Futterentzug fehlende Calciumaufhahme Zu Ver¬ suchsende werden die Tiere durch Dekapitieren getötet und für die Bestimmung der Serum- Calciumwerte entblutet Für die primäre Screen-Untersuchung in vivo wird eine einzelne Standarddosis (200 μg/kg) getestet Für ausgewählte Substanzen wird das Ergebnis durch Erstellung einer Dosis-Wirkungs-Beziehung abgesichert

Eine hypercalcamische Wirkung zeigt sich in im Vergleich zur Kontrolle erhöhten Serum- Calciumspiegel-Werten.

Die Signifikanz auftretender Unterschiede zwischen Substanzgruppen und Kontrollen sowie zwischen Testsubstanz und Referenzsubstanz werden mit geeigneten statistischen Verfahren abgesichert Das Ergebnis wird als Dosisrelation DR (DR = Faktor Testsubstanzdosis/Referenzsubstanzdosis für vergleichbare Wirkungen) angegeben

Die differenzierungsstimulierende Wirkung von Calcitriolanaloga wird ebenfalls quantitativ erfaßt

Es ist literaturbekannt [Mangelsdorf, D.J et al , J. Cell. Biol. 98, 391 (1984)], daß die

Behandlung humaner Leukamiezellen (Promyelozytenzelhnie HL 60) in vitro mit Calcitri-ol die Differenzierung der Zellen zu Makrophagen induziert

Z3

HL 60-Zellen werden in Gewebekulturmedium (RPMI 10% fetales Kälberserum) bei 37°C in einer Atmosphäre 5% CO2 in Luft kultiviert.

Zur Substanztestung werden die Zellen abzentrif giert und 2,0 x 10 ⁵ Zellen/ml in phenol- rotfreiem Gewebekulturmedium aufgenommen. Die Testsubstanzen werden in Ethanol gelöst und mit Gewebekulturmedium ohne Phenolrot auf die gewünschte Konzentration verdünnt. Die Verdünnungsstufen werden mit der Zellsuspension in einem Verhältnis von 1: 10 gemischt und je 100 μl dieser mit Substanz versetzten Zellsuspension in eine Vertiefung einer 96-Loch-Platte pipettiert. Zur Kontrolle wird eine Zellsuspension analog mit dem Lösungsmittel versetzt.

Nach Inkubation über 96 Stunden bei 37°C in 5% CO ₂ in Luft wird in jede Vertiefung der 96-Loch-Platte zu der Zellsuspension 100 μl einer NBT-TPA-Lösung (Nitroblautetrazolium (NBT), Endkonzentration im Ansatz 1 mg/ml, Tetradecanoylphorbolmyristat-13-acetat (TPA), Endkonzentration im Ansatz 2 x 10 ^*7 mol/1) pipettiert.

Durch Inkubation über 2 Stunden bei 37°C und 5% CO in Luft wird infolge der intrazel¬ lulären Sauerstoffradikalfreisetzung, stimuliert durch TPA, in den zu Makrophagen diffe¬ renzierten Zellen NBT zu unlöslichem Formazan reduziert.

Zur Beendigung der Reaktion werden die Vertiefungen der 96-Loch-Platte abgesaugt und die Zellen durch Zugabe von Methanol am Plattenboden fixiert und nach Fixation getrocknet. Zur Lösung der gebildeten intrazellulären Formazankri stalle werden in jede Vertiefung 100 μl Kaliumhydroxid (2 mol/1) und 100 μl Dimethylsulfoxid pipettiert und 1 Minute ultrabeschallt. Die Konzentration von Formazan wird spektralphotometrisch bei 650 nm gemessen.

Als Maß für die Differenzierungsinduktion der HL 60-Zellen zu Makrophagen gilt die Konzentration an gebildetem Formazan. Das Ergebnis wird als Dosisrelation (DR = Faktor Testsubstanzdosis/Referenzsubstanzdosis für vergleichbare halbmaximale Wirkungen) angegeben.

Die Ergebnisse des Calcitriol-Rezeptortests sowie der Bestimmung der Dosisrelation der Differenzierungsinduktion von HL 60-Zellen und der Dosisrelation für Hypercalcämie sind nachfolgend zusammengefaßt:

^

Testverbindungen :

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(5-Propyloxazol-2-yl)-26,27- cyclo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol l4

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(5-Methyloxazol-2-yl)-26,27- cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol l5

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(5-Ethyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen- 1,3, 24-triol 16

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(5-Pentyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol 17

Vergleichsverbindung : Calcitriol

Verbindung Kompetitionsfaktor KF Dosisrelation für für Rezeptorbindung Differenzierungs- induktion in HL 60-Zellen

2 1.9 2 3.4 3 1.3

12 4 >100

Calcitriol 1 1

Die aufgeführten Verbindungen zeigen neben einer Affinität zum Vitamin D-Rezeptor, die der von Calcitriol vergleichbar ist, zum Teil eine ebenso vergleichbare zelldifFerenzierende Aktivität.

Die Induktion einer Hypercalcämie erfolgt dagegen erst bei sehr viel höheren Dosen als bei Calcitriol (Dosisrelation für 14 = 300; Calcitriol DR =1).

Durch die verminderte Eigenschaft, eine Hypercalcämie auszulösen, eignen sich die erfindungsgemäßen Substanzen in besonderer Weise zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Hyperproliferation und fehlende Zelldifferenzierung gekennzeichnet sind. Dazu zählen zum Beispiel hyperproliferative Erkrankungen der Haut (Psoriasis, Pituriasis subia pilasis, Akne, Ichthyosis) sowie Tumorerkrankungen und Präkanzerosen (zum Beispiel Darmtumoren, Mammakarzinom, Lungentumoren, Prostatakarzinom, Leukämien, T-Zell-Lymphome, Melanome, Batazell

z≤

Larzin, Squamous Carcinoma, aktinische Keratosen, Cervixdysplasien, metastasierende Tumore jeglicher Art)

Auch zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch eine Störung des Gleichgewichts des Immunsystems gekennzeichnet sind, eignen sich die erfindungsgemaßen Substanzen Hierzu zählen Ekzeme und Erkrankungen des atopischen Formonkreises, sowie Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel Multiple Sklerose, Diabetes mellitus Typ I, Myasthenia gravis, Lupus erythematodes, Sklerodermie, bullöse Hauterkrankungen (Pemphigus, Pemphigoid), weiterhin Abstoßungsreaktionen bei autologen, allogenen oder xenogenen Transplantaten sowie AIDS Bei all diesen Erkrankungen können die neuen Verbindung der allgemeinen Formel I vorteilhaft mit anderen immunsuppressiv wirksamen Stoffen wie Cyclosporin A, FK 506, Rapamycin und Anti-CD 4-Antikorpern kombiniert werden

Ebenso sind die Substanzen geeignet zur Therapie von sekundärem Hyperparathyreoidismus und renaler Osteodystrophie infolge der Eigenschaft von Calcitriolen, die Parathormonsynthese zu senken

Aufgrund der Präsenz des Vitamin D-Rezeptor in den insulinproduzierenden Zellen der Bauchspeicheldruse eignen sich die Substanzen durch Erhöhung der Insulinsekretion zur Therapie des Diabetes mellitus Typ II

Weiterhin wurde überraschenderweise gefunden, daß durch topische Applikation der erfindungsgemaßen Verbindungen auf die Haut von Mausen, Ratten und Meerschweinchen eine vermehrte Hautrötung und Zunahme der Epidermisdicke induziert werden kann Die Zunahme der Hautrötung wird anhand der Erhöhung des mit einem Farbmeßgerat quantifizierbaren Rotwertes der Hautoberflache ermittelt Der Rotwert ist nach dreimaliger Substanzapplikation (Dosis 0,003%) im Abstand von 24 Stunden typischerweise um das 1,5-fache erhöht Die Zunahme der Epidermisdicke wird im histologischen Präparat quantifiziert Sie ist typischerweise um das 2,5-fache erhöht Die Anzahl der proliferierenden Epidermiszellen (Zellen in der S-Phase des Zellcyclus) wird durchflußcytometrisch ermittelt und ist typischerweise um den Faktor 6 erhöht Diese Eigenschaften der erfindungsgemaßen Derivate in der Vitamin D-Reihe laßt sie zum therapeutischen Einsatz bei atrophischer Haut, wie sie bei naturlicher Hautalterung infolge erhöhter Lichtexposition oder medikamentös induzierter Hautatrophie durch Behandlung mit Glucocorticoiden auftritt, geeignet erscheinen

Zb

Weiterhin ist anzunehmen, daß die Wundheilung durch topische Applikation mit den neuen Verbindungen beschleunigt werden kann

In Zellpopulationen das Haarfollikels, die entscheidend zum Haarwachstum bzw der Haarzyklusregulation beitragen, konnten Vitamin D ₃ -Rezeptorproteine nachgewiesen werden [Stumpf, W. E et al , Cell Tissue Res 238, 489 (1984), Milde, P et al., J. Invest Dermatol. £2, 230 (1991)] Außerdem zeigen in vitro-Befunde an isolierten Haarfollikelkeratinozyten einen proliferationsinhibierenden und differenzierungsstim- mulierenden Einfluß von l,25-(OH) ₂ -D ₃

Aus klinischen Beobachtungen ist bekannt, daß die Vitamin D ₃ -resistente Rachitis häufig mit einer Alopezie einhergeht, die sich im frühen Kindesalter ausprägt Experimentelle Befunde zeigen, daß die Vitamin D ₃ -Bindungsstelle des VDR bei dieser Erkrankung mutiert, d h defekt ist [Kristjansson K et al , J. Clin Invest 92, 12 (1993)] Keratinozyten, die aus den Haarfolhkeln dieser Patienten isoliert wurden, reagieren in vitro nicht auf die Zugabe von l,25-(OH) ₂ -D ₃ [Arase, S et al , J. Dermatol Science 2, 353 1991)]

Aus diesen Befunden laßt sich eine entscheidende Rolle von l,25-(OH) ₂ -D ₃ auf die Regulation des Haarwuchstums ableiten

Daher eignen sich diese Analoga besonders zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einem gestörten Haarwachstum einhergehen (androgenetische Alopezie, Alopezia areata/totalis, chemotherapie-induzierte Alopezie), oder zur Unterstützung des physiologischen Haarwachstums

Die senile und postmenopausale Osteoporose ist gekennzeichnet durch einen erhöhten Knochenumsatz mit einer insgesamt negativen Bilanz Aufgrund des Knochenschwundes insbesondere von trabekularem Knochen kommt es in verstärktem Maße zu Knochenbruchen Aufgrund der fordernden Wirkung von Calcitriol sowohl auf die Anzahl als auch die Syntheseleistung von knochenneubildenden Zellen (Osteoblasten) eignen sich die erfindungsgemäßen Substanzen zur Therapie und Prophylaxe der senilen und postmenopausalen Osteoporose (EP 0 634 173 AI), der steroidinduzierten Osteoporose sowie zur beschleunigten Einheilung von Gelenkplastiken Für die Therapie der verschiedenen Formen der Osteoporose können sie vorteilhaft mit Estradiol oder anderen Abkömmlingen des Ostrogens kombiniert werden

Schließlich konnte gezeigt werden, daß Calcitriol die Synthese eines Wuchsstoffes für Nervenzellen (nerve growth factor) steigert [M.S Saporito et al Brain Res. 633, 189 (1994)] Daher eignen sich die erfindungsgemaßen Verbindungen auch zur Behandlung von degenerativen Erkrankungen des peripheren und zentralen Nervensystems, wie der Alzheimerschen Erkrankung und der amyotrophen Lateralsklerose

Es wurde außerdem gefunden, daß bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I in HL 60-Zellen überraschenderweise die Wirkung von Calcitriol antagonisieren In der Reihe der 25-Oxazol-Derivate zeigen die Verbindungen mit zunehmender Kettenlange am Heterocyclus bei gleichbleibend guter Rezeptoraffinitat deutlich schwächere differenzierungsstimulierende agonistische Aktivität in HL 60-Zellen (Tab. l). Die Verbindungen .16 und 17_ antagonisieren die Wirkung von Calcitriol in HL 60-Zellen Diese Eigenschaft setzt sich mit zunehmender Kettenlange im Rest Z der allgemeinen Formel I fort

Solche Verbindungen, die die Wirkung von Calcitriol antagonisieren, können bei der Therapie von Hypercalcamien eingesetzt werden, wie zum Beispiel bei Hypervitaminose D oder Intoxikation mit Calcitriol und calcitriolartig wirksamen Substanzen, oder bei erhöhter extrarenaler Calcitriol synthese bei granulomatosen Erkrankungen (Sarkoidose, Tuberkulose) Auch paraneoplastische Hypercalcamien (zum Beispiel bei osteolytischen Metastasen und Tumoren mit erhöhter Synthese von Parathormon-related peptide) sowie bei Hypercalcämie bei Hyperparathyreoidismus

Weiterhin sind Calcitriolantagonisten zur Fertilitatskontrolle einzusetzen Im Repro¬ duktionstrakt weiblicher und mannlicher Tiere wird der Vitamin D-Rezeptor exprimiert Es ist bekannt, daß die weibliche und mannliche Fertilitat Vitamin D-defizienter Tiere herabgesetzt ist Durch kurzfristige Substitution von Calcitriol kann die Reproduktionsleistung erhöht werden Daher sind Calcitriolantagonisten in der Lage, die weibliche und mannliche Fertilitat zu beeinflussen

Da Calcitriol unter bestimmten Bedingungen eine immunsuppressive Wirkung zeigt, sind Calcitriolrezeptorantagonisten auch als Immunstimulantien, z B bei Infektabwehr¬ schwäche, einzusetzen

Von Calcitriol ist bekannt, daß es das Haarwachstum modulieren kann Calcitriolantagonisten können daher bei unerwünschtem Haarwachstum, z B beim Hirsutismus, therapeutische Verwendung finden

Eine fordernde Rolle von Vitamin D auf die Bildung von arteriosklerotischen Plaques ist seit langem bekannt In solchen Gefäßlasionen wird ein Calcitriol-reguliertes Protein, das Osteopontin, vermehrt gefunden, dem eine Rolle bei der Gefaßverkalkung zugeschrieben wird [R Eisenstein et al Arch. Path. 21, 27 (1964), L A Fitzpatrick et al J. Clm. Invest. 94. 1597 (1994)] Deshalb eignen sich Calcitriolantagonisten zur Therapie und Prophylaxe aller Erscheinungsformen der Arteriosklerose

Schließlich eignen sich Calcitriolantagonisten infolge der Eigenschaft von Calcitriol, unspezifische Immunreaktionen von monocytaren Zellen zu steigern, zur Therapie von entzündlichen Erkrankungen insbesondere chronischer Natur, wie rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, und granulomatosen Erkrankungen wie Sarkoidose und anderen Fremdkorperreaktionen

Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit auf pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch vertaglichen Trager enthalten

Die Verbindungen können formuliert werden als Losungen in pharmazeutisch vertraglichen Solventien oder als Emulsionen, Suspensionen oder Dispensionen in geeigneten pharmazeutischen Solventien oder Tragern oder als Pillen, Tabletten oder Kapseln, die in an sich bekannter Weise feste Tragerstoffe enthalten Für eine topische Anwendung werden die Verbindungen vorteilhafterweise als Cremes oder Salben oder in einer ahnlichen, zur topischen Anwendung geeigneten Arzneimittelform formuliert Jede derartige Formulierung kann auch andere pharmazeutisch vertragliche und nichttoxische Hilfsstoffe enthalten, wie z B Stabilisatoren, Antioxidantien, Bindemittel, Farbstoffe, Emulgatoren oder Geschmacks- korrigentien Die Verbindungen werden vorteilhafterweise durch Injektion oder intravenöse Infusion geeigneter steriler Losungen oder als orale Dosierung über den Ernährungstrakt oder topisch in der Form von Cremes, Salben, Lotions oder geeigneter transdermaler Pflaster appliziert, wie in der EP-A 0 387 077 beschrieben ist

Die tägliche Dosis liegt bei 0,1 μg/Patient/Tag - 1000 μg (1 mg)/Patient/Tag, vorzugsweise 1,0 μg/Patient Tag - 500 μg/Patient/Tag

In der Patentanmeldung WO 97/00242 (Schering AG) sind bereits Vitamin D-Derivate mit Substituenten an C-25 beschrieben. In allen Fällen ist der Substituent aber durch eine Carbonylgruppe, eine Hydroxymethylgruppe oder eine Doppelbindung an das Kohlenstoffatom 25 geknüpft. In keinem Fall erfolgte die Anknüpfung des Kohlenstoffatoms 25 direkt an einen Carbo- oder Heterocyclus. Die beschriebenen Synthesewege erlauben den Aufbau derartiger Substitutionsmuster nicht, so daß neue Verfahren entwickelt werden mußten.

Die Herstellung der Vitamin D-Derivate der allgemeinen Formel I erfolgt erfindungsgemäß aus einer Verbindung der allgemeinen Formel H,

worin Y'j ein Wasserstoffatom oder eine geschützte Hydroxylgruppe und Y' ₂ eine

Hydroxyschutzgruppe bedeuten.

Z' unterscheidet sich von Z dadurch, daß eventuell vorliegende Hydroxylgruppen in geschützter Form vorliegen können.

Bei den Schutzgruppen handelt es sich vorzugsweise um alkyl-, aryl- oder gemischt alkylarylsubstituierte Silylgruppen, z.B. die Trimethylsilyl- (TMS), Triethylsilyl- (TES), terf.-Butyldimethylsilyl- (TBDMS), /er/.-Butyldiphenylsilyl- (TBDPS) oder

Triisopropylsilylgruppen (TIPS) oder eine andere gängige Hydroxyschutzgruppe

(Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, Ethoxyethyl-, Tetrahydrof ranyl-

Tetrahydropyranyl -Gruppen oder siehe T.W. Greene, P G M. Wuts "Protective Groups in

Organic Synthesis", 2 ^nd Edition, John Wiley & Sons, 1991).

Durch gleichzeitige oder sukzessive Abspaltung der Hydroxyschutzgruppen und gegebenenfalls durch partielle, sukzessive oder vollständige Veresterung der freien Hydroxylgruppen wird H in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt. Im Falle der Silylschutzgruppen oder der Trimethylsilylethoxymethylgruppe verwendet man zu deren Abspaltung Tetrabutylammoniumfluorid, Fluorwasserstoffsäure oder

50

Fluorwasserstoffsäure/Pyridin; im Falle von Ethergruppen (Methoxymethyl-,

Methoxyethoxymethyl-, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranylether) werden diese unter katalytischer Einwirkung von Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Pyridinium-p- toluolsulfonat, Essigsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder einem sauren Ionenaustauscher abgespalten.

Die Veresterung der freien Hydroxygruppen kann nach gängigen Verfahren mit den entsprechenden Carbonsäurechloriden, -bromiden oder -anhydriden erfolgen.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen für die allgemeine Formel H geht je nach letztendlich gewünschtem Substitutionsmuster in 10- und 20-Position von verschiedenen

Startverbindungen aus.

Für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel H, worin R _j und R ₂ gemeinsam eine exocyclische Methylengruppe bedeuten, wird von dem bekannten Aldehyd HI ausgegangen [M. Calverley Tetrahedron 43, 4609 (1987), WO 87/00834].

HI

Für Y'i und Y' ₂ gelten die schon erwähnten Definitionen. Andere Schutzgruppen als die in den Literaturstellen erwähnten lassen sich durch analoge Vorgehensweise unter Verwendung entsprechend modifizierter Silylchloride (z.B. ter/.-Butyldiphenylsilylchlorid anstelle von r/.-Butyldimethylsilylchlorid) erhalten. Durch Verzicht auf die entsprechenden Stufen zur lα-Hydroxylierung lassen sich Derivate vom Typ Y' _j =H erhalten. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IH werden nun analog bekannter Verfahren in Aldehyde der allgemeinen Formel IV überführt [EP 647 219, WO 94/07853, M.J. Calverley, L. Binderup Bioorg. Med. Chem. Lett. 3, 1845-1848 (1993)].

Für R ₃ und R ₄ gelten die schon eingangs erwähnten Definitionen.

Zum Aufbau der Seitenkette können nun sowohl Verbindungen der allgemeinen Formel ÜI als auch Verbindungen der allgemeinen Formel IV eingesetzt werden.

Analog der etablierten Sequenz (WO 94/07853) können so Carbonsäureamide der allgemeinen Formel V generiert werden,

wobei für Y'j, Y' ₂ , R ₃ und R ₄ die bereits gegebenen Definitionen gelten. Zur Etablierung des natürlichen Vitamin D-Triensystems wird eine photochemische Isomerisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel V vorgenommen. Bestrahlung mit ultraviolettem Licht erfolgt in Gegenwart eines sogenannten Triplettsensibilisators. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird dafür Anthracen verwendet. Durch Spaltung der π-Bindung der 5,6-Doppelbindung, Rotation des A-Ringes um 180° um die 5,6- Einfachbindung und Reetablierung der 5,6-Doppelbindung wird die Stereoisomerie an der 5,6-Doppelbindung umgekehrt, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel VI anfallen,

VI

wobei Y'j, Y' , R ₃ und R die genannten Bedeutungen haben. Mit einem Reduktionsmittel (z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid) wird bei tiefer Temperatur (-60°C bis -100°C) in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofüran oder einem anderen Ether die A idfünktion in der Verbindung der allgemeinen Formel VI zum Aldehyd reduziert, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel VH anfällt,

VII wobei die Reste Y' _j , Y ₂ , R ₃ und R ₄ die bereits genannten Bedeutungen haben

An der Verbindung der allgemeinen Formel VH erfolgt nun der weitere Aufbau der

Seitenkette. Exemplarisch wird im Folgenden die Verwendung des Aldehyds der allgemeinen Formel VH beschrieben für den gilt. R ₃ =H und R^Methyl. Sinngemäß gelten die nachfolgenden Umsetzungsmöglichkeiten aber auch für alle anderen Definitionen für R ₃ und R

Für die Synthese von Calcitriol-Derivaten mit 26,27-Cyclomodifikation, die daneben

Oxazol-Substituenten an C-25 besitzen, kann der folgende Syntheseweg beschritten werden

Geeignete Seitenkettenfragmente können ausgehend von 1-Bromcyclopropancarbonsäure

VIH [H.M R Hoff ann et al J. Org. Chem. 54, 6096 (1989)] präpariert werden

viπ

Zuerst erfolgt die Umsetzung mit Aminoketonen oder deren Hydrochloriden [M. Jackson et al. J. Am. Chem. Soc. 70, 2884 (1948), J.D. Hepworth Org. Synth. 45, 1 (1965)] der allgemeinen Formel IX unter Kondensationsbedingungen (z.B. N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid, Triethylamin),

IX wobei R ₇ und R' ₇ unabhängig voneinander ein WasserstofFatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeuten, der an beliebigen Stellen durch Oxa-, Thia- oder Azafünktionen (substituiert oder unsubstituiert) oder Sulfoxid oder Sulfongruppen unterbrochen sein kann oder weitere Substituenten (freie oder geschützte Hydroxygruppen, Halogenatome) tragen kann. So entstehen Derivate der allgemeinen Formel X

Alternativ können auch Aminoalkohole bzw. geschützte Aminocarbonylverbindungen mit der Carbonsäure VDI umgesetzt werden. Die Bildung von Derivaten der allgemeinen Formel X erfolgt dann durch Oxidation oder Schutzgruppenspaltung. Die Bildung des Oxazolringes kann nun unter Einwirkung von Säure erfolgen (z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure), wobei Derivate der allgemeinen Formel XI anfallen. Speziell für den Fall R ₇ =H sind schonendere Methoden zur Oxazol- Bildung vorzuziehen [z.B. PPh ₃ , NEt ₃ , 1 ₂ oder C ₂ C1 ₆ , C.J. Moody et al. Synlett 825 (1996), W. Steglich et al. Lieb. Ann. 1916 (1978)].

2>if

XI

Der Aufbau der Seitenkette erfolgt nun durch Reaktion der durch Brom-Metallaustausch aus XI generierten Cyclopropyl-Metallverbindung und dem Vitamin D-C-24-Aldehyd VH Günstig ist hier die Verwendung von «-Butyllithium oder tert. -Butyllithium in Hexan, Diethylether, Tetrahydrofüran oder Gemischen dieser Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -100°C und -50°C So erhält man Derivate der allgemeinen Formel XH

XII

Diese können als Spezialfälle der allgemeinen Formel H angesehen werden, deren weitere Umsetzung bereits beschrieben wurde und für die gilt, daß Q eine Hydroxymethylengruppe ist, R _] und R ₂ gemeinsam eine Methylengruppe bilden, R ₅ und R^ gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom C-25 einen Cyclopropylring bilden und Z' ein Oxazol mit dem Substiuenten R ₇ oder R' ₇ , die zuvor definiert worden sind, ist.

Die Diastereomeren bezüglich dem Kohlenstoffatom C-24 können auf dieser oder einer späteren Stufe chromatographisch getrennt werden

Ein ähnlicher Syntheseweg kann zu Calcitriol-Derivaten führen, die Thiazol-Substituenten an C-25 tragen Das Derivat der allgemeinen Formel X muß dann in Gegenwart eines Schwefelreagenzes wie z. B. Phosphorpentasulfid umgesetzt werden, wobei Thiazol- Derivate der allgemeinen Formel XHI anfallen

2>5

XIII

Alternativ könnte man Derivate der allgemeinen Formel XIH für die Rτ=WasserstofF ist und R' ₇ die zuvor genannte Bedeutung hat durch Umsetzung des zur Carbonsäure VTU korrespondierenden Amides VHT [H.M.R. Hoffmann et al. J. Org. Chem. 54, 6096 (1989)]

VΠΓ

mit 1-Bromketonen (BrCH ₂ -CO-R' ₇ ) in Gegenwart eines Schwefelreagenzes wie

Phoshorpentasulfid erhalten [R. Kurkjy et al. J. Am. Chem. Soc. 74, 5778 (1952), G.

Schwarz Org. Synth. Coll. Vol. III, 332].

Zur Synthese von Derivaten der allgemeinen Formel XIH fiir die R ₇ die zuvor genannte

Bedeutung haben kann und R'^Wasserstoff ist muß dagegen das Amid VHI' mit 2-

Bromaldehyden (OHC-CHBr-R ₇ ) in Gegenwart von Phosphorpentasulfid umgesetzt werden.

Zur Synthese von Calcitriol-Derivaten, die Imidazol-Substituenten an C-25 tragen, kann das Derivat der allgemeinen Formel X in Gegenwart von primären Aminen vom Typ RgNH ₂ umgesetzt werden, wobei Imidazol-Derivate der allgemeinen Formel XIV entstehen.

XIV

Der Substituent R ₈ kann ein WasserstofFatom oder ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen sein. Daneben kann der Aufbau von Imidazolsystemen auch aus dem zur Carbonsäure VHI korrespondierenden Amidin VHI"

vm mit 1-Bromketonen (Br-CH ₂ -CO-R ₇ ) oder 2-Bromaldehyden (OHC-CHBr-R' ₇ ) erfolgen.

Die Anknüpf ng der Thiazol- oder Imidazol-Fragmente kann wie für den Oxazol-Fall beschrieben erfolgen, wobei Derivate der allgemeinen Formel XV entstehen. Im Fall mehrere azider Wasserstoffatome muß entweder eine geeignete Schutzgruppentechnik zur Anwendung kommen oder durch Einstellen sehr tiefer Temperaturen (-130 bis -100°C) der selektive Halogen Lithiumaustausch am Bromcyclopropan durchgeführt werden.

XV

In der allgemeinen Formel XV kann X ein Schwefelatom oder die zuvor definierte Einheit N-R ₈ bedeuten. Alle weiteren Reste und die Weiterbehandlung der Derivate der allgemeinen Formel XV sind zuvor beschrieben worden.

I

Ausgehend von der Carbonsäure VHI oder Derivaten davon (Ester, Amide, Säurechloride) kann man unter Standardreaktionsbedingungen [Einsatz fünktionaiisierter metallorganischer Reagenzien, siehe z.B. M. Yus et al J. Org. Chem. 56, 3825 (1991), J. Barluenga et al. J. Chem. Soc. Perk. I 3113 (1988), gefolgt von Manipulation der fünktionellen Gruppen wie z.B. Ketalspaltungen] 1,4-Diketone der allgemeine Formel XVI generieren.

XVI

Durch Einsatz der schon für Umsetzung der Derivate der allgemeinen Formel X verwendeten Reaktionsbedingungen (Einwirkung von Säure, Phosphorpentasulfid o.a. bzw. primären Aminen vom Typ R ₈ NH ₂ ) können Furan-, Thiophen oder Pyrrol-Derivate der allgemeinen Formel XVH erhalten werden,

xvπ wobei W ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder die Gruppe N-R ₈ bedeuten kann

Die Anknüpfung an das Vitamin D-System erfolgt analog den zuvor beschriebenen Fällen, wobei Derivate der allgemeinen Formel XVHI anfallen.

xviπ

3 ^< S

Die Weiterreaktionen sowie die Reste sind bereits vorher beschrieben worden.

Die Carbonsäure VHI kann auch in andere geeignete Bausteine überführt werden. So kann durch Reduktion der Carbonsäure oder eines Derivates (Säurechlorid, Ester, Amid- speziell N-Methoxy-N-methylamid) und gegebenenfalls Reoxidation der Aldehyd IXX erzeugt werden.

IXX

Durch Umsetzung mit dem Seyferth-Reagenz [S. Schreiber et al. J. Am, Chem. Soc. 112. 5583 (1990)] oder unter Corey-Fuchs-Bedingungen [P. Ma et al. Synth. Comm. 25, 3641 (1995)] erhält man das Acetylen-Derivat XX.

XX

Durch 1,3-dipolare Cycloadditionen mit Nitriloxiden (R ₇ -C=N-O ^_ ), Diazoverbindungen (R ₇ - CH--N=N ⁺ ) oder Alkylaziden (R ₇ -N--N=N ⁺ ) lasse sich so Heterocyclen der allgemeinen Formeln XXIa und XXIb (Isoxazole), XXHa und XXHb (Pyrazole) sowie XXIHa und XXIHb (Triazole) herstellen.

XXIa XXIb

XXHa

3q

XXHIa XXHIb

Analog den zuvor beschriebenen Synthesen können diese Heterocyclen - gegebenfalls nach Schutz der fünktionellen Gruppen - mit dem Vitamin D-Aldehyd VH verknüpft werden, wobei Derivate der allgemeinen Formel II mit den entsprechenden heterocyclischen Substituenten für Z ' anfallen

Überführt man den Aldehyd IXX in einer Wittig-Reaktion in die korrespondierende Vinylverbindung, so können ebenso die 1,3-dipolaren Cycloadditionen vollzogen werden, die dann die entsprechenden Isoxazoline, Pyrazoline oder Triazoline liefern würden. Deren Behandlung kann analog zu den heteroaromatischen Derivaten erfolgen.

Ebenso ist es möglich die Carbonsäure VHI oder ein entsprechendes Derivat (Ester, Amid, Säurechlorid) unter Standardbedingungen (z.B. Claisen-Kondensation) in 1,3-Diketone der allgemeinen Formel XXIV zu überführen.

xxrv

In Gegenwart von Hydroxylamin können nun Isoxazole der allgemeinen Formel XXV und mit Hydrazinen vom Typ R ₈ -NH-NH ₂ können Pyrazole der allgemeinen Formel XXVI entstehen.

XXV XXVI

Analog den zuvor beschriebenen Synthesen können diese Heterocyclen - gegebenfalls nach Schutz der f nktionellen Gruppen - mit dem Vitamin D-Aldehyd VH verknüpft werden, wobei Derivate der allgemeinen Formel H mit den entsprechenden heterocyclischen Substituenten anfallen.

Zur Synthese von 1 ,2,4-Oxadiazolen können Derivate der Carbonsäure VHI (Säurechloride, -ester, -orthoester) mit Amidoximen der allgemeinen Formel XXVH

xx vπ

umgesetzt und thermisch (eventuell Zusatz von Trifluoressigsäureanhydrid) in 1,2,4- Oxadiazole der allgemeinen Formel XXVHI überführt werden [L.B Clapp Adv. Heterocycl. Chem. 20, 65 (1976)]. Die Bildung der 1,2,4-Oxadiazole kann ebenso unter basischen Bedingungen (z.B Natriummethanolat) erfolgen

xxviπ

Analog den zuvor beschriebenen Synthesen können Heterocyclen der allgemeinen Formel XXVHI - gegebenfalls nach Schutz der fünktionellen Gruppen - mit dem Vitamin D- Aldehyd VH verknüpft werden, wobei Derivate der allgemeinen Formel H mit den entsprechenden heterocyclischen Substituenten anfallen

Es können auch Carbonsaure-Derivate (z.B. Ester), die bereits das Calcitriol-Gerüst besitzen (DE 42 34 382), direkt in die entsprechenden 1,2,4-Oxadiazole überf hrt werden

Zur Synthese von 1,3,4-Oxadiazolen können Derivate der Carbonsäure VHI in 1,2- Diacylhydrazine der allgemeinen Formel XXIX überführt werden,

XXIX

welche thermisch oder unter Säurekatalyse (z.B. Essigsäure, Salzsäure o. ä.) zu 1,3,4- Oxazolinen der allgemeinen Formel XXX umgesetzt werden können (DE 28 08 842).

^{BΓ O R} '

XXX

Analog den zuvor beschriebenen Synthesen können Heterocyclen der allgemeinen Formel XXX - gegebenfalls nach Schutz der fünktionellen Gruppen - mit dem Vitamin D-Aldehyd VH verknüpft werden, wobei Derivate der allgemeinen Formel H mit den entsprechenden heterocyclischen Substituenten anfallen.

Die Herstellung von Verbindungen, die 6-gliedrige Ringe an C-25 tragen kann ganz analog erfolgen. Die notwendigen Reagenzien der allgemeinen Formel XXXI müssen dazu unter Einsatz der bekannten Methoden zum Aufbau von 6-Ring-Heterocyclen synthetisiert werden (R.M. Acheson "An Introduction to the Chemistry of Heterocyclic Compounds", 3. Aufl., John Wiley & Sons, New York, 1976, A R Katritzky, J.M. Lagowsky "The Principles of Heterocyclic Chemistry", Chapman & Hall, London, 1971).

XXXI

Z" bedeutet Pyridin-, Pyrazin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Piperidin-, Tetrahydropyran-Ringe, die wie die 5-gliedrigen Ringe einfach oder mehrfach mit Substituenten vom Typ R ₇ substituiert sein können

Eine andere generelle Methode der Seitenketteneinführung bedient sich des Aldehydes der allgemeinen Formel XXXH,

XXXII

der durch photochemische Isomerisierung des Aldehydes HI (Bedingungen analog der Umsetzung V reagiert zu VI) zuganglich ist Sinngemäß gelten die Isomerisierung sowie weiteren Umsetzungen auch für Aldehyde der allgemeinen Formel IV Exemplarisch ist aber nur die weitere Behandlung von XXXH aufgeführt

Die Einführung der Seitenkette erfolgt hier durch Umsetzung mit Bausteinen der allgemeinen Formel XXXIH,

xxxπi wobei Z'" alle bereits gegebenen Definitionen für Z, Z' und Z" haben kann Die Synthese der entsprechenden Bausteine gelingt nach Standardmethoden Die Ankupf ng an den Aldehyd XXXH erfolgt durch Deprotonierung des Ketons XXXIH mit einer Base (z B Lithiumdiisopropylamid, Lithium-, Natrium-, Kaliumhexamethyldisilazid o a.) in einer Aldol-Reaktion, wobei Derivate der allgemeinen Formel XXXIV anfallen

<+-3

XXXIV

Überführung der freien Hydroxygruppe in eine Fluchtgruppe (z.B. Acetat, Trifluoracetat, Methansulfonat, Toluolsulfonat, Trifluormethansulfonat) und Eliminierung unter basischen Bedingungen (z.B. Diazabicycloundecan, Diazabicyclononan, Triethylamin o. ä.) liefert dann Enon-Derivate der allgemeinen Formel XXXV

XXXV

Reduktion der Ketogruppen mit einem Reduktionsmittel (z.B. Natriumborhydrid, Natriumborhydrid/Certrichlorid, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid o. ä.) führt dann zu Derivaten der allgemeinen Formel H, für die gilt, daß Q eine Hydroxymethylengruppe darstellt und Z'" gleich Z' ist, die wie beschrieben weiter umgesetzt werden.

Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I für den Fall, daß R _j und R ₂ Wasserstoffatome bedeuten, erfolgt dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel H',

^

IV

wobei für Y' ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R^, Q und Z' die bereits genannten Bedeutungen bestehen, analog den für die Umsetzung von π beschriebenen Bedingungen behandelt wird.

Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel H' erfolgt auf einem konvergenten Syntheseweg, wobei CD- und A-Ring-Fragmente separat aufgebaut werden. Zur Synthese der CD-Fragmente wird der literaturbekannte Aldehyd XXXVI [H.H. Inhoffen et al. Chem. Ber. 91, 780 (1958), Chem. Ben 92, 1772 (1959), W.G. Dauben Tetrahedron Lett. 30, 677 (1989)] verwendet,

worin P eine acyl-, alkyl- oder arylsubstituierte Silyl- oder Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofüranyl-, Methoxymethyl-, Ethoxyethyl- oder eine Acylgruppe (z.B. Acetyl-, Benzoylgruppe) oder eine andere Alkoholschutzgruppe bedeuten (siehe T.W. Greene, P G M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 2 ^nd Edition, John Wiley & Sons Inc., 1991).

Nach bekannten Verfahren, die schon für die Normalreihe beschrieben worden sind (siehe vorn und siehe auch WO 94/07853), können ebenso am CD-Fragment die entsprechenden Seitenketten aufgebaut werden, wobei Derivate der allgemeinen Formel XXXVH anfallen.

XXXVII

Die Reste sind zuvor beschrieben worden. Die Schutzgruppe P wird nun durch geeignete Reagenzien entfernt. Für Silylschutzgruppen verwendet man Tetrabutylammoniumfluorid, Fluorwasserstoffsäure oder Fluorwasserstoffsäure/Pyridin. Im Fall der übrigen Ethergruppen verwendet man Säuren (z.B. p-Toluolsulfonsäure, Pyridinium-p- Toluolsulfonat, Essigsäure, Oxalsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, saure Ionentau scher). Die Acylgruppen werden unter basischen Bedingungen abgespalten (Kaliumcarbonat, Kalium-, Natrium-, Lithiumhydroxid in Alkoholen, Wasser, THF oder entsprechenden Lösungsmittelgemischen), wobei Derivate der allgemeinen Formel XXXVHI anfallen.

xxx viπ

Die freie Hydroxygruppe wird nun mit einem Oxydationsmittel (Pyridiniumdichromat, Pyridiniumchlorochromat, Bariummanganat, Swern-Bedingungen, Dess-Martin-Reagenz) in ein Keton der allgemeinen Formel XXXIX überführt.

XXXIX

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIX werden nun durch Reaktion mit dem durch eine Base wie «-Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamin erzeugten Anion des

literaturbekannten Phosphinoxides der allgemeinen Formel XL [H F. DeLuca et al. Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991)]

in eine Verbindung der allgemeinen Formel H' überführt.

Für die Synthese von Calcitriol-Derivaten der allgemeinen Formel H mit 26,27- Cyclomodifikation, die daneben Pyridyl-Substituenten an C-25 besitzen, kann der folgende Synthese weg beschritten werden.

Die Carbonsäure VHI wird mit Pyridinthiol in Gegenwart von N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid in den Thioester XLI überführt,

XLI

welcher mit Grignardreagenzien vom Typ XLH [Beispiele: D. Wenkert et al. J. Org. Chem. 50, 4114 (1985); , S. Borelly, L A. Paquette J. Am. Chem. Soc. U8, 727 (1996); T.E. Bellas Tetrahedron 25, 5149 (1969)]

XLH zu Ketonen der allgemeinen Formel XLIH umgesetzt werden. Für R" ₇ gilt die gleiche Definition wie für R ₇ und R' ₇ .

XLHI

Die Cyclisierung zu Pyridin-Derivaten der allgemeinen Formel XLIV kann nun unter Standardbedingungen (z.B. Essigsäure, Hydroxylamin Hydrochlorid) erfolgen [G. Chelucci Synth. Comm. 15, 808 (1985)].

XLIV

Der Aufbau der Seitenkette erfolgt dann wie im Fall der Oxazol-Derivate durch Reaktion der durch Brom-Metallaustausch generierten Cyclopropyl-Metallverbindung und dem Vitamin D-C-24-Aldehyd VH, wobei Derivate der allgemeinen Formel XLV erhalten werden.

XLV

Diese können als Spezialfalle der allgemeinen Formel H angesehen werden, deren weitere Umsetzung bereits beschrieben ist.

Für die Synthese von Calcitriol-Derivaten mit 26,27-Cyclomodifikation, die daneben

Oxazolin-Substituenten an C-25 besitzen, kann der folgende Syntheseweg beschritten werden.

Die Carbonsäure VTH wird in das Säurechlorid der allgemeinen Formel XL VI überführt.

XLVI

Die Carbonsäure kann nun mit Aminoalkoholen der allgemeinen Formel XLVH zur Reaktion gebracht werden,

XLVH wobei Rf,, R' ₉ , R ₁₀ und R' _l0 unabhängig voneinander ein WasserstofFatom, einen geradkettig oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten auch cyclischen (aromatisch, aliphatisch) Alkylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeuten, der an beliebiger Stelle durch Oxa-, Thia- oder Azafünktionen (substituiert oder unsubstituiert) oder durch Sulfoxid oder Sulfongruppen unterbrochen sein kann oder weitere Substituenten (freie oder geschützte Hydroxylgruppen, Halogenatome) tragen kann.

Dabei entstehen Amide der allgemeinen Formel XLVHI,

XLVHI welche unter Standardbedingungen (z.B. Phosphoroxychlorid) in die Oxazoline der allgemeinen Formel XLIX überführt werden [N. Langlois et al. Heterocycles 42, 635 1996)].

Der Aufbau der Seitenkette erfolgt dann wie im Fall der Oxazol-Derivate durch Reaktion der durch Brom-Metallaustausch generierten Cyclopropyl-Metallverbindung und dem Vitamin D-C-24-Aldehyd VΗ, wobei Derivate der allgemeinen Formel L erhalten werden.

Diese können als Spezialfalle der allgemeinen Formel π angesehen werden, deren weitere Umsetzung bereits beschrieben ist.

So

Die Erfindung beinhaltet also auch Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln X , XH und XLIV innerhalb der Herstellung der erfindungsgemäßen Vitamin D-Derivate

x! x=o y xm x=s

worin R7, R'7 und R'7 unabhängig voneinander ein WasserstofFatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeuten, der an beliebigen Stellen durch Oxa-, Thia, oder Azafünktionen (substituiert oder unsubstituiert) oder Sulfoxid oder Sulfongruppen unterbrochen sein kann oder weitere Substituenten (freie oder geschützte Hydroxygruppen, Halogenatome) tragen kann.

Die nachstehenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.

Synthese der Ausgangsverbindungen in der 5-Alkyloxazol-Reihe

(5Z,7£,22£)-( \S,3R)- 1 ,3-Bis[[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-9, 10-secochola- 5,7, 10(19),22-tetraen-24-al 3

a) Eine Menge von 1,40 g (5£,7£,22£)-(lS,3R)-l,3-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)- silyl]oxy]-N-methyl-N-methoxy-9, 10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24-amid 1 (WO 94/07853) werden in 200 ml Toluol gelost und nach Zugabe von 232 mg Anthracen und 4 Tropfen Triethylamin 12 Minuten unter Stickstoff mit einer Quecksilberhochdrucklampe (Heraeus TQ 150) durch Pyrex-Glas bestrahlt Danach wird filtriert und eingeengt Nach mehrmaliger Durchführung dieser Prozedur (1 1 mal) erhalt man 11,4 g (5Z,7£,22£)- ( 1S,3R)- 1 ,3-Bis[[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-N-methyl-N-methoxy-9, 10- secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24-amid 2 als gelbes Ol b) 7,8 g des Amides 2 werden in 39,15 ml THF gelost und tropfenweise bei -78°C mit 49,62 ml Diisobutylaluminiumhydrid (1,2 M in Toluol) behandelt Nach 70 Minuten werden 2,84 ml Methanol bei -78°C zugefügt und danach die Reaktionsmischung in eiskalte Natriumtartrat-Losung eingerührt und mit 370 ml Diethylether 1,5 Stunden gut durchgerührt Die Etherphase wird eingeengt und an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 5,44 g der Titelverbindung 3 als gelbe harzartige Masse anfallen

^] H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ= 0,08 ppm (s, 12H), 0,58 (s, 3H), 0,88 (s, 18H), 1, 17 (d, 3H), 4,20 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,85 (brs, 1H), 5,18 (brs, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,08 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 9,48 (d, 1H)

2-( 1 -Bromcyclopropyl)-5-propyloxazol 7

a) Man rührt eine Mischung aus 2,57 g 1 -Bromcyclopropancarbonsaure 4 [H M R Hoffmann et al J. Org. Chem. 54, 6096 (1989], 2,22 g l-Amino-2-pentanon Hydrochlorid 5 [M Jackman et al J. Am. Chem. Soc. 70, 2884 (1948)] und 3,36 g N,N ^* - Dicyclohexylcarbodiimid in 234 ml Methylenchlorid in Gegenwart von 2,46 ml Triethylamin über Nacht bei Raumtemperatur Danach wird filtriert, das Filtrat eingeengt und der Ruckstand an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert Man erhalt 2,74 g 1- Brom-N-(2-oxopentyl)-cyclopropan-l-carbamid 6 als kristallisierendes Ol •H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ= 0,92 ppm (t, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,68 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 4,12 (d, 2H), 7,58 (brs, 1H)

51

Analog werden erhalten: l-Brom-N-(2-oxopropyl)-cyclopropan-l-carbamid aus 1 -Amino-2-propanon Hydrochlorid [J.D. Hepworth Org. Synth. 45, 1 (1965) l-Brom-N-(2-oxobutyl)-cyclopropan-l-carbamid aus 1 - Amino-2-butanon Hydrochlorid [M. Jackman et al. J. Am. Chem. Soc. 70, 2884 (1948)] l-Brom-N-(2-oxoheptyl)-cyclopropan-l-carbamid aus l-Amino-2-heptanon Hydrochlorid [M. Jackman et al. J. Am. Chem. Soc. 70, 2884 (1948)]

b) 2,14 g 6 und 6,42 g Polyphosphorsäure werden 3,5 Stunden bei 140°C gehalten. Die Reaktionsmischung wird danach mit Eis/Natriumcarbonatlösung versetzt und mit Essigester extrahiert. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert. Es werden 1,47 g der Titelverbindung 7 als gelbes Öl erhalten.

^J H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 0,98 ppm (t, 3H); 1,50 (m, 2H); 1,60 (m, 4H), 2,59 (t, 2H); 6,65 (s, 1H)

2-( 1 -Bromcyclopropyl)-5-methyloxazol 8

4,62 g l-Brom-N-(2-oxopropyl)-cyclopropan-l-carbamid werden in 35,47 ml konzentrierter Schwefelsäure 30 Minuten bei 60°C gehalten. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird in Eiswasser eingerührt und mit Natriumcarbonat Dekahydrat portionsweise basisch gestellt. Anschließend wird mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromatographie des öligen Rückstandes an Kiesel gel mit Essigester/Hexan ergeben 2,79 g der Titelverbindung 8 als gelbliches Öl.

'H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 1,50 ppm (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 6,65 (s, 1H)

Analog werden erhalten:

2-(l-Bromcyclopropyl)-5-ethyloxazol 9 aus l-Brom-N-(2-oxobutyl)-cyclopropan-l- carbamid

*H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 1,24 ppm (t, 3H); 1,50 (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 2,65 (q, 2H); 6,65 (s, 1H)

2-(l-Bromcyclopropyl)-5-pentyloxazol lj) aus l-Brom-N-(2-oxoheptyI)-cyclopropan-l- carbamid

'H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 0,90 ppm (t, 3H); 1,33 (m, 4H); 1,50 (m, 2H); 2,60 (t, 2H); 6,65 (s, 1H)

Beispiel 1

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-(5-Propyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-

5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 12a (5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(5-Propyloxazol-2-yl)-

26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 12b

Man gibt 1,0 g 2-(l-Bromcyclopropyl)-5-propyloxazol 7 in 2,0 ml Diethylether tropfenweise bei -78°C zu 4,78 ml /e/ϊ.-Butyllithium (1,7 M in Pentan) in 13,6 ml Diethylether. Nach 5 Minuten werden 869 mg 3 in 5,44 ml Diethylether hinzugetropft. Nach 10 Minuten läßt man die Reaktionsmischung auf 0°C kommen und rührt dann in gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung ein. Nach Extraktion mit Diethylether und Trocknung über Natriumsulfat werden 1,58 g gelbes Öl erhalten. Durch Chromatographie an Kieselgel mit Essigester/Hexan erhält man in der Elutionsreihenfolge 420 mg (5Z,7£,22£)-(1S,3R,24S)- l,3-Bis[[dimethyl(l,l-dimethyl-ethyl)silyl]oxy]-25-(5-propyl oxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetra-en-24-ol Ha und 380 mg (5Z,7£,22£)-(1S,3R,24R)-1,3- Bis[[dimethyl(l, l-dimethylethyl)-silyl]oxy]-25-(5-propyloxazol-2-yl)-26,27-c yclo-9,10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol üb als Öle.

410 mg IJa werden in 15,9 ml THF mit 841 mg Tetrabutylammoniumfluorid (Trihydrat) über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach werden weitere 420 mg Tetrabutylammoniumfluorid (Trihydrat) zugesetzt und 5 Stunden gerührt. Nach Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung wird mit Essigester extrahiert. Nach der Trocknung der organischen Phase mit Natriumsulfat

wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert Es werden 1 10 mg der Titelverbindung 12a als farbloses Ol erhalten

^J H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ= 0,57 ppm (s, 3H), 1,00 (m, 8H), 1, 15 (m, 2H), 2,55 (t, 2H); 4,12 (d, 2H); 4,23 (m, IH), 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, IH), 5,32 (brs, IH), 5,42 (dd, IH); 5,58 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,38 (d, IH); 6,58 (s, IH)

Analog wird aus 11b mit Tetrabutylammoniumfluorid (Trihydrat) die Titelverbindung 12b als farbloser Schaum erhalten

Η-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 0,57 ppm (s, 3H), 1,00 (m, 8H), 1,15 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 4,12 (d, 2H); 4,23 (m, IH), 4,43 (m, IH), 5,00 (brs, IH), 5,32 (brs, IH); 5,42 (dd, IH); 5,53 (dd, IH), 6,00 (d, IH), 6,38 (d, IH), 6,58 (s, IH)

Beispiel 2

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(5-Methyloxazol-2-yl)-26,27- cyclo-9,10-secocholesta- 5,7, 10(19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol 13b

Ausgehend vom Aldehyd 3 wird analog dem Beispiel 1 mit 2-(l-Bromcyclopropyl)-5- methyloxazol 8 die Titelverbindung 13b als farbloser Schaum erhalten.

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ). δ= 0,57 ppm (s, 3H), 0,97 (m, 2H); 1,05 (m, 3H); 1, 15 (m, 2H); 2,24 (s, 2H); 4, 10 (d, 2H); 4,23 (m, IH), 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, IH), 5,32 (brs, IH), 5,42 (dd, IH), 5,53 (dd, IH); 6,00 (d, IH), 6,38 (d, IH), 6,58 (s, IH)

Beispiel 3

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(5-Ethyloxazol-2-yl)-26,27-c yclo-9,10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol 14b

Ausgehend vom Aldehyd 3 wird analog dem Beispiel 1 mit 2-(l-Bromcyclopropyl)-5- ethyloxazol 9 die Titelverbindung 14b als farbloser Schaum erhalten

Η-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 0,57 ppm (s, 3H), 0,97 (m, 2H), 1,05 (m, 3H), 1,20 (m, 5H), 2,60 (q, 3H); 4,12 (d, 2H), 4,23 (m, IH), 4,43 (m, IH), 5,00 (brs, IH), 5,32 (brs, IH), 5,42 (dd, IH), 5,53 (dd, IH); 6,00 (d, IH), 6,38 (d, IH), 6,58 (s, IH)

Beispiel 4

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(5-Pentyloxazol-2-yl)-26,27- cyclo-9,10-secocholesta- 5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol 15b

Ausgehend vom Aldehyd 3 wird analog dem Beispiel 1 mit 2-(l-Bromcyclopropyl)-5- pentyloxazol U) die Titelverbindung 15b als farbloser Schaum erhalten.

•H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 0,57 ppm (s, 3H); 0,90 (t, 3H); 1,05 (m, 3H); 1,15 (m, 2H); 2,55 (s, 3H); 4, 12 (d, 2H); 4,23 (m, IH); 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,32 (brs, IH); 5,42 (dd, IH); 5,53 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,38 (d, IH); 6,60 (s, IH)

Synthese der Ausgangsmaterialien in der 4-Alkylthiazol-Reihe

2-( 1 -Bromcyclopropyl)-4-ethylthiazol 17

Man rührt 10,0 g 1-Brompropancarbonsäure in 4 173 ml Methylenchlorid mit 8,36 g N- Hydroxysuccinimid für 10 min bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Bei 0°C werden 15,0 g N,N-Dicyclohexylcarbodiimid hinzugegeben und 3 h bei 0°C gerührt. Anschließend werden 10,0 ml einer 33%igen wässrigen Ammoniak-Lösung zugesetzt und weitere 3 h bei 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand (14,12 g farbloser Feststoff) an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert. Es werden 9,01 g 1-Bromcyclopropancarbonsäureamid \6 als farbloser Feststoff (Fp. 104- 107°C) erhalten.

4,64 g 16 in 2,0 ml Toluol werden mit 1,11 g Phosphorpentasulfid und 4,17 g l-Brom-2- butanon (aus 2-Butanon und Brom in Gegenwart von Methanol) 13 min bei 50°C gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit Eis und 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Anschließend wird mit Essigester extrahiert und die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 810 mg der Titelverbindung .17 als gelbes Öl anfallen.

'H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 1,25 ppm (t, 3H); 1,60 (m, 2H), 1,75 (m, 2H); 2,72 (q, 2H); 6,78 (s, IH)

Analog werden erhalten:

2-(l-Bromcyclopropyl)-4-methylthiazol χ8 aus Chloraceton bei 100°C und 30 min Reaktionszeit.

Η-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 1,60 ppm (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 2,38 (s, 3H); 6,78 (s, IH)

2-(l-Bromcyclopropyl)-4-propylthiazol 9 aus 1-Brompentanon bei 50°C und 20 min Reaktionszeit.

Η-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 0,95 ppm (t, 3H); 1,60 (m, 2H); 1,69 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 2,65 (t, 2H); 6,78 (s, IH)

2-(l-Bromcyclopropyl)-4-butylthiazol 20 aus 1 -Brom-2-hexanon bei 100°C und 2 min Reaktionszeit.

>H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ= 0,95 ppm (t, 3H); 1,38 (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 2,68 (t, 2H); 6,78 (s, IH)

Beispiel 5

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-(4-Ethylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta- 5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 22a und (5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(4-Ethylthiazol-2- yl)-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3, 24-triol 22b

2,94 ml rr.-Butyllithium (1.7 M in Pentan) werden bei -20°C unter Stickstoff zu 8 ml Trapp-Mischung (THF, Ether, Pentan = 4: 1 :1) gegeben und auf -1 16°C (Ether, fl. Stickstoff) gekühlt. Danach werden 580 mg 12 in 1 ml Trapp-Mischung zugetropft und 1 h bei -1 16°C gerührt. Anschließend werden 950 mg des Aldehydes 3 in 1 ml Trapp-Mischung zugetropft. Nach 30 min bei dieser Temperatur wird gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung hinzugegeben und mit Essigester extrahiert. Nach Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat und Einengen des Lösungsmittels wird ein Rückstand von 890 mg als gelbes Öl erhalten. Durch Chromatographie an Kieselgel mit Essigester/Hexan erhält man in der Elutionsreihenfolge 210 mg (5Z,7£,22£)-(1S,3R,24S)-1,3-Bis[[dimethyl(l,l- dimethylethyl)silyl]oxy]-25-(4-ethyl-thiazol-2-yl)-26,27-cyc lo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 21a und 200 mg (5Z,7£,22£)-(1S,3R,24R)-1,3- Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]öxy]-25-(4-ethylthiaz ol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 21b als hellgelbe Öle.

210 mg 21a werden in 7 ml THF gelöst und mit 420 mg Tetrabutylammoniumfluorid (Trihydrat) über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehengelassen. Danach gießt man in ein Gemisch von gesättigter Natriumchlorid- und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (50:1), extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 56 mg der Titelverbindung 22a als farblosen Schaum erhält.

Η-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 0,50 ppm (s, 3H); 0,98 (d, 3H); 1,05 (m, 4H), 1,25 (t, 3H); 2,74 (q, 2H); 3,97 (d, IH); 4,23 (m, IH); 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,32 (brs, IH); 5,40 (dd, IH); 5,56 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,38 (d, IH); 6,65 (s, IH)

Analog wird aus 21b mit Tetrabutylammoniumfluorid (Trihydrat) die Titelverbindung 22b als farbloser Schaum erhalten.

•H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ= 0,52 ppm (s, 3H); 0,98 (d, 3H); 1,05 (m, 4H); 1,25 (t, 3H); 2,74 (q, 2H); 3,98 (d, IH); 4,23 (m, IH); 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,32 (brs, IH); 5,38 (dd, IH); 5,51 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,38 (d, IH); 6,65 (s, IH)

Beispiel 6

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(4-Methyithiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 23b

Ausgehend vom Aldehyd 3 wird analog Beispiel 5 mit 2-(l-Bromcyclopropyl)-4- methylthiazol χ8 die Titelverbindung 23b als farbloser Schaum erhalten.

Η-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 0,52 ppm (s, 3H); 1,00 (d, 3H); 1,05 (m, 4H); 2,40 (s, 3H); 3,98 (d, IH); 4,23 (m, IH); 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,32 (brs, IH); 5,38 (dd, IH); 5,51 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,38 (d, IH); 6,65 (s, IH)

Beispiel 7

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(4-Propylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta- 5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol 24b

Ausgehend vom Aldehyd 3 wird analog Beispiel 5 mit 2-(l-Bromcyclopropyl)-4- propylthiazol 19 die Titelverbindung 24b als farbloser Schaum erhalten.

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 0,52 ppm (s, 3H); 0,98 (m, 7H); 1,05 (m, 4H); 2,68 (t, 2H), 3,98 (d, IH); 4,23 (m, IH); 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,32 (brs, IH); 5,38 (dd, IH); 5,50 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,38 (d, IH); 6,65 (s, IH)

Beispiel 8

(5Z,7£,22£)-(l _ι y,3Λ,24R)-25-(4-Butylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10-s ecocholesta- 5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol 25b

Ausgehend vom Aldehyd 3 wird analog Beispiel 5 mit 2-(l-Bromcyclopropyl)-4- butylthiazol 20 die Titelverbindung 25b als farbloser Schaum erhalten.

'H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 0,52 ppm (s, 3H); 0,92 (t, 3H); 0,98 (d, 3H); 1 ,05 (m, 4H), 2,69 (t, 2H); 3,98 (d, IH); 4,23 (m, IH); 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,32 (brs, IH); 5,38 (dd, IH); 5,50 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,38 (d, IH); 6,65 (s, IH)

Synthese der Ausgangsmaterialien in der Phenyl-Reihe

1 -(Phenylcyclopropan- 1 -yl)- 1 -ethanon 28

Man rührt 4,5 g 1-Phenyl-l-cyclopropancarbonsäure 26 in 80 ml Methylenchlorid mit 3,83 g N-Hydroxysuccinimid für 10 min bei Raumtemperatur unter Stickstoff Bei 0°C werden 6,84 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid hinzugegeben und es wird 1,5 h nachgerührt Anschließend gibt man 7,74 ml einer wässrigen Dimethylamin-Lösung hinzu und rührt weitere 30 min bei 0°C und 12 h bei Raumtemperatur. Man engt ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Essigester/Hexan, wobei 4,34 g 1-Phenyl-l- cyclopropancarbonsäure-dimethylamid 2_7 als kristallisierendes Öl anfallen.

Man löst 4,34 g 27 in 189 ml THF, kühlt auf -10°C und tropft unter Stickstoff 21,5 ml Methyllithium-Lösung (1.6 M in Diethylether) zu. Man rührt 2 h bei dieser Temperatur und gießt die Reaktionsmischung dann in gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung. Nach Extraktion mit Essigester wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 3,7 g der Titelverbindung 28 als gelbliches Öl erhält.

(5Z,7£)-(lS,3R)-l,3-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)sily l]oxy]-9,10-secopregna- 5,7,10(19)-trien-20-carbaldehyd 30

Man löst 7,5 g (5£,7£)-(lS,3R)-l,3-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl] oxy]-9,10-seco- pregna-5,7,10(19)-trien-20-carbaldehyd 29 [M.J. Calverley Tetrahedron 43, 4609 (1987)] in 200 ml Toluol, fügt 2 g Anthracen und 0,5 ml Triethylamin hinzu und bestrahlt unter Stickstoffdurchleitung in einer Pyrex-Apparatur mit einer Quecksilberhochdrucklampe für 30 min. Anschließend filtriert man, engt ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Essigester/Hexan, wobei man die Titelverbindung 30 als farblosen Schaum erhält.

Η-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ= 0,05 ppm (s, 12H); 0,55 (s, 3H), 0,88 (s, 18H); 1,1 1 (d, 3H); 2,37 (m, IH); 4,18 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,84 (brs, IH); 5, 17 (brs, IH); 6,00 (d, IH); 6,22 (d, IH)

Beispiel 9

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-Phenyl-26,27-cyclo-9,10-seco cholesta-5,7, 10(19),22-tetraen- 1,3,24-triol 35a und (5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-PhenyI-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 35b

Man tropft 17,4 ml w-Butyllithium-Lösung (1.6 M in Hexan) bei 0°C zu 3,86 ml Diisopropylamin in 20,7 ml THF unter Stickstoff. Man rührt 20 min bei dieser Temperatur, kühlt auf -78°C und tropft dann 4,42 g des Ketons 28 in 6,2 ml THF zu. Nach 1 h bei -78°C werden 2,3 g des Aldehydes 30 in 18,8 ml THF zugegeben und es wird 1 h nachgerührt. Die Reaktionsmischung wird anschließend in eiskalte Ammoniumchlorid-Lösung eingerührt und mit Essigester extrahiert. Nach Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat entfernt man das Solvens und chromatographiert an Kieselgel mit Essigester/Hexan, wobei man 1,57 g (5Z,7£)-(lS,3R)-l,3-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]o xy]-22-hydroxy-25-

(oO

phenyl-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-5,7,10(19)-trien-24-on 31 als farblosen Schaum erhält.

1,57 g 31. werden in 6,3 ml Pyridin gelöst, mit 2,08 ml Essigsäureanhydrid versetzt und über Nacht unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung mit wässriger Oxalsäure (5%) versetzt und mit Essigester extrahiert. Nach Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat und Chromatographie an Kieselgel mit Essigester/Hexan werden 1,44 g (5Z,7£)-(lS,3R)-22-(Acetyloxy)-l,3-bis[[dimethyl(l,l- dimethylethyl)silyl]oxy]-25-phenyl-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-5,7, 10( 19)-trien-24-on 32 als farbloser Schaum erhalten.

1,44 g 32 werden in 40 ml Toluol gelöst und mit 8,13 ml l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7- en (DBU) 30 min bei 40°C unter Stickstoff gerührt. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit 150 ml Essigester und rührt in 600 ml 0.01 N Salzsäure ein. Es wird mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens entfernt, wobei 1,31 g (5Z,7£,22£)-( 1 S,3R)- ,3-Bis[[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-25-phenyl-26,27- cyclo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-on 33 als farbloses Öl erhalten werden. 1,31 g des Enons 33 werden in 3,1 ml THF und 7,2 ml Methanol gelöst und bei 0°C unter Stickstoff mit 7,2 ml einer 0.4 molaren methanolischen Certrichlorid-Heptahydrat-Lösung versetzt. Anschließen gibt man portionsweise 200 mg Natriumborhydrid zu und rührt 40 min bei 0°C nach. Es wird nun Eiswasser zugegeben, mit Essigester extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert, wobei in der Elutionsreihenfolge 133 mg (5Z,7£,22£)-(1S,3R,24S)-1,3- Bis[[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-25-phenyl-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 34a und 374 mg (5Z,7£,22£)-(1S,3R,24R)-1,3- Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-25-phenyl-26,27-c yclo-9,10-secocholesta- 5,7, 10(19),22-tetraen-24-ol 34fe als farblose Schäume anfallen.

133 mg 34a werden in 5,6 ml THF mit 295 mg Tetrabutylammoniumfluorid (Trihydrat) über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird dann in eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung eingerührt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Essigester/Hexan ergeben 38 mg der Titelverbindung 35a als farblosen Schaum.

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 0,57 ppm (s, 3H); 0,85 (m, 4H); 1,05 (d, 3H); 3,78 (d, IH); 4,23 (m, IH); 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,30 (dd, IH); 5,32 (brs, IH); 5,42 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,38 (d, IH); 7,30 (m, 5H)

Analog zu 34a erhält man aus 34b die Titelverbindung 35b als farblosen Schaum.

Η-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 0,57 ppm (s, 3H); 0,85 (m, 4H); 1,00 (d, 3H); 3,70 (d, IH); 4,23 ( , IH); 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,30 (dd, IH); 5,32 (brs, IH); 5,42 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,38 (d, IH); 7,30 (m, 5H)

Synthese der Ausgangsmaterialien in der 4-Alkyl-Phenylreihe

4-Methylbenzolacetaldehyd 37

Man legt 28,5 g Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid in 350 ml Diethylether unter Stickstoff vor. Bei 0°C werden 39,95 ml w-Butyllithium-Lösung (1.6 M in Hexan) zugetropft und es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nun gibt man 10 g 4- Methylbenzaldehyd in 50 ml Diethylether hinzu und rührt eine Stunde nach. Zur Reaktionsmischung wird Natriumchlorid-Lösung gegeben, mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie über Kieselgel mit Essigester/Hexan erhält man 7.8 g l-Methoxy-2-(4-Methylphenyl)-ethen 36 (£, Z-Gemisch) als farbloses Öl, welches in 200 ml Aceton gelöst und unter Stickstoff mit 10 ml 2 N Salzsäure über Nacht gerührt wird. Man gibt Natriumchlorid-Lösung hinzu, extrahiert mit Essigester, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Chromatographische Reinigung an Kieselgel mit Essigester/Hexan ergibt 4,5 g der Titel Verbindung 37 als farbloses Öl.

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 2,38 ppm (s, 3H); 3,68 (d, 2H); 7, 12 (d, 2H); 7,22 (d, 2H); 9,74 (t, IH)

2-(4-Methylphenyl)-2-propenal 38

Man legt 2,57 g des Aldehyds 37 in 300 ml Methylenchlorid unter Stickstoff vor und gibt bei 0°C 6,5 ml Triethylamin und 7,1 g Eschenmoser's Salz hinzu. Nach 2,5 h bei 0°C wird gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 1,94 g der Titelverbindung 38 als farbloses Öl anfallen.

'H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 2,39 ppm (s, 3H); 6,17 (s, IH); 6,62 (s, IH); 7,22 (d, 2H), 7,39 (d, 2H); 9,82 (s, lH)

3 -(4-Methylphenyl)-3 -buten-2-ol 39

Man löst 2,34 g des Aldehydes 38 in 150 ml Diethylether und kühlt unter Stickstoff auf - 78°C Nun werden 20 ml einer Methyllithium-Losung (1.6 M in Diethylether) zugetropft Nach 1,5 h bei dieser Temperatur quencht man mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, extrahiert mit Essigester, wäscht mit Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Losungsmittel Der Ruckstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Essigester/Hexan gereinigt, wobei neben 237 mg des Ausgangsmaterials 1,06 g der Titelverbindung 39 als farbloses Ol anfallen

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ= 2,38 ppm (s, 3H), 1,35 (d, 3H), 4,82 (q, IH), 5,28 (s, IH); 5,34 (s, IH), 7,18 (d, 2H), 7,32 (d, 2H)

3-(4-Methylphenyl)-3-buten-2-on 40

Es werden 2,91 g des Alkohols 39 in 300 ml Methylenchlorid gelost und unter Stickstoff werden 43,5 g Mangandioxid hinzugegeben Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur nach, filtriert über Celite und chromatographiert den Ruckstand an Kieselgel mit Essigester/Hexan, wobei 850 mg der Titelverbindung 40 neben 1,06 g des Ausgangsmaterials als farblose Ole erhalten werden

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ= 2,45 ppm (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 5,94 (s, IH); 6,12 (s, IH), 7,28 (d, 2H), 7,88 (d, 2H)

1 -[ 1 -(4-Methylphenyl)cyclopropyl]ethanon 41

Man legt 507 mg Natriumhydrid (55% in Paraffinol) in 20 ml Dimethylformamid unter Stickstoff ^" bei 0°C vor und gibt 1,36 g Trimethylsulfoniumiodid hinzu Nach 30 min bei dieser Temperatur werden 845 mg des Ketons 40 in 4 ml Dimethylformamid zugetropft Man rührt 1 h bei 0°C nach, quencht dann mit Natriumchlorid-Losung, extrahiert mit Essigester, trocknet über Natriumsulfat und engt ein Nach Chromatographie an Kieselgel mit Essigester/Hexan werden 447 mg der Titelverbindung 41, als farbloses Ol erhalten

>H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ= 1,14 ppm (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 7,28 (d, 2H), 7,88 (d, 2H)

V2>

4-( 1 -Methylethyl)benzolacetaldehyd 43

Man legt 27,7 g Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid in 350 ml Diethylether unter Stickstoff vor. Bei 0°C werden 38,8 ml n-Butyllithium-Lösung (1.6 M in Hexan) zugetropft und es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nun gibt man 12 g 4- Isopropylbenzaldehyd in 50 ml Diethylether hinzu und rührt eine Stunde nach. Zur Reaktionsmischung wird Natriumchlorid-Lösung gegeben, mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie über Kieselgel mit Essigester/Hexan erhält man 8,1 g l-Methoxy-2-[4-(l-Methylethyl)phenyl]-ethen 42 (£, Z- Gemisch) als farbloses Öl, welches in 200 ml Aceton gelöst und unter Stickstoff mit 10 ml 2 N Salzsäure über Nacht gerührt wird. Man gibt Natriumchlorid-Lösung hinzu, extrahiert mit Essigester, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Chromatographische Reinigung an Kieselgel mit Essigester/Hexan ergibt 5,1 g der Titelverbindung 43 als farbloses Öl.

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 1,28 ppm (d, 6H); 2,92 (hept, IH); 3,68 (d, 2H); 7, 16 (d, 2H); 7,24 (d, 2H); 9,73 (t, IH)

2-[4-( 1 -Methylethyl)phenyl]-2-propenal 44

Man legt 4,65 g des Aldehyds 43 in 300 ml Methylenchlorid unter Stickstoff ^* vor und gibt bei 0°C 7,9 ml Triethylamin und 6,9 g Eschenmoser's Salz hinzu. Nach 2,5 h bei 0°C wird gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 3,84 g der Titelverbindung 44 als farbloses Öl anfallen.

'H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 1,28 ppm (d, 6H); 2,93 (hept, IH); 6, 15 (s, IH); 6,62 (s, IH); 7,26 (d, 2H); 7,41 (d, 2H); 9,81 (s, IH)

3-[4-( 1 -Methylethyl)phenyl]-3-buten-2-ol 45

Man löst 6, 1 g des Aldehydes 44 in 250 ml Diethylether und kühlt unter Stickstoff auf - 78°C. Nun werden 35,8 ml einer Methyllithium-Lösung (1.6 M in Diethylether) zugetropft. Nach 1,5 h bei dieser Temperatur quencht man mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, extrahiert mit Essigester, wäscht mit Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat

(oLs-

und entfernt das Losungsmittel Der Ruckstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Essigester/Hexan gereinigt, wobei 2,8 g der Titel Verbindung 45 als farbloses Ol anfallen

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ= 1,27 ppm (d, 6H), 2,92 (hept, IH), 1,33 (d, 3H), 4,83 (q, IH), 5,29 (s, IH), 5,34 (s, IH), 7,20 (d, 2H), 7,34 (d, 2H)

3-[4-( 1 -Methylethyl)phenyl]-3-buten-2-on 46

Es werden 2,75 g des Alkohols 45 in 300 ml Methylenchlorid gelost und unter Stickstoff werden 25,1 g Mangandioxid hinzugegeben Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur nach, filtriert über Celite und chromatographiert den Ruckstand an Kieselgel mit Essigester/Hexan, wobei 937 mg der Titelverbindung 46 neben 635 mg des Ausgangsmaterials als farblose Ole erhalten werden

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ )- δ= 1,28 ppm (d, 6H), 2,46 (s, 3H), 2,93 (hept, IH), 5,97 (s, IH), 6,14 (s, IH), 7,33 (d, 2H), 7,98 (d, 2H)

1 -[ 1 -[4-( 1 -Methylethyl)phenyl]cyclopropyl]ethanon 47

Man legt 474 mg Natriumhydrid (55% in Paraffinol) in 20 ml Dimethylformamid unter Stickstoff bei 0°C vor und gibt 1,29 g Trimethylsulfoniumiodid hinzu Nach 30 min bei dieser Temperatur werden 930 mg des Ketons 46 in 4 ml Dimethylformamid zugetropft Man rührt 1 h bei 0°C nach, quencht dann mit Natriumchlorid-Losung, extrahiert mit Essigester, trocknet über Natriumsulfat und engt ein Nach Chromatographie an Kieselgel mit Essigester/Hexan werden 447 mg der Titelverbindung 47 als farbloses Ol erhalten

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ= 1,18 ppm (m, 2H), 1,28 (d, 6H), 1,60 (m, 2H), 2,92 (hept, IH), 2,02 (s, 3H), 7,20 (d, 2H), 7,30 (d, 2H)

4-Butylbenzolacetaldehyd 49

Man legt 21,1 g Methoxymethyltnphenylphosphoniumchlorid in 280 ml Diethylether unter Stickstoff vor Bei 0°C werden 29,6 ml w-Butyllithium-Losung (1 6 M in Hexan) zugetropft und es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt Nun gibt man 10 g 4- Butylbenzaldehyd in 40 ml Diethylether hinzu und rührt eine Stunde nach Zur Reaktionsmischung wird Natriumchlorid-Losung gegeben, mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Nach Chromatographie über Kieselgel mit

5

Essigester/Hexan erhalt man 6,7 g 2-(4-Butylphenyl)-l-methoxyethen 48 (£, Z-Gemisch) als farbloses Ol, welches in 200 ml Aceton gelost und unter Stickstoff mit 10 ml 2 N Salzsaure über Nacht gerührt wird Man gibt Natriumchlorid-Losung hinzu, extrahiert mit Essigester, trocknet über Natriumsulfat und engt ein Chromatographische Reinigung an Kieselgel mit Essigester/Hexan ergibt 3,9 g der Titelverbindung 49 als farbloses Ol.

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ= 0,95 ppm (t, 3H), 1,37 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 3,68 (d, 2H), 7, 14 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 9,74 (t, IH)

3-(4-Butylphenyl)-3-buten-2-ol 5J.

Man legt 3,86 g des Aldehyds 43 in 300 ml Methylenchlorid unter Stickstoff vor und gibt bei 0°C 6,0 ml Triethylamin und 5,3 g Eschenmoser's Salz hinzu Nach 2,5 h bei 0°C wird gesattigte Ammomumchlorid-Losung zugegeben, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Natriumchlorid-Losung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Der Ruckstand wird an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 3,24 g 2-(4- Butylphenyl)-2-propen-l-al 50 als farbloses Ol anfallen, die in 200 ml Diethylether gelost und unter Stickstoff auf -78°C gekühlt werden Nun werden 27,4 ml einer Methyllithium- Losung (1 6 M in Diethylether) zugetropft Nach 1,5 h bei dieser Temperatur quencht man mit gesättigter Ammomumchlorid-Losung, extrahiert mit Essigester, wascht mit Natriumchlorid-Losung, trocknet über Natπumsulfat und entfernt das Losungsmittel Der Ruckstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Essigester/Hexan gereinigt, wobei 1,8 g der Titelverbindung 51 als farbloses Ol anfallen

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ= 0,97 ppm (t, 3H), 1,35 (d, 3H), 1,61 (m, 4H), 2,62 (t, 2H), 4,83 (q, IH), 5,29 (s, IH), 5,34 (s, IH), 7,18 (d, 2H), 7,33 (d, 2H)

3-(4-Butylphenyl)-3-buten-2-on 52

Es werden 1,07 g des Alkohols 51 in 100 ml Methylenchlorid gelost und unter Stickstoff werden 9,1 g Mangandioxid hinzugegeben Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur nach, filtriert über Celite und chromatographiert den Ruckstand an Kieselgel mit Essigester/Hexan, wobei 301 mg der Titelverbindung 52 neben 395 mg des Ausgangsmaterials als farblose Ole erhalten werden

»H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ) δ= 0,95 ppm (t, 3H), 1,37 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 5,94 (s. IH), 6,12 (s, IH), 7, 18 (d, 2H), 7,22 (d, 2H)

l-[l-(4-Butylphenyl)cyclopropyl]ethanon 53

Man legt 507 mg Natriumhydrid (55% in Paraffinol) in 20 ml Dimethylformamid unter Stickstoff bei 0°C vor und gibt 1,38 g Trimethylsulfoniumiodid hinzu Nach 30 min bei dieser Temperatur werden 1,06 g des Ketons 52 in 4 ml Dimethylformamid zugetropft Man rührt 1 h bei 0°C nach, quencht dann mit Natriumchlorid-Losung, extrahiert mit Essigester, trocknet über Natriumsulfat und engt ein Nach Chromatographie an Kieselgel mit Essigester/Hexan werden 702 mg der Titelverbindung 53 als farbloses Ol erhalten

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ= 0,96 ppm (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 1,37 (hex, 2), 1,59 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,02 (s, 3H), 7,17 (d, 2H), 7,29 (d, 2H)

Beispiel 10

(5Z,7£)-(lS,3R,24R)-25-(4-Methylphenyl)-26,27-cyclo-9,10 -secocholesta-

5,7,10(19),20(22)-tetraen- 1 ,3,24-triol 59b, (5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-25-(4-Methylphenyl)-

26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 60a und (5Z,7£,22£)-

(lS,3R,24R)-25-(4-Methylphenyl)-26,27-cyclo-9,10-secochol esta-5,7, 10(19),22-tetraen-

1.3.24-triol 60b

Man tropft 1,01 ml /7-Butyllithium-Losung (1 6 M in Hexan) bei 0°C zu 0,33 ml Diisopropylamin in 10 ml THF unter Stickstoff Man rührt 20 min bei dieser Temperatur, kühlt auf -78°C und tropft dann 440 mg des Ketons 41 in 2 ml THF zu Nach 1 h bei -78°C werden 500 mg des Aldehydes 30 in 10 ml THF zugegeben und es wird 1 h nachgerührt Die Reaktionsmischung wird anschließend in eiskalte Ammoniumchlorid-Losung eingerührt und mit Essigester extrahiert Nach Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat entfernt man das Solvens und chromatographiert an Kieselgel mit Essigester/Hexan, wobei man 529 mg (5Z,7£)-(lS,3R)-l,3-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]o xy]-22-hydroxy- 25-(4-methyl-phenyl)-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5,7,10(19 )-trien-24-on 54 als farblosen Schaum erhalt

529 mg 54 werden in 20 ml Toluol gelost, mit 0,34 ml Essigsaureanhydrid, 0,49 ml Triethylamin sowie einer Spatelspitze Dimethylaminopyridin (DMAP) versetzt und über Nacht unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt Danach wird die Reaktionsmischung

(ol

mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung behandelt und mit Essigester extrahiert. Nach Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat und Chromatographie an Kieselgel mit Essigester/Hexan werden 439 mg (5Z,7£)-(lS,3R)-22-(Acetyloxy)-l,3- bis[[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-25-(4-methylphenyl)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7,10(19)-trien-24-on 55 als farbloser Schaum erhalten, der in 20 ml Toluol gelöst und mit 3 ml l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) 30 min bei 40°C unter Stickstoff gerührt wird. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Essigester und säuert mit 0.01 N Salzsäure an. Es wird mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens entfernt, wobei 395 mg (5Z,7£,22£)-(1S,3R)-1,3-Bis[[dimethyl(l,l- dimethylethyl)silyl]oxy]-25-(4-methylphenyl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-5,7, 10( 19),22- tetraen-24-on 56 als farbloses Öl erhalten werden.

56: »H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 0,05 ppm (s, 6H); 0,49 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,97 (d, 3H); 1,11 (m, 4H); 2,38 (s, 3H); 4,19 (m, IH); 4,38 (m, IH), 4,86 (s, IH); 5,18 (s, IH); 5,99 (d, IH); 6,01 (d, IH); 6,22 (d, IH); 6,63 (d, IH); 7,15 (d, 2H); 7,22 (d, 2H)

395 mg des Enons 56 werden in 2 ml THF und 4 ml Methanol gelöst und bei 0°C unter Stickstoff mit 217 mg Certrichlorid (Heptahydrat) behandelt. Anschließend gibt man 18 mg Natriumborhydrid zu und rührt 2 h bei 0°C nach. Es wird nun Eiswasser zugegeben, mit Essigester extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei in der Elutionsreihenfolge 115 mg (5Z,7£)- (lS,3R,24Λ)-l,3-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]- 25-(4-methylphenyl)-26,27- cyclo-9, 10-secocholesta-5,7,10(19),20(22)-tetraen-24-ol 57b, 50 mg (5Z,7£,22£)- ( \S,3R,24S)- 1 ,3-Bis[[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-25-(4-methylphenyl)-26,27- cyclo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 58a und 30 mg (5Z,7£,22£)- (lS,3R,24R)-l,3-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-2 5-(4-methylphenyl)-26,27- cyclo-9, 10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 58b als farblose Schäume anfallen. 115 mg 57b werden in 15 ml THF gelöst und unter Stickstoff ^" mit 468 mg Tetrabutylammoniumfluorid (Trihydrat) über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt dann gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung zu und extrahiert mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Essigester/Hexan ergeben 31 mg der Titelverbindung 59b als farblosen Schaum.

»H-NMR (300 MHz, CD ₂ C1 ₂ ): δ= 0,41 ppm (s, 3H); 1,56 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 3,17 (m, IH); 4,18 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,96 (s, IH); 5,22 (t, IH); 5,28 (s, IH); 6,01 (d, IH); 6,34 (d, IH); 7,08 (d, 2H); 7,22 (d, 2H)

(c&

Analog zu 59b erhält man aus 58a sowie 58b die Titelverbindungen 60a und 60b als farblose Schäume.

60a: »H-NMR (300 MHz, CD ₂ C1 ₂ ): δ= 0,52 ppm (s, 3H); 0,99 (d, 3H); 2,28 (s, 3H); 3,67

(m, IH); 4,18 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,96 (s, IH); 5,28 (dd, IH); 5,29 (s, IH); 5,39 (dd,

IH); 6,01 (d, IH); 6,36 (d, IH), 7,08 (d, IH); 7,19 (d, IH)

60b: »H-NMR (300 MHz, CD ₂ C1 ₂ ): δ= 0,53 ppm (s, 3H); 0,98 (d, 3H); 3,28 (s, 3H); 3,70

(m, IH); 4,18 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,96 (s, IH); 5,27 (dd, IH); 5,29 (s, IH); 5,37 (dd,

IH); 6,01 (d, IH); 6,36 (d, IH); 7,09 (d, IH); 7,20 (d, IH)

Beispiel 11

(5Z,7£)-(lS,3R,24R)-25-[4-(l-Methylethyl)phenyl]-26,27-c yclo-9,10-secocholesta-

5,7, 10(19),20(22)-tetraen-l,3,24-triol 66b, (5Z,7£,22£)-(lS,3R,245)-25-[4-(l-

Methylethyl)-phenyl]-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol 67a und (5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-[4-(l-Methylethyl)phenyl]-26,27 -cyclo-9,10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 67b

Man tropft 1, 1 1 ml «-Butyllithium-Lösung (1.6 M in Hexan) bei 0°C zu 0,36 ml Diisopropylamin in 10 ml THF unter Stickstoff. Man rührt 20 min bei dieser Temperatur, kühlt auf -78°C und tropft dann 560 mg des Ketons 47 in 2 ml THF zu. Nach 1 h bei -78°C werden 500 mg des Aldehydes 30 in 10 ml THF zugegeben und es wird 1 h nachgerührt. Die Reaktionsmischung wird anschließend mit Ammoniumchlorid-Lösung behandelt und mit Essigester extrahiert. Nach Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat entfernt man das Solvens und chromatographiert an Kieselgel mit Essigester/Hexan, wobei man 497 mg (5Z,7£)-(lS,3R)-l,3-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]o xy]-22-hydroxy- 25-[4-( 1 -methyl-ethyl)phenyl]-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-5,7, 10( 19)-trien-24-on 61 als farblosen Schaum erhält.

490 mg 61 _, werden in 20 ml Toluol gelöst, mit 0,30 ml Essigsäureanhydrid, 0,44 ml Triethylamin sowie einer Spatelspitze Dimethylaminopyridin (DMAP) versetzt und über Nacht unter Stickstoff ^" bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung behandelt und mit Essigester extrahiert. Nach Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat und Chromatographie an Kieselgel mit Essigester/Hexan werden 379 mg (5Z,7£)-(lS,3R)-22-(Acetyloxy)-l,3- bis[[dimethyl(l , 1 -dimethylethyl)silyt]oxy]-25-[4-(l -methylethyl)phenyl]-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7,10(19)-trien-24-on 62 als farbloser Schaum erhalten, der in 20 ml Toluol gelöst und mit 3 ml l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) 30 min bei 40°C unter

Stickstoff gerührt wird Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Essigester und säuert mit 0 01 N Salzsaure an Es wird mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens entfernt, wobei 355 mg (5Z,7£,22£)-(1S,3R)-1,3-Bis[[dimethyl(l,l- dimethylethyl)silyl]oxy]-25-[4-( 1 -methylethyl)phenyl]-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-24-on 63 als farbloses Ol erhalten werden

63 »H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ= 0,06 ppm (s, 6H), 0,48 (s, 3H), 0,90 (s, 18H), 0,98 (d, 3H), 1,29 (d, 6H), 2,92 (hept, IH), 4,18 (m, IH), 4,37 (m, IH), 4,85 (s, IH), 5,18 (s, IH), 5,95 (d, IH), 6,00 (d, IH), 6,22 (d, IH), 6,60 (d, IH), 7,20 (d, 2H), 7,23 (d, 2H) 350 mg des Enons 63 werden in 2 ml THF und 4 ml Methanol gelost und bei 0°C unter Stickstoff ^" mit 190 mg Certrichlorid-Heptahydrat behandelt Anschließend gibt man 16 mg Natriumborhydrid zu und rührt 2 h bei 0°C nach Es wird nun Eiswasser zugegeben, mit Essigester extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet Der Ruckstand wird an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei in der Elutionsreihenfolge 27 mg (5Z,7£)- (lS,3R,24R)-l,3-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-2 5-[4-(l-methylethyl)phenyl]- 26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),20(22)-tetraen-24-o l 64_2, 40 mg (5Z,7£,22£)- (lS,3R,24S)-l,3-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-2 5-[4-(l-methylethyl)phenyl]- 26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 65a und 48 mg (5Z,7£,22£)- (1S,3R,24R)- 1 ,3-Bis[[dimethyl(l , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-25-[4-( 1 -methylethyl)phenyl]- 26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5,7, 10(19),22-tetraen-24-ol 65b als farblose Schaume anfallen

27 mg 64b werden in 5 ml THF gelost und unter Stickstoff mit 1 12 mg Tetrabutylammoniumfluorid (Trihydrat) über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Man gibt dann gesattigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung zu und extrahiert mit Essigester Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natπumsulfat getrocknet und eingeengt Chromatographie des Ruckstandes an Kieselgel mit Essigester/Hexan ergeben 12 mg der Titelverbindung 66b als farblosen Schaum

»H-NMR (300 MHz, CD ₂ C1 ₂ ) δ= 0,45 ppm (s, 3H), 1,23 (d, 6H), 1,56 (s, 3H), 2,86 (hept, IH), 3,18 (m, IH), 4,17 (m, IH), 4,37 (m, IH), 4,96 (s, IH), 5, 18 (s, IH), 5,25 (t, IH), 6,00 (d, IH), 6,36 (d, IH), 7,14 (d, 2H), 7,27 (d, 2H)

Analog zu 66b erhalt man aus 65a sowie 65b die Titelverbindungen 62a und 67b als farblose Schäume

67a »H-NMR (300 MHz, CD ₂ C1 ₂ ) δ= 0,52 ppm (s, 3H), 0,98 (d, 3H), 1,20 (d, 6H), 2,86 (hept, IH), 3,71 (m, IH), 4,17 (m, IH), 4,37 (m, IH), 4,95 (s, IH), 5,28 (s, IH), 5,30 (dd, IH), 5,39 (dd, IH), 5,99 (d, IH), 6,34 (d, IH), 7,10 (d, IH), 7,22 (d, IH) 67b »H-NMR (300 MHz, CD ₂ C1 ₂ ) δ= 0,53 ppm (s, 3H), 0,99 (d, 3H), 1,21 (d, 6H), 2,86 (hept, IH), 3,67 (m, IH), 4,17 (m, IH), 4,37 (m, IH), 4,96 (s, IH), 5,28 (s, IH), 5,29 (dd, IH), 5,38 (dd, IH), 6,01 (d, IH), 6,37 (d, IH), 7,13 (d, IH), 7,25 (d, IH)

Beispiel 12

(5Z,7£)-( lS,3R,24R)-25-(4-Butylphenyl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta- 5,7,10(19),20(22)-tetraen-l,3,24-triol 21b, (5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(4-Butylphenyl)- 26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-t riol 74a und (5Z,7£,22£)- (lS,3R,24R)-25-(4-Butylphenyl)-26,27-cyclo-9,10-secocholesta -5,7,10(19),22-tetraen- 1.3.24-triol 74b

Man tropft 1,28 ml w-Butyllithium-Losung (1 6 M in Hexan) bei 0°C zu 0,42 ml Diisopropylamin in 10 ml THF unter Stickstoff Man rührt 20 min bei dieser Temperatur, kühlt auf -78°C und tropft dann 692 mg des Ketons 53 in 4 ml THF zu Nach 1 h bei -78°C werden 484 mg des Aldehydes 30 in 10 ml THF zugegeben und es wird 1 h nachgeruhrt Die Reaktionsmischung wird anschließend mit Ammoniumchlorid-Losung behandelt und mit Essigester extrahiert Nach Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat entfernt man das Solvens und chromatographiert an Kieselgel mit Essigester/Hexan, wobei man 456 mg (5Z,7£)-(15,3R)-l,3-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]o xy]-25-(4- butylphenyl)-22-hydroxy-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-5,7,10(19)-trien-24-on 68 als farblosen Schaum erhalt

450 mg 68 werden in 18 ml Toluol gelost, mit 0,27 ml Essigsaureanhydrid, 0,40 ml Triethylamin sowie einer Spatelspitze Dimethylaminopyridin (DMAP) versetzt und über Nacht unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt Danach wird die Reaktionsmischung mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung behandelt und mit Essigester extrahiert Nach Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat und Chromatographie an Kieselgel mit Essigester/Hexan werden 399 mg (5Z,7£)-(lS,3R)-22-(Acetyloxy)-l,3- bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-25-(4-butylρheny l)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5,7,10(19)-trien-24-on 69 als farbloser Schaum erhalten, der in 18 ml Toluol gelost und mit 2,7 ml l,8-Diazabicyclo[5 4 0]undec-7-en (DBU) 30 min bei 40°C unter Stickstoff gerührt wird Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Essigester und säuert mit 0 01 N Salzsaure an Es wird mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens entfernt, wobei 357 mg (5Z,7£,22£)-(1S,3R)-1,3-Bis[[dimethyl(l, l-

dιmethylethyl)silyl]oxy]-25-(4-butylphenyl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-5,7, 10( 19),22- tetraen-24-on 70 als farbloses Ol erhalten werden

70 »H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ= 0,08 ppm (s, 6H), 0,48 (s, 3H), 0,89 (s, 18H), 0,93 (t, 3H), 0,95 (d, 3H), 2,62 (t, 2H), 4,19 (m, IH), 4,38 (m, IH), 4,86 (s, IH), 5,18 (s, IH), 5,97 (d, IH), 6,00 (d, IH), 6,22 (d, IH), 6,63 (d, IH), 7,16 (d, 2H), 7,22 (d, 2H)

350 mg des Enons 10 _, werden in 2 ml THF und 4 ml Methanol gelost und bei 0°C unter Stickstoff mit 186 mg Certrichlorid-Heptahydrat behandelt Anschließend gibt man 16 mg Natriumborhydrid zu und rührt 2 h bei 0°C nach Es wird nun Eiswasser zugegeben, mit Essigester extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet Der Ruckstand wird an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei in der Elutionsreihenfolge 24 mg (5Z,7£)- (lS,3R,24/?)-l,3-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]- 25-(4-butylphenyl)-26,27- cyclo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),20(22)-tetraen-24-ol 21b, 40 mg (5Z,7£,22£)- (lS,3R,24S)-l,3-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-2 5-(4-butylphenyl)-26,27-cyclo- 9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 2?a und 51 mg (5Z,7£,22£)-(1S,3R,24R)- 1 ,3-Bis[[dimethyl( 1 , 1 -dιmethylethyl)silyl]oxy]-25-(4-butylphenyl)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 72b als farblose Schaume anfallen 24 mg 2U_ _. werden in 5 ml THF gelost und unter Stickstoff mit 97 mg Tetrabutylammoniumfluorid (Trihydrat) über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Man gibt dann gesattigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung zu und extrahiert mit Essigester Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Chromatographie des Ruckstandes an Kieseigel mit Essigester/Hexan ergeben 13 mg der Titelverbindung 73b als farblosen Schaum

»H-NMR (300 MHz, CD ₂ C1 ₂ ) δ= 0,42 ppm (s, 3H), 0,91 (t, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 3,18 (m, IH), 4,17 (m, IH), 4,38 (m, IH), 4,98 (s, IH), 5,25 (t, IH), 5,30 (s, IH), 6,02 (d, IH), 6,36 (d, IH), 7,09 (d, 2H), 7,27 (d, 2H)

Analog zu 73b erhalt man aus 72a sowie 72b die Titelverbindungen 74a und 74b als farblose Schaume

74a »H-NMR (300 MHz, CD ₂ C1 ₂ ) δ= 0,55 ppm (s, 3H), 0,92 (t, 3H), 0,98 (d, 3H), 2,58 (t, 2H), 3,71 (m, IH), 4, 16 (m, IH), 4,37 (m, IH), 4,97 (s, IH), 5,29 (s, IH), 5,31 (dd, IH), 5,39 (dd, IH), 6,00 (d, IH), 6,36 (d, IH), 7,08 (d, IH), 7,23 (d, IH)

IX

74b »H-NMR (300 MHz, CD ₂ C1 ₂ ) δ= 0,56 ppm (s, 3H), 0,93 (t, 3H), 0,98 (d, 3H), 2,58 (t, 2H), 3,68 (m, IH), 4,17 (m, IH), 4,38 (m, IH), 4,98 (s, IH), 5,28 (dd, IH), 5,29 (s, IH), 5,38 (dd, IH), 6,01 (d, IH), 6,37 (d, IH), 7,08 (d, IH), 7,22 (d, IH)

Synthese der Ausgangsmaterialien in der 4-Al yloxazol-Reihe

2-( 1 -Bromcyclopropyl)-4-methyloxazol 22

Man gibt 7,45 g N,N'-Dιcyclohexylcarbodiimid bei 0°C unter Stickstoff zu einer Losung von 5,0 g 1-Bromcyclopropancarbonsaure 4 und 4,18 g N-Hydroxysuccinimid in 87 ml Methylenchlorid und rührt 1,5 h nach Anschließend werden 9,40 g 2- Aminopropionaldehyddimethylacetal hinzugefügt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt Nach Verdünnung mit Methylenchlorid wird filtriert, eingeengt und der Ruckstand an Kieselgel mit Essigester Hexan chromatographiert Es werden 6,18 g l-Brom-N-[(2,2- dimethoxy-l-methyl)ethyl]-cyclopropan-l-carboxamid 75 als farbloses trübes Ol erhalten, welches in 247 ml Acetonitril aufgenommen und mit 12,4 ml 2 N Salzsaure 7 h bei Raumtemperatur gerührt wird Nach Zugabe von Natriumchlorid-Losung wird mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Losungsmittel entfernt Der Ruckstand wird an Kieselgel mit Essigester Hexan chromatographiert, wobei 3,83 g 1- Brom-N-[(l-formyl)ethyl]cyclopropyl-l-carboxamid 7_6 anfallen

3,43 g des Amids 76, 5,54 g Hexachlorethan und 7,62 ml Triethylamin werden in 47 ml Acetonitril gelost und auf -25°C gekühlt Man gibt 6, 14 g Triphenylphosphin hinzu und rührt 4,5 h bei Raumtemperatur nach Es wird nun filtiert, eingeengt und der Ruckstand an Kieselgel mit Essigester Hexan chromatographiert, wobei 2,06 g der Titelverbindung 22 als gelbes Ol erhalten werden

»H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ) δ= 1,50 ppm (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 7,32 (s, IH)

2-( 1 -Bromcyclopropyl)-4-ethyloxazol 80

Man gibt 7,45 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid bei 0°C unter Stickstoff zu einer Losung von 5,0 g 1-Bromcyclopropancarbonsaure 4 und 4,18 g N-Hydroxysuccinimid in 87 ml Methylenchlorid und rührt 1,5 h nach Anschließend werden 7,46 ml 2-Amino-l-butanol hinzugefügt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt Nach Verdünnung mit Methylenchlorid wird filtriert, eingeengt und der Ruckstand an Kieselgel mit Essigester/Hexan

chromatographiert. Es werden 5,44 g l-Brom-N-[(l-hydroxymethyl)propyl]-cyclopropan- 1-carboxamid 25 als gelbliches Öl erhalten.

2,23 ml Oxalylchlorid in 102 ml Methylenchlorid werden bei -78°C unter Stickstoff mit 3,6 ml Dimethylsulfoxid in 41 ml Methylenchlorid tropfenweise versetzt. Anschließend werden 5,43 g des Amidalkohols 78 in 41 ml Methylenchlorid und nach 15 min 14,3 ml Triethylamin bei -78°C zugetropft. Nach weiteren 30 min gibt man Natriumchlorid- Lösung hinzu, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 3,4 g 1- Brom-N-[(l-formyl)propyl]-cyclopropan-l-carboxamid 22 als gelbes Öl erhalten werden, welches analog der Reaktion des Amids 26 in die Titelverbindung 80 überführt wird.

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 1,19 ppm (t, 3H); 1,50 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 2,50 (q, 2H); 7,29 (s, IH)

2-( 1 -Bromcyclopropyl)-4-propyloxazol 8J,

Analog der Synthese des Oxazols 80 wird unter Verwendung von 2-Aminopentanol die Titelverbindung 81 erhalten.

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 0,92 ppm (t, 3H); 1,50 (m, 2H); 1,62 (m, 4H), 2,45 (t, 2H); 7,30 (s, IH)

Beispiel 13

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,245)-25-(4-Methyloxazol-2-yl)-26,27- cyclo-9,10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 83a und (5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(4-Methyloxazol- 2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol 83b

Man legt 2,75 ml ter/.-Butyllithium (1.7 M in Pentan) bei -20°C unter Stickstoff ^* in 8 ml Diethylether vor, kühlt auf -78°C und tropft 505 mg 2-(l-Bromcyclopropyl)-4- methyloxazol 22 in 1,15 ml Diethylether zu. Nach 5 min tropft man den Aldehyd 3 in 3 ml Diethylether hinzu, rührt 10 min bei -78°C und läßt dann in 1,5 h auf 0°C kommen. Anschließend gibt man Ammoniumchlorid-Lösung zu, extrahiert mit Essigester, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man in der Elutionsreihenfolge 180 mg (5Z,7£,22£)- (lS,3R,24S)-l,3-Bis-[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]- 25-(4-methyloxazol-2-yl)- 26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 82a und 180 mg (5Z,7£,22£)-

(15,3R,24R)-l,3-Bis-[[dimethyl(l, l-dimethylethyl)silyl]oxy]-25-(4-methyloxazol-2-yl)- 26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 82b als farblose Ole erhalt 180 mg des Disilylethers 82a werden in 7,3 ml THF gelost und mit 384 mg Tetrabutylammoniumfluorid (Trihydrat) über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt Man gibt dann ein Gemisch von Natriumchlorid und Natriumhydrogencarbonat- Lösung hinzu, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Natriumchlorid- Losung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Solvens Der Ruckstand wird an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 63 mg der Titel Verbindung 83a als farblosen Schaum erhalt

'H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ= 0,52 ppm (s, 3H), 1,00 (d, 3H), 1,05 (m, 4H), 2,1 1 (s, 3H), 4,10 (m, 2H), 4,23 (m, IH), 4,43 (m, IH), 5,00 (brs, IH), 5,32 (brs, IH), 5,42 (dd, IH), 5,58 (dd, IH), 6,00 (d, IH), 6,38 (d, IH), 7,18 (s, IH)

Analog erhalt man aus dem Disilylether 82b die Titelverbindung 83b als farblosen Schaum

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ= 0,52 ppm (s, 3H), 0,98 (d, 3H), 1,05 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 4,08 (m, IH), 4,21 (m, IH), 4,40 (m, IH), 4,48 (brs, IH), 5,30 (brs, IH), 5,40 (dd, IH), 5,51 (dd, IH), 5,98 (d, IH), 6,35 (d, IH), 7,18 (s, IH)

Beispiel 14

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(4-Ethyloxazol-2-yl)-26,27-c yclo-9,10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol S4b

Analog Beispiel 13 wird aus dem Aldehyd 3 und dem Oxazol 80 die Titelverbindung 84b als farbloser Schaum erhalten

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ= 0,52 ppm (s, 3H), 0,98 (d, 3H), 1,08 (t, 3H), 2,48 (q, 2H), 4,09 (d, IH), 4,23 (m, IH), 4,43 (m, IH), 4,47 (brs, IH), 5,30 (brs, IH), 5,40 (dd, IH), 5,52 (dd, IH), 6,00 (d, IH), 6,36 (d, IH), 7,15 (s, IH)

Beispiel 15

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(4-Propyloxazol-2-yl)-26,27- cyclo-9,10-secocholesta- 5,7,10(1 ),22-tetraen- 1 ,3 ,24-tπol 85b

Analog Beispiel 13 wird aus dem Aldehyd 3 und dem Oxazol 8 . die Titelverbindung 85b als farbloser Schaum erhalten.

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 0,50 ppm (s, 3H); 0,91 (t, 3H); 0,98 (d, 3H); 1,20 (m, 4H); 2,40 (t, 2H); 4,08 (d, IH); 4,20 (m, IH); 4,40 (m, IH); 4,45 (brs, IH); 5,28 (brs, IH); 5,38 (dd, IH); 5,50 (dd, IH); 5,95 (d, IH); 6,45 (d, IH); 7,15 (s, IH)

Beispiel 16

(5Z,7£,22£)-(15,3R,24R)-25-(5-Butyloxazol-2-yl)-26,27-c yclo-9,10-secocholesta- 5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 88b

Analog Amid 6 wird l-Brom-N-(2-oxohexyl)-cyclopropan-l-carbamid 86 hergestellt und wie für Verbindung 8 beschrieben in 2-(l-Bromcyclopropyl)-5-butyloxazol 8_2 überführt.

87: »H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 0,92 ppm (t, 3H); 1,40 (m, 2H); 1,50 (m, 2H), 1,60 (m, 4H); 2,60 (t, 2H); 6,65 (s, IH)

Analog dem Beispiel 1 wird aus dem Aldehyd 3 und dem Oxazol 8_2 die Titelverbindung 88b als farbloser Schaum erhalten.

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 0,57 ppm (s, 3H); 0,90 (t, 3H); 0,97 (m, 2H); 1,05 (d, 3H); 1,15 (m, 2H); 2,58 (m, 3H); 4,12 (d, IH); 4,23 (m, IH); 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,32 (brs, IH); 5,42 (dd, IH); 5,53 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,38 (d, IH); 6,58 (s, IH) Ausgangsmaterialien in der 5-Alkyl-Thiazolreihe

2-( 1 -Bromcyclopropyl)- 5 -butylthiazol 89

500 mg des Amides 86 und 212 mg Phosphorpentasulfid werden in 2 ml Dioxan 25 min auf 100°C erhitzt und nach Abkühlung in verdünnte Natronlauge gegossen. Nach Extraktion mit Essigester und Trocknung über Natriumsulfat wird eingeengt und der ölige Rückstend an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert Man erhält 240 mg der Titelverbindung 89 als farbloses Öl.

»H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ= 0,92 ppm (t, 3H); 1,48 (m, 2H); 1,65 (m, 6H); 2,75 (t, 2H); 7,32 (s, IH)

7fc

2-(l -Bromcyclopropyl)-5-ethylthiazol 90

Aus dem Amid 9 wird in Analogie zur Herstellung von Thiazol 89 die Titelverbindung 90 als farbloses Öl erhalten.

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 1,28 ppm (t, 3H); 1,58 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 2,80 (q, 2H); 7,32 (s, IH)

Beispiel 17

(5Z,7£,22£)-( 1 S,3R,24S)-25-(5-Butylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol 92a (5Z,7£,22£)-( lS,3Λ,24R)-25-(5-Butylthiazol-2-yl)- 26.27-cvclo-9.10-secocholesta-5.7.10( 191.22-tetraen- 1.3.24-triol 92b

Bei -78°C werden unter Stickstoff zu 16 ml Trapp-Mischung (THF/Diethylether/Pentan 4:1:1) 5,9 ml tenr.-Butyllithium (1.7 M in Pentan) gegeben. Bei -116°C werden 1,3 g Thiazol 89 in 2,4 ml Trapp-Mischung zugetropft. Nach 1 h gibt man 1,0 g des Aldehydes 3 in 6,4 ml Trapp-Mischung hinzu und rührt 1 h bei -116°C und 1 h bei -78°C. Man quencht dann mit Ammoniumchlorid-Lösung, extrahiert mit Diethylether und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Einengen wird der Rückstand an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei in der Elutionsreihenfolge 470 mg (5Z,7£,22£)-(1S,3R,24S)-1,3- Bis-[[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-25-(5-butylthiazol-2-yl)-26,27-cyc lo-9, 10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol ?Ja und 440 mg (5Z,7£,22£)-(1S,3R,24R)-1,3- Bis-[[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-25-(5-butylthiazol-2-yl)-26,27-cyc lo-9, 10- secocholesta-5,7,10(1 ),22-tetraen-24-ol 91b als gelbe Öle anfallen . 460 mg Disilylether 91a werden in 17 ml THF gelöst und unter Stickstoff mit 900 mg Tetrabutylammoniumfluorid (Trihydrat) behandelt. Man rührt über Nacht und gibt dann ein Gemisch aus Natriumchlorid- und Natriumhydrogencarbonat-Lösung zu Anschließend extrahiert man mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei 139 mg der Titelverbindung 92a als farbloser Schaum erhalten werden.

92a: »H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 0,52 ppm (s, 3H); 0,92 (t, 3H); 0,98 (d, 3H); 1,08 (m, 4H); 2,75 (t, 2H); 4,00 (d, IH); 4,23 (m, IH); 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, IH), 5,32 (brs, IH); 5,40 (dd, IH); 5,55 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,38 (d, IH); 7,25 (s, IH)

Analog erhalt man aus dem Disilylether 91l> die Titelverbindung 92b als farblosen Schaum.

92b »H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ= 0,52 ppm (s, 3H); 0,92 (t, 3H), 0,98 (d, 3H), 1,08 (m, 4H); 2,75 (t, 2H); 4,00 (d, IH), 4,23 (m, IH), 4,43 (m, IH), 5,00 (brs, IH); 5,32 (brs, IH); 5,40 (dd, IH); 5,55 (dd, IH), 6,00 (d, IH), 6,38 (d, IH), 7,25 (s, IH)

Beispiel 18

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24R)-25-(5-Ethylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 93b

Ausgehen vom Aldehyd 3 wird analog Beispiel 17 mit dem Thiazol 90 die Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ= 0,52 ppm (s, 3H), 0,98 (d, 3H), 1,08 (m, 4H), 1,28 (t, 3H), 2,80 (q, 2H), 4,01 (d, IH), 4,23 (m, IH), 4,43 (m, IH), 5,00 (brs, IH), 5,32 (brs, IH), 5,40 (dd, IH), 5,52 (dd, IH), 6,00 (d, IH); 6,37 (d, IH), 7,28 (s, IH) Beispiel 19

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(3-Butyl-l,2,4-oxadiazol-5-y l)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5 , 7, 10( 19), 22-tetraen- 1 ,3 ,24-triol 95a

Man lost 28 mg Natrium in 0,8 ml Methanol und gibt unter Stickstoff 200 mg (5Z,7£,22£)- (l5,3R,24S)-l,3-Bis-[[dimethyl(l, l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7, 10(19),22-tetraen-25-carbonsauremethylester 94a (Herstellung siehe DE 42 34 382) in 0,8 ml Methanol und 55 mg Valerylamidoxim [K.P Flora et al Cancer Res. 1291 (1978)] zu und erhitzt 9,25 h zum Sieden Die Reaktionsmischung wird in Natriumchlorid-Losung gegeben, mit Essigester extrahiert und die organische Phase mit Natriumchlorid-Losung gewaschen Nach Trocknung mit Natriumsulfat und Einengen wird der ölige Ruckstand chromatographisch an Kieselgel mit Essigester/Hexan gereinigt, wobei man 40 mg der Titelverbindung 95a als farblosen Schaum erhalt

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ= 0,52 ppm (s, 3H), 0,95 (t, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,20 (m, 4H), 2,68 (t, 2H), 4,23 (m, 2H), 4,43 (m, IH), 5,00 (brs, IH), 5,32 (brs, IH), 5,42 (dd, IH); 5,62 (dd, IH), 6,00 (d, IH), 6,38 (d, IH)

7β

Beispiel 20

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(3-Butyl-l,2,4-oxadiazol-5-y l)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5.7.10( 19).22-tetraen- 1.3.24-triol 95b

Ausgehend von (5Z,7£,22£)-( 15,3R,24R)- 1 ,3-Bis-[[dimethyl(l , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]- 24-hydroxy-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen-25- carbonsäuremethylester 94b (Herstellung siehe DE 42 34 382) wird analog Beispiel 20 die Titelverbindung 95b als farbloser Schaum erhalten

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ= 0,52 ppm (s, 3H), 0,92 (t, 3H), 1,03 (d, 3H), 1,20 (m, 4H), 2,70 (t, 2H), 3,55 (brd, IH), 4,23 (m, 2H), 4,43 (m, IH), 5,00 (brs, IH), 5,32 (brs, IH), 5,43 (dd, IH), 5,58 (dd, IH), 6,00 (d, IH), 6,38 (d, IH)

Beispiel 21

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(3-Ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-y l)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5,7, 10(19),22-tetraen- 1,3, 24-triol 96b

Ausgehend von (5Z,7£,22£)-( 1S,3R,24R)- 1 ,3-Bis-[[dimethyl( 1 , l-dimethylethyl)silyl]oxy]- 24-hydroxy-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5,7, 10(19),22-tetraen-25- carbonsauremethylester 94b (Herstellung siehe DE 42 34 382) wird analog Beispiel 20 mit Propionamidoxim [K P. Flora et al Cancer Res. 1291 (1978)] die Titelverbindung 96b als farbloser Schaum erhalten

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 0,52 ppm (s, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,20 (m, 4H), 1,32 (t, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,23 (m, 2H), 4,43 (m, IH), 5,00 (brs, IH), 5,32 (brs, IH), 5,43 (dd, IH); 5,58 (dd, IH), 6,00 (d, IH); 6,38 (d, IH)

Ausgangsmaterialien für die 25-Pyridyl-Reihe

2-(l-Bromcyclopropyl)-pyridin 100

Man lost 10,0 g 1-Bromcyclopropancarbonsaure 4, 7,0 g 2-Pyridinthiol und 13,8 g N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid in 150 ml Essigester und rührt 2 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur Nach Zugabe von Natriumchlorid-Losung extrahiert man mit Essigester, wascht die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Losung, trocknet über

Natriumsulfat und engt ein. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 8,25 g l-Bröm-S-(2-pyridyl)-cyclopropanthioat 92 als gelbes Öl erhalten werden. 10,1 1 g Thioester 97 in 26 ml THF werden bei 0°C mit 3-(l,3-Dioxolan-2- yl)-propylmagnesiumbromid 98 [D. Wenkert et al. J. Org. Chem. 50, 4114 (1985)] tropfenweise versetzt. Nach 3 h bei Raumtemperatur wird die Suspension in Ammoniumchlorid-Lösung eingerührt und mit Essigester extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat, engt ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Essigester/Hexan, wobei man 7,92 g l-(l-Bromcyclopropyl)-4-(l-dioxolan-2-yl)-butan-l- on 99 als farbloses Öl erhält. 6,68 g des Ketons 99 in 76 ml Essigsäure werden mit 5,08 g Hydroxylamin Hydrochlorid 1 h unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Nach Verdampfung der Essigsäure wird der ölige Rückstand mit Eis versetzt und mit ca. 20%iger Natronlauge basisch gestellt. Anschließend wird mit Natriumchlorid-Lösung verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase trocknet man über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 2,73 g der Titelverbindung 100 als hellgelbes Öl erhält.

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 1,55 ppm (m, 2H), 1,68 (m, 2H); 7, 10 (m, IH), 7,65 (m, IH); 7,75 (m, IH); 8,48 (m, IH)

2-( l-Bromcyclopropyl)-6-methylpyridin 103

Ausgehend von l-(l-Bromcyclopropyl)-5,5-ethylendioxyhexan-l-on 102. welches durch Reaktion des Thioesters 92 mit dem Grignard-Reagenz 1 _1 [S. Borrelly, L A. Paquette J. Am. Chem. Soc. U8, 727 (1996), T.E. Bellas et al. Tetrahedron 25, 5149 (1969)] erhalten wird, stellt man die Titelverbindung 103 in Analogie zu 99 her.

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 1,50 ppm (m, 2H), 1,65 (m, 2H); 2,50 (s, 3H), 6,98 (m, IH); 7,52 (m, 2H)

Beispiel 22

(5Z,7£,22£)-(15,3R,24S)-25-(2-Pyridyl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-5,7, 10( 19),22- tetraen-l,3,24-triol 105a und (5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(2-Pyridyl)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol 105b

Bei -20°C werden unter Stickstoff zu 24 ml Diethylether 8,5 ml tert. -Butyllithium (1.7 M in Pentan) gegeben. Bei -78°C werden 1,34 g 100 in 3,2 ml Diethylether zugetropft und 30

min bei -78°C gerührt. Danach tropft man 1,34 g des Aldehydes 3 in 8,3 ml Diethylether zu, rührt weitere 30 min bei -78°C und läßt dann in 90 min auf 0°C kommen Anschließend quencht man mit Ammoniumchlorid-Losung, extrahiert mit Essigester, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der Ruckstand wird an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei in der Elutionsreihenfolge 120 mg (5Z,7£,22£)-(1S,3R,24S)-1,3- Bis-[[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-25-(2-pyridyl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 104a und 100 mg (5Z,7£,22£)-(1S,3R,24R)-1,3-Bis- [[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)-silyl]oxy]-25-(2-ρyridyl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 104b jeweils als farblose Schäume erhalten werden 120 mg der Disilylverbindung 104a werden in 4,8 ml THF gelöst und mit 257 mg Tetrabutylammoniumfluorid (Trihydrat) unter Stickstoff über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt die Reaktionsmischung anschließend in ein Gemisch aus Natriumchlorid- und Natriumhydrogencarbonat-Lösung, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein Der Rückstand wird an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 19 mg der Titelverbindung 105a als farbloser Schaum anfallen.

105a »H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ= 0,48 ppm (s, 3H); 0,88 (m, 4H), 0,95 (d, 3H), 3,88 (d, IH); 4,23 (m, 2H); 4,43 (m, IH), 4,98 (brs, IH), 5,32 (brs, IH), 5,38 (dd, IH); 5,50 (dd, IH); 5,98 (d, IH), 6,38 (d, IH); 6,98 (d, IH), 7,12 (brt, IH); 7,60 (brt, IH), 8,45 (d, IH)

Analog wird der Disilylether 104b mit Tetrabutylammoniumfluorid (Trihydrat) behandelt, wobei man die Titelverbindung 105b als farblosen Schaum erhält

105b »H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ= 0,50 ppm (s, 3H); 0,88 (m, 4H), 0,95 (d, 3H); 3,88 (d, IH); 4,23 (m, 2H); 4,43 (m, IH), 4,98 (brs, IH), 5,32 (brs, IH); 5,40 (m, 2H), 6,00 (d, IH), 6,38 (d, IH), 6,98 (d, IH), 7,12 (brt, IH), 7,60 (brt, IH), 8,45 (d, IH)

Beispiel 23

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(6-Methyl-2-pyridyl)-26,27-c yclo-9,10-secocholesta- 5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 106b

Ausgehend vom Aldehyd 3 wird analog Beispiel 22 mit dem Pyridin-Derivat 103 die Titelverbindung 106b als farbloser Schaum erhalten

61

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ= 0,50 ppm (s, 3H), 0,85 (m, 4H), 0,95 (d, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,80 (d, IH), 4,23 (m, 2H), 4,43 (m, IH), 4,98 (brs, IH), 5,32 (brs, IH), 5,40 (m, 2H), 5,48 (d, IH), 6,38 (d, IH), 6,45 (d, IH), 6,70 (d, IH), 7,48 (t, IH)

Ausgangsmaterialien in der 25-Oxazolin-Reihe

2-(l -Bromcyclopropyl)-5,5-dimethyl-2-oxazolin 109

Man versetzt 47 g der Carbonsaure 4 unter Stickstoff mit 78 ml Thionylchlorid und rührt über Nacht bei Raumtemperatur Anschließend destilliert man das überschüssige Thionylchlorid ab und fraktioniert den Ruckstand im Olpumpenvakuum, wobei 44,74 g 1- Bromcyclopropan-carbonsaurechloπd .102 als farbloses Ol (Sdp 35-37°C, 0,05mm) anfallen

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ= 1,69 ppm (m, 2H), 2,09 (m, 2H)

Man legt 1,69 g 2-Amino-2-methyl-l-propanol in 85 ml Methylenchlorid unter Stickstoff bei Raumtemperatur vor und gibt 2,38 g Natriumcarbonat in 38 ml Wasser und anschließend 3,6 g des Saurechlorides 0 zu Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und danach mit methanolischer 2 N Natronlauge behandelt Man trennt die organische Phase ab, trocket über Natriumsulfat und engt ein Der Ruckstand wird an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 3,83 g 1- Bromcyclopropancarbonsaure-l,l-dimethyl-2-hydroxy-ethylamid 108 als farbloses Olerhalten werden

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ= 1,32 ppm (m, 2H), 1,33 (s, 6H), 1,68 (m, 2H), 3,61 (d, 2H), 4,25 (t, IH), 6,87 (brs, IH)

Man lost 800 mg des Amides 107 in 8 ml Toluol und tropft bei Raumtemperatur unter Stickstoff ^* 3 ml Phosphoroxychlorid hinzu Nach 30 min wird eingeengt, der Ruckstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit 10 ml Natπumcarbonat-Losung (10%) für 30 min kraftig gerührt Man trennt die Phasen, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert und engt ein, wobei 750 mg der Titelverbindung 109 als farbloses Ol anfallen

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ= 1,29 ppm (s, 6H), 1,38 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 4,01 (s, 2H)

(5R)-2-( 1 -Bromcyclopropyl)-5-phenyl-2-oxazolin 111

Man löst 739 mg D-(-)-α-Phenylglycinol in 27 ml Methylenchlorid und gibt bei Raumtemperatur 678 mg Natriumcarbonat in 11 ml Wasser sowie 1,09 g des Säurechlorides 107 zu. Es wird über Nacht gerührt und danach mit methanolischer Natronlauge versetzt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 1,09 g (1R)-1- Bromcyclopropancarbonsäure-2-hydroxy-l-phenylethylamid 110 als farbloses Öl isoliert werden.

'H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 1,35 ppm (s, 2H); 1,70 (m, 2H); 2,30 (t, IH); 3,90 (t, 2H); 5,03 (m, IH), 7,37 (m, 5H); 7,52 (brs, IH)

Das Amid 110 wird in Analogie zu 107 in die Titelverbindung 111 überführt.

'H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 1,46 ppm (m, 2H); 1,69 (m, 2H); 4,21 (t, IH); 4,72 (dd, IH); 5,23 (dd, IH); 7,30 (m, 5H)

2-( 1 -Bromcyclopropyl)-5-methyl-2-oxazolin 113

Man setzt das 2,18 g des Säurechlorides 101. mit 780 mg DL-2-Amino-l-propanol in Analogie zur Darstellung vom Amid 110 um, wobei man 1,7 g 1- Bromcyclopropancarbonsäure-2-hydroxy-l-methylethylamid 112 als farbloses Öl erhält.

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 1,22 ppm (d, 3H); 1,32 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 2,60 (t, IH); 3,58 (m, IH); 3,69 (m, IH); 4,03 (m, IH); 6,92 (brs, IH)

Das Amid 112 wird in Analogie zu 10 in die Titelverbindung Ü3 überführt.

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 1,28 ppm (d, 3H); 1,40 (m, 2H); 1,59 ( , 2H), 3,87 (t, 2H); 4,22 (m, IH); 4,44 (dd, IH)

5(R)-2-( 1 -Bromcyclopropyl)-5-ethyl-2-oxazolin U5

Man setzt das 2,18 g des Saurechlorides 107 mit 962 mg (-)-2-Amino-l-butanol in Analogie zur Darstellung vom Amid Hj) um, wobei man 2,3 g (ΙR)-I-Bromcyclopropancarbonsaure- 2-hydroxy-l-ethylethylamid Ü4 als farbloses Ol erhält

'H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ= 0,98 ppm (t, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,60 (t, IH), 3,58 (m, IH), 3,69 (m, IH), 4,03 (m, IH), 6,92 (brs, IH)

Das Amid 114 wird in Analogie zu 107 in die Titelverbindung 115 überführt

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ= 0,92 ppm (t, 3H), 1,38 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 3,98 (t, IH), 4,38 (dd, IH), 6,90 (brs, IH)

25-Oxazolin-Reihe

Beispiel 24

(5Z,7£,22£)-(lS,3Λ,24S)-25-(5,5-Dimethyl-2-oxazolin-2- yl)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol I VJΛ und (5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25- (5,5-Dimethyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyclo-9,10-secocholesta -5,7, 10(19),22-tetraen- 1.3.24-triol 117b

Man legt 2,16 ml terf.-Butyllithium unter Stickstoff in 6 ml Diethylether vor und kühlt auf -78°C. Es werden 430 mg des Oxazolins 109 in 1 ml Diethylether zugetropft und 5 min nachgerührt Anschließend erfolgt die Zugabe von 400 mg des Aldehydes 3 in 1 ml Diethylether Man läßt innerhalb von 1,5 h auf 0°C kommen und hydrolysiert mit Ammoniumchlorid-Losung Nach Extraktion mit Essigester und Trocknen über Natriumsulfat wird eingeengt und der Ruckstand an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei nacheinander 90 mg (5Z,7£,22£)-(1'S',3R,24S)-1,3-Bis- [[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-25-(5,5-dimethyl-2-o xazolin-2-yl)-26,27-cyclo- 9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol U6a und 50 mg (5Z,7£,22£)-(1S,3R,24R)- l,3-Bis-[[dimethyl(l, l-dimethylethyl)-silyl]oxy]-25-(5,5-dimethyl-2-oxazolin-2-yl )-26,27- cyclo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 116b als farblose Schaume erhalten werden

116a »H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ= 0,07 ppm (s, 6H), 0,53 (s, 3H), 0,88 (s, 18H), 1,02 (d, 3H), 1,28 (s, 6H), 3,80 (d, IH), 3,86 (d, IH), 3,97 (d, IH), 4,18 (m, IH), 4,38 (m, IH),

4,88 (brs, IH); 4,98 (brs, IH); 5,19 (brs, IH); 5,40 (dd, IH); 5,56 (dd, IH); 6,01 (d, IH); 6,23 (d, IH)

116b: »H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 0,07 ppm (s, 6H); 0,53 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 1,03 (d, 3H); 1,28 (s, 3H); 3,80 (d, IH); 3,86 (d, IH); 3,94 (d, IH); 4,18 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,88 (brs, IH); 4,98 (brs, IH); 5,19 (brs, IH); 5,40 (dd, IH); 5,50 (dd, IH); 6,01 (d, IH); 6,23 (d, IH)

Man löst 90 mg des Disilylethers in 10 ml THF, gibt 156 mg Tetrabutylammoniumfluorid (Trihydrat) hinzu und rührt unter Stickstoff für 12 h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 36 mg der Titelverbindung 117a als farbloser Schaum erhalten werden.

'H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 0,58 ppm (s, 3H); 0,78 (m, 2H); 0,84 (m, 2H); 1,02 (d, 3H); 1,28 (s, 6H); 3,80 (d, IH); 3,84 (d, IH); 3,97 (d, IH); 4,22 (m, IH); 4,42 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,33 (brs, IH); 5,39 (dd, IH); 5,55 (dd, IH); 6,01 (d, IH); 6,38 (d, IH)

Analog wird der Disilylether 116b in die Titelverbindung 117b überführt.

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 0,58 ppm (s, 3H); 0,78 (m, 2H); 0,84 ( , 2H); 1,03 (d, IH), 1,28 (s, 6H); 3,80 (d, IH); 3,84 (d, IH); 3,92 (d, IH); 4,22 (m, IH); 4,42 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,32 (brs, IH); 5,40 (dd, IH); 5,50 (dd, IH); 6,01 (d, IH); 6,38 (d, IH)

Beispiel 25

(5Z,7£,22£)-[lS,3R,24S,25(R)]-25-(5-Phenyl-2-oxazolin-2 -yl)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol U9a und (5Z,7£,22£)-[15,3R,24R,25(R)]- 25-(5-Phenyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24- triol 119b

Man legt 1,84 ml tert.-Butyllithium unter Stickstoff in 5 ml Diethylether vor und kühlt auf -78°C. Es werden 450 mg des Oxazolins 1U. in 1 ml Diethylether zugetropft und 5 min nachgerührt. Anschließend erfolgt die Zugabe von 337 mg des Aldehydes 3 in 1 ml Diethylether. Man läßt innerhalb von 1,5 h auf 0°C kommen und hydrolysiert mit Ammoniumchlorid-Lösung. Nach Extraktion mit Essigester und Trocknen über Natriumsulfat wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Essigester/Hexan

S5

chromatographiert, wobei nacheinander 110 mg (5Z,7£,22£)-[1S,3R,24S,25(R)]-1,3-Bis- [[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-25-(5-phenyl-2-oxazo lin-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 118a und 100 mg (5Z,7£,22£ [ lS,3R,24R,25(R)]-\ ,3-Bis-[[dimethyl(l, 1 -dimethylethyl)-silyl]oxy]-25-(5-phenyl-2- oxazolin-2-yl)-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-t etraen-24-ol 118b als farblose Schaume erhalten werden

Man lost 110 mg des Disilylethers 118a in 15 ml THF, gibt 182 mg Tetrabutylammoniumfluorid (Trihydrat) hinzu und rührt unter Stickstoff für 12 h bei Raumtemperatur Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Der Ruckstand wird an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 36 mg der Titelverbindung 119a als farbloser Schaum erhalten werden

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ= 0,58 ppm (s, 3H), 0,88 (m, 2H), 0,92 (m, 2H), 1,06 (d, 3H), 4,00 (t, IH), 4,01 (m, IH), 4,22 (m, IH), 4,42 (m, IH), 4,53 (dd, IH), 4,82 (brs, IH), 5,00 (brs, IH), 5,22 (dd, IH), 5,33 (brs, IH), 5,50 (dd, IH), 5,62 (dd, IH), 6,01 (d, IH), 6,38 (d, IH), 7,30 (m, 5H)

Analog wird der Disilylether 118b in die Titelverbindung 119b überf hrt

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ= 0,58 ppm (s, 3H), 0,88 (m, 2H), 0,94 (m, 2H), 1,07 (d, 3H), 3,98 (t, IH), 4,02 (m, IH), 4,22 (m, IH), 4,42 (m, IH), 4,55 (dd, IH), 4,90 (brs, IH), 5,00 (brs, IH), 5,22 (dd, IH), 5,32 (brs, IH), 5,50 (m, 2H), 6,01 (d, IH), 6,38 (d, IH), 7,30 (m, 5H)

Beispiel 26

(5Z,7£,22£)-(lS,3R,24S)-25-(5-Methyl-2-oxazolin-2-yl)-2 6,27-cyclo-9, 10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-tπol 121a und (5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-25-(5-Methyl-2- oxazolin-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-5,7, 10( 19),22-tetraen- 1 ,3,24-triol 12Jb

Man legt 1,84 ml tert. -Butyllithium unter Stickstoff in 5 ml Diethylether vor und kühlt auf -78°C. Es werden 350 mg des Oxazσlins 113 in 1 ml Diethylether zugetropft und 5 min nachgeruhrt Anschließend erfolgt die Zugabe von 337 mg des Aldehydes 3 in 1 ml Diethylether Man laßt innerhalb von 1,5 h auf 0°C kommen und hydrolysiert mit Ammoniumchlorid-Losung Nach Extraktion mit Essigester und Trocknen über Natriumsulfat wird eingeengt und der Ruckstand an Kieselgel mit Essigester/Hexanb chromatographiert, wobei nacheinander 110 mg (5Z,7£,22£)-(1S,3R,24S)-1,3-Bis- [[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-25-(5-methyl-2-oxazolin-2-yl)-26,2 7-cyclo-9, 10- secocholesta-5,7, 10(19),22-tetraen-24-ol 120a und 100 mg (5Z,7£,22£)-(1S,3R,24R)-1,3- Bis-[[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)-silyl]oxy]-25-(5-methyl-2-oxazolin-2-yl)-26, 27-cyclo- 9, 10-secocholesta-5,7, 10(19),22-tetraen-24-ol 120b als farblose Schaume erhalten werden Man lost 90 mg des Disilylethers 120a in 12 ml THF, gibt 156 mg Tetrabutylammoniumfluorid (Trihydrat) hinzu und rührt unter Stickstoff für 12 h bei Raumtemperatur Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Der Ruckstand wird an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 41 mg der Titelverbindung 121a als farbloser Schaum erhalten werden

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ= 0,56 ppm (s, 3H), 0,87 (m, 4H), 1,04 (d, 3H), 1,28 (d, 3H), 3,69 (t, IH), 3,99 (d, IH), 4,22 (m, 3H), 4,42 (m, IH), 4,53 (dd, IH), 5,00 (brs, IH), 5,32 (brs, IH), 5,39 (dd, IH), 5,54 (dd, IH), 6,01 (d, IH), 6,38 (d, IH)

Analog wird der Disilylether 120b in die Titelverbindung 121b überführt

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ= 0,56 ppm (s, 3H), 0,87 (m, 4H), 1,03 (d, 3H), 1,26 (d, 3H), 3,67 (t, IH), 3,95 (d, IH), 4,22 (m, 3H), 4,42 (m, IH), 4,53 (dd, IH), 5,00 (brs, IH), 5,32 (brs, IH), 5,45 ( , 2H), 6,01 (d, IH), 6,38 (d, IH) Beispiel 27

(5Z,7£,22£)-[lS,3R,24S,25(R)]-25-(5-Ethyl-2-oxazolin-2- yl)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 123a und (5Z,7£,22£)-[1S,3R,24R,25(R)]- 25-(5-Ethyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-5,7, 10(19),22-tetraen- 1 ,3,24- triol 123b

Man legt 2, 17 ml tert -Butyllithium unter Stickstoff in 6 ml Diethylether vor und kühlt auf -78°C Es werden 436 mg des Oxazolins ±13 in 1 ml Diethylether zugetropft und 5 m nachgeruhrt Anschließend erfolgt die Zugabe von 400 mg des Aldehydes 3 in 1 ml

S

Diethylether. Man läßt innerhalb von 1,5 h auf 0°C kommen und hydrolysiert mit Ammoniumchlorid-Lösung. Nach Extraktion mit Essigester und Trocknen über Natriumsulfat wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei nacheinander 70 mg (5Z,7£,22£)-[1S,3R,24S,25(R)]-1,3-Bis- [[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-25-(5-ethyl-2-oxazol in-2-yl)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 122a und 40 mg (5Z,7£,22£)-[1S,3R,24R,25(R)]- l,3-Bis-[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)-silyl]oxy]-25-(5-ethyl -2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyclo- 9,10-secocholesta-5,7, 10(19),22-tetraen-24-ol 122b als farblose Schäume erhalten werden. Man löst 70 mg des Disilylethers 122a in 10 ml THF, gibt 122 mg Tetrabutylammoniumfluorid (Trihydrat) hinzu und rührt unter Stickstoff ^" für 12 h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 36 mg der Titelverbindung 123a als farbloser Schaum erhalten werden.

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 0,57 ppm (s, 3H); 0,79 (m, 2H); 0,85 (m, 2H); 0,96 (t, 3H); 1,03 (d, 3H); 3,78 (t, IH); 3,99 (d, IH); 4,13 (m, 2H); 4,22 (m, IH); 4,42 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,32 (brs, IH); 5,39 (dd, IH); 5,56 (dd, IH); 6,01 (d, IH); 6,39 (d, IH)

Analog wird der Disilylether 122b in die Titelverbindung 123b überführt.

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 0,56 ppm (s, 3H); 0,79 (m, 2H); 0,85 (m, 2H); 0,94 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 3,78 (t, IH); 3,93 (d, IH); 4,13 (m, 2H); 4,22 (m, IH); 4,42 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,32 (brs, IH); 5,45 (m, 2H); 6,01 (d, IH); 6,39 (d, IH) 20-Methyl-Reihe

Beispiel 28

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,24S)-20-Methyl-25-(4-methylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9 , 10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 26a und (5Z,7£,22£)-(lS,3R,24R)-20- Methyl-25-(4-methylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-5,7, 10(19),22-tetraen- 1,3,24-triol 126b

Man behandelt 640 mg (5£,7£,22£)-(lS,3R)-l,3-Bis[[dimethyl(l,l- dimethylethyl)silyI]oxy]-20-methyl-9,10-secochola-5,7, 10(19),22-tetraen-24-al 124 (WO 94/07853) analog dem Aldehyd 29 und erhält 620 mg (5Z,7£,22£)-(1S,3R)-1,3- Bis[[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-20-methyl-9, 10-secochola-5,7, 10( 19),22-tetraen-

24-al 125 als farblosen Schaum.

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 0,05 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,87 (s, 3H); 1,10 (s, 3H); 1,17 (s, 3H); 4,18 (m, IH), 4,38 (m, IH); 4,82 (brs, IH); 5,18 (brs, IH); 5,99 (d, IH); 6,02 (dd, IH); 6,20 (d, IH); 7,00 (d, IH); 9,52 (d, IH)

Der Aldehyd 125 wird analog Beispiel 5 mit 2-(l-Bromcyclopropyl)-4-methylthiazol .18 in die Titelverbindung 126a und 126b überführt, die nach chromatographischer Trennung als farblose Schäume anfallen.

126a: »H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 0,50 ppm (s, 3H); 0,97 (s, 3H); 1,04 (s, 3H); 2,39 (s, IH); 3,98 (d, IH); 4,22 (m, IH); 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,32 (dd, IH); 5,33 (brs, IH); 5,86 (d, IH); 5,98 (d, IH); 6,48 (d, IH); 6,64 (s, IH)

126b: »H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 0,49 ppm (s, 3H); 0,96 (s, 3H); 1,05 (s, 3H); 2,39 (s, IH); 3,98 (d, IH); 4,22 (m, IH); 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,31 (dd, IH); 5,33 (brs, IH); 5,86 (d, IH); 5,98 (d, IH); 6,48 (d, IH); 6,64 (s, IH)

20-Epi-Reihe

Beispiel 29

(5Z,7£,22£)-( lS,3R,20S,24S)-25-(5-Butyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta- 5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 131a und (5Z,7£,22£)-(lS,3R,20S,24R)-25-(5- Butyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9, 10-secocholesta-5,7, 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 131b

Man behandelt 2,1 g (5£,7£)-(lS,3R,20R)-l,3-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)si lyl]oxy]- 9, 10-secopregna-5,7,10(19)-trien-20-carbaldehyd 122 [M.J. Calverley, L. Binderup Bioorg. Med. Chem. Lett. 3, 1845 (1993)] analog dem Aldehyd 29 und erhält 2,0 g (5Z,7£)- ( 1S,3R,20R)- 1 ,3-Bis[[dimethyl(l , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-9, 10-secopregna-5,7, 10( 19)- trien-20-carbaldehyd χ28 als farblosen Schaum.

»H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 0,05 ppm (s, 12H); 0,56 (s, 3H); 0,87 (s, 3H); 1,17 (d, 3H); 4,18 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,83 (brs, IH); 5, 18 (brs, IH); 6,00 (d, IH); 6,22 (d, IH); 9,54 (d, IH)

Man legt 1,9 g des Aldehydes 128 in 28 ml Toluol vor, gibt unter Stickstoff 2,6 g N- Methoxy-N-methyl-2-(triphenylphosphoranyliden)acetamid [D. A. Evans et al. J. Am. Chem. Soc. 112, 7001 (1990)] und erhitzt 3 d auf 80°C. Nach dem Abkühlen wird in Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 1,6 g (5Z,7£,22£)-( 1S,3R,20R)-1 ,3-Bis[[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-N-methyt-N- methoxy-9, 10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24-amid 129 als farbloser Schaum anfallen. 1,4 g des Amides 29 werden in 25 ml THF gelöst und unter Stickstoff auf -78°C gekühlt. Man tropft 10 ml Diisobutylaluminium-Lösung (1 M in Hexan) hinzu und rührt 1 h nach Nun tropft man 0,8 ml Methanol zu und läßt die Mischung auf Raumtemperatur kommen. Das Reaktionsgemisch wird nun in Kalium-Natriumtartrat-Lösung gegossen, mit Essigester extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 1, 1 g (5Z,7£,22£)-( 1 S,3R,20R)- 1 ,3-Bis[[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-9, 10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24-al 130 als farbloser Schaum erhalten werden. 'H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 0,05 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,87 (s, 3H); 1, 10 (d, 3H); 4,20 (m, IH); 4,39 (m, IH); 4,85 (brs, IH); 5,20 (brs, IH); 6,00 (d, IH); 6, 10 (dd, IH); 6,22 (d, IH); 6,79 (dd, IH); 9,53 (d, IH)

Der Aldehyd 130 wird analog Beispiel 16 mit 2-(l-Bromcyclopropyl)-5-butyloxazol 8J7 in die Titelverbindung 131a und 131b überführt, die nach chromatographischer Trennung als farblose Schäume anfallen.

131a: 'H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 0,56 ppm (s, 3H); 0,90 (t, 3H); 0,96 (m, 2H); 1, 1 1 (d, 3H); 1,15 (m, 2H); 2,57 (s, 3H); 4, 10 (d, IH); 4,22 (m, IH), 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,33 (brs, IH); 5,41 (dd, IH); 5,58 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,37 (d, IH); 6,57 (s, IH)

131a: 'H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 0,57 ppm (s, 3H); 0,90 (t, 3H); 0,97 (m, 2H); 1,10 (d, 3H); 1, 15 (m, 2H); 2,58 (s, 3H); 4, 10 (d, IH); 4,22 (m, IH); 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,33 (brs, IH); 5,42 (dd, IH); 5,53 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,38 (d, IH); 6,58 (s, IH)

qo

Ausgangsmaterialien in der 5-AIkyloxazol-Reihe

7R=Pr 8R= e 9R=Et 10 R=Pent

5-Alkyloxazol-Derivate

13b R=Me 14b R=Et 15b R=Pent

Ausgangsmaterialien in der 4-Alkylthiazol-Reihe

16 17R=Et 18R=Me 19R=Pr 20 R=Bu

<\%

4-Alkylthiazol-Derivate

23b R=Me 24bR=Pr 25b R=Bu

q3

Ausgangmaterialien in der Phenyl-Reihe

27 28

Phenyl-Derivate

Ausgangsmaterialien in der 4-Alkylphenyl-Reihe

-o O e Q CHO

CH0 > /

36 37

38 39 40 41

44 45 xo 46x

50 51 52 53

4-AlkylphenyI-Derivate

70 R=Bu

59bR= e 60a R=Me 60b R= e 66b R=ιPr 67aR=ιPr 67b R=ιPr 73b R=Bu 74aR=Bu 74b R=Bu

Ausgangsmaterialien in der 4-Alkyloxazol-Reihe

R=Et (78), Pr

^< H

4- Alkyloxazol-Reih e

83a R=Me 83b R=Me 84a R=Et 84b R=Et 85a R=Pr 85b R=Pr

5-Butyloxazol-Derivat

86 R=Bu 87 4

<tä

Ausgangsmaterialien für die 5-Alkylthiazol-Reihe

- 86R=Bu 89R=Bu

9i=Et 90 R=Et

5-AIkylthiazol-Reihe

<κ

92a R=Bu 92b R=Bu 93a R=Et 93b R=Et

1,2,4-Oxadiazol-Reihe

94b 95b R=Bu 96b R=Et

Ausgangsmaterialien für die 25-Pyridyl-Reihe

98 R=H

97 101 R=Me

25-Pyridyl-Reihe

105a R=H 105b R=H 106b R= e

\ o \

Ausgangsmaterialien in der 25-OxazoIin-Reihe

107 108 109

110 111

IM 115

25-Oxazolin-Reihe

OZ

20-Methyl-Reihe

20-£pi-Reihe

05 ^"