COMME ANTICANCEREUX

La présente invention se rapporte à des dérivés de nicotinamide, les compositions les contenant et leur application en thérapeutique, notamment comme anticancéreux. L'invention se rapporte aussi au procédé de préparation de ces composés.

La demande internati de formule générale (A) :

dans laquelle Z représente un groupe phényle ou indanyle et non un groupe pyridinyle.

La demande internationale WO 2007/016538 décrit des composés de formule générale (B)

dans laquelle Q peut représenter un groupe Ri ₃ -NR ₁₂ -C(=0)-, R13 pouvant être un groupe 2 3- ou 4- pyridinyle, R ₄ et R ₅ représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy, OH, -CF ₃ ou -CN. Ces composés sont utilisés dans le traitement de l'obésité.

Selon un 1 ^er aspect, la présente invention a pour objet un composé de formule (I) :

R.

dans laquelle :

• X et Y représentent, indépendamment l'un de l'autre un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène ou un radical -CH- ;

• Z _; Z ₂ et Z ₃ représentent, indépendamment l'un de l'autre un atome d'azote ou un radical -CH- ;

• Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe (CrC ₆ )alkyle, -CF ₃ , -CF ₂ CF ₃ , -CH ₂ -(C ₃ - C ₆ )cycloalkyle, un aryle, un -CH ₂ -aryle, un (C ₅ -C ₇ )hétéroaryle, un -CH ₂ -(C ₅ -C ₇ ) hétéroaryle ou -NR' _a R' _b ;

· R' _a et R' _b représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC ₆ )alkyle, phényle ou (C ₃ -C ₆ )cycloalkyle ;

• n' est 0 ou un entier valant 1 ou 2, représentant le nombre d'atome(s) de fluor attaché(s) au noyau phényle central ;

• L représente un groupe -CH=CH- ou -(CH ₂ ) _n NH- dans lequel le groupe NH est rattaché au C=0 et n est un entier valant 0, 1 ou 2 ;

• R ₂ représente :

- un groupe -C(0)OR _c ,

- un groupe -C(0)NHR _c ,

• Rc représente :

- un groupe (C ₃ -C ₆ )cycloalkyle,

- un groupe (CrC ₆ )alkyle, éventuellement substitué par :

o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (CrC ₄ )alcoxy,

o un groupe -NR _a R _b dans lequel R _a et R _b représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC ₆ )alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C ₄ -C ₆ )hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0) _q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe -NH- ou -N(d-C ₄ )alkyle ; et

étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi un groupe - OH ; (C C ₄ )alcoxy ou (C C ₄ )alkyle ; et

• R ₃ représente au moins un substituant du noyau pyridine choisi parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (CrC ₄ )alkyle ou -NR _d R _e dans lequel R _d et R _e représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Cr C ₄ )alkyle.

Dans le cadre de la présente invention, on entend par :

• atome d'halogène : un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ;

• groupe alkyle : un groupe hydrocarboné aliphatique saturé comprenant de 1 à 6 atomes de carbone (avantageusement, de 1 à 4 atomes de carbone) obtenu en enlevant un atome d'hydrogène d'un alcane. Le groupe alkyle peut être linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso- butyle, tertio-butyle, pentyle, 2,2-diméthylpropyle, hexyle ; • groupe alcoxy : un groupe -O-alkyle, où le groupe alkyle est tel que défini ci-dessus ;

• groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique comprenant entre 3 et 8 atomes de carbone, tous les atomes de carbone étant engagés dans la structure cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ;

• groupe hétérocycloalkyle : un groupe cycloalkyle comprenant au moins un hétéroatome (O, S, N) engagé dans le cycle et relié aux atomes de carbone formant le cycle. A titre d'exemples, on peut citer les groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou N-(d- C4)alkyle-pipérazinyle, azépanyle, thiomorpholinyle, 1-oxo-thiomorpholinyle, 1 ,1-dioxo- thiomorpholinyle ;

• un aryle : un groupe aromatique monocyclique comprenant de 5 à 7 atomes de carbone, de préférence 5 ou 6 atomes de carbone :

• un hétéroaryle : un groupe aromatique monocyclique comprenant de 5 à 7 chaînons, de préférence 5 ou 6 chaînons et comprenant un à plusieurs hétéroatomes tels que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Les atomes d'azote peuvent être sous forme de N-oxydes. A titre d'exemples de tels groupes hétéroaryles, on peut citer les groupes thiazolyle, thiadiazolyle, thiényle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridyle, furanyle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrimidinyle, pyridazinyle.

Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe (CrC ₆ )alkyle, de préférence un méthyle, un éthyle, un propyle, un iso-propyle, un isobutyle ou un butyle, -CF ₃ , - CF ₂ CF ₃ , -CH ₂ -(C ₃ -C ₆ )cycloalkyle, de préférence -CH ₂ -cyclopropyle, un groupe -CH ₂ -aryle, de préférence -CH ₂ -phényle, (C ₅ -C ₇ )hétéroaryle de préférence thiényle, -CH ₂ -(C ₅ - C ₇ )hétéroaryle, de préférence un -CH ₂ -pyridinyle ou un groupe -NR' _a R' _b avec R' _a et R' _b représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Cr C ₆ )alkyle, de préférence un méthyle ou un éthyle, phényle ou (C ₃ -C ₆ )cycloalkyle, de préférence un cyclopropyle. Plus particulièrement, on pourra choisir R-ι parmi ceux décrits dans le tableau I.

Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle R ₂ représente :

- un groupe -C(0)OR _c ,

- un groupe -C(0)NHR _c ; et

• Rc représente : - un groupe (C ₃ -C ₆ )cycloalkyle de préférence un cyclopropyle, un cyclopentyle, ou

- un groupe (CrC ₆ )alkyle de préférence un méthyle, un éthyle, un isopropyle, un butyle, éventuellement substitué par :

o un ou plusieurs groupes (CrC ₄ )alcoxy, de préférence un méthoxy, ou o un groupe -NR _a R _b dans lequel R _a et R _b représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC ₆ )alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C ₄ -C ₆ )hétérocycloalkyle, de préférence un pipéridinyle, comprenant éventuellement dans le cycle le groupe - S(0) _q avec q= 0, 1 ou 2.

Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle Rc représente un groupe (CrC ₆ )alkyle, éventuellement substitué par un groupe -NR _a R _b dans lequel R _a et R _b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C ₄ -C ₆ )hétérocycloalkyle, de préférence un groupe pipéridinyle, comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0) _q avec q= 2.

On pourra choisir R ₂ parmi l'un de ceux décrits dans le tableau I.

Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle le noyau pyridine peut comprendre de 1 à 4 substituants R ₃ choisi(s) parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (CrC ₄ )alkyle ou -NR _e R _d dans lequel R _d et R _e représentent indépendemment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC ₄ )alkyle. On pourra choisir R ₃ parmi ceux décrits dans le tableau I. De préférence, R ₃ est en position 5 et/ou 6 sur le noyau pyridine. De préférence, le nombre de substituants R ₃ est égal à 1 et/ou R ₃ est en position 5 ou 6 sur le noyau pyridine comme cela est représenté ci-dessous :

R ₃ est encore plus préférentiellement en position 6. De préférence, R ₃ représente un atome d'hydrogène ou -NH ₂ , plus particulièrement en position 6.

Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle L représente un groupe -CH=CH- ou -(CH ₂ ) _n NH- dans lequel le groupe NH est rattaché au C=0 et n est un entier valant 0, 1 ou 2. De préférence, n est égal à 1. L peut être l'un de ceux décrits dans le tableau I. On préfère aussi, dans le cas où L représente le groupe -CH=CH-, les isomères E plutôt que les isomères Z. Un mode de réalisaiton particulier vise les composés de la présente invention dans lesquels n est égal à 1 ou L représente le groupe -CH=CH- sous forme E ou Z.

Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle le cycle aromatique à 5 chaînons contenant X, Z-i , Y, Z ₂ et Z ₃ est de préférence un cycle du type :

thiényle, thiazolyle, pyrazolyle, pyrrolyle, furanyle.

Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne les composés de formule (I) précité dans laquelle n' représente 0.

Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne les composés de formule générale (Γ) :

dans laquelle Ri et R ₂ sont tels que définis pour le composés de formule générale (I).

Selon encore un autre mode de réalisation, la présente invention concerne les composés de formule générale (Γ) dans laquelle :

• Ri représente un groupe -CF ₃ ou -CF ₂ CF _3, et

· R ₂ représente un groupe -C(0)NHR _c , dans lequel R _c représente un groupe (C ₃ -

C ₆ )cycloalkyle, de préférence un cyclopropyle ou un groupe (CrC ₆ )alkyle, de préférence un méthyle.

Parmi les composés de formule générale (I), un autre sous groupe de composés est constitué par les composés de formule générale (I) dans laquelle à la fois Ri et/ou R ₂ et/ou R ₃ et/ou L et/ou n' et/ou X et/ou Y et/ou Z-ι et/ou Z ₂ et/ou Z ₃ sont tels que définis dans les sous-groupes et formules ci-dessus.

Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer ceux du Tableau I.

Les composés de l'invention, y compris les composés exemplifiés, peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font également partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés font également partie de l'invention. Les composés selon l'invention peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.

Les composés peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges font partie de l'invention.

Selon la présente invention, les N-oxydes des composés comportant une aminé ou un atome d'azote font également partie de l'invention.

Selon un 2 ^eme aspect, l'invention a pour objet le procédé de préparation des composés de l'invention.

Préparation des composés de formule (I) ou (Γ) pour lesquels L = -(CH ₇ ) _n NH-

On peut préparer ces composés selon l'un des Schémas qui suit.

Les intermédiaires de synthèse sont généralement des produits commerciaux et/ou le cas échéant, peuvent être préparés comme indiqué ci-après.

Schéma 1

Selon le Schéma 1 , on fait réagir P-i avec P ₂ en présence d'un agent permettant d'introduire le motif "C=0" (par exemple le phosgène, le triphosgène ou le carbonate de Ν,Ν'- disuccinimidyle DSC). La réaction permettant d'introduire "C=0" est conduite de préférence en présence d'une base telle que par exemple la triéthylamine et à une température comprise entre -5°C et la température ambiante. Le solvant peut être le THF.

Préparation de Pi :

Les composés Pi peuvent être préparés selon les exemples détaillés ci-après. Préparation de P ₂

P2 peut être soit commercial soit préparé selon les méthodes connues de l'homme de l'art. On peut par exemple utiliser l'hydrogénation du composé cyano pour obtenir P ₂ avec n=1 , comme indiqué dans le schéma 2 qui suit :

Les conditions d'hydrogénation peuvent être celles décrites dans les ex.19 et 20 de WO 00/46179 ou dans Synlett 2001 , 10, 1623-1625.

Les composés 3-picolylamine (CAS N°3731-52-0), 3-(2-aminoéthyl)pyridine (CAS N°20173- 24-4), 2-amino-5-aminométhylpyridine (CAS Ν 56973-09-0), 2-méthyl-5- aminométhylpyridine (CAS N°56622-54-9), 3-méthyl-5-aminométhylpyridine (CAS N°771574- 45-9), 2-(BOC-amino)-5-aminométhyl-pyridine (CAS Ν 87237-37-2), 2,5-diaminopyridine (CAS N°4318-76-7) sont des produits commerciaux. Le 2-amino-5-aminométhylpyridine peut aussi être préparé selon EP 0607804. Le 5-aminométhyl-2-(diméthylamino)pyridine (CAS N°354824-17-2) est commercial ou peut être préparé selon J.Agr.Food Chem. 2008, 56(1 ), 204-212. Le 2-amino-3-méthyl-5-aminométhylpyridine (CAS Ν 87163-76-4) peut être obtenu par hydrogénation catalytique du composé 6-amino-5-méthyl-nicotinonitrile (CAS N°183428- 91-3), la fonction aminé étant doublement protégée par le BOC. L'hydrogénation catalytique du 6-méthylamino-3-pyridinecarbonitrile (CAS N°261715-36-0) permet d'accéder au 2- méthylamino-5-aminométhylpyridine.

La préparation du 5-aminométhyl-2-(diméthylamino)pyridine (CAS N°779324-37-7) et du 5- aminométhyl-2-(diméthylamino)pyridine (CAS N°354824-17-2) sous forme de chlorhydrate est également décrite en page 106 de WO 2007/044449.

On peut également préparer les composés de formule (I) dans laquelle Ri représente -NR' _a R' _b et R ₂ représente -CONHR _c , selon le schéma 3 qui suit :

Schéma 3

Selon le Schéma 3, on obtient le composé de formule (I) dans laquelle Ri représente

-NR' _a R'b et R ₂ représente -CONHR _c , par une réaction d'amidification à partir de P3 et de l'aminé R _C NH ₂ ou d'un sel de cette aminé, par exemple le chlorhydrate. L'amidification peut être conduite avantageusement en présence d'un activateur d'acide (aussi appelé « coupling agent ») comme par exemple le benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate (ou BOP, CAS N°56602-33-6, voir aussi B.Castro., Dormoy, J.R. Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219). La réaction est conduite de préférence en présence d'une base (telle que la triéthylamine) à température ambiante, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane (THF) ou le diméthylformamide (DMF). préparation de P¾

P ₃ est obtenu quant à lui par une réaction de couplage de type Suzuki entre le composé P ₄ de formule :

et le composé P ₅ de formule

préparation de P ₄

Les composés P ₄ sont obtenus à partir des composés P ₇ de formule

et P ₂ de formule précitée en présence d'un agent permettant d'introduire le motif "C=0' selon une réaction telle que décrite précédemment. Préparation de P _s

Les composés P ₅ peuvent être obtenus selon le schéma 4 qui suit :

Schéma 4

P ₅ est obtenu à partir de l'acide Ρβ par monosubstitution par une aminé de formule R _a R _b NH. Dans le cas d'une aminé aliphatique, la réaction peut être conduite à température ambiante et dans un solvant protique tel qu'un alcool ou de l'eau ou dans un solvant aprotique tel que le THF. Dans le cas d'une aniline, on ajoute une base forte telle que par exemple le LiHMDS (((CH ₃ ) ₃ Si) ₂ NLi) et la réaction est conduite à chaud. préparation de P ₇

Les composés P ₇ pour lesquels K et K' forment le groupe suivant : sont commerciaux ou peuvent être préparés selon la réaction de couplage entre une bromo-aniline fluorée et le bis(pinacolato)diboron qui est décrite sur le schéma 2 en page 150-151 de WO 2007/064931 : 3- F (4-amino-3-fluorophénylboronic acid pinacol ester, CAS N°819058-34-9, société Boron Molecular Inc, PO Box 12592, Research Triangle Park, NC 27709) ; 2-F (4- amino-2-fluorophénylboronic acid pinacol ester, CAS N°819057-45-9, Boron Molecular, décrit en page 185 de WO 2007/064931 ) ; 2-F, 5-F (CAS N°939807-75-7, composé décrit en page 184 de WO 2007/064931 ) ; 3-F, 5-F (CAS N°939968-08-8, décrit en page 182 de WO 2007/064931 ).

Les composés P ₇ pour lesquels K et K' représentent un atome d'hydrogène peuvent être préparés à partir de la bromo-aniline fluorée par les réactions décrites dans Tetrahedron Letters 2003, 44, 7719-7722. composés RnNH ₂

Les aminés R _C NH ₂ sont des produits commerciaux ou déjà décrits dans des documents publiés ; par exemple :

• 1-(2-aminoéthyl)pipéridine : CAS N°27578-60-5, décrit dans Justus Liebigs Annalen der Chemie 1950, 566, 210-44, commercialisé par ACROS ;

• 1-Pipéridinepropanamine : CAS N° 3529-08-6, décrit dans Bioorganic & Med. Chem.Lett. 2006, 76(7), 1938-1940 ;

• 1-pipéridinebutanamine : CAS N°74247-30-6, décrit dans Bioorganic & Med. Chem.Lett.

2006, 76(7), 1938-1940 ;

• 4-pipéridinol, 1-(2-aminoéthyl)- : CAS N° 129999-60-6, décrit dans J.Med.Chem. 2005, 48(21 ), 6690-6695 ainsi qu'en page 17 de WO 2005/061453 (ref.ex.10) ;

· 3-pipéridinol, 1-(2-aminoéthyl)- : CAS N°847499-95-0, décrit dans J.Med.Chem. 2005, 48(21 ), 6690-6695 ainsi qu'en page 16 de WO 2005/061453 (ref.ex.8) ;

• 2-(4-méthoxy-1-pipéridinyl)éthylamine : CAS N°91 1300-69-1 , décrit dans J.Med.Chem.

2007, 50(20), 4818-4831 ;

• pyrrolidineéthanamine : CAS N°7154-73-6, décrit dans Anales de Quimica 1974, 70(9-10), 733-737, commercialisé par International Laboratory Ltd, 1067 Sneath Ln, San Bruno,

CA94066, USA ;

• 1-pipérazineéthanamine : CAS N°140-31-8, décrit dans EP 151232 ;

• azépan-1-yléthylamine : CAS N°51388-00-2, décrit dans Anales de Quimica 1974, 70(9-10), 733-737 ;

· 2-(1 ,1-dioxothiomorpholin-4-yl)éthylamine : CAS N°89937-52-0, commercialisé par Intern. Lab. Ltd ;

• N-(2-aminoéthyl)thiamorpholine-1-oxide : CAS N°1017791-77-3, commercialisé par Sinova Inc. 3 Bethesda Métro Center, Suite 700, Bethesda, MD, 20814, USA. Une méthode d'obtention des composés pour lesquels R _c représente un groupe (CrC ₆ )alkyle substitué par le groupe -NR _a R _b dans lequel R _a et R _b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés le groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0) _q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe -NH- ou -N(CrC ₄ )alkyle est décrite sur le Schéma 5 qui s'inspire du schéma 3 de Bioorg. Med. Chem. 2007, 75, 365-373 ou du schéma 2 de Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 78, 1378-1381 :

Schéma 5

Une autre méthode décrite sur le Schéma 6' s'inspire de la figure 2 de Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1938-1940 :

Schéma 6 Préparation des composés de formule (I) pour lesquels L = -CH=CH-

Ces composés sont obtenus par une réaction d'amidification entre Pi et l'acide Pe ou l'halogénure d'acyle Pg, dérivé de Pe. L'amidification utilisant P ₈ peut être réalisée avantageusement en présence d'un activateur d'acide comme par exemple le BOP.

Pe peut être soit commercial soit préparé selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Par exemple, l'acide trans-3-(3-pyridyl)acrylique est commercialisé par Sigma-AIdrich. Le (6- aminopyridin-3-yl)acrylic acid (CAS N°234098-57-8 ; composé E : CAS N° 167837-43-6) est décrit dans J.Med.Chem. 2002, 45(15), 3246-3256 (voir schéma 4). P ₈ peut être préparé à partir d'une bromo aniline et de l'acide acrylique selon l'enseignement de J.Med.Chem. 2002, 45(15), 3246-3256. On peut également utiliser un couplage utilisant une bromo aniline et un acrylate d'alkyle, puis saponifier la fonction ester en fonction acide (voir à ce propos, la méthode permettant de préparer le (6-aminopyridin-3-yl)acrylic acid décrite au paragraphe [483] de US 2008269220 ou [354] de EP1726580). P ₈ peut être aussi préparé selon J.Org.Chem. 1998, 63, 8785-8789 à partir de la béta- formylpyridine correspondante ou bien selon J.Med.Chem. 1989, 32(3), 583-93 à partir de la 2-chloro-5-nitro-pyridine. L'halogénure d'acyle Pg est obtenu par une réaction connue de l'homme de l'art à partir de l'acide Pe et d'un agent acylant tel que par exemple SOC ou (COCI) ₂ .

Protection de la fonction aminé primaire ou secondaire Il peut être nécessaire d'utiliser à au moins une des étapes un groupe protecteur (PG) afin de protéger une ou plusieurs fonction(s) chimique(s), notamment une fonction aminé primaire ou secondaire. Par exemple, lorsque R _a et R _b représentent tous deux un atome d'hydrogène, l'amidification du Schéma 3 est réalisée en utilisant pour R _C NH ₂ le composé ₂ HN-(d- C ₆ )alkyle-NH-PG, où PG représente avantageusement le BOC (tert-butoxycarbonyle). De même, lorsque le groupe hétérocycloalkyle formé par R _a et R _b représente le groupe pipérazinyle on peut en protéger avantageusement la fonction -NH- en utilisant le composé R _C NH ₂ suivant où PG représente avantageusement le BOC. De même, lorsque R ₃ représente le groupe -NH ₂ ou -NHR _d , on peut protéger avantageusement la fonction aminé par un ou deux groupe(s) PG, de préférence le BOC ou le FMOC (9-fluorénylméthyl carbamate). On peut par exemple utiliser le composé suivant :

La/les fonction(s) chimique(s) est/sont ensuite obtenue(s) par une étape de déprotection (finale ou intermédiaire) dont les conditions dépendent de la nature de la/des fonction(s) protégée(s) et de groupe protecteur utilisé. On pourra se reporter à « Protective groups in Organic Synthesis » de T.Greene, Wiley, 4 ^ème éd., isbn = 978-0-471-69754-1 , notamment au chap.7 pour ce qui concerne les groupes protecteurs de la fonction aminé. Dans le cas de la protection des fonctions -NH ₂ ou -NH- par le BOC, l'étape de déprotection est conduite en milieu acide à l'aide par exemple de HCI ou de l'acide trifluoroacétique (TFA). On obtient ainsi le cas échéant le sel associé (chlorhydrate ou trifluoroacétate).

Obtention des sels

Les sels sont obtenus lors de l'étape de déprotection décrite ci-dessus ou bien par mise en contact de l'acide et du composé sous sa forme base.

Dans les Schémas précédents, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. L'homme du métier pourra aussi s'inspirer des conditions opératoires données dans les exemples qui sont décrits ci-après. Obtention des N-oxydes

Les N-oxydes des composés comportant une aminé ou un atome d'azote sont préparés selon les méthodes connues de l'homme du métier par réaction de l'aminé avec des péracides organiques tels que les acides peracétiques, trifluoroperacétiques, performiques, perbenzoïques ou ses dérivés tel l'acide 3-chloroperbenzoïque, à des températures comprises entre 0°C et 90°C, de préférence à des températures inférieures à 50°C.

Selon un 3 ^eme aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini précédemment en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. L'excipient est choisi parmi les excipients habituels connus de l'homme du métier selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Le mode d'administration peut être par exemple par voie orale ou par intraveineuse. Selon un 4 ^eme aspect, l'invention a pour objet un médicament qui comprend un composé tel que défini précédemment ainsi que l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment, pour la fabrication d'un médicament. Il peut être utile pour traiter un état pathologique, en particulier le cancer. Le médicament (ainsi qu'un composé selon l'invention) peut être administré en association avec un (ou plusieurs) anticancéreux. Ce traitement peut être administré simultanément, séparément ou bien séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade et de la tumeur à traiter.

La présente invention vise également un composé selon la présente invention pour son utilisation dans le traitement ou la prévention d'un cancer. Selon un 5 ^eme aspect, l'invention concerne également une méthode de traitement des pathologies indiquées précédemment qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.

Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau I ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.

Dans les exemples on utilise les abréviations suivantes :

AcOEt : acétate d'éthyle

MeOH : méthanol DIPEA : diisopropyléthylamine

TA : température ambiante

Les composés ont été analysés par couplage HPLC-UV-MS (chromatographie liquide, détection d'ultraviolet (UV) et détection de masse). L'appareil utilisé est composé d'une chaîne chromatographique Agilent équipé d'un détecteur à barrette de diodes Agilent et d'un spectromètre de masse simple quadripole ZQ Waters ou un spectromètre de masse triple quadripole Quattro-MicroWaters.

Les composés ont été analysés par couplage HPLC-UV-MS (chromatographie liquide, détection d'ultraviolet (UV) et détection de masse). L'appareil utilisé est composé d'une chaîne chromatographique équipée d'un détecteur à barrette de diodes (HP1 1 10 Agilent ou UPLC Acquity Waters) et d'un spectromètre de masse quadripôlaire (ZQ, QM ou SQD Waters). conditions de spectrométrie de masse

Les spectres de chromatographie phase liquide/spectromètre de masse (LC/MS) ont été enregistrés en mode électrospray (ESI) positif, afin d'observer les ions issus de la protonation de composés analysés (MH ⁺ ) ou de la formation d'adduits avec d'autres cations tels que Na ⁺ , K ⁺ , etc .. Les conditions de HPLC sont choisies parmi l'une des méthodes suivantes :

Conditions de RMN

Les spectres ¹ H RMN sont enregistrés sur un spectromètre Bruker Avance 250 / Bruker Avance 400 ou Bruker Avance II 500. Le pic central du DMSL-d6 (2,50 ppm) est utilisé comme référence interne. Les abréviations suivantes sont utilisées : s : singulet ; d : doublet ; dd : doublet dédoublé ; t : triplet ; q : quadruplet ; m : massif/multiplet ; br.s : signal large.

Exemple 1 : 5-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl>-N -(2-pipérid éthyl)-furan-2-carboxamide (composé n°21)

1.1/ 5-(4-Nitro-phényl)-N-(2-Pipéridin-1-yl-éthyl)-furan-2-car boxamide

Mettre sous agitation 1g (4,29 mmol) d'acide 5-(4-Nitro-phényl)-furan-2-carboxylique, 0,75ml (15 mmol) de 2-Pipéridin-1-yl-éthylamine, 2,1 g (4,72 mmol) de BOP, 1 ,5ml (8,6 mmol) de DiPEA dans 43ml CH ₂ CI ₂ .

Après 18h00 d'agitation à température ambiante, laver la phase organique avec une solution de Na ₂ C0 ₃ saturée, puis avec de l'eau. Evaporer le solvant et purifier le résidu par chromatoflash CH ₂ CI ₂ 95 / MeOH 5. On obtient 1 ,4 g du produit ci-dessus.

1.2/ 5-(4-Amino-phényl)-N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-furan-2-car boxamide

Hydrogéner sous pression d'une colonne d'eau en présence de 0,13 g de Pd/C 10%, 1 ,4g de 5-(4-nitro-phényl)-N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-furan-2-car boxamide préalablement solubilisé dans 100 ml d'un mélange d'éthanol /AcOEt (70/30). Filtrer le catalyseur sur célite, évaporer les solvants. 1 ,4 g de produit sont obtenu. Le composé est utilisé sans autre purification.

1.3/ di-tert-butvir5-({r(4-{5-r(2-pipéridin-1-yléthyl)carbamovn -2- furyl>phényl)carbamovnamino>méthyl)pyridin-2-vnimido dicarbonate

Mettre sous agitation 4 heures à température ambiante 1 ,4 g (4,47 mmol) de 5-(4-amino- phényl)-N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-furan-2-carboxamide, 0,71 g (4,47 mmol) de di(N- succinimidyle) carbonate, 0,055 g (0,45 mmol) de DMAP préalablement solubilisé dans 1 10 ml de THF. Ajouter 1 ,45 g (4,47 mmol) de di-ferf-butyl [5-(aminométhyl)pyridin-2- yljimidodicarbonate, laisser 20 heures sous agitation à TA. Evaporer le THF, reprendre à l'AcOEt et laver à l'eau. Le résidu est purifié par chromatoflash CH2CI2 95 / MeOH 5. On obtient 1 ,0 g d'une poudre blanche. 1.4/ 5-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl}-N-(2 -pipéridin-1-yl-éthyl)- furan-2-carboxamide

Solubiliser 1 g (1 ,5 mmol) de di-ferf-butyl [5-({[(4-{5-[(2-pipéridin-1-yléthyl)carbamoyl]-2- furyl}phényl)carbamoyl]amino}méthyl)pyridin-2-yl]imidodica rbonate dans 150 ml de CH2CI2. Ajouter 14,5 ml (188 mmol) d'acide trifluoroacétique (TFA) et mettre sous agitation pendant 20 heures. Evaporer le DCM et le TFA, reprendre à l'eau passée en milieu basique avec Na2CÛ ₃ . Filtrer le précipité formé puis reprendre à chaud dans l'acétate d'éthyle. Filtrer le produit cristallisé. On obtient 455 mg d'une poudre blanche.

Exemple 2 : 5-{4-f3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl)-3-di méthylamino-

N-méthyl-furan-2-carboxamide (composé n°38)

2.1 / [(Z)-2-Cyano-1 -(4-nitro-phenyl)-vinyloxy]-acétated'éthyle Ajouter goutte à goutte à 0°C 6,1 g (35,03 mmol) de Diéthyl azodicarboxylate sur une solution de1 1 g (41 ,7 mmol) de PPh ₃ préalablement solubilisé dans 150ml de THF. Ajouter ensuite 4,35 g (41 ,65 mmol) de glycolate d'éthyle et 6,6 g (34,71 mmol) de 4-nitrobenzoyle acétonitrile. Laisser sous agitation à TA 18 heures. Evaporer le THF, purifié par chromatoflash (CH ₂ CI ₂ 100% à CH ₂ CI ₂ /AcOEt 90/10). On obtient 2,3g de poudre.

2.2/ 3-Amino-5-(4-nitro-phényl)-furan-2-carboxylate d'éthyle

Dissoudre 2,3 g (8,33 mmol) de [(Z)-2-Cyano-1-(4-nitro-phényl)-vinyloxy]-acétate d'éthyle dans 17 ml de THF. Ajouter, par portions, en 10min, 0,366 g (9,16 mmol) d'hydrure de sodium 60% en dispersion dans l'huile en conservant la température inférieure à 20°C. Laisser remonter la température à TA et agiter pendant 3 heures. Additionner le mélange réactionnel à 300 ml d'eau glacée, le produit précipite. Filtrer puis laver avec un mélange éther isopropylique/ AcOEt 90/10. On obtient 1 ,7 g de poudre. 2.3/ 3-Diméthylamino-5-(4-nitro-phényl)-furan-2-carboxylate d'éthyle

Dans un tube scellé, chauffer 44 heures au bain d'huile à 90°c un mélange de 2,3 g (8,33 mmol) de 3-Amino-5-(4-nitro-phényl)-furan-2-carboxylate d'éthyle, 2,07 ml (33,3 mmol) d'iodure de méthyle, 3,45 g (25 mmol) de carbonate de potassium préalablement solubilisé dans 60 ml de 2-butanone. Evaporer le solvant, reprendre avec un mélange acétate d'éthyle/eau, décanter, sécher la phase organique avec du Na ₂ S0 ₄ , évaporer. Le brut est purifié par chromatoflash (CH ₂ CI ₂ /Heptane 50/50 puis CH ₂ CI ₂ 100%). On obtient 0,96 g de poudre. 2.4/ -3-Diméthylamino-N-méthyl-5-(4-nitro-phényl)-furan-2-carb oxamide

Dans un tube scellé, chauffer à 85°C, pendant 24 heures, 0,65 g (2,14 mmol) de 3- diméthylamino-5-(4-nitro-phényl)-furan-2-carboxylate d'éthyle préalablement dissous dans 10ml d'une solution de méthylamine/méthanol. Evaporer le solvant, purifié par chromatoflash (CH ₂ CI ₂ /MeOH 97/3). On obtient 0,35g de poudre.

2.5/ 5-( -Amino-phényl)-3-diméthylamino-N-méthyl-furan-2-carboxami de

Hydrogéner sous pression d'une colonne d'eau en présence de 0,05 g de Pd/C 10%, 0,3 g (1 ,03 mmol) de 3-diméthylamino-N-méthyl-5-(4-nitro-phényl)-furan-2-carbo xamide. Filtrer le catalyseur sur célite, évaporer le solvant. On obtient 0,286 g de produit brut.

2.61 5-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl}-3-di méthylamino-N-méthyl- furan-2-carboxamide

Mettre 2 heures sous agitation à TA : 0,28 g (1 ,08 mmol) de 5-(4-amino-phényl)-3- diméthylamino-N-méthyl-furan-2-carboxamide, 0,330 g (1 ,3 mmol) de DSC et 0,16 g (1 ,3 mmol) de DMAP préalablement solubilisé dans 36 ml de THF. Puis ajouter 0,133 g (1 ,08 mmol) de aminométhyl-5-amino-2-pyridine. Agiter le mélange pendant 18 heures à TA. Evaporer le THF, reprendre avec un mélange eau et dichlorométhane, décanter. Sécher la phase organique sur Na ₂ S0 ₄ , puis évaporer le solvant. Purifier le brut par chromatoflash (CH ₂ CI ₂ 100% à CH ₂ CI ₂ /MeOH 97/3). On obtient 0,09 g de poudre blanche. Exemple 3 : 4-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl>-1 -éthyl-N pipéridin-1 -yl-éthyl)-1 H-pyrrole-2-carboxamide (composé n° 12)

3.1/ 1-Eth l-4-iodo-1 H-pyrrole-2-carboxylate de méthyle

Solubiliser 1 ,25 g (4,98 mmol) de iodo-4-méthylcarboxylate 2-1 H-pyrrole dans 33 ml d'acétone, ajouter 0,56 ml (7,47 mmol) de bromoéthane et 1 ,38g (9,96 mmol) de K2CO ₃ . Chauffer le mélange pendant 5 heures au reflux. Evaporer le solvant, reprendre avec de l'acétate d'éthyle puis laver à l'eau. La phase organique est séchée sur Na ₂ S0 ₄ , puis le solvant est évaporé. Le brut réactionnel est purifié par chromatoflash (heptane/CH ₂ Cl ₂ 80/20). On obtient 1g de 1-Ethyl-4-iodo-1 H-pyrrole-2-carboxylate de méthyle. 3.2/ 1-E hyl-4- 4-nitro-phényl)-1 H-pyrrole-2-carboxylate de méthyle

Mélanger sous agitation et en milieu inerte 1 g (3,58 mmol) de 1-Ethyl-4-iodo-1 H-pyrrole-2- carboxylate de méthyle préalablement dissous dans 40 ml d'acétone, 0,66 g (3,94 mmol) d'acide nitro-4-phénylboronique, et 11 ml d'une solution aqueuse 2M de K2CO ₃ . Puis ajouter 0,09 g (0,39 mmol) d'acétate de palladium et porter à reflux 3 heures. Après retour à TA, filtrer l'insoluble, évaporer l'acétone, reprendre à l'AcOEt et laver à l'eau. La phase organique est séchée sur Na ₂ S0 ₄ , puis le solvant est évaporé. Le produit cristallise dans un mélange Ether isopropylique/AcOEt 80/20. On obtient 0,5 g d'une poudre blanche. 3.3/ Acide 1-éthyl-4-(4-nitro-phényl)-1 H-pyrrole-2-carboxylique

Mettre sous agitation 48 heures à TA 0,5 g (1 ,82 mmol) de 1-Ethyl-4-(4-nitro-phényl)-1 H- pyrrole-2-carboxylate de méthyle et 4 ml de lessive de soude dans 20 ml d'éthanol. Evaporer l'éthanol, reprendre dans l'eau, amener à pH acide avec de l'acide acétique. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle, puis laver à l'eau. La phase organique est séchée sur Na ₂ S0 ₄ , puis le solvant est évaporé. Le produit cristallise dans l'éther isopropylique. On obtient 0,4g d'une poudre blanche

3.4/ 1-Ethyl-4-(4-nitro-phényl)-N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-1 H-pyrrole-2-carboxamide

Mettre sous agitation 5 heures à TA 0,395 g (1 ,52 mmol) d'acide 1 -éthyl-4-(4-n itro-phény I)- 1 H-pyrrole-2-carboxylique, 0,26 ml (1 ,82 mmol) de 1-(2-aminoéthyl)pipéridine, 0,74 g (1 ,67 mmol) de BOP, 0,53 ml (3,04 mmol) de DIPEA, préalablement solubilisé dans 15 ml de CH ₂ CI ₂ . Laver le mélange réactionnel à l'eau et la phase organique est séchée sur Na ₂ S0 ₄ . Evaporer le solvant et purifier le brut réactionnel par chromatoflash (ChbC /MeOH 95/5). On obtient 0,5g de 1-éthyl-4-(4-nitro-phényl)-N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-1 H-pyrrole-2-carboxamide.

3.5/ 4-(4-Amin -phényl)-1-éthyl-N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-1 H-pyrrole-2-carboxamide

Hydrogéner sous pression d'une colonne d'eau en présence de 0,120 g de Pd/C 10%, 0,5 g (1 ,26 mmol) de 1-éthyl-4-(4-nitro-phényl)-N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-1 H-pyrrole-2-carboxamide dans 50 ml d'un mélange d'EtOH/AcOEt 70/30. Filtrer le catalyseur sur célite, évaporer le solvant. On obtient 0,44 g de produit brut. 3.6/ di-tert-butyl Γ5-(Μ4-{1 -éthyl-5-r(2-pipéridin-1 -yléthyDcarbamovIM H-pyrrol-3- yl}phényl)carbamoyllamino}méthyl)pyridin-2-yllimidodicarbo nate

Mettre 3h00 sous agitation à TA : 0,43 g (1 ,26 mmol) de 4-(4-amino-phényl)-1-éthyl-N-(2- pipéridin-1-yl-éthyl)-1 H-pyrrole-2-carboxamide, 0,2 g (1 ,26 mmol) de DSC et 0,015 g (0,13 mmol) de DMAP préalablement solubilisé dans 30 ml de THF. Puis ajouter 0,408 g (1 ,26 mmol) de di-fert-butyl [5-(aminométhyl)pyridin-2-yl]imidodicarbonate. Agiter le mélange pendant 18 heures à TA. Evaporer le THF, reprendre avec de l'acétate d'éthyle, laver à l'eau. Sécher la phase organique sur Na ₂ S0 ₄ , puis évaporer le solvant. Purifier le brut par chromatoflash (CH ₂ CI ₂ /MeOH 95/5 à CH ₂ CI ₂ /MeOH 90/10). On obtient 0,4 g de poudre blanche.

3.7/ 4-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl}-1-é thyl-N-(2-pipéridin-1-yl- éthyl)-1 -pyrrole-2-carboxamide

Solubiliser 0,43 g (0,62 mmol) de di-ferf-butyl [5-({[(4-{1-éthyl-5-[(2-pipéridin-1-yléthyl) carbamoyl]-1 /-/-pyrrol-3-yl}phényl)carbamoyl]amino}méthyl)pyridin-2-yl ]imidodicarbonate dans 20 ml de CH ₂ CI ₂ . Ajouter 4 ml (52 mmol) d'acide trifluoro acétique et laisser sous agitation pendant 18 heures à TA. Evaporer les solvants puis reprendre le brut dans un mélange CH ₂ CI ₂ /eau. Basifier le mélange avec du Na ₂ C0 ₃ . Filtrer le précipité formé puis sécher à l'étuve sous vide (70°C). On obtient 0,104 g d'une poudre blanche. Exemple 4 : 1 -{4-f3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl)-N-cvc lopropyl-3- isopropyl-1 H-pyrazole-4-carboxamide (composé n° 37)

4.1/ N-Cyclopropyl-3-isopropyl-l H-pyrazole-4-carboxamide

Mettre sous agitation 18 heures à TA 1 ,5 g (9,73 mmol) d'acide 3-isopropyl-1 H-pyrazole-4- carboxylique, 0,82 ml (1 1 ,68 mmol) de cyclopropylamine, 4,73 g (10,7 mmol) de BOP, 3,4 ml (19,5 mmol) de DiPEA préalablement solubilisé dans 108 ml de chlorure de méthylène. Reprendre le mélange réactionnel dans l'eau. Filtrer le précipité formé puis sécher à l'étuve. On obtient 0,8 g d'une poudre blanche.

4.2/ N-Cvclopropyl-3-isopropyl-1 -(4-nitro-phényl)-1 H-pyrazole-4-carboxamide

Solubiliser 0,8 g (4,14 mmol) de N-cyclopropyl-3-isopropyl-1 H-pyrazole-4-carboxamide, 0,690 g (4,14 mmol) d'acide 4-nitro-phénylboronique et 0,33 g (2,28 mmol) d'oxyde cuivreux dans 15 ml de méthanol. Mettre sous agitation le mélange à TA pendant 24 heures. Filtrer le minéral sur célite, puis évaporer le solvant. Purifier le brut par chromatoflash (ChbC /MeOH 95/5). On obtient 0,43 g de N-cyclopropyl-3-isopropyl-1-(4-nitro-phényl)-1 H-pyrazole-4- carboxamide.

4.3/ 1-(4-Amino-phényl)-N-cvclopropyl-3-isopropyl-1 H-pyrazole-4-carboxamide

Hydrogéner sous pression d'une colonne d'eau, en présence de 0,06 g de Pd/C 10%, 0,17 g (0,54 mmol) de N-cyclopropyl-3-isopropyl-1-(4-nitro-phényl)-1 H-pyrazole-4-carboxamide dans 30 ml d'éthanol. Filtrer le catalyseur sur célite et évaporer le solvant. On obtient 0,17 g de produit brut.

4.4/ 1-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl>-N -cvclopropyl-3-isopropyl-1 H- pyrazol -4-carboxamide

Mettre sous agitation 3 heures à TA : 0,16 g (0,56 mmol) de 1-(4-amino-phényl)-N- cyclopropyl-3-isopropyl-1 H-pyrazole-4-carboxamide, 0,173 g (0,686 mmol) de DSC, 0,082 g (0,68 mmol) de DMAP préalablement solubilisé dans 20 ml THF. Puis ajouter 0,07 g (0,56 mmol) de (aminométhyl)-5-amino-2pyridine et laisser 18 heures sous agitation à TA. Evaporer les solvants, reprendre dans un mélange eau/acétate d'éthyle, extraire la phase organique et la séchée sur Na ₂ S0 ₄ . Evaporer le solvant, puis purifier le brut par chromatoflash (CFbC /MeOH 90/10). On obtient 0,12 g d'une poudre blanche.

Exemple 5 5-f4-riE)-3-i6-Amino-pyridin-3-yl)-acryloylamino1-phényl)-N - cvclopropyl-2-isopropyl-2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n° 43)

5.1/ 4-(4-Nitro-phényl)-2,4-dioxo-butyrate d'éthyle

Dissoudre 1 ,7 g de sodium dans 10,5 ml d'éthanol et 300 ml de toluène à 80°C, refroidir à TA et ajouter 10 g (60,55 mmol) de nitro-4-acétophenone et 8,2 ml (60,55 mmol) d'oxalate de diéthyle. Agiter le mélange à TA pendant 18 heures. Ajouter 100 ml d'acide acétique et 150 ml d'eau, décanter, extraire la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, puis laver à l'eau la phase organique. Sécher cette phase sur Na ₂ S0 ₄ , puis évaporer le solvant. Le produit attendu cristallise pendant l'évaporation. Filtrer, laver à l'éther isopropylique le produit. On obtient 5 g d'une poudre blanche. 5.2/ 5-(4-Nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle

Solubiliser 4,65 g (17,53 mmol) de 4-(4-Nitro-phényl)-2,4-dioxo-butyrate d'éthyle et 5 ml (87,66 mmol) d'acide acétique dans 88 ml de THF. Additionner goutte à goutte, à une température de 25°C, 21 ml (21 ,04 mmol) d'une solution à 1 M d'hydrazine dans le THF. Agiter le mélange pendant 16 heures à TA. Additionner 150 ml d'eau froide puis agiter pendant 45 min. Un précipité beige se forme. Filtrer, laver à l'eau et à l'éther isopropylique, sécher. On obtient 2,7 g d'une poudre beige.

5.3/ 2-lsopropyl-5-(4-nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle

Chauffer au reflux 20 heures 1 ,2 g (4,59 mmol) de 5-(4-Nitro-phényl)-2H-pyrazole-3- carboxylate d'éthyle, 0,65 ml (6,96 mmol) de bromo-2-propane, 1 ,27 g (9,2 mmol) de K ₂ C0 ₃ , préalablement solubilisé dans 30 ml de butanone-2. Evaporer le solvant, reprendre avec de l'acétate d'éthyle, laver avec de l'eau. Sécher la phase organique sur Na ₂ S0 ₄ , puis évaporer le solvant. On obtient 1 ,25 g de 2-lsopropyl-5-(4-nitro-phényl)- 2H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle.

5.4/ Acide 2-lsopropyl-5-(4-nitro-phényl -2H-pyrazole-3-carboxylique

Mettre sous agitation pendant 5 heures à TA 1 ,25 g (4,12 mmol) de 2-lsopropyl-5-(4- nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle, 0,3 g (12,36 mmol) d'hydroxyde de lithium, préalablement solubilisé dans 40 ml d'un mélange THF/eau 5/1 . Evaporer le THF, reprendre avec un mélange eau/acétate d'éthyle, acidifier avec de l'acide acétique, extraire la phase organique. Sécher cette phase sur Na ₂ S0 ₄ , puis évaporer le solvant. On obtient 0,9 g d'une poudre.

5.5/ N-Cvclopropyl-2-lsopropyl-5-i4-nitro-phényl)-2H-pyrazole-3- carboxamide

Mettre sous agitation 18 heures à TA 1 ,5 g (9,73 mmol) d'acide 3-lsopropyl-1 H-pyrazole- 4-carboxylique, 0,82 ml (1 1 ,68 mmol) de cyclopropylamine, 4,73 g (10,7 mmol) de BOP, 3,4 ml (19,5 mmol) de DiPEA préalablement solubilisé dans 108 ml de Chlorure de méthylène. Reprendre le mélange réactionnel dans l'eau. Filtrer le précipité formé puis sécher à l'étuve. On obtient 0,8 g d'une poudre blanche.

5.6/ 5-(4-Amino-phényl)-N-cvclopropyl-2-isopropyl-2H-pyrazole-3- carboxamide

Hydrogéner sous pression d'une colonne d'eau, en présence de 0,28 g de Pd/C 10%, 0,8 g (0,54 mmol) de N-cyclopropyl-2-lsopropyl-5-(4-nitro-phényl)-2H-pyrazole-3- carboxamide dans 30 ml d'éthanol. Filtrer le catalyseur sur célite, évaporer le solvant. On obtient 0,8 g de produit brut.

5.7/ 5-f4-riE)-3-i6-Amino-pyridin-3-yl)-acryloylamino1-phényl)-N -cvclopropyl-2- isopropyl-2H-pyrazole-3-carboxamide

Mettre sous agitation pendant 20 heures à TA 0,31 g (1 ,09 mmol) de 5-(4-Amino- phényl)-N-cyclopropyl-2-isopropyl-2H-pyrazole-3-carboxamide , 0,13 g (0,82 mmol) d'acide (E)-3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-acrylique, 0,39 g (0,87 mmol) de BOP et 0,21 ml (1 ,2 mmol) de DIPEA préalablement solubilisé dans 30 ml de dichloromethane. Laver le mélange réactionnel à l'eau, sécher la phase organique sur Na ₂ S0 ₄ , puis évaporer le solvant. Purifier le brut par chromatoflash (CH ₂ CI ₂ 100% à CH ₂ CI ₂ /MeOH 95%/5%). On obtient 0,03 g de 5-{4-[(E)-3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-acryloylamino]-phényl}-N -cyclopropy- l2-isopropyl-2H-pyrazole-3-carboxamide.

Exemple 6 : 3-Amino-5-f4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phénvn-thioph� �ne-2- carboxylate de méthyle (com osé n° 2)

6.1/ ÎE)-3-Chloro-3-i4-nitro-phényl)-acrylonitrile

Ajouter goutte à goutte 67 ml (869 mmole) de diméthyl formamide sur 28,5 ml (31 1 mmol) d'oxychlorure de phosphore en 15 min sous azote à 0°C. A cette solution, ajouter goutte à goutte une solution de 17,17g (104 mmole) de para nitro acétophénone dans 680 ml de chloroforme à T inférieure à 20°C .Chauffer au reflux 16 heures. Refroidir la solution obtenue à 0°C et ajouter une solution de 21 ,5 g (309 mmole) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 60 ml de DMF et agiter 4 heures à TA. Ajouter la solution sur 1 L d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Décanter. Laver la phase organique à l'eau, 2 fois, la sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier le brut par chromatoflash (CH ₂ CI ₂ /pentane 80%/20%). On obtient 43 g de produit.

6.2/ 3-Amino-5-i4-nitro-phényl)-thiophè -2-carboxylate de méthyle

A une solution de méthylate de sodium (préparée à partir de 2 g de sodium et 100 ml de MeOH) ajouter goutte à goutte 9,2 g (86,3 mmole) de mercapto acétate de méthyle à T inférieure à 25°C. Ajouter par petites fractions sur la solution 18 g (86 mmole) du nitrile précédent. Chauffer au reflux 10 min. Refroidir. Verser sur 1 L d'eau sous agitation .Filtrer le précipité obtenu puis sécher pour donner 15,9 g de 3-Amino-5-(4-nitro- phényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle.

6.3/ 3-Amino-5-(4-amino-phényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle

Dissoudre 1 g (3,5 mmoles) du dérivé nitré 3-Amino-5-(4-nitro-phényl)-thiophène-2- carboxylate de méthyle dans 100 ml d'acétate d'éthyle. Ajouter 21 mg de Pd/C à 10%. Hydrogéner à pression atmosphérique et TA. Filtrer le catalyseur sur célite. Concentrer le filtrat. On obtient 0,7 g de 3-Amino-5-(4-amino-phényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle.

6.4/ 3-Amino-5-r4-i3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phénvn-thioph� �ne-2-carboxylate de méthyle

Chauffer au reflux 5 heures une solution de 0,3 g (1 ,2 mmole) de 3-Amino-5-(4-amino- phényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle et de 0,33 g (1 ,2 mmole) de (p-nitro phénoxycarbonylamino - méthyl)-3 pyridine dans 20 ml d'éthanol absolu. Concentrer à sec. Cristalliser dans l'acétate d'éthyle. Laver au CH ₂ CI ₂ . Sécher. On obtient 0,14 g de poudre blanche.

Exemple 7 : 3-Ethylamino-N-méthyl-5-r4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)- phénvn- thiophè -2-carboxamide (composé n° 1 )

7.1/ 3-Ethylamino-5-(4-nitro-phényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle (B)

Dissoudre 1 g (3,5 mmole) de 3-Amino-5-(4-nitro-phényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle, préparé précédemment à l'étape 7.2 dans 50 ml d'anhydride acétique. Ajouter par petites fractions 0,4 g (1 1 mmole) de borohydrure de sodium à T<30°C. Agiter 1 heure à TA. Verser sur 200 ml d'eau, extraire au CH ₂ CI ₂ .Laver par une solution à 10% de Na ₂ C0 ₃ . Sécher la phase organique sur Na ₂ S0 ₄ et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatoflash (CH ₂ CI ₂ 100%). On obtient 0,6 g de produit.

7.2/ -3-Ethylamino-N-méthyl-5-(4-nitro-phényl)-thiophène-2-car boxamide

Dans un autoclave, dissoudre 3,4 g (1 1 mmole) de 3-Ethylamino-5-(4-nitro-phényl)-thiophène- 2-carboxylate deméthyle dans 20 ml d'éthanol, ajouter 50 ml (1 ,419 mole) d'une solution 8M de méthylamine dans le méthanol. Chauffer à 120°C pendant 48 heures. Refroidir et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatoflash (CH ₂ CI ₂ /AcOEt 95%/5%). On obtient 0,96 g de 3-éthylamino-N-méthyl-5-(4-nitro-phényl)-thiophène-2-car boxamide.

7.3/ 5-(4-Amino-phényl)-3-éthylamino-N-méthyl-thiophène-2-car boxamide

0,96 g (3,1 mmoles) du produit nitré précédent est dissous dans 1 10 ml d'éthanol, ajouter 0,175 g de Pd/C à 10% et hydrogéner à TA et pression atmosphérique. Filtrer le produit ainsi obtenu sur célite. Concentrer à sec. On obtient 0,76 g de produit.

7.4/ 3-Ethylamino-N-méthyl-5-r4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)- phényl1-thiophène-2- carboxamide

0,3 g (1 ,2 mmole) de 5-(4-Amino-phényl)-3-éthylamino-N-méthyl-thiophène-2-car boxamide et 0,3 g (1 ,2 mmole) de (p-nitrophénoxy carbonylamino méthyl)-3 pyridine sont chauffés au reflux dans 20 ml d'éthanol pendant 5 heures. Concentrer. Reprendre le produit par AcOEt. Laver à l'eau, puis par une solution de Na ₂ C0 ₃ à 10%. Sécher sur Na ₂ S0 ₄ , puis concentrer. Cristalliser dans le CH2CI2. Filtrer, laver au CH2CI2 puis sécher. On obtient 0,18 g d'une poudre blanche.

Exemple 8 : 3-Ethylamino-5-r4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phénvn-th iophène-2- carboxylate de méthyle (composé n° 3)

8.1/ 5-(4-Amino-phényl)-3-éthylamino-thiophène-2-carboxylate de méthyle

Mettre en suspension 0,7 g (2,2 mmole) de 3-Ethylamino-5-(4-nitro-phényl)-thiophène-2- carboxylate de méthyle et 0,03 g de Pd/C à 10% dans 100 ml d'AcOEt. Hydrogéner sous pression atmosphérique et à TA. Filtrer sur célite. Concentrer le filtrat. On obtient 0,4 g d'une huile.

8.2/ 3-Ethylamino-5-r4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phényl1-t hiophène-2-carboxylate de methyle

Chauffer au reflux dans 20 ml d'éthanol pendant 6 heures 0,3 g (1 ,2 mmole) de 5-(4-Amino- phényl)-3-éthylamino-thiophène-2-carboxylate de méthyle et 0,3 g (1 ,2 mmole) de (p-nitro phénoxy carbonyl amino méthyl)-3-pyridine. Concentrer. Dissoudre la gomme ainsi obtenue dans AcOEt, laver à l'eau. Sécher sur Na ₂ S0 ₄ et concentrer la phase organique. Purifier le brut par chromatoflash (ChbC /MeOH 97/3). On obtient 0,18 g d'une poudre blanche.

Exemple 9 : 5-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl}-N-r2 -(1 ,1-dioxo- thiomorpholin-4-yl¾-éthyll-3-éthylamino-thiophène-2-carb oxamide (composé n° 18)

9.1/ Acide 3-éthylamino-5-(4-nitro-phényl)-thiophène-2-carboxylique

Mettre en suspension dans une solution de 100 ml de THF et 50 ml d'eau 2,9 g (9,4 mmole) de 3-éthylamino-5-(4-nitro-phényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle et 2,3 g (95 mmole) de lithine, chauffée 48 heures à 40°C. Acidifier par une solution d'HCI 10N, filtrer le précipité, laver à l'eau puis sécher pour donner 2,2 g d'acide 3-éthylamino-5-(4-nitro-phényl)-thiophène- 2-carboxylique.

9.2/ N-r2-(1 ,1-Dioxo-thiomorpholin-4-yl)-éthvn-3-éthylamino-5-(4-nitro -phényl)- thiophène-2-carboxamide

Mettre en suspension dans 50 ml de CH2CI2, 1 ,5 g (5,1 mmole) d'acide 3-éthylamino-5-(4- nitro-phényl)-thiophène-2-carboxylique. Ajouter à TA 1 ,4 ml (5,6 mmole) de DiPEA , puis 2,5 g (5,6 mmole) de BOP, agiter 15 min, ajouter 1 g (5,6 mmole) de 4-(2-aminoéthyl) thiomorpholine-dioxyde et agiter 3 heures à TA. Laver à l'eau puis par une solution Na2CÛ ₃ 1 %. Sécher et concentrer la phase organique. Purifier le brut par chromatoflash (CH ₂ CI ₂ /MeOH 98/2). On obtient 1 ,3 g de N-[2-(1 ,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl)-éthyl]-3- éthylamino-5-(4-nitro-phényl)-thiophène-2-carboxamide.

9.3/ 5-(4-Amino-phényl)-N-r2-(1.1-dioxo-thiomorpholin-4-yl)-éth vn-3-éthylamino- thiophène-2-carboxamide

Mettre en suspension dans 100 ml d'un mélange EtOH 50/THF 500,5 g (1 ,1 mmole) de N-[2- (1 ,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl)-éthyl]-3-éthylamino-5-(4-nitr o-phényl)-thiophène-2- carboxamide. Ajouter 0,06 g de Pd/C à 10%. Hydrogéner à pression atmosphérique à TA. Filtrer sur célite, concentrer à sec. On obtient 0,31 g d'une huile.

9.4/ di-tert-butyl (5-{r({4-r5-{r2-(1 ,1-dioxydothiomorpholin-4-yl)éthvncarbamoyl>-4-

(éthylamino)-2-thiènyllphényl}carbamoyl)aminolm

Dissoudre 0,8 g (1 ,9 mmole) de 5-(4-Amino-phényl)-N-[2-(1 ,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl)- éthyl]-3-éthylamino-thiophène-2-carboxamide dans 60 ml de THF. Ajouter à TA 0,023 g (0, 19 mmole) de DMAP et 0,3 g (1 ,9 mmole) de carbonate disuccinimide. Agiter 2 heures à TA. Ajouter 0,61 g (1 ,9 mmole) de 5-aminométhyl-2(N,N-ditert-butoxycarbonylamino)pyridine et agiter 12 heures. Reprendre dans l'eau. Extraire par AcOEt. Laver à l'eau, sécher et concentrer la phase organique. Purifier le brut par chromatoflash (CH ₂ Cl2/MeOH 95/5). On obtient 0,7 g de poudre blanche. 9.5/ 5-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl}-N-r2 -(1 ,1-dioxo-thiomorpholin-

4-yl¾-éthyll-3-éthylamino-thiophène-2-carboxamide

Mettre en suspension dans 50 ml de CH ₂ CI _2, le di-ferf-butyl (5-{[({4-[5-{[2-(1 ,1- dioxydothiomorpholin-4-yl)éthyl]carbamoyl}-4-(éthylamino)- 2- thiényl]phényl}carbamoyl)amino]méthyl}pyridin-2-yl)imidod icarbonate, ajouter 1 ,5 ml (20 mmole) d'acide trifluoroacétique. Agiter 16 heures à TA. Laver à l'eau puis par une solution à 2% de Na ₂ C0 ₃ . Laver à l'eau, sécher et concentrer la phase organique. Purifier le brut par chromatoflash (CH ₂ CI ₂ /MeOH 85/15). On obtient 0,31 g d'une poudre blanche

Exemple 10 : 2-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl>-4 -butyl-N-(2- méthoxy-éthyl)-thiazole-5-carboxamide (composé n° 28)

10.1/ 2-Chloro-3-oxo-heptanoate d'éthyle

Ajouter, goutte à goutte à TA, à une solution de 9,2 g (68,1 mmole) de chlorure de sulfuryle dans 150 ml de CH2CI2, 10 g (138 mmole) pentanoyle acétate d'éthyle. Agiter 30 min à TA puis hydrolyser par 50 ml d'eau. Extraire par 3 fois avec 100 ml de CH ₂ CI ₂ . Les phases organiques sont lavées à l'eau, puis par une solution saturée de NaHC0 ₃ puis sécher sur sulfate de sodium et concentrer. On obtient 12 g d'huile. Le composé obtenu est utilisé extemporanément dans l'étape suivante.

10.2/ 4-Butyl-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylate éthyle

Chauffer au reflux 16 heures une solution de 9 g (49 mmole) de para nitro phényl thioamide et 12,25 g (59,5 mmole) de 2-Chloro-3-oxo-heptanoate d'éthyle dans 100 ml d'éthanol. Refroidir le mélange, filtrer le précipité formé. Laver la poudre obtenue à l'éthanol puis au pentane et enfin sécher. On obtient 8,05 g de poudre blanche.

10.3/ Acide 4-Butyl-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylique

Mettre en suspension dans 150 ml d'une solution de THF, 8 g (23,8 mmole) de 4-Butyl-2-(4- nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylate d'éthyle et 1 1 ,96 ml (4,8 mole) de soude 10N et chauffer à T =40°c pendant 4 heures. Refroidir le mélange puis acidifier par de l'HCI 10N. Filtrer le précipité formé et laver à l'eau. Dissoudre la poudre formée dans CH ₂ CI ₂ . puis sécher la phase organique sur sulfate de sodium. Evaporer le solvant. On obtient 6 g d'acide 4-butyl-2- (4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylique.

10.4/ 4-Butyl-N-(2-méthoxy-éthyl)-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5 -carboxamide

Agiter 2 heures à TA une solution de 1 ,2 g (3,9 mmole) d'acide 4-Butyl-2-(4-nitro-phényl)- thiazole-5-carboxylique, 0,76 g (3,9 mmole) de DiPEA, 1 ,5 g (3,9 mmole) de BOP et 0,332 g (3,9 mmole) de méthoxy-2-éthylamine dans 50 ml de CH2CI2. Puis laver le mélange réactionnel à l'eau, par une solution de Na ₂ C0 ₃ 2% et sécher la phase organique sur sulfate de sodium. Evaporer le solvant et purifier le brut par chromatoflash (ChbC /MeOH 95%/5%). On obtient 1 ,25 g de produit.

10.5/ 2-(4-Amino-phényl)-4-butyl-N-(2-méthoxy-éthyl)-thiazole-5 -carboxamide

Hydrogéner à pression atmosphérique et à TA une suspension de 1 ,25g (4mmole) de 4-butyl- N-(2-méthoxy-éthyl)-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxa mide et de 0,04 g (0,4mmole) de Pd/C à 10% dans 170 ml d'AcOEt. Filtrer le Pd sur célite, puis évaporer le solvant. On obtient 0,92 g d'une huile. 10.6/ 2-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl>-4 -butyl-N-(2-méthoxy-éthyl)- thiazole-5-carboxamide

Agiter à TA 2 heures dans 50 ml de THF 0,95 g (2,8 mmole) de 2-(4-Amino-phényl)-4-butyl-N- (2-méthoxy-éthyl)-thiazole-5-carboxamide, 0,417 g (3,3 mmole) de DMAP et 0,548 g (3,3 mmole) de carbonate de disuccinimide. Ajouter 0,421 g (3,4 mmole) d'amino-2-méthylamino- 5 pyridine et agiter 4 heures à TA. Reprendre le mélange dans un mélange eau/AcOEt et filtrer l'insoluble. Laver le précipité avec de l'AcOEt puis du CH2CI2 et le sécher. On obtient 0,43 g d'une poudre blanche. Exemple 11 : 4-Ethylamino-2-r4-i3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phénvn-th iazole-5- carboxylate de méthyle (composé n°4)

11.1/ 4-Nitro-dithiobenzoate de méthyle

Chauffer au reflux 6 heures une solution de 9,2 g (49,2 mmole) du chlorure de l'acide p-nitro benzoïque et 14,2 g (50 mmole) du réactif de Davy méthylé dans 100 ml de toluène. Concentrer le milieu réactionnel, purifier le brut par chromatoflash (pentane/Et ₂ 0 80/20). On obtient 6 g de 4-Nitro-dithiobenzoate de méthyle, utilisé extemporanément pour la suite.

11.21 jV-cyano-4-nitrobenzenecarbothioamide

Ajouter à une solution de 2,03 g (37,6 mmole) de méthylate de sodium dans 50 ml de méthanol, 5,3 g (24,6 mmole) de 4-nitro-dithiobenzoate de méthyle et 20,4 g (232 mmole) de cyanamidure de sodium. Agiter à TA pendant 6 heures, concentrer, reprendre avec de l'eau. Extraire avec de l'AcOEt. Laver la phase organique à l'eau, puis sécher sur Na ₂ S0 ₄ . Evaporer le solvant, reprendre dans iPr ₂ 0. Le produit cristallise. Filtrer et sécher. On obtient 4,7 g d'une poudre blanche.

11.3/ méthyl jV-cvano-4-nitrobenzènecarbimidothioate

Mettre en solution dans 20 ml de DM F 0,5 g (2,4 mmole) de N-cyano-4- nitrobenzenecarbothioamide et 1 g (7 mmole) d'iodure de méthyle. Agiter à TA pendant 2 heures, reprendre dans 50 ml d'eau et extraire avec de l'AcOEt. Laver la phase organique avec de l'eau, puis sécher sur Na ₂ S0 ₄ . Evaporer le solvant. On obtient 0,3 g de méthyl N- cyano-4-nitrobenzenecarbimidothioate.

11.4/ 4-Amino-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylate de méthyle

Agiter 1 heure à TA dans 20 ml de méthanol : 2,3 g (10,3 mmole) de méthyl /V-cyano-4- nitrobenzenecarbimidothioate, 1 ,4 g (13,8 mmole) de TEA et 1 ,45 g (13,8 mmole) de mercaptoacetate de méthyle. Filtrer le précipité formé, puis laver au méthanol et à l'éther diisopropylique. Sécher la poudre obtenue. On obtient 0,7 g de poudre blanche. 11.5/ 4-Eth lamino-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylate de méthyle

Dissoudre 0,6 g (2,1 mmole) de 4-Amino-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxate de méthyle. Ajouter par petites fractions 1 ,8 g (47,2 mmole) de borohydrure de sodium en conservant une température inférieure à 30°C, puis agiter 1 heure à TA. Reprendre dans le CH2CI2, laver à l'eau puis par une solution de Na ₂ C0 ₃ à 10%. Sécher la phase organique avec du Na ₂ S0 ₄ et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatoflash (CH2CI2 100%). On obtient 0,35 g de 4- éthylamino-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylate de méthyle. 11.6/ 2-(4-Amino- hényl)-4-éthylamino-thiazole-5-carboxylate de méthyle

Hydrogéner à pression atmosphérique et à TA, 0,5g (1 ,6mmole) de 4-éthylamino-2-(4-nitro- phényl)-thiazole-5-carboxylate de méthyle, 0,05g (0,1 mmole) de Pd/C à 10% et 100 ml d'acétate d'éthyle. Filtrer sur célite le Pd et concentrer à sec. On obtient 0,35 g d'un produit.

11.71 4-Ethylamino-2-f4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phényl1-t hiazole-5-carboxylate de méthyle

Chauffer au reflux pendant 6 heures, 0,35 g (1 ,26 mmole) de 2-(4-amino-phényl)-4- éthylamino-thiazole-5-carboxylate de méthyle et 0,36 g (1 ,3 mmole) de (p-nitro phénoxy carbonyl aminométhyl)-3-pyridine dans 20 ml d'éthanol. Concentrer, reprendre le résidu dans de l'AcOEt. Laver la phase organique avec de l'eau et sécher sur Na ₂ S0 ₄ . Evaporer le solvant et cristalliser dans le CH2CI2. Laver le précipité à l'AcOEt et le sécher. On obtient 0,089 g de poudre blanche.

Exemple 12 : 4-Ethylamino-N-méthyl-2-r4-i3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)- phényl1- thiazole-5-carboxamide (compo

12.1/ Acide 4-éthylamino-2-r4-2-(pyridin-3-ylméthyl-uréido¾-phényll -thiazole-5- carboxylique

Agiter à TA pendant 5 jours dans 10 ml d'une solution de MeOH/eau 80/20 : 0,066 g (0,16 mmole) de 4-éthylamino-2-{4-[2-(pyridin-3-ylamino)-acétylamino]-phé nyl}-thiazole-5- carboxylate de méthyle et 0,1 g (2,5 mmole) de NaOH. Ajouter 10 ml d'eau et acidifier avec de l'acide acétique. Filtrer le précipité formé puis sécher. Un précipité se forme. Filtrer et sécher. On obtient 0,031 g d'une poudre blanche. 12.2/ 4-Ethylamino-N-méthyl-2-f4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)- phényl1-thiazole-5- carboxamide

Agiter 12h à TA : 0,03 g (0,07 mmole) d'acide 4-éthylamino-2-{4-[2-(pyridin-3-ylamino)- acétylamino]-phényl}-thiazole-5-carboxylique, 0,09 ml (0,08 mmole) de méthylamine (8M dans MeOH), 0,037 g (0,08 mmole) de BOP et 0,013 ml (0,08 mmole) de DiPEA dans 10ml de CH ₂ CI ₂ . Laver à l'eau puis par une solution à 10% de Na ₂ C0 ₃ . Sécher la phase organique sur Na ₂ S0 ₄ puis évaporer. Purifier le brut par chromatoflash (CH ₂ CI ₂ /MeOH 97/3). On obtient 0,006 g de poudre.

Exemple 13 : 2-f4-r3-i6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl)-N-r2 -i1 ,1 -dioxo- thiomorpholin-4-yl)-éthyll-4-éthylamino-thiazole-5-carboxa mide (composé

A une solution de15 g (81.5mmole) de para-nitro-phényl-thiourée dans 100 ml d'éthanol, ajouter goûte à goutte : 9,7g (122,8 mmole) de pyridine puis 23,7g (100 mmole) de bromo malonate de diéthyle à une Température inférieure à 20°C. Chauffer au reflux pendant 16 heures. Refroidir, puis filtrer et sécher le précipité. On obtient 12 g de poudre.

13.2/ 2-(4-Nitro-phényl)-4-trifluorométhanesulfonyloxy-thiazole- 5-carboxylate d'éthyle

A une solution de 10 g (33,8 mmole) de 4-Hydroxy-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylate d'éthyle et 8 g (100 mmole) de pyridine dans 190 ml de CH2CI2, ajouter goutte à goutte, en conservant une température inférieure à 10°C : 14,38 g (51 mmole) d'anhydride triflique. Agiter le mélange 3 heures à TA. Laver à l'eau le mélange, puis sécher sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, cristalliser le composé attendu dans l'isopropanol. On obtient 12 g de poudre.

13.3/ 4-Ethylamino-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylate d'éthyle

A une solution de 5 g (1 1 ,7 mmole) de 2-(4-Nitro-phényl)-4-trifluoromethanesulfonyloxy- thiazole-5-carboxylate d'éthyle dans 50 ml de THF, ajouter, goutte à goutte : 29,3 ml (12 mmole) d'une solution 2M d'éthylamine dans le THF. Agiter 2 heures à TA. Filtrer le précipité formé. Concentrer le filtrat à sec, puis reprendre avec de l'AcOEt. Laver la phase organique à l'eau puis sécher sur sulfate de sodium et évaporer. Purifier le brut par chromatoflash (CH ₂ CI ₂ 100%). On obtient 2,2 g de 4-éthylamino-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylate d'éthyle.

13.4/ Acide 4-Ethylamino-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxyligue

Mettre en suspension 0,65 g (2 mmole) de 4-éthylamino-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5- carboxylate d'éthyle avec une solution de 5 ml (2 mole) de soude 10N, dans 100 ml d'éthanol. Chauffer sous agitation à 40°C pendant 12 heures. Reprendre dans 200 ml d'eau et acidifier par une solution d'HCI 10N. Filtrer le précipité formé, laver à l'eau et sécher à l'étuve. On obtient 0,5 g de poudre blanche.

13.5/ Λ -Γ2-Π ,1 -dioxydothiomorpholin-4-yl)éthvn-4-(éthylamino)-2-(4-nitro phényl)-1 ,3- thiazole-5-carboxamide

Agiter 3h à TA 0,15 g (0,5 mmole) d'acide 4-éthylamino-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5- carboxylique, 0,1 g (0,56 mmole) de 4-(2-Aminoéthyl)thiomorpholine-dioxyde, 0,204 g (0,5 mmole) de BOP et 0,099 g (0,7 mmole) de DiPEA dans 20ml de CH ₂ CI ₂ . Laver le mélange réactionnel avec de l'eau puis avec une solution de Na ₂ C0 ₃ à 2%. La phase organique est séchée sur Na ₂ S0 ₄ , puis évaporé à sec. Purifier le brut par chromatoflash (CH ₂ CI ₂ /MeOH 98/2). On obtient 0,25 g de N-[2-(1 ,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl)-éthyl]-4-éthylamino-2-(4-nitr o- phényl)-thiazole-5-carboxamide.

13.6/ 2-(4-aminophényl)-A/-r2-(1 ,1-dioxydothiomorpholin-4-yl)éthyl1-4-(éthylamino)-1 ,3- thiazole-5-carboxamide

Dissoudre dans 50 ml d'AcOEt 0,22 g (0,5 mmole) de Λ/-[2-(1 ,1-dioxydothiomorpholin-4- yl)éthyl]-4-(éthylamino)-2-(4-nitrophényl)-1 ,3-thiazole-5-carboxamide, ajouter 0,01 g (0,05 mmole) de Pd/C 10%. Le mélange est hydrogéné à pression atmosphérique et à TA. Filtrer le produit sur célite et le filtrat et concentrer. On obtient 0,15 g d'une huile.

13.7/ di-tert-butyl (5-{Γ({4-Γ5-ΙΓ2-(1.1 -dioxydothiomorpholin-4-yl)éthvncarbamoyl>-4-

(éthylamino¾-1 ,3-thiazol-2-yllphényl>carbamoyl¾aminolméthyl>pyrid in-2- vDimidodicarbonate

Agiter dans 50ml de THF à TA pendant 3 heures : 0,25 g (0,6 mmole) de 2-(4-aminophényl)- Λ/-[2-(1 ,1-dioxydothiomorpholin-4-yl)éthyl]-4-(éthylamino)-1 ,3-thiazole-5-carboxamide, 0,008 g (0,06 mmole) de DMAP et 0,1 g (0,6 mmole) de carbonate de disuccinimide. Ajouter à cette solution 0,2g (0,6 mmole) de 5-aminométhyl-2-(N,N-ditert-butoxycarbonylamino)-pyridine puis agiter le mélange pendant 12 heures à TA. Laver le milieu réactionel à l'eau, puis sécher la phase organique sur sulfate de de sodium. Evaporer le solvant et purifier le brut par chromatoflash (CH ₂ CI ₂ / MeOH 95/5). On obtient 0,28 g de poudre blanche.

13.8/ 2-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl)-N-r2 -(1 ,1 -dioxo- thiomorpholin-4-yl)-éthyll-4-éthylamino-thiazole-5-carboxy lic acid amide

Agiter à TA pendant 12 heures: une solution de 0,24 g (0,3 mmole) de di-ferf-butyl (5-{[({4-[5- {[2-(1 ,1-dioxydothiomorpholin-4-yl)éthyl]carbamoyl}-4-(éthylamin o)-1 ,3-thiazol-2-yl]phényl} carbamoyl)amino]méthyl}pyridin-2-yl)imidodicarbonate et 0,71 g (6,2 mmole) de TFA dans 50ml de CH2CI2. Laver le mélange par une solution Na2CÛ ₃ à 2%. Décanter. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et évaporer le solvant à sec. Purifier le brut par chromatoflash (CH ₂ CI ₂ /MeOH 85/15). On obtient 0,092 g de poudre.

Exemple 14 : 2-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl}-N-cv clopropyl-4- thiophén-3-yl-thiazole-5-carboxamide (composé n° 39)

14.1/ 2-(4-Nitro-phényl)-4-thiophén-3-yl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle

Mettre en solution dans 30ml d'un mélange toluène/eau/éthanol 90/5/5 : 1 ,5 g (3,5 mmole) de 2-(4-Nitro-phényl)-4-trifluorométhanesulfonyloxy-thiazole- 5-carboxylate d'éthyle, 0,9 g (7 mmole) d'acide 3-thiophène boronique, 0,73 g (5,3 mmole) de carbonate de potassium et 0,08 g (0,07 mmole) de Tetrakis(triphénylphosphine)palladium. Chauffer à reflux 6h. Reprendre le mélange par AcOEt, et laver à l'eau. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatoflash (ChbC /MeOH 95/5). On obtient 0,25 g de poudre.

14.2/ Acide 2-(4-Nitro-phényl)-4-thiophèn-3-yl-thiazole-5-carboxyligue

Chauffer 5h à 50°c dans 50ml d'un mélange MeOH/eau 70/300 : 2 g (0,55 mmole) de 2-(4- nitro-phényl)-4-thiophèn-3-yl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle et 1 ,1 1 ml (440 mmole) d'une solution de soude 10N. Reprendre le mélange réactionnel dans l'eau. Filtrer puis sécher le précipité formé. On obtient 0,28 g d'acide 2-(4-Nitro-phényl)-4-thiophèn-3-yl-thiazole-5- carboxylique.

14.3/ N- lopropyl-2-(4-nitro-phényl)-4-thiophèn-3-yl-thiazole-5-car boxamide

Agiter pendant 3 heures à TA dans 20 ml de CH ₂ CI ₂ 0,25 g (0,75 mmole) de N-cyclopropyl-2- (4-Nitro-phényl)-4-thiophèn-3-yl-thiazole-5-carboxamide, 0, 14 g (1 ,1 mmole) de DiPEA, 0,338 g (0,76 mmole) de BOP et 0,085 g (1 ,5 mmole) de cyclopropylamine. Laver le mélange réactionnel à l'eau puis par une solution de Na ₂ C0 ₃ à 2%. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatoflash (ChbC /MeOH 95/5). On obtient 0,25 g de poudre blanche.

14.4/ 2-(4-Amino-phényl)-N-cvclopropyl-4-thiophèn-3-yl-thiazole- 5-carboxamide

Chauffer au reflux pendant 2h une solution de 0,25 g (0,7 mmole) de N-cyclopropyl-2-(4-Nitro- phényl)-4-thiophèn-3-yl-thiazole-5-carboxamide et 0,76 g (3,3 mmole) de chlorure stanneux dihydrate dans 30 ml d'éthanol. Reprendre le milieu réactionnel dans un mélange eau/AcOEt. Décanter la phase organique, sécher sur sulfate de sodium et concentrer à sec. On obtient 0,22 g d'une huile.

14.5/ 2-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl}-N-cv clopropyl-4-thiophén-3- yl-thiaz le-5-carboxamide

Agiter à TA pendant 2h une solution, dans 20 ml de THF, de 0,22 g (0,65 mmole) de 2-(4- Amino-phényl)-N-cyclopropyl-4-thiophèn-3-yl-thiazole-5-car boxamide, 0,095 g (0,78 mmole) de DMAP et 0,198 g (0,78 mmole) de carbonate de disuccinimide. Ajouter 0,095 g (0,78 mmole) d'amino-2, méthylamino-5 pyridine et agiter 3 heures à TA. Evaporer le THF, reprendre le brut dans le CH ₂ CI ₂ , laver avec de l'eau. Sécher la phase organique sur Na ₂ S0 ₄ puis évaporer. Purifier le brut par chromatoflash (CH ₂ Cl ₂ /MeOh 90/10). On obtient 0,098 g de poudre blanche.

Exemple 15 : 2-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl>-4 -trifluorométhyl- thiazole-5-carboxylate d'isopropyle (composé n° 45)

15.1/ 2-Amino-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle

Chauffer à reflux pendant 16 heures une solution de 7,8 g (130 mmole) de thiourée et de 24,6 g (1 13 mmole) de chloro-2 trifluoroacétoacétate d'éthyle dans 100 ml d'éthanol. Evaporer le solvant, puis reprendre le brut dans un minimum d'heptane. Filtrer puis sécher le produit cristallisé. On obtient 24,6 g de poudre.

15.2/ 2-Bromo-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle

Saturée par HBr gazeux à T <25°C une solution de 4 g (16,6 mmole) de 2-Amino-4- trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylic acid éthyl ester dans 100 ml de CHCI ₃ . Ajouter goutte à goutte 3,33ml (20mmole) de brome à TA, puis 3,36 ml (20 mmole) de nitrite d'isoamyle. Agiter pendant 5 heures à TA. Evaporer le solvant à sec, puis purifier le brut par chromatoflash (Ch^C /heptane 50/50). On obtient 4,8 g d'une huile.

15.3/ Acide 2-Bromo-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylique

Agiter 48 heures à TA, une solution de 4,8 g (15,8 mmole) de 2-Bromo-4-trifluorométhyl- thiazole-5-carboxylate d'éthyle et 0,75 g (18,7 mmole) de NaOH dans 45 ml d'un mélange eau /THF 15/30. Reprendre le mélange dans l'eau, et extraire avec de l'AcOEt. Acidifier la phase aqueuse par HCI 10N puis extraire par AcOEt. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et évaporer à sec. Reprendre le brut dans un minimum d'heptane. Le produit attendu cristallise. Filtrer la poudre puis sécher. On obtient 1 ,8 g de poudre.

15.4/ Chlorure de 2-Bromo-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carbonyle

Chauffer 6 heures à reflux une solution de 0,9 g (3,2 mmole) d'acide 2-Bromo-4- trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylique et 2,38 ml (3,8 mmole) de chlorure de thionyle dans 10 ml de toluène. Concentrer à sec. On obtient 0,9 g de chlorure d'acide qui est utilisé extemporanément dans l'étape suivante.

15.5/ 2-Bromo-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'isopropyle

Chauffée au reflux 12 heures une solution de 0,9 g (2,8 mmole) de chlorure de 2-Bromo-4- trifluorométhyl-thiazole-5-carbonyle dans 7 ml d'isopropanol. Concentrer le milieu réactionnel à sec puis reprendre avec de l'AcOEt. Laver la phase organique avec une solution de Na ₂ C0 ₃ à 2%, à l'eau puis sécher sur sulfate de sodium. Evaporer le solvant. On obtient 0,68 g de 2- Bromo-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'isopropyle.

15.6/ 2-(4-Amino-phényl)-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylat e d'isopropyle

Chauffer au reflux 16 heures un mélange hétérogène de 0,68 g (2,1 mmole) de 2-Bromo-4- trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'isopropyle, 0,56 g (2,5 mmole) de 4- Amino phényl boronate de pinacol, 0,44 g (3,1 mmole) de K ₂ C0 ₃ et 0,124g (0,1 1 mmole) de Tetrakis(triphénylphosphine)palladium dans 50 ml d'une solution Toluène/eau/Ethanol (90/5/5). Concentrer le mélange puis reprendre avec un mélange AcOEt/eau. Décanter la phase organique, sécher sur sulfate de sodium puis évaporer le solvan. Purifier le Brut par chromatoflash (ChbC /MeOH 97/3). On obtient 0,43 g d'une huile jaune. 15.7/ 2-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl -trifluorométhyl-thiazole-5- carbox late d'isopropyle

Ajouter 0,19 g (1 ,5 mmole) de DMAP et 0,4 g (1 ,5 mmole) de carbonate de disuccinimide à une solution de 0,43 g (1 ,3 mmole) de 2-(4-amino-phényl)-4-trifluorométhyl-thiazole-5- carboxylate d'isopropyle dans 30 ml de THF. Agiter le mélange pendant 2 heures à TA. Ajouter 0,19 g (1 ,5 mmole) d'amino-2 méthylamino-5 pyridine et agiter 2 heures à TA. Reprendre le milieu réactionnel avec de l'eau et extraire la phase aqueuse avec de l'AcOEt. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatoflash (ChbC /MeOH 95/5). On obtient 0,15 g d'une poudre blanche.

Exemple 16 : 2-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl>-N -méthyl-4- trifluorométhyl-thiazole-5-carboxamide (composé n° 41 )

16.1/ 2-(4-Amino-phényl)-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylat e d'éthyle

Chauffer à reflux 12h une solution hétérogène de 3,5 g (1 1 mmole) de 2-Bromo-4- trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle, 0,665g (0,6 mmole) de Tetrakis(triphénylphosphine)palladium, 2,39 g (17 mmole) de K ₂ C0 ₃ et 3,03 g (14 mmole) de 4-aminophénylboronate de pinacol dans 30 ml d'un mélange toluène/eau/éthanol (90/5/5). Concentre le milieu réactionnel, reprendre avec de l'AcOEt et laver à l'eau. Extraire la phase organique puis sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier le brut par chromatoflash (CH ₂ CI ₂ 100%). On obtient 0,7 g d'une poudre jaune.

16.2/ Acide 2-(4-Amino-phényl)-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxyliq ue

Agiter pendant 16 heures à TA une solution de 0,7 g (2,2 mmole) de 2-(4-Amino-phényl)-4- trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle et de 2,21 ml (22 mmole) de soude 10N dans 10 ml de méthanol. Reprendre le milieu réactionnel dans l'eau et acidifier avec de l'acide acétique. Filtrer le précipité formé, laver à l'eau, puis sécher. On obtient 0,41 g de poudre.

16.3/ 2-(4-Amino-phényl)-N-méthyl-4-trifluorométhyl-thiazole-5- carboxamide

Agiter à TA pendant 2h une solution de 0,4 g (1 ,4 mmole) d'acide 2-(4-Amino-phényl)-4- trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylique, 0,27 g (2,1 mmole) de DiPEA, 0,65 g (1 ,5 mmole) de BOP et 2,08 ml (1 ,5 mmole) d'une solution à 2M de méthylamine dans le méthanol. Laver le mélange réactionnel à l'eau, puis par une solution de Na ₂ C0 ₃ à 2%. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatoflash (CH ₂ CI ₂ /MeOH 98/2). On obtient 0,25 g d'huile.

16.4/ 2-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl}-N-m� �thyl-4-trifluorométhyl- thiazole-5-carboxamide

Agiter pendant 2 heures à TA : 0,25 g (0,8 mmole) de 2-(4-Amino-phényl)-N-méthyl-4- trifluorométhyl-thiazole-5-carboxyamide, 0,122 (1 mmole) de DMAP et 0,256 g (1 mmole) de carbonate de disuccinimide dans 20 ml de THF. Ajouter 0,123 g (1 mmole) d'Amino-2- méthylamino-5-pyridine et agiter pendant 2 heures à TA. Reprendre le milieu réactionnel avec de l'eau, extraire avec de l'AcOEt. Laver la phase organique à l'eau, sécher sur sulfate de sodium et concentrer à sec. Purifier le brut réactionnel par chromatoflash (ChbC /MeOH 80/20). On obtient 0,17 g de poudre blanche.

Exemple 17 : 2-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl>-N -cvclopropyl-4- pentafluoroéth l-thiazole-5-carboxamide (composé

17.1/ 2-Chloro-4,4,5,5,5-pentafluoro-3-oxo-pentanoate d'éthyle

Ajouter gouttes à gouttes à TA, 6,18 ml (70 mmol) de chlorure de sulfuryle sur une solution de 15 g (64 mmol) pentafluoropropionyle acétate d'éthyle préalablement solubilisé dans 150 ml de CH2CI2. Agiter le mélange 2 heures à TA, puis laver par 50 ml d'eau. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et concentrer à sec. On obtient 16,1 g d'une huile qui sera utilisé extemporanément dans l'étape suivante.

17.2/ 2-Amino-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle

Chauffer au reflux 4 heures une solution de 16,5 g (61 ,5 mmole) de 2-Chloro-4,4,5,5,5- pentafluoro-3-oxo-pentanoate d'éthyle et de 4,21 g (55,4 mmole) de thiourée dans 50 ml d'éthanol. Concentrer le mélange à sec. Purifier le brut par chromatoflash (ChbC /MeOH 99/1 ). On obtient 4,2 g d'une poudre blanche.

17.3/ 2-Bromo-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle

Saturer par HBr gazeux à T <25°C une solution de 2 g (6,9 mmole) de 2-Amino-4- pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle dans 50 ml de CHCI ₃ . Ajouter goutte à goutte 1 ,38 ml (55 mmole) de brome à TA, puis 1 ,39 ml (10 mmole) de nitrite d'isoamyle. Agiter pendant 5 heures à TA. Concentrer le mélange à sec, puis purifier le brut par chromatoflash (heptane/CH ₂ CI ₂ 50/50). On obtient 2,3 g de 2-Bromo-4-pentafluoroethyl-thiazole-5- carboxylate d'éthyle. 17.4/ 2-( -Amino-phényl)-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle

Chauffer à reflux pendant 12 heures une solution hétérogène de 2,3 g (6,5 mmole) de 2- Bromo-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle, 0,375 g (0,3 mmole) de tetrakis palladium, 1 ,347 g (10 mmole) de K2CO ₃ , et 1 ,707 g (7,8 mmole) de 4-aminophénylboronate de pinacol dans 50 ml d'un mélange toluène/eau/éthanol (90/5/5). Concentrer le mélange à sec, puis reprendre dans l'AcOEt et laver à l'eau. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatoflash ChbC /MeOH (97/3). On obtient 1 ,1 g d'une huile jaune. 17.5/ Acide 2-(4-Amino-phényl)-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxyli que

Agités pendant 16 heures à TA une solution de 1 ,1 g (3 mmole) de 2-(4-Amino-phényl)-4- pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle et de 3 ml de soude 10N dans 10 ml d'éthanol. Reprendre le milieu avec de l'eau et acidifier par de l'acide acétique. Extraire la phase aqueuse avec de l'AcOEt, et laver la phase organiques obtenue à l'eau, sécher sur sulfate de sodium puis concentrer à sec. Cristalliser le produit dans l'isopropyl éther, puis filtrer et sécher. On obtient 0,75 g de poudre blanche.

17.6/ 2-(4-Amino-phényl)-N-cvclopropyl-4-pentafluoroéthyl-thiazo le-5-carboxamide

Agiter pendant 3 heures à TA une solution de 0,38 g (1 ,1 mmole) d'acide 2-(4-Amino-phényl)- 4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylique, 0,22 g (1 ,7 mmole) de DiPEA, 0,55 g (1 ,2 mmole) de BOP, et 0,077 g (1 ,3 mmole) de cyclopropylamine dans 20 ml de CH2CI2. Laver le milieu réactionnel à l'eau puis par une solution de Na ₂ C0 ₃ à 2%. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium puis concentrer à sec. Le produit attendu cristallise dans l'isopropyl éther. Filtrer la poudre obtenue puis sécher. On obtient 0,37 g de poudre blanche.

17.7/ 2-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl}-N-cv clopropyl-4- pentafl roéthyl-thiazole-5-carboxamide

Agiter pendant 2 heures à TA : 0,35 g (0,9 mmole) de 2-(4-Amino-phényl)-N-cyclopropyl-4- pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxamide, 0,136 g (1 ,1 mmole) de DMAP et 0,2851 g (1 ,1 mmole) de carbonate de disuccinimide solubilisés dans 30 ml de THF. Ajouter 0,137 g (1 ,1 mmole) d'Amino2-méthylamino-5-pyridine et agiter 2 heures supplémentaires à TA. Reprendre le milieu dans l'eau, et extraire la phase aqueuse avec de l'AcOEt. Laver la phase organique à l'eau, sécher sur sulfate de sodium et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatoflash (CH ₂ CI ₂ /MeOH 90/10). On obtient 0,1 14 g d'une poudre blanche. ¹ H RMN des composés du tableau 1

Les déplacements δ chimiques sont donnés en ppm. composé n° 1 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.11 (t, 3 H), 2.62 (d, 3 H), 3.22 (q, 2 H), 4.29 (d, 2 H), 6.74 (t, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.23 (t, 1 H), 7.27 - 7.37 (m, 2 H), 7.38 - 7.56 (m, 4 H), 7.64 - 7.72 (m, 1 H), 8.42 (dd,1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.80 (s, 1 H)

composé n° 2: H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.67 (s, 3 H), 4.29 (d, 2 H), 6.51 (s, 2 H), 6.74 (t, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.39 - 7.52 (m, 4 H), 7.68 (dt, 1 H), 8.42 (dd, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.83 (s, 1 H) composé n° 3: H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.13 (t, 3 H), 3.19 - 3.46 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.29 (d, 2 H),6.73 (q, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.39 - 7.51 (m, 2 H), 7.52 - 7.62 (m, 2 H), 7.68 (d, 1 H), 8.42 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.84 (s, 1 H) composé n° 4: H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.15 (br. s., 3 H), 3.53 (d, 2 H), 3.69 (br. s., 3 H), 4.30 (br. s., 2H), 6.62 - 7.1 1 (m, 2 H), 7.16 - 8.03 (m, 6 H), 8.29 - 8.62 (m, 2 H), 8.95 (dd, 0 H) composé n°6 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.18 - 1.54 (m, 9 H), 2.22 - 2.42 (m, 6 H), 3.18 - 3.42 (m, 2 H),4.28 (d, 2 H), 4.45 (q, 2 H), 6.71 (t, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.42 (d, 2 H), 7.58 (d, 2 H), 7.68 (dt, 1 H), 8.31 - 8.46 (m, 2 H), 8.50 (d, 1 H), 8.69 (s, 1 H) composé n° 7: H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.05 - 1.61 (m, 9 H), 2.26 - 2.44 (m, 6 H), 3.15 - 3.30 (m, 4 H),4.09 (d, 2 H), 5.83 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.21 - 7.40 (m, 3 H), 7.41 - 7.65 (m, 4 H), 7.86 (d, 1 H), 8.77 (s, 1 H) composé n° 8: H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.16 (t, 3 H), 2.67 (d, 3 H), 3.21 - 3.32 (m, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 5.84 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.52 (t, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.22 - 7.42 (m, 3 H), 7.43 - 7.62 (m, 4 H), 7.86 (d, 1 H), 8.70 (s, 1 H) composé n°10: H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.85 (t, 3 H), 1.32 - 1.70 (m, 6 H), 1.77 (sxt, 2 H), 2.76 (br. s, 4H), 3.32 (br. s., 2 H), 3.49 (br. s, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 4.45 (t, 2 H), 5.83 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.51 (t, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.46 (d, 2 H), 7.62 (d, 2 H), 7.86 (d, 1 H), 8.59 (s, 2 H) composé n°11 : ¹ H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.27 - 0.53 (m, 4 H), 1.17 - 1.61 (m, 7 H), 2.28 - 2.47 (m, 6 H),3.32 - 3.43 (m, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 4.37 (d, 2 H), 5.80 (s, 2 H), 6.36 - 6.55 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.46 (d, 2 H), 7.63 (d, 2 H), 7.87 (d, 1 H), 8.43 (t, 1 H), 8.56 (s, 1 H) composé n°12 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.06 - 1.75 (m, 9 H), 2.38 (br. s., 6 H), 3.31 - 3.46 (m, 2 H), 3.95 -4.19 (m, 2 H), 4.21 - 4.43 (m, 2 H), 5.63 - 5.95 (m, 2 H), 6.29 - 6.62 (m, 2 H), 6.92 - 7.11 (m, 1 H), 7.37 (br. s., 6 H), 7.74 - 8.04 (m, 2 H), 8.46 (br. s., 1 H) composé n°13 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.83 (t, 3 H), 1.77 (ddq, 2 H), 2.76 (d, 3 H), 4.10 (d, 2 H), 4.45 (t, 2 H), 5.83 (br. s., 2 H), 6.35 - 6.54 (m, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.62 (d, 2 H), 7.86 (d, 1 H), 8.46 (br. q, 1 H), 8.56 (s, 1 H) composé n° 14: H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.83 (t, 3 H), 1.77 (sxt, 2 H), 2.67 (t, 2 H), 2.98 (d, 4 H), 3.07 (d, 4 H), 3.33 - 3.45 (m, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 4.45 (t, 2 H), 5.80 (s, 2 H), 6.36 - 6.53 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.46 (d, 2 H), 7.63 (d, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.44 (t, 1 H), 8.55 (s, 1 H) composé n° 15: H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.41 (d, 12 H), 2.28 - 2.47 (m, 6 H), 3.32 - 3.40 (m, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 5.44 (spt, 1 H), 5.80 (s, 2 H), 6.36 - 6.54 (m, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.46 (d, 2 H), 7.63 (d, 2 H), 7.87 (d, 1 H), 8.38 (t, 1 H), 8.55 (s, 1 H) composé n°16 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.82 (d, 6 H), 1.27 - 1.58 (m, 6 H), 2.02 - 2.21 (m, 1 H), 2.30 -2.47 (m, 6 H), 3.33 - 3.43 (m, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 4.33 (d, 2 H), 5.80 (s, 2 H), 6.37 - 6.53 (m, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.46 (d, 2 H), 7.63 (d, 2 H), 7.87 (d, 1 H), 8.41 (t, 1 H), 8.56 (s, 1 H) composé n°17 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.24 - 1.56 (m, 6 H), 2.24 - 2.46 (m, 6 H), 3.31 - 3.39 (m, 2 H),4.09 (d, 2 H), 5.82 (d, 4 H), 6.37 - 6.54 (m, 2 H), 6.92 (d, 1 H), 7.17 - 7.39 (m, 3 H), 7.46 (d, 2 H), 7.63 (d, 2 H), 7.74 (td, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 8.43 - 8.65 (m, 3 H) composé n°18 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.17 (t, 3 H), 2.62 (t, 2 H), 2.87 - 3.16 (m, 8 H), 3.24 - 3.34 (m, 4H), 4.15 (d, 2 H), 6.64 - 6.85 (m, 2 H), 6.89 - 7.19 (m, 3 H), 7.22 - 7.43 (m, 2 H), 7.44 - 7.63 (m, 4 H), 7.64 - 7.75 (m, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H) composé n°19 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.18 (t, 3 H), 2.57 - 2.76 (m, 2 H), 2.88 - 3.18 (m, 8 H), 3.28 (q, 2H), 3.44 - 3.61 (m, 2 H), 4.19 (d, 2 H), 6.86 - 7.03 (m, 2 H), 7.34 - 7.48 (m, 1 H), 7.56 (d, 2 H), 7.70 -7.97 (m, 7 H), 9.22 (s, 1 H) composé n°20 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.19 (t, 3 H), 1.28 - 1.94 (m, 6 H), 2.77 - 3.06 (m, 2 H), 3.19 (t, 2H), 3.39 - 3.69 (m, 6 H), 4.19 (d, 2 H), 6.94 (d, 1 H), 7.05 (t, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 7.58 (d, 2 H), 7.71 -7.99 (m, 6 H), 8.92 - 9.46 (m, 2 H) composé n°21 : H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.31 - 1.57 (m, 6 H), 2.31 - 2.48 (m, 6 H), 3.33 - 3.43 (m, 2 H),4.10 (d, 1 H), 5.81 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.51 (t, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.49 (d, 2 H), 7.75 (d, 2 H), 7.86 (d, 1 H), 8.29 (t, 1 H), 8.68 (s, 1 H) composé n°22 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.45 - 0.80 (m, 4 H), 1.41 (d, 6 H), 2.71 - 2.92 (m, 1 H), 4.10 (d,2 H), 5.32 - 5.57 (m, 1 H), 5.80 (br. s., 2 H), 6.31 - 6.55 (m, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.45 (d, 2H), 7.62 (d, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.37 - 8.49 (m, 1 H), 8.55 (s, 1 H)

composé n°23 : H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.42 (d, 6 H), 1.47 - 1.78 (m, 6 H), 1.82 - 1.96 (m, 2 H), 4.10 (d,2 H), 4.14 - 4.25 (m, 1 H), 5.42 (spt, 1 H), 5.84 (s, 2 H), 6.39 - 6.49 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.63 (d, 2 H), 7.86 (d, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.55 (s, 1 H) composé n°24 : H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.68 (t, 2 H), 2.98 (d, 4 H), 3.08 (d, 4 H), 3.33 - 3.42 (m, 2 H), 4.17 (d, 2 H), 6.73 (d, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 6.87 - 7.09 (m, 3 H), 7.33 (t, 2 H), 7.66 (dd, 5 H), 7.82 - 7.93 (m, 3 H), 8.03 (t, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 10.13 (s, 1 H) composé n°25 : H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.47 - 0.61 (m, 2 H), 0.71 - 0.81 (m, 2 H), 2.87 - 2.97 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.30 - 3.35 (m, 2 H), 3.38 - 3.44 (m, 2 H), 4.12 (d, 2 H), 5.83 (s, 2 H), 6.43 (d, 1 H), 6.59 (t, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.56 (d, 2 H), 7.72 (t, 1 H), 7.81 (d, 2 H), 7.87 (d, 1 H), 8.88 (s, 1 H) composé n°26 : H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.91 (t, 3 H), 1.34 (d, 2 H), 1.42 (d, 6 H), 1.50 (d, 2 H), 3.23 (q, 2H), 4.10 (d, 2 H), 5.37 - 5.50 (m, 1 H), 5.80 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.44 - 6.51 (m, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.63 (d, 2 H), 7.86 (d, 1 H), 8.40 - 8.47 (m, 1 H), 8.56 (s, 1 H) composé n°27 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.90 (t, 3 H), 1.23 - 1.56 (m, 8 H), 1.66 (quin, 2 H), 2.28 - 2.47(m, 6 H), 2.98 (t, 2 H), 3.24 - 3.40 (m, 2 H), 4.11 (d, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 6.56 (t, 1 H), 7.35(dd, 1 H), 7.54 (d, 2 H), 7.81 (d, 2 H), 7.87 (d, 1 H), 8.01 (t, 1 H), 8.83 (s, 1 H) composé n°28 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.89 (t, 3 H), 1.18 - 1.43 (m, 2 H), 1.65 (t, 2 H), 2.99 (t, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.33 - 3.48 (m, 4 H), 4.11 (d, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.57 (t, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.54 (d, 2 H), 7.81 (d, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.21 (t, 1 H), 8.83 (s, 1 H) composé n°29 : ,H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.41 (d, 6 H), 3.28 (s, 3 H), 3.34 - 3.51 (m, 4 H), 4.10 (d, 2 H), 5.37 - 5.58 (m, 1 H), 5.80 (s, 2 H), 6.35 - 6.57 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.46 (d, 2 H), 7.63 (d, 2 H), 7.87 (d, 1 H), 8.51 (t, 1 H), 8.58 (s, 1 H) composé n°30 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.18 (t, 3 H), 3.26 (s, 3 H), 3.35 (t, 2 H), 3.37 - 3.45 (m, 2 H),3.46 - 3.59 (m, 2 H), 4.1 1 (d, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.60 (t, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.43 (t, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.62 (t, 1 H), 7.79 (d, 2 H), 7.87 (d, 1 H), 8.89 (s, 1 H) composé n°31 : H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.51 - 0.59 (m, 2 H), 0.65 - 0.73 (m, 2 H), 0.90 (t, 3 H), 1.24 -1.41 (m, 2 H), 1.65 (t, 2 H), 2.74 - 2.83 (m, 1 H), 2.97 (t, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.58 (t, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.53 (d, 2 H), 7.79 (d, 2 H), 7.86 (d, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 8.83 (s, 1 H) composé n°33 : ¹ H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.25 - 1.66 (m, 6 H), 2.28 - 2.47 (m, 6 H), 2.58 (s, 3 H), 3.26 -3.40 (m, 2 H), 4.11 (d, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.58 (t, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.54 (d, 2 H), 7.81 (d, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.01 (t, 1 H), 8.85 (s, 1 H) composé n°34 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.58 (s, 3 H), 2.75 (d, 3 H), 4.11 (d, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 6.42 (d, 1H), 6.58 (t, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.54 (d, 2 H), 7.80 (d, 2 H), 7.87 (d, 1 H), 8.03 - 8.15 (m, 1 H), 8.84 (s,1 H) composé n°35 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.57 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 3.34 - 3.54 (m, 4 H), 4.11 (d, 2 H),5.81 (s, 2 H), 6.43 (d, 1 H), 6.57 (t, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.54 (d, 2 H), 7.81 (d, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.19 (t, 1 H), 8.83 (s, 1 H) composé n°36 : ¹ H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.27 - 1.62 (m, 6 H), 2.26 - 2.48 (m, 6 H), 3.20 - 3.42 (m, 2 H),4.12 (d, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 6.43 (d, 1 H), 6.62 (t, 1 H), 6.96 (t, 1 H), 7.27 - 7.42 (m, 3 H), 7.54 - 7.69 (m,4 H), 7.86 (s, 3 H), 7.97 (t, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H) composé n°37 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.43 - 0.54 (m, 2 H), 0.62 - 0.74 (m, 2 H), 1.24 (d, 6 H), 2.67 -2.85 (m, 1 H), 3.46 - 3.65 (m, 1 H), 4.10 (d, 2 H), 5.80 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.49 (t, 1 H), 7.35 (dd, 1H), 7.48 - 7.63 (m, 4 H), 7.86 (d, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 8.64 (s, 2 H) composé n°38 : ¹ H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.75 (d, 3 H), 2.90 (s, 6 H), 4.10 (d, 2 H), 5.80 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.51 (t, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.47 (d, 2 H), 7.73 - 7.91 (m, 4 H), 8.67 (s, 1 H) composé n°39 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.42 - 0.57 (m, 2 H), 0.69 (d, 2 H), 2.74 - 2.94 (m, 1 H), 4.1 1 (d,2 H), 5.81 (s, 2 H), 6.43 (d, 1 H), 6.59 (t, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.49 - 7.69 (m, 4 H), 7.88 (d, 3 H), 8.04(br. s., 1 H), 8.55 - 8.67 (m, 1 H), 8.87 (s, 1 H) composé n°41 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.78 (d, 3 H), 4.11 (d, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.61 (t, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.59 (d, 2 H), 7.86 (d, 3 H), 8.82 (q, 1 H), 8.93 (s, 1 H) composé n°42 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.45 - 0.72 (m, 4 H), 1.37 (d, 6 H), 2.67 - 2.85 (m, 1 H), 4.09 (d,2 H), 5.37 - 5.56 (m, 1 H), 5.79 (s, 2 H), 6.42 (d, 2 H), 6.98 (d, 1 H), 7.29 - 7.45 (m, 5 H), 7.50 (d, 1 H),7.86 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 8.42 (s, 1 H) composé n°43 : H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.59 (d, 2 H), 0.67 - 0.77 (m, 2 H), 1.43 (d, 6 H), 2.76 - 2.89 (m,1 H), 5.46 (s, 1 H), 6.36 - 6.62 (m, 4 H), 7.08 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.68 - 7.79 (m, 4 H),8.14 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 10.10 (s, 1 H) composé n° 44 : H NMR (250 MHz. DMSO-d6) d ppm 0.43 - 0.56 (m. 2 H). 0.65 - 0.78 (m. 2 H). 2.81 (td. 1 H). 4.1 1 (d.2 H). 5.84 (s. 2 H). 6.42 (d. 1 H). 6.61 (t. 1 H). 7.35 (dd. 1 H). 7.58 (d. 2 H). 7.85 fd. 3 H). 8.90 - 9.04(m. 2 H) composé n° 45 : H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.33 (d, 6 H), 4.11 (d, 2 H), 5.15 (ddd, 1 H), 5.81 (s, 2 H), 6.42(d, 1 H), 6.63 (t, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.58 (d, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 7.92 (d, 2 H), 8.96 (s, 1 H)

Les numéros des composés exemplifiés indiqués entre parenthèses renvoient à ceux donnés dans le tableau I ci-dessus, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Les composés du Tableau I ont pour nom chimique (obtenus à partir du logiciel Autonom ^® ) :

^■ 3-Ethylamino-N-méthyl-5-[4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)- phényl]-thiophène-2- carboxamide (composé n°1 ),

^■ 3-Amino-5-[4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phényl]-thioph éne-2-carboxylate de méthyle (composé n°2),

■ 3-Ethylamino-5-[4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phényl]-t hiophène-2-carboxylate de méthyle (composé n°3),

^■ 4-Ethylamino-2-[4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phényl]-t hiazole-5-carboxylate de méthyle (composé n°4),

^■ 4-Ethylamino-N-méthyl-2-[4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)- phényl]-thiazole-5- carboxamide (composé n°5),

^■ 2-Ethyl-N-(2-pipéridin-1 -yl-éthyl)-5-[4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phényl]-2H - pyrazole-3-carbox-amide (composé n°6),

^■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-3-é thylamino-N-(2-pipéridin-1 -yl- éthyl)-thiophène-2-carboxamide (composé n°7),

■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-3-é thylamino-N-méthyl- thiophène-2-carboxamide (composé n°8),

^■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-2-be nzyl-N-(2-pipéridin-1 -yl- éthyl)-2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n°9),

^■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-(2 -pipéridin-1 -yl-éthyl)-2- propyl-2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n°10),

^■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-2-cy clopropylméthyl-N-(2- pipéridin-1 -yl-éthyl)-2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n°1 1 ),

^■ 4-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-1 -éthyl-N-(2-pipéridin-1 -yl-éthyl)- 1 H-pyrrole-2-carboxamide (composé n°12),

■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-m� �thyl-2-propyl-2H-pyrazole-3- carboxamide (composé n°13),

^■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-[2 -(1 ,1 -dioxo-thiomorpholin-4- yl)-éthyl]-2-propyl-2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n°14),

^■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-2-is opropyl-N-(2-pipéridin-1 -yl- éthyl)-2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n°15),

^■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-2-is obutyl-N-(2-pipéridin-1 -yl- éthyl)-2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n°16),

^■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-(2 -pipéridin-1 -yl-éthyl)-2- pyridin-2-ylméthyl-2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n°17),

^■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-[2 -(1 ,1 -dioxo-thiomorpholin-4- yl)-éthyl]-3-éthylamino-thiophène-2-carboxamide (composé n°18),

^■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-[2 -(1 ,1 -dioxo-thiomorpholin-4- yl)-éthyl]-4-éthylamino-thiazole-5-carboxamide (composé n°19),

■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-4-é thylamino-N-(2-pipéridin-1 -yl- éthyl)-thiazole-5-carboxamide (composé n°20),

^■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-(2 -pipéridin-1 -yl-éthyl)-furan-2- carboxamide (composé n°21 ),

^■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-cy clopropyl-2-isopropyl-2H- pyrazole-3-carboxamide (composé n°22),

^■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-cy clopentyl-2-isopropyl-2H- pyrazole-3-carboxamide (composé n°23),

^■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-[2 -(1 ,1 -dioxo-thiomorpholin-4- yl)-éthyl]-4-phénylamino-thiazole-5-carboxamide (composé n°24),

■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-4-cy clopropylamino-N-(2- méthoxy-éthyl)-thiazole-5-carboxamide (composé n°25),

^■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-bu tyl-2-isopropyl-2H-pyrazole- 3-carboxamide (composé n°26),

^■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-4-bu tyl-N-(2-pipéridin-1 -yl-éthyl)- thiazole-5-carboxamide (composé n°27),

^■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-4-bu tyl-N-(2-méthoxy-éthyl)- thiazole-5-carboxamide (composé n°28),

^■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-2-is opropyl-N-(2-méthoxy-éthyl)- 2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n°29),

■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-4-é thylamino-N-(2-méthoxy- éthyl)-thiazole-5-carboxamide (composé n°30),

^■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-cy clopropyl-4-butyl-thiazole-5- carboxamide (composé n°31 ),

^■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-4-bu tyl-N-méthyl-thiazole-5- carboxamide (composé n°32),

^■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-4-m� �thyl-N-(2-pipéridin-1 -yl- éthyl)-thiazole-5-carboxamide (composé n°33),

^■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-4-m� �thyl-N-méthyl-thiazole-5- carboxamide (composé n°34),

^■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-(2 -méthoxy-éthyl)-4-méthyl- thiazole-5-carboxamide (composé n°35),

^■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-4-ph énylamino-N-(2-pipéridin-1 - yl-éthyl)-thiazole-5-carboxamide (composé n° 36),

■ 1 -{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-cyc lopropyl-3-isopropyl-1 H- pyrazole-4-carboxamide (composé n°37),

^■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-3-di méthylamino-N-méthyl-furan- 2-carboxamide (composé n°38),

^■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-cy clopropyl-4-thiophèn-3-yl- thiazole-5-carboxamide (composé n°39),

^■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-m� �thyl-4-trifluorométhyl- thiazole-5-carboxamide (composé n°41 ),

^■ 4-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-cy clopropyl-1 -isopropyl-1 H- pyrrole-2-carboxamide (composé n°42),

■ 5-{4-[(E)-3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-acryloylamino]-phényl}-N -cyclopropyl-2-isopropyl- 2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n°43),

^■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-cy clopropyl-4-pentafluoroéthyl- thiazole-5-carboxamide (composé n°44),

^■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-4-tr ifluorométhyl-thiazole-5- carboxylate d'isopropyle (composé 45).

Les composés décrits dans le Tableau I ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer l'activité anticancéreuse. Test l

Ils ont été testés in vitro sur la lignée tumorale HCT116 (ATCC-CCL247). La prolifération et la viabilité cellulaire ont été déterminées dans un test utilisant le 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-5- (3-carboxyméthoxyphényl)-2-(4-sulfophényl)-2H-tétrazoliu m (MTS) selon Fujishita T. et al. Oncology 2003, 64(4), 399-406. Dans ce test, on mesure la capacité mitochondriale des cellules vivantes à transformer le MTS en un composé coloré après 72 heures d'incubation du composé testé. La concentration en composé qui conduit à 50% de perte de prolifération et de viabilité cellulaire est notée CI ₅ o- Pour les composés du Tableau I, on trouve une CI ₅ o<1000 nM (1 μΜ), de préférence une CI ₅ o<500 nM, de préférence une CI ₅ o<100 nM et de préférence une CI ₅ o<10 nM, voire une Cl ₅₀ <1 nM sur la lignée HCT116.

Les résultats pour des composés de formule (I) selon l'invention sont donnés dans le tableau Il qui suit (les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau I ci-dessus, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention):

Tableau II