La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1,5- 5 dihydropyrrol-2-one, leur application dans le traitement du paludisme ou d'autres maladies parasitaires ou fongiques.

Le paludisme (ou malaria), causé par des parasites du genre Plasmodium est la maladie parasitaire la plus répandue dans le monde. Le Plasmodium appartient à la famille des apicomplexes qui comprend de très 10 nombreuses espèces de parasites de l'homme ou des animaux dont Toxoplasma gondii, responsable de la toxoplasmose, Leishmania spp, responsables des différentes formes de leishmanioses, Trypanosoma spp, responsables des trypanomoses africaines et américaines, Babesia spp responsable de la pyroplasmose chez les animaux et des babésioses 15 humaines, et le Neospora responsable de la néosporose animale et humaine, et tous les protozoaires.

Le paludisme est véhiculé par un moustique femelle du genre Anophèle, ce qui a conduit, à l'utilisation intensive d'insecticides, tel que le dichlorodiphényltrichloroéthane (DDT), pour réduire les zones endémiques. 20 Cette utilisation intensive d'insecticides a favorisé l'apparition de souches de moustiques résistantes.

Très tôt, des traitements thérapeutiques ont également été proposés : l'écorce de quinquina dont le principe actif, la quinine, a été isolée en 1820, le bleu de méthylène en 1891, la pamaquine, la mépacrine et en 1946, la 25 chloroquine de formule :

Mais, dès les années 1980, des cas de résistance à la chloroquine ont été constatés. D'autres molécules telles que la pyriméthamine, la méfloquine, et surtout les dérivés de l'artémisinine, ont été développées. Mais là encore des phénomènes de résistance sont apparus pour la plupart de ces médicaments. Actuellement, seuls l'artémisinine et ses dérivés n'ont encore donné lieu à aucune résistance importante de la part du parasite, mais des baisses d'efficacité ont été constatées au Cambodge à partir de 2009. L'OMS préconise donc une utilisation de ces molécules en combinaison avec d'autres composés afin d'éviter l'apparition ou l'extension de nouveaux phénomènes de résistance.

Il est donc indispensable de trouver de nouvelles molécules possédant des structures originales qui pourraient agir sur de nouvelles cibles biologiques et ainsi permettre de palier la restriction de la pharmacopée encore efficace causée par l'extension des phénomènes de résistance. Ces nouvelles molécules pourraient être utilisées soit en monothérapie, soit en combinaison avec les dérivés de l'artémisinine. Surtout, les nouveaux médicaments utiles pour l'avenir devraient échapper aux mécanismes actuellement connus de résistance, qui partagent pour la plupart d'être médiés par des mutations ou des amplifications de gènes du parasite. Ces modifications génétiques provoquent soit des modifications des pompes à protons favorisant l'extrusion des drogues, soit des modifications des cibles connues des médicaments. Il est reconnu aujourd'hui (Muregi F.W. Muregi Curr. Drug. Discov. Technol. 2010;7:280-316) que le design de nouvelles molécules doit se faire avec l'objectif d'échapper aux mécanismes de résistance. Il est donc indispensable d'obtenir des drogues aussi actives sur des clones de parasites connus pour être sensibles, que sur des clones de parasites connus pour être résistants. Cette notion est absente des nouveaux composés dérivés de la chloroquine récemment développés. On peut citer les documents K. Kaur et ai. Bioorg. Med. Chem. 2009 (17) 3229-3256, V. V. Kouznetsov et ai. Eur. 3. Med. Chem. 2009 (44) 3091-3113, M. Schlitzer, Arch. Pharm. Chem. Life. Sci. 2008 (341) 149-163 et M. Schlitzer, ChemMedChem 2007 (2) 944-986. On peut citer également C. C. Musonda. et al. dans Bioorg. Med. Chem. 2006 (14), 5605-5615, -, V. R. Solomon et al. J. Med. Chem. 2007 (50), 394-398 qui, de plus, offrent des possibilités limitées en termes de diversité chimique, compte tenu du manque de disponibilité de l'un des réactifs utilisés dans les synthèses (réactif isonitrile dans le cas de C. C. Musonda et al. et un réactif thiol dans le cas de V. . Solomon et al.).

Dans ce contexte, la présente invention se propose de fournir de nouveaux composés pour le traitement du paludisme ou d'autres maladies parasitaires dues à des parasites appartenant à la famille des apicomplexes, telles que la toxoplasmose, et tous les protozoaires pathogènes de l'homme et des animaux, mais également les champignons pathogènes tels que Pneumocystis jiiroveci.

Contrairement aux composés de l'art antérieur, l'activité des composés selon l'invention vis-à-vis de Plasmodium in vitro, a été démontré à la fois : a/ en utilisant une technique de mesure de la sensibilité in vitro reconnue et avec un protocole validé par la participation à un programme de contrôle de qualité (Bacon et al. Malaria Journal, 2007, (6)120),

b/ en utilisant des clones de parasites dont l'origine est connue et la pureté attestée par l'obtention auprès d'un organisme international tel que le CDC d'Atlanta,

c/ en référant les résultats obtenus par rapport aux résultats obtenus avec les produits de référence en fonction de l'état de l'art (Bacon et al. Malaria Journal, 2007 (6) 120).

d/ en comparant systématiquement les valeurs obtenues avec un ou plusieurs clones de parasites sensibles à la chloroquine (référence permanente) à celles obtenues avec un ou plusieurs clones de parasites résistants à la chloroquine,

qui constituent des critères indispensables aujourd'hui. Les composés selon l'invention, contrairement à ceux précédemment décrits dans la littérature, se sont montrés actifs in-vitro, vis-à-vis de clones de Plasmodium falciparum à sensibilité différente vis-à-vis de la chloroquine, avec pour la plupart des très bons indexes de résistance.

L'invention concerne des composés de formule (I) :

dans laquelle :

- Ri représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe -O(Ci-C ₆ )alkyle ou -S(d-C ₆ )alkyle,

- R _2a représente un atome d'hydrogène, ou un groupe -COCF ₃ , -CH(OH)CF ₃ , -CH2CF3, -COCF2Z1 avec Zi qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome, ou bien R _2a représente un groupe -CO(CF ₂ ) _m CF ₃ avec m qui est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5,

- R2b représente un atome d'hydrogène ou un groupe -0(Ci-C ₆ )alkyle ou - S(Ci-C ₆ )alkyle,

- soit R ₃ représente un groupe -CF ₃ , -CF ₂ H, -(CF ₂ ) _n i-H avec ni qui est égal à 2 ou 3, ou -(CF ₂ )n2CF3 avec n2 qui est égal à 1, 2 ou 3 et R' ₃ représente un atome d'hydrogène, soit R3 et R' ₃ forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupe -C=CF ₂ , ou -C=CF(R _F ) avec RF qui représente un groupe - CF ₂ H ou -(CF ₂ ) _n3 CF ₃ avec n3 qui est égal à 0, 1, 2 ou 3,

- R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe - 0(Ci-C ₆ )alkyle, -OC(0)0(Ci-C ₆ )alkyle, -0(CH ₂ ) ₀ NRaR _b avec 0 = 1, 2, 3, 4 ou 5 et Rg et R _b identiques ou différents qui représentent un (Ci-Cejalkyle, ou bien R4 représente un groupe -S(Ci-G alkyle, ou un groupe -S-CH ₂ -aryle, le groupe aryle pouvant être substitué ou non substitué, ou un groupe -S-CH ₂ - hetéroaryle, le groupe hétéroaryle pouvant être substitué ou non substitué,

- R ₅ représente un groupe -OH, un groupe -0(Ci-C6)alkyle, -OCO(Ci- C ₆ )alkyle, -OCH ₂ C(0)0(Ci-C ₆ )alkyle, -OCOCF3, -OCOaryle, le groupe aryle pouvant être substitué ou non substitué, ou -OCOhétéroaryle, le groupe hétéroaryle pouvant être substitué ou non substitué,

- R ₆ représente un groupe (Ci-C ₆ )alkyle, un groupe aryle non substitué ou substitué, un groupe hétéroaryle non substitué ou substitué, un groupe - CH2-O-R7 ou -CH ₂ -S(0)q-R7, avec q qui est égal à 0, 1 ou 2 et R ₇ qui représente un groupe aryle ou hétéroaryle non substitué ou substitué,

- X et Y sont définis comme suit :

soit Y représente N et X représente CR avec R qui représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe -COCF ₃ , -CO(CF ₂ ) _r CF ₃ avec r qui est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, ou un groupe -COCF ₂ Z ₂ avec Z ₂ qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome,

soit X représente N et Y représente CR' avec R' qui représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe aryle, hétéroaryle, -COCF3, -CO(CF ₂ )r-CF3 avec r' qui est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, ou un groupe -COCF ₂ Z ₃ avec Z ₃ qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome,

- A représente :

- une liaison directe,

- -CH ₂ -(CH ₂ ) _P -CH ₂ - ou -CH(CH ₃ )-(CH ₂ ) _P -CH ₂ - avec p = 1, 2, 3, 4 ou 5,

- -CH ₂ -C ₆ Hio-CH ₂ -,

- -(CH ₂ )m2-pipérazine-(CH2)m3 avec m2 et m3, identiques ou différents, qui sont égaux à 0, 1, 2, 3 ou 4,

- -(CH ₂ ) _m5 -ferrocène-(CH ₂ ) _m 6 avec m5 et m6, identiques ou différents, qui sont égaux à 0, 1, 2, 3 ou 4,

- un groupe aryle substitué par trois substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes de chlore, brome et fluor et les groupes méthoxy,

- -(CH2)m8-aryle-(CH ₂ )m9 avec m8 et m9, identiques ou différents, qui sont égaux à 0, 1, 2, 3 ou 4, ou

- -(CH ₂ ) _m io-N(Ri ₂ )-(CH ₂ ) _m ii- avec R _i2 qui représente un atome d'hydrogène ou un groupe (d-C4)alkyle et mi ₀ et m _u identiques ou différents qui sont égaux à 1, 2, 3 ou 4,

- Re représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-G alkyle, ou -COZ4 avec Z ₄ qui représente un groupe CH ₃ , CF ₃ , CF ₂ CI, CF ₂ Br, CF ₂ H, , O-méthyle,

O-éthyle, CN, amide, O-aryle, O-hétéroaryle, S(0) _s aryle ou S(0) _s hétéroaryle avec s qui est égal à 0, 1 ou 2, dans lesquels les groupes aryle et hétéroaryle peuvent non substitués ou substitués,

- R9 et Rio, identiques ou différents, représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, chlore, brome ou fluor, ou un groupe -0(Ci-C ₄ )alkyle, et

- Ru représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₄ )alkyle ou aryle non substitué ou substitué,

sous la forme d'isomère optique ou géométrique pur ou de mélange d'isomères optiques ou géométriques en toutes proportions, ainsi que leurs hydrates, sels et solvats, pharmaceutiquement acceptables.

Selon un mode de réalisation particulier, les composés selon l'invention répondent à la

dans laquelle Ri, R _2a , 2b, R3, R'3, , Rs, Re, X, Y, A, Re, R ₉ , Rio et Ru sont tels que définis pour (I).

Selon un mode de réalisation particulier, dans les composés de formule (I) ou (la) :

- Ri représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe choisi parmi les groupes -0(Ci-C6)alkyle et -S(Ci-Cs)alkyle dans lesquels le groupe alkyle est linéaire,

- R2a représente un atome d'hydrogène, ou un groupe -COCF ₃ , -CH(OH)CF ₃ , -CH2CF3, -COCF2Z1 avec Zi qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome, ou bien R _2a représente un groupe -CO(CF ₂ )mCF ₃ avec m qui est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, - R ₂ b représente un atome d'hydrogène ou un groupe -0(Ci-C ₆ )alkyle dans lequel le groupe alkyle est linéaire, et notamment un groupe méthoxy ou éthoxy,

- soit R ₃ représente un groupe -CF ₃ , -CF ₂ H, -(CF ₂ ) _n i-H avec ni qui est égal à 2 ou 3, ou -(CF ₂ )n2CF ₃ avec n2 qui est égal à 1, 2 ou 3 et R' ₃ représente un atome d'hydrogène, soit R ₃ et R' ₃ forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupe -C=CF2, ou -C=CF(R _F ) avec RF qui représente un groupe -CF ₂ H ou -(CF ₂ )n3CF ₃ avec n3 qui est égal à 0, 1, 2 ou 3,

- R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -S(Ci-C ₄ )alkyle dans lequel le groupe alkyle est choisi parmi les groupes -CH ₃ , -CH ₂ CH ₃ , -

(CH ₂ ) ₂ CH ₃ , -(CH ₂ ) ₃ CH ₃ , -CH(CH ₃ ) ₂ et -C(CH ₃ ) ₃ ou bien R4 représente un groupe-S-CH ₂ -aryle, dans lequel le groupe aryle est choisi parmi les groupes naphtyle non substitué, phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH ₃ , - OCH ₂ CH ₃ , -0(CH ₂ ) ₂ CH ₃ ou -0(CH ₂ ) ₃ CH ₃ , ou bien R4 représente un groupe -S- CH ₂ -hétéroaryle, dans lequel le groupe héteroaryle est choisi parmi les groupes 2-, 3- ou 4-pyridinyle, 2-quinolyle et 2-pyrimidinyle,

- R ₅ représente un groupe -OH, -OCH ₃ , -OCH ₂ CH _3i -0(CH ₂ ) ₂ CH ₃ ou - 0(CH ₂ ) ₃ CH ₃ , -OCOCH ₃ , -OCOtëu, -OCOPh, ou -OCOCF ₃ , ou - OCH ₂ C(0)(OCH ₂ CH ₃ ),

- R ₆ représente un groupe -(Ci-Ce)alkyle dans lequel le groupe alkyle est linéaire ou correspond à -CH(CH ₃ ) ₂ ou à -C(CH ₃ ) ₃ , ou bien R6 représente un groupe phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH ₃ , -OCH ₂ CH ₃ , -0(CH ₂ ) ₂ CH ₃ ou -0(CH ₂ ) ₃ CH ₃ , ou bien R ₆ représente un groupe naphtyle non substitué, ou un groupe 2-, 3- ou 4-pyridinyle, 2-quinolyle, 2- ou 3-furoyle, 2-, 3-thiophényle, ou un groupe -CH2-O-R7 ou -CH ₂ -S(0) _q -R7, avec q qui représente 0, 1 ou 2 dans lesquels R ₇ représente un groupe phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH ₃ , -OCH ₂ CH ₃ , -0(CH ₂ ) ₂ CH ₃ ou - 0(CH ₂ ) ₃ CH ₃ ,

- X et Y sont définis comme suit : soit Y représente N et X représente CR avec R qui représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe -COCF ₃ , -CO(CF ₂ ) _r CF ₃ avec r qui est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, ou un groupe -COCF ₂ Z ₂ avec Z ₂ qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome,

soit X représente N et Y représente CR' avec R' qui représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe aryle, hétéroaryle, -COCF ₃ , -CO(CF2) _r -CF ₃ avec r' qui est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, ou un groupe -COCF ₂ Z ₃ avec Z ₃ qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome,

- A représente un groupe divalent -CH ₂ -(CH ₂ ) _P -CH ₂ - -CH(CH ₃ )-(CH ₂ )p-CH2- avec p = 1, 2, 3, 4 ou 5, -(CH ₂ ) ₂ -NH-(CH ₂ ) ₂ - ou -(CH ₂ )2-N(CH ₃ )-(CH ₂ )2-,

- Rs représente un atome d'hydrogène ou un groupe -CH ₃ , -CH ₂ CH ₃ , -(CH ₂ ) ₂ CH ₃ , ou -COZ ₄ avec ¾ qui représente un groupe CH ₃ , CF ₃ , CF ₂ CI, CF ₂ Br, CF ₂ H, , O-méthyle, O-éthyle, CN, amide, O-aryle, O-hétéroaryle, S(0) _s aryle ou S(0) _s hétéroaryle avec s qui est égal à 0, 1 ou 2, dans lesquels les groupes aryle et hétéroaryle peuvent être non substitués ou substitués,

- R ₉ et Rio, identiques ou différents, représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, chlore, brome ou fluor, ou un groupe -OCH ₃ , -OCH ₂ CH ₃ , -0(CH ₂ ) ₂ CH ₃ ,

- Ru représente un atome d'hydrogène ou un groupe -CH ₃ , -CH ₂ CH ₃ , -(CH ₂ ) ₂ CH ₃ ou phényle.

Selon un autre mode de réalisation particulier, dans les composés de formule (I) ou (la) :

- Ri représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe choisi parmi les groupes méthoxy, éthoxy, -SCH ₃ et -SCH2CH3,

- R2a représente un atome d'hydrogène, ou un groupe -COCF ₃ ,

- R _2b représente un atome d'hydrogène, ou un groupe méthoxy ou éthoxy

- R ₃ , R 3 et R4 représentent avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un groupe :

* -CHR3R4 avec R ₃ qui représente un groupe -CF ₃ , -CF ₂ H, - (CF ₂ )ni-H avec ni qui est égal à 2 ou 3, ou -(CF ₂ ) _n 2CF ₃ avec n2 qui est égal à 1, 2 ou 3 et R4 qui représente un atome d'hydrogène ou un groupe -S(d- C- alkyle dans lequel le groupe alkyle est choisi parmi les groupes -CH ₃ , - CH ₂ CH ₃ , -(CH ₂ ) ₂ CH ₃ , -(CH ₂ ) ₃ CH ₃ , -CH(CH ₃ ) ₂ et -C(CH ₃ ) ₃ ou bien R, représente un groupe-S-CH ₂ -aryle, dans lequel le groupe aryle est choisi parmi les groupes naphtyle non substitué, phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH ₃ , -OCH ₂ CH ₃ , -0(CH ₂ ) ₂ CH ₃ ou -0(CH ₂ ) ₃ CH ₃ , ou bien R4 représente un groupe -S-CH ₂ -hétéroaryle, dans lequel le groupe héteroaryie est choisi parmi les groupes 2-, 3- ou 4-pyridinyle, 2-quinolyle et 2- pyrimidinyle,

* avec R _F qui représente un groupe -CF ₂ H ou -(CF ₂ )n3CF ₃ avec n3 qui est égal à 0, 1, 2 ou 3 et F qui représente un groupe -S(Ci-C ₄ )alkyle dans lequel le groupe alkyle est choisi parmi les groupes -CH ₃ , -CH ₂ CH ₃ , -(CH ₂ ) ₂ CH ₃ , -(CH ₂ ) ₃ CH ₃ , -CH(CH ₃ ) ₂ et - C(CH ₃ ) ₃ ou bien R ₄ représente un groupe-S-CH ₂ -aryle, dans lequel le groupe aryle est choisi parmi les groupes naphtyle non substitué, phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH ₃ , -OCH ₂ CH ₃ , -0(CH ₂ ) ₂ CH ₃ ou - 0(CH ₂ ) ₃ CH ₃ , ou bien R ₄ représente un groupe -S-CH ₂ -hétéroaryle, dans lequel le groupe héteroaryie est choisi parmi les groupes 2-, 3- ou 4- pyridinyle, 2-quinolyle et 2-pyrimidinyle,

- R ₅ représente un groupe -OH, -OCH _3/ -OCH ₂ CH ₃ , -0(CH ₂ ) ₂ CH ₃ ou - 0(CH ₂ ) ₃ CH ₃ , -OCOCH ₃ , -OCOtëu, -OCOPh, ou -OCOCF ₃ , ou - OCH ₂ C(0)(OCH ₂ CH ₃ ),

- Re représente un groupe -(Ci-C ₆ )alkyle dans lequel le groupe alkyle est linéaire ou correspond à -CH(CH ₃ )2 ou à -C(CH3)3, ou bien Re représente un groupe -CH ₂ -S(0) _q -R ₇ , avec q qui représente 0, 1 ou 2 dans lesquels R ₇ représente un groupe phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH ₃ , - OCH ₂ CH ₃ , -0(CH ₂ ) ₂ CH ₃ ou -0(CH ₂ ) ₃ CH ₃ , ou bien R$ représente un groupe phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH ₃ , -OCH ₂ CH ₃ , -0(CH ₂ ) ₂ CH ₃ ou -0(CH ₂ ) ₃ CH _3i ou bien R& représente un groupe 2-, 3- ou 4-pyridinyle, - Y représente N et X représente CR avec R qui représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe -COCF ₃ , -CO(CF ₂ ) _r CF ₃ avec r qui est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, ou un groupe -COCF ₂ Z ₂ avec Z ₂ qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome,

- A représente un groupe divalent -CH2-(CH ₂ )p-CH ₂ - -CH(CH ₃ )-(CH ₂ ) _P -CH ₂ - avec p = 1, 2, 3, 4 ou 5, -(CH ₂ )2-NH-(CH ₂ )2- ou -(CH ₂ ) ₂ -N(CH ₃ )-(CH ₂ )2-,

- Rs, Rg Rio et Ru représentent un atome d'hydrogène.

Selon des modes de réalisation particuliers, les composés de formule (I) ou (la), présentent une caractéristique ci-dessous ou une combinaison des caractéristiques ci-dessous, lorsqu'elles ne s'excluent pas l'une l'autre :

- R ₃ représente un groupe -CF ₃ et R' ₃ représente un atome d'hydrogène,

- R ₃ représente un groupe -CF ₂ CF ₃ et R' ₃ représente un atome d'hydrogène,

- R4 représente un atome d'hydrogène ou groupe -SCH ₂ CH ₃ ,

- R4 représente -S-CH ₂ -aryle, le groupe aryle étant un phényle non substitué,

- -CR3 3 représente -C(SCH ₂ CH ₃ )=CF(CF ₂ H) ou

C(SCH ₂ CH ₃ )=CF(CF ₃ ),

- R5 représente un groupe -OH et e représente un groupe -CH ₃ ou -CH ₂ -S(0) _q -R7, avec q qui représente 0 ou 2 et R7 qui représente un groupe phényle non substitué ou substitué en para par un atome de chlore ou de brome,

- 2a - 2b = Rg = Rio =H ou bien R ₂ b = Rg = Rio =H, R _2a = -COCF ₃ , - Ri = H ou de préférence Cl,

- X = CH et Y = N,

- Rn = H,

- A représente un groupe divalent -CH2-(CH ₂ ) _P -CH ₂ - avec p = 1, 2 ou 4,

- A représente un groupe divalent -(CH ₂ ) ₂ -NH-(CH ₂ ) ₂ -ou -(CH ₂ ) ₂ - N(CH ₃ )-(CH ₂ ) ₂ -,

- Rs = H. Les composés dans lesquels R2a=H se sont montrés plus actifs que ceux dans lesquels R2a= -COCF ₃ et sont donc préférés.

Les composés ci-dessous sont des exemples de composés selon l'invention :

- l-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)-5-hydroxy-5-((phénylsul fonyl)méthyl)-3- (2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.1)

-l-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-5-hydroxy-5-(ph énylthiométhyl)- 3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.2)

-l-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-5-hydroxy-5- (phénylsulfonylméthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol -2(5H)-one, composé

(1.3)

-5((4-bromophénylthio)méthyl)-l-(3-(7-chloroquinoléine-4- ylamino)propyl)- 5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.4)

-l-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-5-hydroxy-5-((4 - bromophénylsulfonyl)méthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-p yrrol-2(5H)- composé (1.5)

-l-(4-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)butyl)-5-hydroxy-5-(ph� �nylthiométhyl)- 3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.6)

-l-(4-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)butyl)-5-hydroxy-5- (phénylsulfonylméthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol -2(5H)-one, composé

(1.7)

-5-((4-chlorophénylsulfonyl)méthyl)-l-(4-(7-chloroquino!é ine-4- ylamino)butyl)-5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol -2(5H)- composé (1.8)

(1.8)

-l-(6-(7 hloroquinoléine-4-ylamino)hexyl)-5-hydroxy-5-(phénylthiom� �thyi)- 3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.9)

-5-((4-chlorophénylthio)méthyl)-l-(6-(7-chloroquinoléine- 4-ylamino)hexyl)-5- hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.10)

-5-((4-chlorophénylsulfonyl)méthyl)-l-(6-(7-chloroquinolé ine-4- ylamino)hexyl)-5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol -2(5H)- composé (1.11)

l-(2-((2-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)éthyl) méthyl)amino)éthyl)-5- hydroxy-5-((phénylthio)méthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-l H-pyrrol-2(5H)- composé (1.12)

l-(2-((2-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)éthyl)-(méthyl)a mino)éthyl)-5- hydroxy-5-((phénylsulfonyl)méthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthy l)-lH-pyrrol-2(5H)- one, composé (1.13)

l-(2-((2-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)éthyl)-amino)éth yl)-5-hydroxy-5- ((phénylthio)méthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2 (5H)-one _/ composé

-5-hydroxy-5-(phénylsulfonylméthyl)-l-(4-(7-chloro-3-(2 ,2,2- trifluoroacétyl)quinoléine-4-ylamino)butyl)-3-(2,2,2-trifl uoroéthyl)-lH-pyrrol- 2(5H)-one, composé 1.15)

(1.15)

-5-hydroxy-5-(phénylthiométhyl)-l 4 3^2,2,2-trifluoroacétyl)quinoléine-4- ylamino)butyl)-3-(2,2 _i 2-trifiuoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.16)

(1.16)

-5-hydroxy-5-(phénylsulfonylméthyl)-l-(4 3-(2,2,2-trifluoroacétyl)quinoléine- 4-ylamino)butyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-o ne,composé (1.17)

-5-hydroxy-5-(phénylsulfonylméthyl)-l-(6-(3-(2,2,2- trifluoroacéty!)quinoléine-4-ylamino^

2(5H)-one, composé (1.18)

(1.18)

-5-((4-chlorophénylsulfonyl)méthyl)-5-hydroxy-l-(6-(3-( 2,2,2- trifluoroacétyl)quinoléine-4-ylamino)h^

(1.19) -l-(3-(7-Chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-3-(l-(éthylthi o)-2,2,2- trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-méth l-lH- rrol-2(5H)-one, composé (1.20) l-(4-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)butyl)-3-(l-(éthylthio) -2,2,2- trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.21)

(1.21)

-l-(6-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)hexyl)-3-(l-(éthylthio )-2,2,2- trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-methyl-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.22)

l-(2-((2-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)-éthyl)-(méthyl) amino)éthyl)-3-(l- (éthylthio)-2,2,2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-p yrro!-2(5H)-one, composé (1.23)

l-(2-((2-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)éthyl)-amino)-ét hyl)-3-(l- (éthylthioJ^^^-trifluoroéthy -S-hydroxy-S-méthyl-lH-pyrrol^iSHi-one, composé (1.24)

-(£)-l-(3-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)propyl)-3-(l-(é thylthio)-2,3,3- (trifluoroprop-l-èn-l-yl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5 H)-one (1.25)

-(£)-l-(6-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)hexyl)-3-(l-(ét hylthio)-2,3,3- (trifluoroprop-l-èn-l-yl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5 H)-one (1.26)

(£)-l-(3-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)-propyl)-3-(l-(é thylthio)-2,3,3,3- tétrafluoroprop-l-èn-l-yl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2 (5H)-one, composé (1.27)

-l-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-3-(l-(éthylthi o)-2,2,3,3,3- (pentafluoropropyl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.28)

-3-(l-(benzylthio)-2,2,2-(trifluoroéthyl)-l-(3-((7-chloroqu inoléine-4- yl)amino)propyl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.29)

-l-(3-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)propyl)-3-(l-(éthylt hio)-2,2,2- trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-phényl-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.30)

-l-(6-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)hexyl)-3-(l-(éthylth io)-2,2 _/ 2- trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-phényl-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.31)

-5-(4-bromophényl)-l-(3-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)pr opyl)-3-(l- (éthylthio)-2 _i 2,2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.32) Br (1.32)

-5-(4-bromophényl)-l-(6-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)he xyl)-3-(l- (éthylthio)-2,2,2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-lH-pyrrol-2(5H )-one (1.33)

5-(4-bromophényl)-l-(2-((2-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino )éthyl)- (méthyl)amino)éthyl 3 l-(éthylthio)-2,2,2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-lH pyrrol-2(5H)-one, composé (1.34)

l-(2-((2-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)-éthyl)amino)-ét hyl)-5-hydroxy-5- ((phénylthio)méthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2 (5H)-one citrate, composé (1.35)

l-(2-((2^(7-chloroquinoléine-4-yl)amino)éthyl)(méthyl) -amino)éthyl)-5- hydroxy-5-((phénylthio)méthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-l H-pyrrol-2(5H)- citrate, composé (1.36)

l-(2-((2-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)éthyl)(méthyl )-amino)éthyl)-5- hydroxy-5-((phénylsulfony!)méthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthy l)-lH-pyrrol-2(5H)- one citrate, composé (1.37)

l-(2-((2-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)éthyl)(méthyl)-a mino)éthyl)-3-(l- (éthylthio)-2,2,2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-p yrrol-2(5H)-one citrate, composé (1.38)

5-(4-bromophényl)-l-(2-((2-((7-chloroquinoléine-4-yl)am ino)éthyl)- (méthyl)amino)éthyl)-3-(Hé^

pyrrol-2(5H)-one citrate, composé (1.39)

-l-(3-(7-méthoxyquinoléine-4-ylamino)propy!)-5-hydroxy- 5- (phénylthiométhyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5 H)-<

(1.40)

(1.40) -l-(3-(7-méthoxyquinoléine-4-ylarriino)propyl)-5-hydroxy-5 - (phénylsulfonylméthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol -2(5H)-one, composé

(1.41)

-5-((4-méthoxyphénylthio)méthyl)-l-(6-(7-chloroquinoléin e-4- ylamino)hexyl)-5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol -2(5H)- composé (1.42)

-5-((4-bromophénylthio)méthyl)-l-(6-(7-chloroquinoléine-4 -ylamino)hexyl)-5- hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.43)

-5-((4-méthoxyphénylsulfonyl)méthyl)-l-(6-(7-chloroquinol éine-4- ylamino)hexyl)-5-hydroxy-3-(2 _i 2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.44)

OMe (I.44) -5-{(4-bromophénylsulfonyl)méthyl)-l-(6-(7-chloroquinoléi ne-4- ylamino)hexyl)-5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol -2(5H)-one, com sé (1.45)

-l-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-5-méthoxy-5-

(phénylthiométhyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol- 2(5H)-

(1.46)

-l-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-5-méthoxy-5- (phénylsulfonylméthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol -2(5H)-one, composé (1.47)

-l-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-2-(phénylthiom éthyl)-4-(2,2,2- trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one acétate, composé (1.48)

-l-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-2-(phénylsulfo nylméthyl)-4- (2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one acétate, composé (1.49)

- Ethyl 2-(l-(3-(7-chloroquinoléine-4-y!amino)propyl)-2-(phénylthi ométhyl)-4

(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one acétate, composé (1.50)

- (l-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-5-(phénylsulfonyl méthyl)-3-(2,2,2- trifluoroéthyl)-5-(2-hydroxy-(carboéthoxy)méthyl)-lH-pyrr ol-2(5H)-one _/ composé (1.51)

-l-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-3-(l-(éthylthi o)-2,2,2- (triflluoroéthyl)-5-hydroxy-5-(pyridin-2-yl)-lH-pyrrol-2(5H )-one (1.52)

-l-(6-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)hexyl)-3-(l-(éthylthio )-2,2,2- (trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-(pyridin-2-yl)-lH-pyrrol-2(5H) -one (1.53)

-l-(6-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)hexyl)-3-(l-(éthylt hio)-2,2,3 _i 3,3- entafluoropropyl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.54)

-3-(l-(benzylthio)-2,2,2-(trifluoroéthyl)-l-(6-(7-chloroqui noléine-4- ylamino)hexyl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.55)

-5-hydroxy-l-(4-(6-méthoxyquinoléine-8-ylamino)pentyl)-5- (phénylthiométhyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5 H)-one (1.56)

-5-hydroxy-l-(4-(6-méthoxyquinoléine-8-ylamino)pentyl)-5- (phénylsulfonylméthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol -2(5H)-one (1.57)

-5-((4 hlorophénylthio)méthyl)-5-hydroxy-l-(4-(6-méthoxyquinolé ine-8- ylamino)pentyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-on e (1.58)

-5-((4-chlorophénylsulfonyl)méthyl)-5-hydroxy-l-(4 6-méthoxyquinoléine-8- ylamino)pentyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-on e (1.59)

sous la forme de racémique, d'isomère optique ou géométrique pur ou de mélange d'isomères optiques ou géométriques en toutes proportions, ainsi que leurs hydrates, sels et solvats, pharmaceutiquement acceptables.

Les composés selon l'invention présentent une structure originale et offrent, compte tenu de leur voie de synthèse, une diversité chimique importante. La présente invention a également pour objet les composés tels que définis précédemment, pour leur utilisation en tant que médicament, et, en particulier, pour leur utilisation en tant que médicament pour le traitement du paludisme ou d'autres maladies parasitaires dues à des parasites appartenant à la famille des apicomplexes, telles que la toxoplasmose, et ou les maladies parasitaires dues à l'un quelconque des protozoaires pathogènes de l'homme et des animaux ou à des champignons pathogènes tels que Pneumocystis jiiroveci.

Les compositions pharmaceutiques comprenant un composé tel que précédemment défini, en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, font également partie intégrante de l'invention.

La description ci-après permet de mieux comprendre l'invention. En préliminaire, un certain nombre de définitions est rappelé.

Par groupe alkyle, à moins qu'il n'en soit spécifié autrement, on entend une chaîne hydrocarbonée, saturée, linéaire ou ramifiée. A titre d'exemple de groupe alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, nommés (Ci- Cejalkyle, on peut citer, notamment, les groupes méthyle, éthyle, / propyle, /sopropyle, /7-butyle, tert-butyle, sec-butyle, n-pentyle, n-hexyle.

Par groupe aryle, on entend un carbocycle mono-, bi- ou polycyclique, comportant de préférence de 6 à 12 atomes de carbone, comprenant au moins un groupe aromatique, par exemple, un groupe phényle, cinnamyle ou naphtyle. Le phényle est le groupe aryle particulièrement préféré.

Par groupe hétéroaryle, on entend un carbocycle mono-, bi- ou polycyclique, comportant de préférence de 6 à 12 chaînons, et comprenant au moins un groupe aromatique et au moins un hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, azote ou soufre intégré au sein du carbocycle. A titre d'exemple de groupe hétéroaryle, on peut citer les 2-, 3- ou 4-pyridinyle, 2- ou 3-furoyle, 2- ou 3-thiophényle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, pyridazinyle, indolyle. Lorsqu'il est indiqué qu'un groupe est substitué, cela signifie qu'il est susbtitué par un ou plusieurs substituants, notamment choisis parmi les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, les groupes cyano, alkyle, trifluoroalkyle, trifluorométhyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, aryle, hétérocycloalkyle, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alcoxy, aryloxy. Les termes utilisés pour la définition de ces substituants sont ceux usuellement reconnus par l'homme du métier.

Le terme « traitement » désigne toute mesure thérapeutique prophylactique ou suppressive d'une maladie ou désordre conduisant à un effet clinique souhaitable ou à tout effet bénéfique, incluant notamment la suppression ou la diminution d'un ou plusieurs symptômes, la régression, le ralentissement ou la cessation de la progression de la maladie ou du désordre qui y est associé.

Par « quantité thérapeutiquement efficace », on désigne toute quantité d'une composition qui améliore un ou plusieurs des paramètres caractéristiques de l'affection traitée.

Les composés utilisés dans le cadre de l'invention sont préparés selon des techniques classiques. Ils peuvent, notamment être obtenus selon des procédés analogues à ceux utilisés dans les exemples.

Les réactifs de départ sont disponibles dans le commerce ou facilement accessibles. Les molécules de formule (I) sont donc d'accès chimique relativement simple, et peuvent être obtenues à un relativement faible coût de préparation.

Les groupes fonctionnels éventuellement présents dans la molécule des composés de formule (I) et dans les intermédiaires réactionnels peuvent être protégés au cours des synthèses, soit sous forme permanente soit sous forme temporaire, par des groupes protecteurs qui assurent une synthèse univoque des composés attendus. Les réactions de protection et déprotection sont effectuées selon des techniques bien connues de l'Homme de l'art. Par groupe protecteur temporaire des aminés, alcools ou des acides carboxyliques on entend les groupes protecteurs tels que ceux décrits dans Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. et Wuts P.G.M., ed John Wiley et Sons, 2006 et dans Protecting Groups, Kocienski PJ., 1994, Georg Thieme Verlag.

Les sels des composés selon l'invention sont préparés selon des techniques bien connues de l'Homme de l'art. Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent ceux avec des acides ou des bases, en fonction des substituants présents. Ces acides ou bases peuvent être choisis parmi les acides et bases minéraux et organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), ainsi que des sels pharmaceutiquement acceptables. En tant qu'acide approprié, on peut citer : l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandélique ou un acide camphorsulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate, le para-toluènesulfonate, le mésylate, le bésylate, l'isotionate. En tant que base appropriée, on peut citer : la lysine, l'arginine, la méglumine, la bénéthamine, la benzathine et celles qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que des sels de sodium, de potassium, de calcium.

Comme composés sous forme hydratée, on peut citer, à titre d'exemple, les semi-hydrates, monohydrates et polyhydrates.

Lorsqu'un composé selon l'invention présente un ou plusieurs carbones asymétriques, ce qui est notamment le cas, en fonction de la nature de Rs et R ₆ d'une part, et R ₃ , R' ₃ et R4 d'autre part, les isomères optiques de ce composé font partie intégrante de l'invention. Les différents composés selon l'invention peuvent donc se trouver sous toutes les formes isomériques possibles, éventuellement en mélange selon toutes proportions, à moins qu'il n'en soit spécifié autrement. Selon un mode de réalisation particulier, les composés selon l'invention comportant un carbone CR3R 3R4 asymétrique se trouvent sous une forme racémique, les formes R et S se trouvant en proportions sensiblement égales. Selon un autre mode de réalisation, les composés de formule (I) de l'invention peuvent se trouver sous forme optiquement pure ou sous une forme enrichie en un diastéréoisomère ou énantiomère, avec un excès diastéréoisomérique ou énantiomérique supérieur à 80 %, notamment appartenant à la gamme 80-95%.

Les composés (I) sont isolés sous forme d'isomères optiques ou géométriques purs ou sous une forme enrichie en un diastéréoisomère ou énantiomère par les techniques classiques de séparation : on pourra utiliser, par exemple des recristallisations fractionnées d'un sel du racémique avec un acide ou une base optiquement active dont le principe est bien connu ou les techniques classiques de chromatographies sur phase chirale ou non chirale.

Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène, de carbone ou d'halogène, notamment de chlore ou de fluor ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium ou le carbone- 14. De tels composés marqués sont utiles dans des travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, dans des essais biochimiques.

Dans le cadre de l'invention, l'activité des composés de formule (I) a été testée in-vitro, vis-à-vis de clones de Plasmodium falciparum à sensibilité différente vis-à-vis de la chloroquine. D'une manière générale, les composés selon l'invention présentent, sur le test détaillé dans les exemples, une concentration inhibitrice 50% (CI50) variant de 1 à 2000 nM et en particulier de 1 à 800 nM et ce quel que soit les clones W2 (chloroquino résistant), Dd2 (chloroquino résistant) et 3D7 (chloroquino sensible). Les résultats présentés dans les exemples montrent que certains des composés selon l'invention ont le même niveau d'activité que la chloroquine.

Les composés de formule (I) ne sont pas cytotoxiques. De par leur activité, les composés de formule (I) et (la) précédemment décrits, quelque soit leur forme isomérique, ainsi que leurs sels, solvats et hydrates, peuvent être utilisés pour la fabrication d'un médicament destinés à traiter le paludisme ou d'autres maladies parasitaires dues à des parasites appartenant à la famille des apicomplexes telles que la toxoplasmose, ou encore des maladies parasitaires dues à des protozoaires pathogènes de l'homme et des animaux et à des champignons pathogènes tels que Pneumocystis jiiroveci. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques administrables aux animaux et, en particulier à l'homme, contenant une dose efficace d'un composé de formule (I) et (la), sous la forme de racémique, d'un isomère optique ou géométrique pur ou d'un mélange d'isomères optiques ou géométriques en toute proportion, ou d'un sel, d'un solvat ou d'un hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un ou des excipients convenables selon notamment la Pharmacopée Européenne 7 ^eme édition. L'invention concerne donc les compositions pharmaceutiques comprenant un composé selon l'invention, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. L'invention a également pour objet un médicament comprenant un composé selon l'invention et un dérivé de i'artémisinine, pour une administration, simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour le traitement du paludisme ou d'autres maladies parasitaires dues à des parasites appartenant à la famille des apicomplexes telles que la toxoplasmose, ou encore des maladies parasitaires dues à des protozoaires pathogènes de l'homme et des animaux et à des champignons pathogènes tels que Pneumocyst/s jiiroveci.

Les excipients présents dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, intracartilage, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale ou intraoculaire, les principes actifs de formule (I) et (la), sous la forme d'un racémique, d'un isomère optique ou géométrique pur ou d'un mélange d'isomères optiques ou géométriques en toute proportion, ou leurs sels, solvats et hydrates éventuels, peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale, telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intra trachéale, intra nasale, les formes d'administration sous- cutanée, intramusculaire, intra cartilage ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades, patches ou lotions.

Afin d'obtenir l'effet souhaité, la dose de principe actif varie, par exemple, entre 0,001 et 25 mg par kg de poids du corps et par jour.

Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.

On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.

Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) et (la), sous la forme d'un racémique, d'un isomère optique ou géométrique pur ou d'un mélange d'isomères optiques ou géométriques en toute proportion, ou d'un de ses sels, solvats ou hydrates, peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.

Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs de goût. D'une façon générale, les mêmes variantes que celles indiquées précédemment pour les composés (I) sont applicables mutatis mutandis aux médicaments, compositions et utilisations mettant en œuvre ces composés.

Les exemples ci-après permettent d'illustrer l'invention, mais n'ont aucun caractère limitatif.

A/Protocole général de synthèse des produits de départ :

A.l. γ-Cétothioesters 1-6

Les y-Cétothioesters 1-6 ont été préparés selon les modes opératoires décrits dans les références suivantes [B. Hénin, J.-F. Huot, C. Portella, J.

Fluorine Chem. 2001, 107, 281-283. J.-P. Bouillon, B. Hénin, J.-F. Huot, C.

Portella, Eur. J. Org. Chem. 2002, 1556-1561] et conformément au SCHEMA

1 ci-après.

SCHEMA 1

1-6

La nature des substituants R ₆ , R ₄ , 3 est donnée dans le TABLEAU 1 ci-dessous.

TABLEAU 1

Les composés 1 et 5 ont déjà été décrits dans les références suivantes [J.-P. Bouillon, B. Hénin, J.-F. Huot, C. Portella, Eur. J. Org. Chem. 2002, 1556- 1561. J.-P. Bouillon, B. Tinant, J.-M. Nuzillard, C. Portella, Synthesis 2004, 711-721]

Composé 2 : S-éthyl 3 _f 3,4,4,4-pentafluoro-2-(2-oxo-2-p énylét yi)but3ne- thioate

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole / AcOEt : 9/1, Rf = 0,55). Rendement 64%. Oil. RMIM *H (CDCI ₃ , δ ppm): 1,27 (t, 3H, ³ J _H ,H = 7,5 Hz, CW£H ₂ ), 2,85-3,08 (m, 2H, CH ₃ Û¾), 3,40 (dd, 1H, ² J _H ,H = 18,1 Hz, ³ J _H ,H = 2,6 Hz, CH _A H _R CO), 3,91 (dd, 1H, ² J _H ,H = 18,1 Hz, ³ J _H(H = 10,2 Hz, CHA^SCO), 4,09-4,23 (m, 1H, CH), 7,48-7,53 (m, 2H, Ph), 7,60- 7,65 (m, 1H, Ph), 7,97-7,99 (m, 2H, Ph). RMN ¹⁹ F (CDCI3, δ ppm): -82,4 (m, 3F, CF ₃ ), -115,4 (dd, 1F, ² J _F , _F = 273,9 Hz, ³ J _F , _H = 14,4 Hz, C„F _B CF ₃ ), -116,2 (dd, 1F, ² J _F , _F = 273,9 Hz, ³ J _F(H = 14,4 Hz, CF _A ^CF ₃ ). Composé 3 : S-éthyl 2-(2-(4-bromophényl)-2-oxoéthyI)-3 _f 3,4,4,4-penta- fluorobutanethioate

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole / AcOEt : 96/4, Rf = 0,44). Rendement 72%. Solid. RMIM ^l W (CDCI ₃ , δ ppm): 1,27 (t, 3H, J _H ,H = 7,5 Hz, G¾CH ₂ ), 2,85-3,08 (m, 2H, CH ₃ c7 ₂ ), 3,35 (dd, 1H, ² J _H ,H = 18,1 Hz, ³ J _H ,H 3,86 (dd, 1H, ² J _H , _H = 18,1 Hz, ³ JH,H = 10,2 Hz, CH _A CO), 4,06-4,20 (m, 1H, CH), 7,64 (d, 2H, ³ J _H , _H = 8,5 Hz, ^Br-C ₆ H ₄ ), 7,84 (d, 2H, ³ J _H ,H = 8,5 Hz, -Br-C ₆ H ₄ ). RMN ¹⁹ F (CDCI ₃ , δ ppm): -82,4 (m, 3F, CF ₃ ), -115,3 (dd, 1F, ² J _F , _F = 273,9 Hz, ³ J _F , _H = 14,4 Hz, „F _B CF ₃ ), -116,2 (dd, 1F, ² ] _F ,F = 273,9 Hz, ³ J _F , _H = 14,4 Hz, CF _A /¾CF ₃ ).

Composé 4 : S-benzyl 4-oxo-2-(pentafluoroéthyl) pentanethioate

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole / AcOEt : 96/4, Rf = 0,17). Rendement 53%. OH. RMIM 1H (CDCI ₃ , δ ppm): 2,21 (s, 3H, CH3CO), 2,91 (dd, 1H, ² J _H , _H = 18,5 Hz, ³ J _H ,H = 3,2 Hz, C _.H _B CO), 3,30 (dd, 1H, ² J _H ,H = 18,5 Hz, ³ J _H , _H = 10,0 Hz, 3,89-4,05 (m, 1H, CH), 4,15 (d, 1H, ² J _H ,H = 13,8 Hz, C¾H _B Ph), 4,25 (d, 1H, ² J _H , _H = 13,8 Hz, 7,26-7,31 (m, 5H, Ph). RMN ¹⁹ F (CDCI3, δ ppm): -82,5 (m, 3F, CF ₃ ), -115,7 (dd, 1F, ² J _F , _F = 273,9 Hz, ³ J _F , _H = 14,7 Hz, Ce,F _B CF ₃ ), -116,1 (dd, 1F, ² ] _F , _F = 273,9 Hz, ³ J _F ,H = 14,7 Hz, CFA ¾CF ₃ ).

Composé 6 : S-éthyl 4-oxo-2-(heptafluoropropyl)pentanethioate

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole / AcOEt : 95/5, Rf - 0,24). Rendement 65%. Oil. RMN ^! H (CDCI ₃ , δ ppm): 1,27 (t, 3H, ³ J _H ,H = 7,5 Hz, C¾CH ₂ ), 2,22 (s, 3H, CH ₃ CO), 2,88-3,07 (m, 3H, C 3CH2 + C^HBCO), 3,29 (dd, 1H, ² J _H , _H = 18,5 Hz, ³ J _H ,H = 10.0 Hz, CHAWSCO), 3,96-4,10 (m, 1H, CH). RMN ¹⁹ F (CDCI ₃ , δ ppm): -80,9 (t, 3F, ³ J _F , _F = 10,9 Hz, CF ₃ ), -113,0 (m, 2F, CF ₂ ), -124,9 (m, 2F, CF ₂ ).

A.2. γ-Lactones 7-12

Les γ-lactones 7, 9, 11 ont été préparées selon la référence [J.P. Bouillon, V. Kikelj, B. Tinant, D. Harakat, C. Portella, Synthesis, 2006, 1050- 1056] ; les γ-lactones 8, 10, 12 selon la référence [J.P. Bouillon, Y. Shermolovich, S. Mykaylychenko, D. Harakat, B. Tinant, J. Fluorine Chem., 2007, 931-937], conformément au SCHEMA 2 ci-après.

Y' = H : 7 (51 %) Y' = H : 8 (76%) Y' = Cl : 9 (72%) Y' = Cl : 10 (65%) Y' = Br : 11 (27%) Y' = Br : 12 (67%)

Les composés 7 et 9 ont déjà été décrits dans la référence [J.P. Bouillon, V. Kikelj, B. Tinant, D. Harakat, C. Portella, Synthesis, 2006, 1050-1056] ; le composé 8 dans la référence [J.P. Bouillon, Y. Shermolovich, S. Mykaylychenko, D. Harakat, B. Tinant, J. Fluorine Chem., 2007, 931-937].

5-((4 lorophényl)sulfonylmét ylène)-3-(2X2-trinuor

one 10

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole / AcOEt : 60/40, Rf = 0,35). Rendement 65%. Solide. T _f : 128-130°C. RMN ^X H (CDC , δ ppm) : 3,28 (q, 2H, ³ J _HFF = 10,0 Hz, C7 £F ₃ ) ; 6,20 (s, 1H, =CH) ; 7,31 (se, 1H, =CH) ; 7,56 (d, 2H, ³ J _H , _H = 8,3 Hz, CI-C ₆ H ₄ ) ; 8,01 (d, 2H, ³ J _H , _H = 8,3 Hz, CI-C ₆ H ₄ ). RMN ¹⁹ F (CDCI3, δ ppm) : -65,2 (t, ³ J _F ,H = 10,0 Hz, CH ₂ CFj). RMN ¹ C {CDCI3, δ ppm) : 30,4 (q, ² J _C , _F = 32,9 Hz, G¾CF ₃ ) ; 113,1 (s, =CH) ; 124,2 (q, F = 277,2 Hz, CF ₃ ) ; 128,6 (q, ³ J _C ,F = 2,8 Hz, CXH2CF3) ; 129,28 (s, 2 x CH CI-C ₆ H ₄ ) ; 129,72 (s, 2 x CH CI-C ₆ H ₄ ) ; 139,0 (s, Cq) ; 140,1 (s, =CHS0 ₂ ) ; 141,1 (s, Cq) ; 152,7 (s, Cq, CHS0 ₂ ) ; 166,0 (s, Cq, CO). IR (KBr, cm ^'1 ): 3029, 2958, 1654, 1627, 1452, 1321. SM (ESI ⁺ ) : m/z = 375 [M+Na], 377 [M( ³⁷ CI)+Na]. SMHR : calculé pour Ci ₃ H ₈ CIF30 ₄ SNa m/z 374,9682, mesuré 374,9669 5-((4-Bromop ényl)suifanyi éthylène)-3-(2 _f 2,2-trinuoroé one 11

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole / AcOEt : 94/6, Rf = 0,38). Rendement 27 %. Solide. RMN *H (CDCI ₃ , δ ppm) : 3,25 (qd, 2H, ³ J _H ,F = 10,3 Hz, ⁴ J _H , _H = 1,0 Hz, CH£F ₃ ) ; 6,22 (m, 1H, =CH) ;

7.31 (m, 1H, =CH); 7,35 (dm, 2H, ³ J _H , _H = 8,7 Hz, Br-C ₆ H ₄ ) ; 7,53 (dm, 2H, ³ J _H ,H = 8,7 Hz, Br-C ₆ H ₄ ). RMN ¹⁹ F (CDCI ₃ , δ ppm) : -65,7 (t, ³ J _F ,H = 10,3 Hz, CH ₂ c7¾. RMN ¹³ C (CDCI3, δ ppm) : 30,0 (q, ² J _C ,F = 32,4 Hz, CH£F ₃ ) ) 114,3 (s, =CH) ; 120,8 (q, ³ J _C ,F = 3,3 Hz, CCH ₂ CF ₃ ) ; 122,7 (s, Cq) ; 124,8 (q, = 276,6 Hz, CF ₃ ) ) 132,0 (s, 2 x CH Br-C ₆ H ₄ ) ; 132,2 (s, Cq) ; 132,6 (s, 2 x CH Br-C ₆ H ₄ ) ; 138,7 (s, =CH) ; 145,4 (s, Cq, £THS) ; 168,5 (s, Cq, CO). SM (ESI ) : m/z = 362 [M-l], 365 [M( ⁸¹ Br)-l]. SMHR : calculé pour Ci ₃ H ₈ BrF ₃ 02SNa m/z 386,9278, mesuré 386,9284.

5-((4-Bromophényl)suifonylméthylène)-3-(2,2,2-trifluor oé

one 12

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole / AcOEt : 70/30, Rf = 0,48). Rendement 67 %. Solide. RMN *H (CDCI ₃ , δ ppm) : 3,29 (qd, 2H, ³ J _H ,F = 11,7 Hz, ⁴ J _H ,H = 1,3 Hz, C7 £F ₃ ) ; 6,20 (m, 1H, =CH) ;

7.32 (m, 1H, =CH); 7,74 (dm, 2H, ³ J _H , _H = 8,7 Hz, Br-C ₆ H ₄ ) ; 7,94 (dm, 2H, ³ J _H ,H = 8,7 Hz, Br-C ₆ H ₄ ). RMN ¹⁹ F (CDCI3, δ ppm) : -65,2 (t, ³ J _F ,H = 11,7 Hz, C 2CF3). RMN ¹³ C (CDCI3, δ ppm) : 30,4 (q, ² J _C ,F = 32,9 Hz, G¾CF ₃ ) ; 113,0 (s, =CH) ; 124,2 (q, \ _? = 277,2 Hz, CF ₃ ) ; 128,5 (q, ³ J _C ,F = 3,3 Hz, C :H ₂ CF ₃ ) ; 129,7 (s, 2 x CH Br-C ₆ H ₄ ) ; 132,7 (s, 2 x CH Br-C ₆ H ₄ ) ; 139,5 (s, Cq) ; 140,2 (s, =CHS0 ₂ ) ; 152,7 (s, Cq) ; 166,0 (s, Cq) ; 169,7 (s, Cq, CO). SM (ESI ) : m/z = 395 [M-l], 397 [M( ⁸¹ Br)-l]. SMHR : calculé pour Ci ₃ H ₈ BrF ₃ 0 ₄ SNa m/z 418,9176, mesuré 418,9181.

A.3. Aminoauinoléines 13-18 et 23-25

L'amine 13 est commerciale. Les aminés 14-16 ont été préparées selon les références suivantes [C. C. Musonda, D. Taylor, J. Lehman, J. Gut, P. J. Rosenthal, K. Chibale, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3901-3905 ; V. R. Solomon, W. Haq, K. Srïvastava, S. K. Puri, S. B. Katti, S, J. Med. Chem. 2007, 50, 394-398 ; J. K. Natarajan, J. N. A!umasa, K. Yearick, K. A. Ekoue- Kovi, L. B. Casablanca, A. C. Dios, C. Wolf, P. D. Roepe, J. Med. Chem. 2008, 51, 3466-3479] ; l'aminé 17 est mentionée dans un brevet [T. Higuchi et al. EP 2006287A1] sans données spectrales et l'aminé 18 est nouvelle. Tous ces composés sont prépareés conformément au SCHEMA 3 ci-après.

A = liaison directe : 13

A = -(CH ₂ ) ₃ - : 14

A = -{CH ₂ ) ₄ - : 15

A = -(CH ₂ ) _e - : 16

A = -(CH ₂ ) ₂ -NMe-(CH ₂ ) ₂ - : 17

A = -(CH ₂ ) ₂ -NH-(CH ₂ ) ₂ - : 18

Protocole de synthèse de l'aminé 17.

8,0 ml (60 mmol) de N-méthyl-2,2'-diaminodiéthylamine sont ajoutés à la 4,7-dichloroquinoléine (3,96 g, 20 mmol) et le mélange est alors chauffé à 125°C pendant 2 heures (l'évolution de la réaction est suivie par CCM) puis ramené à température ambiante. Il est ensuite lavé avec 60 ml d'une solution aqueuse de soude (10%), puis extrait à chaud avec de l'acétate d'éthyle (2 x 60 ml). Les phases organiques combinées sont séchées sur a2S0 ₄ . L'évaporation permet de récupérer 6,5 g (rendement > 95%) de 17 pratiquement pur sous forme d'une huile très visqueuse.

N-(2-Aminoéthyl)-N-(7 hloroquinoléine-4-yl)-N-méthyléthan

17

RMN 1H (CDCI ₃ , δ ppm): 2,31 (s, 3 H, CH ₃ ), 2,54 (t, 2H, ³ J _H ,H = 6,3 Hz, CH ₂ ), 2,77 (m, 4 H, CH ₂ + NH ₂ ), 2,87 (t, 2 H, ³ J _H ,H = 6,0 Hz, CH ₂ ), 3,29 (dd, 2H, 3J _H ,H = 6,0 Hz, 5,0 Hz, CH ₂ ), 6,10 (se, 1 H, IMH quinoléine), 6,36 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,4 Hz, 1H quinoléine), 7,32 (dd, 1H, J _H ,H = 8,8 Hz, ⁴ J _H ,H = 2,1 Hz, 1H quinoléine), 7,75 (d, 1H, ³ J _H ,H = 9,0 Hz, 1H quinoléine), 7,93 (d, 1H, ⁴ 3 _h ,H = 2,1 Hz, 1H quinoléine), 8,52 (d, 1H, ³ J _H , _H = 5,4 Hz, 1H quinoléine). SMHR : calculé pour C14H19CIN4 m/z 278,1298, mesuré 278,1384.

Protocole de synthèse de l'aminé 18.

Un mélange de 4,7-dichloroquinoléine (3,0 g, 15 mmol) et de diéthylènetriamine (7,75 g, 75 mmol) est chauffé durant 4 heures à 120°C (l'évolution de la réaction est suivie en RMN proton). Après refroidissement, le milieu réactionnel est dilué dans un mélange CH ₂ Cl2/MeOH (1:1, 200 ml) puis une solution aqueuse de NaHC03 à 5% (100 ml) est ajoutée. Après décantation, la phase aqueuse est extraite au CH ₂ CI ₂ (2 x 50 ml). Les phases organiques combinées sont lavées à l'eau (4 x 100 ml), séchées sur MgS0 ₄ et évaporées sous vide pour donner 0,56 g du dimère. La phase aqueuse est évaporée jusqu'à obtenir un volume de 50 mL. Après ajout de 3 g d'hydroxyde de potassium, cette dernière est extraite au CH2CI2 (6 x 50 ml). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ et évaporées sous vide pour donner 0,91 g (rendement : 23 %) de l'amine 18.

N-(2-Am ^' oét yl)-N-(7-c loroquinoiém ^' e-4-yl)-éthane-l _f 2-dia 18

Rendement : 23 %. Huile. RMN *H (CDCI ₃ , δ ppm) : 1,39 (m, 3H, NH+NH ₂ ), 2,73 (m, 2H, CH ₂ ), 2,85 (m, 2H, CH ₂ ), 3,04 (m, 2H, CH ₂ ), 3,33 (m, 2H, CH ₂ ), 5,91 (se, 1H, NH quinoléine), 6,38 (d, 1H, ³ 3 _h ,H = 5,4 Hz, 1H quinoléine), 7,34 (dd, 1H, ³ J _H ,H = 9,0 Hz, ⁴ J _H , _H = 2,1 Hz, 1H quinoléine), 7,72 (d, 1H, ³ J _H , _H = 9,0 Hz, 1H quinoléine), 7,94 (d, 1H, ⁴ J _H(H = 2,1 Hz, 1H quinoléine), 8,52 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,4 Hz, 1H quinoléine). SM (IE) : m/z = 265 [M ⁺ ], 213, 205, 179.

Les aminés 23-25 ont été préparées conformément au SCHEMA 4 ci-après. SCHEMA 4

R! = C| ^' : 20 RI = Cl ^' : 22 A = -(CH ₂ ) ₄ - R, = H : 23 (92%)

A = -(CH ₂ ) ₄ -, R, = Cl : 24 (76%) A = -(CH ₂ ) ₆ -, i = H : 26 (83%)

Synthèse des aminoquinoléines précurseurs 20 et 22

Protocole de synthèse de l'aminé 20 [E. Okada et al. JP 2003081945].

A une solution de 4,7-dichloroquinoléine (1,98 g, 10 mmol) dans 40 ml de MeCN est ajoutée 4,51 ml (50 mmol) d'une solution aqueuse à 50% de diméthylamine. Le mélange est alors chauffé à 50°C pendant 48 heures, puis est lavé avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, extrait avec 50 ml de dichlorométhane et séché (Na2S0 ). L'évaporation permet de récupérer 20 pratiquement pur.

Protocole de synthèse de l'amine 22 [E. Okada et al. JP 2003081945].

A une solution de 4-dimethylaminopyridine (0,31 g, 2,54 mmol) dans 5 ml de xylène est ajouté l'anhydride trifluoroacétique (0,35 ml, 2,54 mmol) et la solution est agitée à température ambiante pendant 30 minutes. L'amine 20 (0,18 g, 0,85 mmol) en solution dans 1,7 ml de xylène est alors ajoutée et le milieu réactionnel chauffé au reflux pendant 18 h. Après évaporation du solvant, 50 ml de dichlorométhane sont ajoutés, la solution lavée avec 50 ml d'une solution aqueuse saturé de Na2C03 et séchée sur Na2S0 ₄ . L'évaporation laisse un résidu qui est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (hexane/AcOEt, 5/1) pour donner la quinoléine 22.

Synthèse des aminociuinoléines 23-25

Protocole de synthèse de l'amine 23.

A une solution de 1,4-diaminobutane (1,34 g, 15,1 mmol) dans 24 ml de MeCN est ajouté le composé 21 [E. Okada, T. Sakaemura, N. Shimomura, Chem. Lett. 2000, 50-52] (0,80 g, 3,0 mmol). Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant lh. Après évaporation, 50 ml d'AcOEt sont ajoutés au résidu et la solution est lavée avec 50 ml d'H ₂ 0, séchée (Na ₂ S0 ₄ ), et évaporée pour donner 23.

4-(4-Amino uty/amino)-3-trifluoroacéty/-guino é/ne 23

Rendement : 92%. Solide. T _f = 56-62 °C. RMN ^X H (CDCI _3i δ ppm): 1,4 (m, 2H, NH ₂ ), 1,55-1,65 (m, 2H, £Η ₂ Ν), 1,8-1,9 (m, 2H, £Η ₂ Ν), 2,74 (t, JH,H = 7,0 Hz, 2H, ₂ CH ₂ ), 3,93 (td, ³ J _H ,H = 6,8 Hz, ³ J _H ,NH = 4,9 Hz, ½NHAr), 7,38 (ddd, ³ J _H ,H = 7,0 Hz, J _H ,H = 7,0 Hz, ⁴ J _H , _H = 1,4 Hz, 1H quinoléine), 7,69 (ddd, ³ J _H ,H = 7,0 Hz, ³ J _H ,H = 7,0 Hz, ⁴ J _H ,H = 1,3 Hz, 1H quinoléine), 7,88 (dd, ³ J _H ,H - 8,5 Hz, ⁴ J _H ,H = 1,2 Hz, 1H quinoléine), 8,23 (dm, ³ J _H ,H = 8,5 Hz, 1H quinoléine), 8,85 (m, 1H quinoléine), 10,7 (se, 1H, CH ₂ MVAr). RMN ¹ F (CDCI ₃ , δ ppm): -68,7 (s). RMN ¹³ C (CDCI3, δ ppm): 28,1 (s, G¾CH ₂ N), 30,6 (s, C7½CH ₂ N), 41,6 (s, 0¾ ), 48,9 (s, G¾N), 104,2 (s, C _q ), 117,3 (q, _Ψ = 290,4 Hz, CF ₃ ), 119,2 (s, C _q ), 125,0 (s, CH), 126,9 (s, CH), 130,1 (s, CH), 133,0 (s, CH), 150,3 (s, C _q ), 151,7 (q, ⁴ J _C ,F = 5,5 Hz, NC XOCF3), 158,7 (s, C _q ), 179,9 (q, ² J _C ,F = 34,4 Hz, C _q , COCF ₃ ). IR (KBr, cm ^"1 ): 3262, 2938, 1640, 1588, 1456, 1244, 1146. SM (ESI ⁺ ): m/z = 312 [M+H]. SMHR : calculé pour C15H16F3N3O m/z312,1324, mesuré 312,1320.

Protocole de synthèse de l'aminé 24.

A une solution de composé 22 [E. Okada et al. JP 2003081945] (2,00 g, 6,6 mmol) dans 53 ml de MeCN est ajouté goutte à goutte le 1,4-diaminobutane (2,94 g, 33,0 mmol). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 h. Après évaporation des solvants sous vide, 100 ml d'AcOEt sont ajoutés au résidu. La solution est lavée avec 100 ml d'H20, séchée (Na ₂ S0 ₄ ), et évaporée pour donner 24.

4-(4-Aminobutylamino)-3-trifluoroacétyl-7 hloroquinoléine 24

Rendement: 76%. Solide. RMN ^X (CDC , δ ppm): 1,5-1,7 (m, 4H, L7 £H ₂ N + NH ₂ ), 1,8-2,0 (m, 2H, C/ £H ₂ N), 2,80 (t, ³ J _H ,H = 6,9 Hz, 2H, <¾ΝΗ ₂ ), 3,94 (td, ³ J _H ,H = 6,8 Hz, ³ J _H ,H = 6,8 Hz, 2H, α¾ΝΗ), 7,38 (dd, ³ J _H ,H = 9,1 Hz, ⁴ J _H ,H = 2,3 Hz, 1H), 7,92 (d, ⁴ J _H ,H = 2,3 Hz, 1H), 8,21 (d, ³ ¾,H = 9,1 Hz, 1H), 8,90 (q, ⁵ J _H ,F = 2,2 Hz, 1H), 10,75 (se, 1H, NH). RMN ¹⁹ F (CDCI ₃ , δ ppm): -68,8 (d, ⁵ J _H ,F = 2,2 Hz). RMN ¹³ C (CDCI ₃ , δ ppm): 28,1 (s, C7 £H ₂ N), 30,6 (s, C½CH ₂ N), 41,5 (s, C7½N), 49,0 (s, G¾N), 104,4 (s, C _q ), 117,1 (s, C _q ), 117,2 (q, \ _F = 290,2 Hz, CF ₃ ), 125,6 (s, CH), 128,1 (s, CH), 129,3 (s, CH), 139,2 (s, C _q ), 151,2 (s, C _q ), 152,8 (q, ⁴ J _C ,F = 5,5 Hz, Nc7CC0CF ₃ ), 158,2 (s, C _q ),

180.0 (q, ² J _C ,F = 34,6 Hz, C _q , COCF ₃ ). IR (KBr, cm ^"1 ) : 3300-3200, 2942, 1644, 1612, 1585, 1456, 1174, 1141. SM (ESI ⁺ ): m/z = 348 [M( ³⁷ CI)+H], 346 [M+H], 277, 275. SMHR: calculé pour Ci ₅ Hi ₆ CIF ₃ N ₃ 0 m/z 346,0934, mesuré 346,0945.

Protocole de synthèse de l'amine 25

A une solution 21 (1,0 g; 3,7 mmol) dans 25 ml de MeCN (25ml) est ajouté goutte à goutte le 1,6-diaminohexane (2,2 g; 18,6 mmol) en solution dans 5 ml de MeCN. Le milieu reactionnel est agité à température ambiante pendant 2h. Après évaporation, 50 ml d'AcOEt sont ajoutés au résidu. La solution est lavée avec 50 ml d' H ₂ 0, séchée (Na ₂ S0 ₄ ), et évaporée pour donner 25 pratiquement pur.

4-(4-Aminohexylamino)-3-trif!uoroacétyl-quinoléine 25

Rendement : 83%. Solide jaune. Tf = 50-52°C. RMN *H (CDCI3, δ ppm) : 1,4-1,6 (m, 8H, mCH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ ); 2,7-2,8 (m, 2H, HCH ₂ ); 3,94 (m, 2H, C¾NH ₂ ); 7,4 (m, 1H quinoléine); 7,7-7,8 (m, 1H quinoléine); 7,91 (dd, 1H quinoléine, ³ J _H ,H = 8,4 Hz, ⁴ J _H ,H = 1,9 Hz); 8,26 (d, 1H quinoléine, J _H ,H = 8,4 Hz) ; 8,88 (q, ⁵ J _H ,F = 2,3 Hz, 1H quinoléine); 10,71 (se, 1H NH). RMN ¹⁹ F (CDCI ₃ , δ ppm) : -68,6 (d, ⁵ = 2,3 Hz, COCF ₃ ). RMN ¹³ C (CDCI ₃ , δ ppm) : 26,5 (s, CH ₂ ); 26,7 (s, CH ₂ ); 30,7 (s, CH ₂ ); 33,4 (s, CH ₂ ); 42,0 (s, C¾NH); 49,1 (s, G¾N); 104,2 (s, Cq quinoléine); 117,4 (q, % _F = 289,5 Hz, C0C7¾; 118,8 (s, Cq quinoléine); 125,0 (s, CH quinoléine); 127,0 (s, CH quinoléine);

130.1 (s, CH quinoléine); 133,0 (s, CH quinoléine); 150,0 (s, Cq quinoléine); 151,7 (q, ⁴ J _C) F = 5,3 Hz, CH quinoléine, NCTCCOCF3); 158,7 (s, Cq quinoléine); 179,8 (q, ² J _C ,F = 34,3 Hz, Cq, COCF ₃ ). SM (ESI ⁺ ) : m/z = 340 [M+l]. SMHR : calculé pour : C17H20F3 3O m/z 340,1637, mesuré 340,1636. B/Protocole général de synthèse des composés (1.1) à (1.19) de formule :

La nature des substituants A, R _1# R _2a et Re étant donnée dans le TABLEAU 2 ci-dessous.

TABLEAU 2

Composé Ri R2a A R ₆

1.1 Cl H A = liaison directe -CH ₂ -S(0) ₂ -Ph

1.2 Cl H A = -<CH ₂ ) ₃ - -CH ₂ -S-Ph

1.3 Cl H A = -(CH ₂ ) ₃ - -CH ₂ -S(0) ₂ -Ph

1.4 Cl H A = -(CH ₂ ) ₃ - -CH ₂ -S-C ₆ H ₄ - -Br

1.5 Cl H A = -<CH ₂ ) ₃ - -CH ₂ -S(0) ₂ -C ₆ H ₄ - OBr

1.6 Cl H A = -(CH ₂ ) ₄ - -CH ₂ -S-Ph

1.7 Cl H A = -(CH ₂ ) ₄ - -CH ₂ -S(0) ₂ -Ph

1.8 Cl H A = -(CH ₂ ) ₄ - -CH ₂ -S(0) ₂ -C ₆ H ₄ - -CI

1.9 Cl H A = -(CH ₂ ) ₆ - -CH ₂ -S-Ph

1.10 Cl H A = -(CH ₂ ) ₆ - -CH ₂ -S-C ₆ H ₄ - -CI

1.11 Cl H A = -{CH ₂ ) ₆ - -CH ₂ -S(0) ₂ -C ₆ H ₄ -p-CI

1.12 Cl H A = -(CH ₂ ) ₂ -N e-(CH ₂ ) ₂ - -CH ₂ -S-Ph

1.13 Cl H A = -(CH ₂ ) ₂ -N e-(CH ₂ ) ₂ - -CH ₂ -S(0) ₂ -Ph

1.14 Cl H A = -(CH ₂ ) ₂ -NH-(CH ₂ ) ₂ - -CH ₂ -S-Ph

1.15 Cl COCF ₃ A = -(CH ₂ ) ₄ - -CH ₂ -S(0) Ph

1.16 H COCF3 A = -{CH ₂ ) ₄ - -CH ₂ -S-Ph

1.17 H COCF3 A = -(CH ₂ ) ₄ - -CH ₂ -S(0) ₂ -Ph

1.18 H COCF3 A = -(CH ₂ ) ₆ - -CH ₂ -S(0) ₂ -Ph

1.19 H COCF3 A = -(CH ₂ ) ₆ - -CH ₂ -S(0) ₂ -C ₆ H ₄ - -CI Les composés (1.1) à (1.19) sont préparés conformément au SCHEMA

5 ci-après.

SCHEMA 5

Ar = Ph, p-CIC ₆ H ₄ avec R ₆ = -CH ₂ S(0) _q Ar

p-BrC ₆ H ₄

Composés (1.1) à (1.19)

Protocoles de synthèse des composés (1.1) à (1-19)

Les γ-lactones 7-12 (0,126 mmol) sont dissoutes dans 20 ml de THF sous atmosphère d'azote. Les aminés 13-18, 23-25 (0,252 mmol, 2 équivalents) sont alors ajoutées. La réaction est laissée sous agitation pendant 6 heures à température ambiante (pour les lactones 8, 10 et 12) ou 20-36 heures au reflux (jusqu'à ce que la conversion n'augmente plus, pour les lactones 7, 9 et 11). Une fois la réaction terminée (contrôle en RMN ¹⁹ F du brut réactionnel), le solvant est évaporé sous pression réduite et le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice et éventuellement recristallisé.

Composé 1.1 : l-((7-chioroquinolém ^' e-4-yl)a m ^' o)-5-hydroxy-5-((phényl- suifonyl)méthyî)-3-(2,2,2-trffluoroét yl)-lH-py^^

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: AcOEt, Rf = 0,5), suivi d'une recristallisation (toluène à chaud). Rendement 21%. Solide. RMN ^y W (CDCI ₃ , δ ppm): 3,09 (q, 2H, ³ J _H ,F = 10,2 Hz, CHJZ ), 3,75 (d, 1H, ² J _H ,H = 14,2Hz, C^H _B S0 ₂ ), 3,95 (d, 1H, ² J _H ,H = 14,2 Hz, CH _A tfsS0 ₂ ), 6,43 (d, 1H, ³ J _H ,H = 4,9 Hz, CH quinol.), 6,96 (d, ³ J _H ,H = 8,7 Hz, CH quinol.), 7,22 (m, 1H, =CH lactame), 7,4-7,9 (m, 8H, CH quinol. + CH Ph). RMN ¹⁹ F (CDCI ₃ , δ ppm): -64,9 (t, ³ J _F,H = 10,2 Hz, CF ₃ ). SM (ESI ⁺ ): m/z = 512 [M+l], 514 [M( ^J CI)+1]. SMHR : calculé pour C ₂ 2Hi ₈ CIF ₃ 304S: m/z 512,0659; mesuré 512,0651. LC/MS : calculé pour C ₂ 2Hi8CIF _{3 3} 0 ₄ S: m/z 512,0629; mesuré 512,0653. Composé (1.2) : l-(3-(7 hloroquinoléin-4-ylamino)propyl)-5-hydroxy-5- (phénylthiométhyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH^^

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt) suivi d'une recristallisation (éther de pétrole/MeOH). Rendement: 66 %. Solide. T _f : 180 °C. RMN 1H (CD ₃ OD, δ ppm): 2,03 (m, 2H, NCH ₂ G¾), 3,1-3,3 (m, 3H, CHJC + 3,42 (d, ² J _H ,H = 13,9 Hz, 1H, C//„HBS), 3,3-3,5 (m, 3H, NCH ₂ + NCH _{A 5} ), 3,52 (d, ² J _H ,H = 13,9 Hz, 1H, CH _A V£), 6,52 (d, ³ J _H ,H = 5,9 Hz, 1H quinoléine), 6,84 (s, 1H, =CH lactame), 7,1-7,3 (m, 5H Ph), 7,42 (dd, ³ J _H ,H = 9,0 Hz, ⁴ J _H ,H = 2,2 Hz, 1H quinoléine), 7,78 (d, ⁴ J _H ,H = 2,2 Hz, 1H quinoléine), 8,10 (d, ³ J _H ,H = 9,0 Hz, 1H quinoléine), 8,32 (d, ³ JH,H = 5,9 Hz, 1H quinoléine). RMN ¹⁹ F (CDCI ₃ 5 ppm) : -65,1 (t, ³ J _H , _F = 11,6 Hz). RMN ¹³ C (CD ₃ OD, δ ppm): 28,3 (s, NCH ₂ Û¾), 30,3 (q, ² J _C ,F = 31,5 Hz, CH£F ₃ ), 37,5 (s, CH ₂ ), 40,9 (s, CH ₂ ), 41,4 (s, CH ₂ ), 92,3 (s, C _q , COH), 99,7 (s, CH quinoléine), 118,8 (s, C _q quinoléine), 124,3 (s, CH quinoléine), 126,1 (s, CH quinoléine), 126,9 (q, ¾ = 276,1 Hz, CF ₃ ), 127,5 (s, CH quinoléine), 127,8 (s, CH Ph), 130,1 (s, 2 x CH Ph), 130,3 (q, ³ J _C ,F = 3,3 Hz, <XH ₂ CF ₃ ), 131,4 (s, 2 x CH Ph), 136,4 (s, C _q quinoléine), 137,1 (s, Cq, Ph), 147,8 (s, =CH lactame), 149,6 (s, C _q quinoléine), 152,4 (s, CH quinoléine), 152,6 (s, C _q quinoléine), 171,0 (s, C _q , CO). IR (KBr, cm ^"1 ): 3401, 2925, 1678, 1590, 1458, 1370, 1269, 1139. SM (ESI ⁺ ): m/z = 524 [M( ³⁷ CI)+H], 522 [M+H]. SMHR: calculé pour C ₂ 5H ₂₃ CIF ₃ N ₃ 0 ₂ S m/z 522,1230, mesuré 522,1235. LC/MS : pureté 66% : calculé pour C ₂₅ H ₂ 3CIF ₃ N30 ₂ S m/z 522,1195, mesuré 522,1224.

Composé (1.3) : l-(3-(7 hloroquinoléin-4-ylamino)propyl)-5-hydroxy-5- (phénylsulfonylméthyi)-3-(2 _f 2,2-trifluoroéthyl)-lH^

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt) suivi d'une recristallisation (Ether de Pétrole/MeOH). Rendement: 64 %. Solide. T _f : 151- 153 °C. RMN *H (CDCI ₃ , δ ppm): 1,90 (m, 2H, NCH ₂ c7/ ₂ ), 2,9-3,2 (m, 5H, C/ £F ₃ + 14,4 Hz, 1H, CH _A H&0 ₂ ), 3,5 (m, 1H, CH _A ¾NCO), 3,88 (d, ² J _H ,H = 14,4 Hz, 1H, CH _A ¾S0 ₂ ), 5,83 (d, J _H ,H = 5,6 Hz, 1H quinoléine), 6,0 (se, 1H, OH ou NH), 7,15 (d, ³ J _H , _H = 8,9 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H, =CH lactame), 7,45 - 7,55 (m, 4H, 2 x CH Ph + 2H quinoléine), 7,62 (t, ³ J _H ,H = 7,4 Hz, 1H, CH Ph), 7,74 (d, ³ J _H ,H =5,6 Hz, 1H quinoléine), 7,87 (d, ³ J _H ,H =8,1 Hz, 2H, 2 x CH Ph). RMN ¹⁹ F (CDCI3, δ ppm): -65,0 (t, ³ J _H ,F = 10,3 Hz). RMN ¹³ C (CD ₃ COCD ₃ , δ ppm): 28,1 (s, NCH ₂ c¾), 30,0 (q, J _C ,F = 31,3 Hz, CH£.? ₃ ), 37,0 (s, C¾ ), 40,9 (s, G¾N), 61,0 (s, G¾S0 ₂ ), 88,5 (s, C _q , DH), 99,6 (s, CH quinoléine), 118,4 (s, C _q quinoléine), 123,9 (s, CH quinoléine), 125,4 (s, CH quinoléine), 126,6 (q, ¾ = 275,8 Hz, CF ₃ ), 128,3 (s, CH quinoléine), 129,1 (s, 2 x CH Ph), 129,3 (m, C _q , <XH ₂ CF ₃ ), 130,0 (s, 2 x CH Ph), 134,5 (s, CH Ph), 135,1 (s, C _q quinoléine), 141,8 (s, C _q Ph), 146,1 (s, =CH lactame), 149,7 (s, C _q quinoléine), 151,3 (s, C _q quinoléine), 152,1 (s, CH quinoléine), 169,2 (s, C _q , CO). IR (KBr, cm ^"1 ): 3338, 3081, 2929, 1692, 1585, 1448, 1366, 1143. SM (ESI ⁺ ): m/z = 556 [M( ⁷ CI)+H], 554 [M+H]. SMHR: calculé pour C ₂ 5H2 CIF ₃ N ₃ 0 ₄ S m/z 554,1128, mesuré 554,1133.

Composé (1.4) : 5-((4-bromophényithio)méthyl)-l-(3-(7-chloroquinoléine- 4-ylamino)propyl)-5-hydroxy-3-(2 _f 2,2-trifiuoroéthtf

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : méthanol/acétate d'éthyle (10/90)) puis recristallisation dans un mélange CHCI ₃ /MeOH. Rendement: 47 %. Solide. T _f : 147-149°C. RMN *H (CD ₃ OD, δ ppm) : 2,03 (m, 2H, NCH ₂ C½) ; 3,2-3,6 (m, 7H, HNC/£CH ₂ C/«N + C ¾CF ₃ + SCWB) ; 3,52 (d, ² J _H ,H = 13,8 Hz, 1H, SCH _A tf _e ) ; 6,54 (d, ³ J _H( H = 5,8 Hz, 1H, quinoléine) ; 6,87 (m, 1H, =CH lactame) ; 7,21 (dm, ³ J _H ,H = 8,5 Hz, 2H, Br- C ₆ H ₄ ) ; 7,37 (dm, ³ J _H ,H = 8,5 Hz, 2H, Br-C ₆ H ₄ ) ; 7,44 (dd, J _H ,H = 9,0 Hz, ⁴ J _H(H = 2,0 Hz, 1H, quinoléine) ; 7,79 (d, ⁴ J _H ,H = 2,0 Hz, 1H, quinoléine) ; 8,11 (d, 33 _h ,H = 9,0 Hz, 1H, quinoléine) ; 8,33 (d, J _H ,H = 5,8 Hz, 1H, quinoléine). RMN ¹⁹ F (CD ₃ OD, δ ppm) : -64,6 (t, J _F , _H = 10,7 Hz, CH ₂ C/¾. RMN ¹³ C (DMSO-de, δ ppm) : 27,3 (s, CH ₂ CH ₂ N) ; 29,0 (q, J _C ,F = 30,3 Hz, OH ₂ CF ₃ ) ; 36,5 (s, CH ₂ ) ; 38,6 (s, CH ₂ ) ; 40,4 (s, CH ₂ ) ; 90,1 (s, C _q , HO-Q ; 98,9 (s, CH quinoléine) ; 117,6 (s, Cq) ; 119, 2 (s, C _q ) ; 124,2 (s, CH quinoléine) ; 124,4 (s, CH quinoléine) ; 125,9 {q, _F = 276,8 Hz, CF ₃ ) ; 127,5 (s, CH quinoléine) ; 128,5 (q, ³ J _C ,F = 3,3 Hz, C _q , <XH ₂ CF ₃ ) ; 130,7 (s, 2xCH, C ₆ H ₄ - Br) ; 131,9 (s, 2xCH, C ₆ H ₄ -Br) ; 133,8 (s, Cq) ; 135,8 (s, C _q ) ; 146,0 (s, =CH lactame) ; 149,2 (s, C _q ) ; 150,3 (s, C _q ) ; 152,0 (s, CH quinoléine) ; 168,4 (s, C _q , 0=0). SM (ESI ⁺ ): m/z = 600 [M ( ⁷⁹ Br, ³⁵ CI) + H], 602 [M ( ⁸¹ Br, ³⁵ CI ou ⁷⁹ Br, ³⁷ CI) + H], 604 [M ( ⁸¹ Br, ³⁷ CI) + H]. SMHR: calculé pour C25H23BrCIF ₃ N ₃ 02S m/z 600,0335, mesuré 600,0324.

Composé (1.5) : l~(3-(7 hloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-5-hydroxy-5-

((4-bromop énylsulfonyl)méthyi)-3-(2,2,2-trifluoroétty^

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : méthanol/acétate d'éthyle (10/90)). Rendement: 62 %. Solide. T _f : 152-154°C. RMN \ (CD3OD, ô ppm) : 1,9-2,1 (m, 2H, CH ₂ CH ₂ ) ; 3,2-3,5 (m, 6H, HNC/½CH ₂ C/½N + CH£F ₂ ) ; 3,71 (d, ² ÷J _H ,H = 14,7 Hz, 1H, S0 ₂ C¼H _B ) ; 4,07 (d, ² J _H/ H = 14,7 Hz, 1H, S0 ₂ CH _A H*) ; 6,53 (d, ³ J _H ,H = 5,7 Hz, 1H, quinoléine) ; 7,34 (s, 1H, =CH lactame) ; 7,44 (dd, J _H ,H = 9,0 Hz, ⁴ J _H ,H = 2,3 Hz, 1H, quinoléine) ; 7,65-7,75 (m, 4H, Br-C ₆ H ₄ ) ; 7,80 (d, ⁴ J _H ,H = 2,3 Hz, 1H, quinoléine) ; 8,10 (d, ³ J _H ,H = 9,0 Hz, 1H, quinoléine), 8,34 (d, ³ J _H ,H = 5,7 Hz, 1H, quinoléine). RMN ¹⁹ F (CD ₃ OD, δ ppm) : -64,4 (t, J _F(H = 10,8 Hz, CH ₂ CF ₃ ). RMN ¹³ C (CD3OD + DMSO-de, δ ppm) : 28,3 (s, ÛH ₂ CH ₂ N) ; 30,4 (q, ² J _C ,F = 31,3 Hz, CH2CF3) ; 37,6 (s, CH ₂ N ou QH ₂ NH) ; 41,5 (s, CH ₂ N ou CH ₂ NH) ; 61,1 (s, CH2SO2) ; 88,7 (s, Cq, HO-Q ; 99,9 (s, CH quinoléine) ; 118,7 (s, Cq) ; 124,7 (s, CH quinoléine) ; 126,1 (s, CH quinoléine) ; 127,0 (q, , _F = 276,4 Hz, CF ₃ ) ; 127,4 (s, CH quinoléine) ; 129,7 (s, C _q ) ; 131,2 (s, 2xCH, C ₆ H ₄ -Br) ; 132,5 (q, ³ J _C ,F = 6,0 Hz, C _q , CCH ₂ CF ₃ ) ; 133,5 (s, 2xCH, C ₆ H ₄ -Br) ; 136,2 (s, C _q ) ; 141,0 (s, C _q ) ; 146,6 (s, =CH lactame) ; 149,2 (s, C _q ) ; 152,3 (s, CH quinoléine) ; 152,5 (s, C _q ) ; 169,8 (s, C _q , C=0). SM (ESI ⁺ ): m/z = 632 [M+H], 634 [M( ⁸¹ Br)+H]. SMHR: calculé pour C25H ₂ 3BrC[F _{3 3} 0 ₄ S m/z 632,0233, mesuré 632,0227. Composé (1.6) : l-(4-(7-chloroquinoléine-4-yiamino)butyl)-5-hydroxy-5- (phényft iométhyf)-3-(2,2,2-trifIuoroéthyl)-lHw

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt / MeOH : 90/10, Rf = 0,34) suivi d'une recristallisation (CH ₂ CI ₂ /Pentane). Rendement 69%. Solide. T _f : 158-159°C. RMN *H (CDCI ₃ , δ ppm) : 1,5-1,7 (m, 4H, C 2CH2CH2 ); 2,8 (m, 2H, CHAW); 3,0-3,3 (m, 4H, H CH ₂ + C¾CF ₃ ); 3,39 (d, 1H, ² J _H ,H = 13,7 Hz, C¾H _B S ); 3,5 (m, 1H, CH _A /^I ); 3,6 (d, 1H, J _H ,H = 13,9 Hz, CHAWSS); 5,93 (d, 1H, ³ J _H , _H = 5,6 Hz, 1H quinoléine); 6,85 (se, 1H, =CH lactame); 7,14 (dd, ³ J _H ,H = 7,1 Hz, ⁴ J _H , _H = 1,9 Hz, 1H quinoléine); 7,2-7,4 (m, 5H Ph); 7,45 (d, ³ J _H ,H = 9,0 Hz, 1H quinoléine); 7,71 (d, ⁴ J _H ,H = 1,9 Hz, 1H quinoléine); 7,98 (d, ³ J _H ,H = 5,5 Hz, 1H quinoléine). RMN ¹⁹ F (CDCI3, δ ppm) : -65,1 (t, ³ 3 _h ,F = 10,0 Hz, CH ₂ 0¾. RMN ¹³ C (CD3OD, δ ppm) : 26,9 (s, CH ₂ ); 27,5 (s, CH ₂ ); 30,3 (q, ² J _C ,F = 31,5 Hz,

39,7 (s, CH ₂ ); 41,0 (s, CH ₂ ); 43,6 (s, CH ₂ ); 92,2 (s, Cq, COH); 99,6 (s, CH quinoléine); 118,6 (s, Cq quinoléine); 124,4 (s, CH quinoléine); 126,0 (s, CH quinoléine); 126,8 (q, _F = 276,0 Hz, CH ₂ CFj); 127,3 (s, CH quinoléine ou CH Ph ); 127,8 (s, CH quinoléine ou CH Ph); 130,0 (s, 2xCH Ph); 130,2 (q, ³ J _C ,F = 2,7 Hz, <XH ₂ CF ₃ ); 132,3 (s, 2xCH Ph); 136,4 (s, Cq quinoléine ou Cq Ph); 137,2 (s, Cq quinoléine ou Cq Ph); 147,5 (s, =CH lactame); 149,3 (s, Cq quinoléine); 152,0 (s, CH quinoléine); 152,8 (s, Cq quinoléine); 170,7 (s, Cq CO lactame). IR (KBr, cm ^"1 ) : 3370, 2928, 1679, 1654, 1585, 1260, 1139, 1104. SM (ESI ⁺ ) : m/z = 536 [M+l], 538 [M( ³⁷ CI)+1]. SMHR : calculé pour : C ₂ 6H _2S CIF3 ₃ 0 ₂ S m/z 536,1386; mesuré 536,1384. Composé (1.7) : l-(4-(7-chloroquinoléine-4'ylamino)butyl)-5-hydroxy-5- (phénylsulfonylméthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH^

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt / MeOH : 90/10, Rf = 0,45) suivi d'une recristallisation (MeOH/Pentane). Rendement 58%. Solide. Tf : 158-159°C. RMN ^X H (CD ₃ OD, δ ppm) : 1,7 (m, 4H, H CH ₂ a C¾); 3,1-3,4 (m, 6H, HCH ₂ + CH£F ₃ + Ctf ; 3,71 (d, 1H, ² J _H ,H = 14,9 Hz, C^H _B S0 ₂ ); 4,05 (d, 1H, ² J _H , _H = 14,9 Hz, CH _A WsS0 ₂ ); 6,46 (d, 1H, ³ JH,H = 5,6 Hz, 1H quinoléine); 7,23 (se, 1H, =CH lactame); 7,35 (d, ³ JH,H = 7,0 Hz, 1H quinoléine); 7,56 (t, ³ J _H ,H = 7,4 Hz, 2H Ph); 7,67 (t, ³ J _H ,H = 7,4 Hz 1H Ph); 7,74 (se, 1H quinoléine); 7,86 (t, ³ J _H ,H = 8,3 Hz, 2H Ph); 8,04 (d, ³ J _H ,H = 9,0 Hz, 1H quinoléine); 8,29 (d, ³ J _H ,H = 5,7 Hz, 1H quinoléine). RMN ¹⁹ F (CDCI ₃ , δ ppm) : -65,0 (t, J _H ,F = 10,3 Hz, CH ₂ 0¾. RMN ¹³ C (CD ₃ OD, δ ppm) : 26,8 (s, CH ₂ ); 27,4 (s, CH ₂ ); 30,3 (q, ² J _C ,F = 31,3 Hz, C/ £F ₃ ); 39,9 (s, CH2 ou CHW, 43,6 (s, CHjN ou C/fcNH); 61,1 (s, C 2SO2); 88,9 (s, Cq, LOH); 99,7 (CH quinoléine); 118,6 (s, Cq quinoléine); 124,4 (s, CH quinoléine); 126,0 (s, CH quinoléine); 126,7 (q, _f = 275,9 Hz, CH ₂ C6); 127,2 (s, CH quinoléine); 129,3 (s, 2 x CH Ph); 129,8 (q, ³ J _C ,F = 3,3 Hz, <£H ₂ CF ₃ ); 130,3 (s, 2 x CH Ph); 135,1 (s, CH Ph); 136,5 (s, Cq quinoléine); 141,6 (s, Cq Ph); 146,8 (s, =CH lactame); 149,2 (s, Cq quinoléine); 152,0 (s, CH quinoléine); 152,8 (s, Cq quinoléine); 170,0 (s, Cq CO lactame). IR (KBr, cm ^"1 ) : 3392, 2937, 1701, 1505, 1449, 1368, 1255, 1146. SM(ESI ⁺ ) : m/z = 568 [M+l], 570 [M( ³⁷ CI)+1]. SMHR : calculé pour : m/z 568,1284; mesuré 568,1281.

Composé (1.8) : 5-((4-chlorophénylsulfonyl)méthyl)-l-(4-(7-chloroquinol- éine-4-yl3mmo)butyl)-5- ydroxy-3-(2,2,2-trifluo^

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : CHCI3 / MeOH : 90/10, Rf = 0,42) suivi d'une recristallisation (CHCI ₃ à chaud). Rendement 36%. Solide. Tf : 127-129°C. RMN 1H (CDCI3, δ ppm) : 1,6-1,7 (m, 4H, WWO\ ₂ CH ₂ + G¾CH ₂ N); 2,9-3,0 (m, 1H, C^H _B CF ₃ ); 3,0-3,3 (m, 4H, HNC¾ + C/½N); 3,39 (d, 2H, ² J _H , _H = 15,0 Hz, C¾HBS0 ₂ ); 3,5-3,6 (m, 1H, CH _A CF ₃ ); 3,94 (d, 1H, ² J _H ,H = 15,0 Hz, CH _A HflS0 ₂ ); 5,75 (se, 1H, OH); 5,91 (d, 1H, ³ J _H ,H = 6,0 Hz, 1H quinoléine); 7,2 {dd, ³ J _H ,H = 9,0 Hz, ⁴ J _H , _H = 1,8 Hz, 1H quinoléine); 7,50 (se, 1H, =CH lactame); 7,5-7,6 (m, 5H Ph); 7,9-8,0 (m, 3H, quinoléine). RMN ¹⁹ F (CDCI _3/ δ ppm) : -64,9 (t, ³ J _H ,F = 10,7 Hz, CH ₂ D¾. RMN ¹³ C (CD ₃ OD, δ ppm) : 26,8 (s, CH ₂ ); 27,5 (s, CH ₂ ); 30,4 (q, ² J _C ,F = 31,6 Hz, CH2Œ3) 39,9 (s, t¾NH ou CH ); 43,6 (s, CH2H ou Û¾N); 61,3 (s, CH2SO2); 88,9 (s, Cq, COH); 99,6 (s, CH quinoléine); 118,7 (s, Cq quinoléine); 124,3 (s, CH quinoléine); 126,0 (s, CH quinoléine); 126,9 (q, \ _F = 277,0 Hz, CH ₂ 0¾; 127,4 (s, CH quinoléine); 129,8 (m, Cq, <XH ₂ CF ₃ ); 130,5 (s, 2 x CH Ph); 131,1 (s, 2 x CH Ph); 136,3 (s, Cq quinoléine); 140,4 (s, Cq Ph, (XI); 141,4 (s, Cq Ph); 146,7 (s, =CH lactame); 149,4 (s, Cq quinoléine); 152,2 (s, CH quinoléine); 152,7 (s, Cq quinoléine); 170,0 (s, Cq CO lactame). SM (ESI ⁺ ) : m/z = 602 [M+l], 604 [M( ³⁷ CI)+1].

Composé (1.9) : l-(6-(7 hloroquinoléine-4-ylamino)hexyl)-5-hydroxy-5- (p énylthiométhyl)-3-(2 _f 2 _f 2-tri oroéthyl)-lH-pyrro^

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt / MeOH : 90/10, Rf = 0,2) suivi d'une recristallisation (MeOH à chaud). Rendement 48%. Solide. T _f : 169-171°C. RMN 1H (CD ₃ OD, δ ppm) : 1,3-1,5 (m, 4H, HNCH ₂ CH ₂ C#2C7½ ); 1,6-1,8 (m, 4H, HNCH ₂ G¾ +G¾CH ₂ N); 3,0-3,2 (m, 4H, HN H2 + CH2N); 3,2-3,3 (m, 2H, CH^CF ₃ ); 3,4 (m, 1H, C ¼HBS); 3,48 (d, 1H, ² J _H ,H = 13,9 Hz, CHA S ); 6,51 (d, 1H, J _H ,H = 5,8 Hz, 1H quinoléine); 6,77 (se, 1H, =CH lactame); 7,1-7,3 (m, 5H, Ph); 7,40 (dd, ³ J _H ,H = 9,0 Hz, ⁴ J _H ,H = 2,1 Hz, 1H quinoléine); 7,77 (d, ⁴ J _H(H = 2,1 Hz, 1H quinoléine); 8,12 (d, ³ 3 _h ,H = 9,0 Hz, 1H quinoléine); 8,33 (d, ³ J _H ,H = 5,9 Hz, 1H quinoléine). RMN ¹⁹ F (CDCI ₃ , δ ppm) : -64,6 (t, ³ J _H ,F = 10,3 Hz, \ ₂ CF ₃ ). RMN ¹³ C (CD ₃ OD, δ ppm) : 27,6 (s, CH ₂ ),' 27,9 (s, CH ₂ ); 29,1 (s, CH ₂ ); 29,7 (s, CH ₂ ); 30,3 (q, ² J _C ,F = 31,6 Hz, Cr £F ₃ ); 39,9 (s, CH ₂ ); 41,0 (s, CH ₂ ); 43,6 (s, CH ₂ ); 92,2 (s, Cq, COH); 99,6 (CH quinoléine); 118,6 (s, Cq quinoléine); 124,4 (s, CH quinoléine); 126,0 (s, CH quinoléine); 126,8 (q, ^CF = 276,0 Hz, CH ₂ 7¾; 127,3 (s, CH quinoléine ou CH Ph); 127,8 (s, CH quinoléine ou CH Ph); 130,1 (s, 2xCH Ph); 130,3 (q, ³ J _C , _F = 3,3 Hz, ŒH ₂ CF ₃ ); 132,3 (s, 2xCH Ph); 136,4 (s, Cq quinoléine ou Cq Ph); 137,3 (s, Cq quinoléine ou Cq Ph); 147,4 (s, =CH lactame); 149,4 (s, Cq quinoléine); 152,1 (s, CH quinoléine); 152,9 (s, Cq quinoléine); 170,5 (s, Cq CO lactame). IR (KBr, cm ^"1 ) : 3361, 2934, 1690, 1582, 1541, 1453, 1334, 1259, 1133. SM (ESI ⁺ ) : m/z = 564 [M+l], 566 [M( ³⁷ CI)+1]. SMHR : calculé pour : C28H29CIF3 3O2S m/z 564,1699; mesuré 564,1691.

Composé (1.10) : 5-((4-chlorophénylthio)méthyi)-l-(6-(7-chloroquinoléine- 4-ylamino)hexyl)-5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrr o^

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : CHCI3 / MeOH : 90/10, Rf = 0,37). Rendement 62%. Solide. T _f : 183-185°C. RMN 1H (CDCI3, δ ppm) : 1,3-1,5 (m, 4H, HNCH2CH2 H CH ); 1,6-1,7 (m, 4H, HNG-^cT ? - 2CH2 ); 3,0-3,2 (m, 5H, HN L7/ ₂ + HJN + C^H _B CF ₃ ); 3,32 (d, 1H, ² J _H ,H = 13,7 Hz, C¾H _B S); 3,4 (m, 1H, CH _A r^CF ₃ ); 3,53 (d, 1H, ² J _H ,H =13,7 Hz, CH _A HsS); 5,50 (se, 1H, OH); 6,24 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,7 Hz, 1H quinoléine); 6,81 (se, 1H, =CH lactame ); 7,2 (m, 1H quinoléine); 7,2-7,3 (m, 4H Cl-Ph); 7,73 (d, ³ J _H ,H = 9,0 Hz, 1H quinoléine); 7,84 (d, 1H, ⁴ J _H , _H = 2,1 Hz, 1H quinoléine); 8,19 (d, ³ 3 _h ,H = 5,6 Hz, 1H quinoléine). RMN ¹⁹ F (CDCI ₃ , δ ppm) : -65,0 (t, ³ J _H ,F = 10,6 Hz, CH ₂ CFj). RMN ¹³ C (CD ₃ OD, δ ppm) : 27,7 (s, CH ₂ ); 27,9 (s, CH ₂ ); 29,2 (s, CH ₂ ); 29,7 (s, CH ₂ ); 30,3 (q, ² J _C ,F = 31,5 Hz, C7 £F ₃ ); 40,0 (s, CH ₂ ),' 41,0 (s, CH ₂ ) 43,9 (s, CH ₂ ); 92,1 (s, Cq, COH); 99,6 (s, CH quinoléine); 118,7 (s, Cq quinoléine); 124,4 (s, CH quinoléine); 126,0 (s, CH quinoléine); 126,9 (q, ^QF = 275,7 Hz, CH ₂ 0¾; 127,3 (s, CH quinoléine); 130,1 (s, 2xCH Cl-Ph); 130,5 (q, ³ J _C ,F = 2,9 Hz, <XH ₂ CF ₃ ); 132,7 (s, 2xCH Cl- Ph); 133,7 (s, Cq Cl-Ph, CCI); 136,2 (s, Cq quinoléine); 136,5 (s, Cq Cl-Ph); 147,3 (s, =CH lactame); 149,3 (s, Cq quinoléine); 152,1 (s, CH quinoléine); 153,0 (s, Cq quinoléine); 170,4 (s, Cq CO lactame). SM(ESI ⁺ ) : m/z = 598 [M+l], 600 [M( ³⁷ CI)+1]. SMHR : calculé pour : C28H28CI2F3N3O2S m/z 598,1310 ; mesuré 598,1312. Composé (1.11) : 5~((4-chlorophénylsulfonyl)méthyl)-l-(6-(7- chloroquinoléine-4-ylamino)hexyl)-5-hydroxy-3-(2,2,2^

pyrroi-2(5H)-one

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : CHCI ₃ / MeOH : 90/10, Rf = 0,38) suivi d'une recristallisation (CHCI ₃ à chaud). Rendement 47%. Solide. Tf : 107-110°C. RMN 1H (CDCI ₃ , δ ppm) : 1,2-1,3 (m, 4H, HNCH ₂ CH ₂ Ctf2t¾); 1,5-1,7 (m, 4H, HNCH ₂ C¾ +C¾CH ₂ N); 3,0-3,2 (m, 5H, mCH ₂ + CH2C / + C^H _B CF ₃ ); 3,33 (d, 2H, ² J _H ,H = 14,5 Hz, C¼H _B S0 ₂ ); 3,4-3,5 (m, 1H, CH _A //_£F ₃ ); 3,91 (d, 1H, ² J _HfH =14,5 Hz, CH _A /¾SC¾); 5,50 (se, 1H, OH); 6,21 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,7 Hz, 1H quinoléine); 7,2 (m, 1H quinoléine) 7,49 (se, 1H, =CH lactame); 7,57 (d, 2H, ³ J _H ,H = 8,6 Hz, 2H Cl-Ph); 7,7-7,8 (m, 2H quinoléine); 7,92 (d, 2H, ³ J _H ,H = 8,6 Hz, 2H Cl-Ph); 8,12 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,6 Hz, 1H quinoléine). RMN ¹⁹ F (CDCI3, δ ppm) : -65,0 (t, ³ J _H ,F = 10,6 Hz, CH ₂ Fj). RMN ¹³ C (CD ₃ OD, δ ppm) : 27,7 (s, CH ₂ ); 27,9 (s, CH ₂ ); 29,2 (s, CH ₂ , 29,7 (s, CH ₂ ) 30,4 (q, ² J _C[F = 31,8 Hz, t7 £F ₃ ); 40,2 (s, G¾NH ou û¾N); 44,0 (s, Û¾NH ou G¾N); 61,4 (s, û¾SO _z ); 88,9 (s, Cq, CDH); 99,6 (s, CH quinoléine); 118,7 (s, Cq quinoléine); 124,4 (s, CH quinoléine); 126,0 (s, CH quinoléine); 126,9 (q, _f = 274,8 Hz, CH ₂ Fj); 127,4 (se, CH quinoléine); 130,0 (m, Cq, <XH ₂ CFj); 130,5 (s, 2 x CH Cl-Ph); 131,2 (s, 2 x CH Cl-Ph); 136,4 (se, Cq quinoléine); 140,5 (s, Cq Cl-Ph, (XI); 141,5 (s, Cq Cl-Ph); 146,7 (s, =CH lactame); 149,5 (s, Cq quinoléine); 152,2 (s, CH quinoléine); 152,9 (s, Cq quinoléine); 169,9 (s, Cq CO lactame). SM (ESI ⁺ ) : m/z = 630 [M+l], 632 [M( ³⁷ CI)+1]. SMHR : calculé pour : C28H28CI2F3N3O4S m/z 630,1208; mesuré 630,1208.

Composé (1.12) \l-(2-((2-((7 hloroquinoléine-4-yl)amino)éthyl)-(m^ amino)ét yl)-5- ydroxy-5-((p énylt io)mét yi)^

pyrrol-2(5H)-one

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: MeOH; Rf=0,6). Rendement 46%. Solide. RMN *H (CDCI ₃ , δ ppm): 2,35 (s, 3H, NCH ₃ ), 2,35 (m, 1H, CH ₂ ), 2,70-3,05 (m, 6H, 2xCH ₂ + CH ₂ CF ₃ ), 3,28-3,41 (m, 4H, CH ₂ + CH ₂ S), 3,66 (dt, 1H, ² J _H ,H = 15,3 Hz, ³ J _H ,H = 2,7 Hz, CH ₂ ), 5,68 (se, 1H, OH ou NH), 6,28 (d, 1H, ³ J _H , _H = 5,4 Hz, CH quinol.), 6,75 (se, 1H, =CH lactame), 7,20-7,28 (m, 5H, Ph), 7,35 (dd, 1H, ³ J _H ,H = 9,0 Hz, ⁴ J _H ,H = 2,1 Hz, CH quinol.), 7,86 (d, 1H, ³ J _H ,H = 9,0 Hz, CH quinol.), 7,93 (d, 1H, ⁴ J _H , _H = 2,1 Hz, CH quinol.), 8,48 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,4 Hz, CH quinol.). RMN ¹⁹ F (CDCI ₃ , δ ppm): -65,4 (t, ³ J _F , _H = 10,7 Hz). RMN ¹³ C (CDCI _3/ δ ppm): 29,4 (q, ² J _C ,F = 31,5 Hz, û¾CF ₃ ), 36,9 (s, CH ₂ ), 39,7 (s, CH ₂ ), 41,2 (s, CH ₂ S), 41,6 (s, NCH ₃ ), 55,5 (s, CH ₂ ), 56,1 (s, CH ₂ ), 89,1 (s, C _q , cTOH)CH ₃ ), 98,6 (s, CH quinol.), 117,2 (s, C _q quinol.), 122,4 (s, CH quinol.), 125,1 (q, ¾ = 276,7 Hz, CF ₃ ), 125,0 (s, CH quinol.), 126,9 (s, CH Ph), 127,6 (s, CH quinol.), 127,9 (q, ³ J _C ,F = 2,7 Hz, C _q/ irH ₂ CF ₃ ), 129,0 (s, 2 CH Ph), 130,5 (s, 2xCH Ph), 134,9 (s, C _q Ph), 135,4 (s, C _q quinol.), 146,5 (s, =CH lactame), 148,5 (s, C _q quinol.), 149,9 (s, C _q quinol.), 151,3 (s, CH quinol.), 168,5 (s, C=0). SM (ESI ⁺ ): m/z = 565 [M+l], 567 [M( ³⁷ CI)+1]. SMHR : calculé pour C27H29CIF3N4O2S: m/z 565,1652; mesuré 565,1659. Analyse élémentaire : calculé : C 57,39%, H 4,99%, N 9,92%; mesuré : C 55,95%, H 4,98%, N 9,72%. Composé (1.13) : l-(2-((2-((7 hloroquinoléine-4-yl)amino)éthyl)(méthyl)- amino)éthyl)-5-hydroxy-5-((phénylsulfonyi)méthyl)-3-(2,2, 2-tri^^

lH-pyrrol-2(5H)-one

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: MeOH; Rf=0,5). Rendement 86%. Solide. RMN *H (CDCI ₃ , δ ppm): 2,23 (s, 3H, NCH ₃ ), 2,36 (d, 1H, ² J _H ,H = 13,2 Hz, CH ₂ ), 2,70-3,15 (m, 6H, 2xCH ₂ + CH ₂ CF ₃ ), 3,30 (m, 2H, CH ₂ ), 3,46 (d, 1H, ² J _H ,H = 14,9 Hz, C/y„H _B S0 ₂ ), 3,77 (m, 2H, CH _A ¾S0 ₂ + CH ₂ ), 5,66 (se, 1H, OH ou NH), 6,26 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,4 Hz, CH quinol.), 7,20 (se, 1H, =CH lactame), 7,38-7,48 (m, 3H, 2xCH Ph + CH quinol.), 7,60 (m, 1H, CH Ph), 7,80-7,92 (m, 4H, 2xCH Ph + 2xCH quinol.), 8,47 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,4 Hz, CH quinol.). RMN ¹⁹ F (CDCI ₃ , δ ppm): -65,3 (t, ³ J _F , _H = 10,3 Hz). RMN ¹³ C (CDCI3, δ ppm): 29,6 (q, J _C ,F = 31,8 Hz, C/¾CF ₃ ), 37,2 (s, CH ₂ ), 39,7 (s, CH ₂ ), 41,2 (s, NCH ₃ ), 55,8 (s, CH ₂ ), 55,9 (s, CH ₂ ), 61,3 (CH ₂ S0 ₂ ), 85,7 (s, Cq, OH)CH ₃ ), 98,6 (s, CH quinol.), 117,2 (s, C _q quinol.), 122,6 (s, CH quinol.), 125,0 (q, _F = 276,7 Hz, CF ₃ ), 125,4 (s, CH quinol.), 127,3 (q, ³ J _C ,F = 2,7 Hz, C _q , CCH2CF3), 127,5 (s, CH quinol.), 128,0 (s, 2xCH Ph), 129,2 (s, 2xCH Ph), 134,0 (s, CH Ph), 135,3 (s, C _q quinol.), 139,9 (s, C _q Ph), 146,6 (s, =CH lactame), 148,2 (s, C _q quinol.), 150,0 (s, C _q quinol.), 151,1 (s, CH quinol.), 168,1 (s, C=0). SM (ESI ⁺ ): m/z = 597 [M+l], 599 [M( ³⁷ CI)+1]. SMHR : calculé pour C27H29CIF3N4O4S : m/z 597,1550 ; mesuré 597,1543. Analyse élémentaire : calculé : C 54,32%, H 4,73%, N 9,38% ; mesuré : C 53,84%, H 4,70%, N 9,62%.

Composé (1.14) : l-(2-((2-((7 hloroquinoléine-4-yl)amino)éthyl)-amino)- éthyl)-5- ydroxy-5-((phénYlthio)méthyl)-3-(2,2 _f 2-Mflu

2(5H)-one

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: MeOH; Rf=0,4). Rendement 63%. Solide. RMN *H (CDCI3, δ ppm): 2,75-2,98 (m, 6H, 3 x CH ₂ ), 3,07 (q, 2H, ³ J _H ,F = 10,3 Hz, Û¾CF ₃ ), 3,29 (d, 1H, ² J _H ,H = 13,8 Hz, SCW^HB), 3,33 (m, 2H, CH ₂ ), 3,43 (d, 1H, ² J _H ,H = 13,8 Hz, SCH _A // _FL ), 5,60 (se, 1H, OH ou NH), 6,25 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,4 Hz, CH quinol.), 6,82 (se, 1H, =CH lactame), 7,15-7,33 (m, 6H, 5H Ph + CH quinol.), 7,76 (d, 1H, ³ J _H ,H = 9,0 Hz, CH quinol.), 7,88 (d, 1H, ⁴ J _H ,H = 1,9 Hz, CH quinol.), 8,40 (d, 1H, ³ J _H , _H = 5,4 Hz, CH quinol.). RMN ¹⁹ F (CDCI ₃ , δ ppm): -65,2 (t, ³ J _F/H = 10,3 Hz). RMN ¹³ C (CD3OD, δ ppm): 30,3 (q, ² J _C ,F = 31,3 Hz, t¾CF ₃ ), 39,7 (s, CH ₂ ), 41,0 (s, CH ₂ ), 43,1 (s, CH ₂ ), 47,9 (s, CH ₂ ), 49,0 (s, CH ₂ ), 91,3 (s, C _q , C(OH)CH ₃ ), 99,6 (s, CH quinol.), 118,6 (s, C _q quinol.), 124,3 (s, CH quinol.), 125,9 (s, CH quinol.), 126,7 (q, _F = 276,1 Hz, CF ₃ ), 127,5 (s, CH Ph), 127,8 (s, CH quinol.), 129,5 (q, J _C ,F = 2,9 Hz, C _q , <XH ₂ CF ₃ ), 130,0 (s, 2xCH Ph), 131,4 (s, 2xCH Ph), 136,2 (s, C _q Ph), 136,9 (s, C _q quinol.), 148,1 (s, =CH lactame), 149,4 (s, C _q quinol.), 152,3 (s, CH quinol.), 152,4 (s, C _q quinol.), 170,7 (s, C=0). SMHR : calculé pour C ₂ 6H ₂₇ CIF ₃ N ₄ 0 ₂ S : m/z 551,1495 ; mesuré 551,1498. Analyse élémentaire : calculé : C 56,67%, H 4,76%, N 10,17% ; trouvé : C 55,89%, H 4,73%, N 9,67%. Composé (1.15) : 5-hydroxy-5-(phénylsulfonylméthyl)-l-(4-(7-chloro-3-

(2,2 _/ 2-trifluoroacétyl)quinoiéine-4-ylamino)butyl)-3-(2 _f 2^^^

pyrrol-2(5H)-one

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/AcOEt 50:50). Rendement: 48 %. Solide. T _f : 99-103°C. RMN *H (CDCI ₃ , δ ppm): 1,8 (m, 4H, σ½£Η£Η ₂ Ν), 3,0-3,2 (m, 3H, CH£F ₃ + N C¾H _B ), 3,38 (d, ² J _H ,H = 14,4 Hz, 1H, ΖΗ _Α Η&0 ₂ ), 3,5-3,6 (m, 1H, NCH _A tf _s ), 3,8-3,9 (m, 2H, CH ₂ N), 3,89 (d, ² J _H ,H = 14,4 Hz, 1H, CH _A ¾S0 ₂ ), 6,1 (se, 1H, OH), 7,30 (dd, ³ J _H< H = 9,1 Hz, J _H ,H = 2,1 Hz, 1H), 7,32 (se, 1H, =CH lactame), 7,58 (dd, ³ J _H ,H = 7,9 Hz, ³ J _H ,H = 7,4 Hz, 2H Ph), 7,69 (t, ³ J _H ,H = 7,4 Hz, 1H Ph), 7,74 (d, ⁴ J _H ,H = 2,1 Hz, 1H quinoléine), 7,92 (d, ³ J _H ,H = 7,4 Hz, 2H Ph), 8,04 (d, ³ J _H ,H = 9,1 Hz, 1H quinoléine), 8,63 (q, ⁵ J _H ,F = 2,1 Hz, 1H quinoléine), 10,60 (se, 1H, NH). RMN ¹⁹ F (CDCI ₃ , δ ppm): -68,7 (d, ⁵ J _H ,F = 2,1 Hz, 3F, COCF ₃ ), -65,3 (t, ³ J _H ,F = 10,3 Hz, 3F, CH2CF3). RMN ¹³ C (CDCI ₃ , δ ppm): 26,2 (s, C ½CH ₂ N), 28,1 (s, C½CH ₂ N), 29,8 (q, ² J _C , _F = 31,8 Hz, CH£P _Z ), 38,6 (s, CH ₂ N ou CH ₂ NH), 48,6 (s, CH ₂ N ou CH ₂ NH), 61,4 (s, C/ 2SO2), 87,8 (s, C _q , COH), 104,1 (s, C _q quinoléine), 116,9 (s, C _q quinoléine), 117,1 (q, ¾ = 290,2 Hz, COC j), 125,1 (q, _? = 276,8 Hz, CH ₂ C/¾, 126,0 (s, CH quinoléine), 128,1 (s, 2 x CH Ph), 128,3 (s, CH quinoléine), 128,4 (s, CH quinoléine), 129,3 (q, J _C ,F = 2,8 Hz, C _q , <XH ₂ CF ₃ ), 129,6 (s, 2 x CH Ph), 134,5 (s, CH arom), 139,6 (s, C _q arom), 139,9 (s, C _q arom), 144,5 (s, =CH lactame), 150,3 (s, Cq quinoléine), 152,2 (q, ⁴ J _C ,F = 5,5 Hz, NC OCF3), 158,1 (s, C _q quinoléine), 168,1 (s, C _q , CO lactame), 179,8 (q, ² J _C ,F = 34,6 Hz, <T>CF ₃ ). IR (KBr, cm ^"1 ): 3300-3100, 3078, 2925, 1709, 1645, 1585, 1456, 1312, 1259, 1148. SM (ESI ⁺ ): m/z = 666 [M( ³⁷ CI)+H], 664 [M+H]. SMHR: calculé pour C28H25CIF6N3O5S m/z 664,1108, mesuré 664,1124.

Composé (1.16) : 5-hydroxy-5-(p ényÎt iométhy/)-l-(4-(3-(2,2,2-trifluoro- acétyt)quinoleme-4-ylammo)butyl)-3-(2 _f 2,2-tr^

one Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt / éther de pétrole : 70/30, Rf = 0,36) suivi d'une recristallisation (CH ₂ Cl2/éther de pétrole). Rendement 30%. Solide marron. Tf : 148-149°C. RMN ^X H (CD ₃ OD, δ ppm) : 1,8-1,9 (m, 4H, HNCH ₂ C¾Cr ); 3,0-3,2 (m, 3H, C¾CF ₃ + C½H _B N); 3,35 (d, 1H, ² J _H , _H = 13,9 Hz, C/^HBS); 3,53 (d, 1H, ² J _H , _H = 13,9 Hz, CH _A HsS); 3,55 (d, 1H, ² J _H ,H = 13,6 Hz, OW^ ); 3,7-3,9 (m, 2H, HNcT _? ); 6,74 (se, 1H, =CH lactame); 7,2-7,4 (m, 6H, Ph + 1H quinoléine); 7,70 (dd, 1H, ³ J _H ,H = 8,1 Hz, ³ J _H ,H = 7,0 Hz, 1H quinoléine); 7,85 (d, 1H, ³ J _H ,H = 8,3 Hz, 1H quinoléine); 8,12 (d, 1H, J _HFH = 8,3 Hz, 1H quinoléine); 8,70 (d, ⁵ J _H ,F = 2,1 Hz, 1H quinoléine); 10,6 (se, 1H, NH). RMN ¹⁹ F (CDC , δ ppm) : -68,6 (s, 3F, COC j); -65,3 (t, 3F, ³ J _H ,F = 10,3 Hz, ₂ CF ₃ ). RMN ¹³ C (CD ₃ OD, δ ppm) : 26,9 (s, CH ₂ ); 29,0 (s, CH ₂ ); 30,3 (q, ² J _C ,F = 31,5 Hz, C7 £F ₃ ); 39,3 (s, CH ₂ ); 40,9 (s, CH ₂ y, 49,9 (s, CH ₂ ); 92,2 (s, Cq, COH); 105,0 (s, Cq quinoléine); 118,7 (q, ¾ = 289,8 Hz, C0c7¾; 120,0 (s, Cq quinoléine); 126,7 (s, CH quinoléine); 126,8 (q, = 276,0 Hz, CH ₂ L J); 127,8 (s, CH quinoléine); 128,7 (s, CH quinoléine); 129,6 (s, CH quinoléine); 130,1 (s, 2xCH Ph); 130,2 (q, ³ J _C , _F = 2,7 Hz, CCH ₂ CF ₃ ); 132,3 (s, 2xCH Ph); 134,6 (s, CH Ph); 137,2 (s, Cq Ph); 147,5 (s, =CH lactame); 150,4 (s, Cq quinoléine); 152,1 (q, ⁴ J _C ,F = 5,5 Hz, CH quinoléine, N C/1CCOCF3); 159,9 (s, Cq quinoléine); 170,7 (s, Cq, CO lactame); 180,3 (q, ² J _C ,F - 33,4 Hz, Cq, GXF3). IR (KBr, cm ^"1 ) : 3428, 3078, 2926, 1708, 1638, 1591, 1542, 1459, 1260, 1192. SM(ESI ⁺ ) : m/z = 630 [M+l+ eOH], 598 [M+l], 580 [M+l- H ₂ 0]. SMHR : calculé pour : C ₂ 8H ₂₅ F ₆ N ₃ 0 ₃ S m/z 598,1599; mesuré 598,1582. Composé (1.17): 5-hydroxy-5-(phényl$ulfonylméthyl)-l-(4-(3-(2,2,2- trifluoroacétyl)quinoléine-4-ylamino)butyl)-3^

2(5H)-one

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : Et ₂ 0/CH ₂ Cl2 1/2). Rendement: 73 %. Solide. RMN 1H (CDCI3, δ ppm): 1,63 (me, 1H, OH), 1,8- 1,9 (m, 4H, C CH jU), 3,1-3,2 (m, 3H, C¾CF ₃ + Ν Ο¾Η _Β ), 3,38 (d, ² J _H ,H = 14,1 Hz, 1H, C/ 4HBSO2), 3,5-3,6 (m, 1H, \ _k H _B ), 3,85 (d, J _H ,H = 14,1 Hz, 1H, CH _A /¾S0 ₂ ), 3,9 (m, 2H, CH ₂ N), 7,31 (se, =CH lactame), 7,41 (dd, ³ J _H ,H = 7,7 Hz, ³ JH,H = 7,5 Hz, 1H quinoléine), 7,61 (dd, ³ J _H , _H = 8,1 Hz, ³ J _H(H = 7,2 Hz, 2H Ph), 7,73 (m, 2H), 7,89 (d, J _H ,H = 8,9 Hz, 1H quinoléine), 7,94 (d, ³ J _H ,H = 7,4 Hz, 2H Ph), 8,19 (d, ³ J _H ,H = 8,5 Hz, 1H quinoléine), 8,78 (m, 1H), 10,6 (se, 1H, NH). RMN ¹⁹ F (CDCI ₃ , δ ppm): -68,6 (m, 3F, COCFj), -65,3 (t, ³ JH,F = 11,6 Hz, 3F, CH ₂ D¾. RMN ¹³ C (CD ₃ OD, δ ppm): 26,9 (s, C7 £H ₂ N), 28,9 (s, ί¾Ή ₂ Ν), 30,4 (q, ² J _C , _F = 31,6 Hz, CH£F ₃ ), 39,5 (s, CH ₂ N ou CH ₂ NH), 49,5 (s, CH ₂ N ou CH ₂ NH), 61,0 (s, C¾S0 ₂ ), 88,8 (s, C _q , CO ), 118,7 (q, _F = 288,0 Hz, COC j), 120,0 (s, C _q quinoléine), 120-125 (CH ₂ c7=?, non visible), 126,8 (s, CH quinoléine), 128,8 (s, CH quinoléine), 129,3 (s, 2 x CH Ph), 129,6 (s, CH quinoléine), 129,8 (q, ³ J _C ,F = 3,3 Hz, C _q , <XH ₂ CF ₃ ), 130,3 (s, 2 x CH Ph), 134,6 (s, CH), 135,0 (s, CH), 141,6 (s, C _q Ph), 146,8 (s, =CH lactame), 150,4 (s, C _q quinoléine), 152,1 (q, ⁴ J _C)F = 4,9 Hz, N HXOCF3), 159,8 (s, C _q quinoléine), 170,0 (s, CO lactame), 180,4 (q, ² JC,F = 34,4 Hz, COCF3). IR (KBr, cm ^-1 ): 3071, 2927, 1708, 1642, 1619, 1590, 1536, 1458, 1259, 1197, 1150. SM (ESI ⁺ ): m/z = 630 [M+H], 535. SMHR: calculé pour C ₂₈ H ₂₆ F ₆ N30 ₅ S m/z 630, 1497, mesuré 630,1509.

Composé (1.18) : 5-hydroxy-5-(phénylsutfonylméthyl)-l-(6-(3'(2,2,2- trifluoroacétyl)quinoléine-4-ylamino)hexyl)-3-(2 _f 2 _f 2-fr^^

2(5H)-one

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : CHCI3 / eOH : 97/3, Rf = 0,35). Rendement 75%. Solide jaune. Tf : 174-176°C. RMN *H (CDCI3 δ ppm) : 1,3-1,4 (m, 2H, CH ₂ ); 1,5-1,6 (m, 2H, CH ₂ ); 1,6-1,7 (m, 2H, CH ₂ ); 1,8-1,9 (m, 2H, CH ₂ ); 3,0-3,1 (m, 3H, C¾N + C/ 4HBCF3); 3,32 (d, 1H, 2JH,H = 14,2 Hz, 3,4-3,5 (m, 1H, CH _A tfaCF ₃ ); 3,84 (d, 1H, ² J _H ,H = 14,2 Hz, CH _A £0 ₂ ); 3,9-4,0 (m, 2H, C¾ H); 4,9 (se, 1H, OH); 7,3 (se, 1H, =CH lactame); 7,4-7,5 (m, 1H quinoléine); 7,6-7,7 (m, 1H quinoléine); 7,7- 7,8 (m, 3H, 2H Ph + 1H quinoléine); 7,9-8,0 (m, 3H Ph); 8,25 (d, ³ J _C ,H = 7,8 Hz, 1H quinoléine); 8,82 (m, 1H quinoléine); 10,7 (se, 1H, NH). RMN ¹⁹ F (CDCI3, δ ppm) : -68,5 (d, 3F, ⁵ J _F , _H = 2,3 Hz, COCF3); -65,1 (t, ³ J _H ,F = 10,5 Hz, CH ₂ C7¾. RMN ¹³ C (CDCI3, δ ppm) : 26,3 (s, CH ₂ ); 26,7 (s, CH ₂ ) 28,8 (s, CH ₂ ); 29,8 (q, ² J _C ,F = 31,8 Hz, c¾CF ₃ ); 30,5 (s, CH ₂ ); 39,2 (s, O jNH); 49,1 (s, ¾N); 81,6 (s, G¾S0 ₂ ); 87,7 (s, Cq, <X>H); 104,1 (s, Cq quinoléine);

117.2 (q, _F = 290,0 Hz, C CF ₃ ); 118,7 (s, Cq quinoléine); 125,1 (q, ¾ =

277.3 Hz, CH ₂ c7¾; 125,4 (s, CH quinoléine); 127,1 (s, CH quinoléine); 127,3 (s, 2xCH Ph); 129,3 (q, ³ J _C ,F = 2,7 Hz, <XH ₂ CF ₃ ); 129,3 (s, CH quinoléine); 129,6 (s, 2xCH Ph); 133,4 (s, CH Ph); 134,4 (s, CH quinoléine); 139,9 (s, Cq Ph); 144,1 (s, =CH lactame); 149,6 (s, Cq quinoléine); 151,3 (q, CH quinoléine, ⁴ J _C ,F = 5,3 Hz, c7CCOCF ₃ ); 158,8 (s, Cq quinoléine); 167,8 (s, Cq, CO lactame); 179,8 (q, ² J _C , _F = 34,4 Hz, Cq, CO 3). SM(ESI ⁺ ) : /77/ 658 [M+l], 676 [M+I+ H2O], 690 [M+l+MeOH]. SMHR : calculé pour : C30H29F6 3O5S m/z 658,1810; mesuré 658,1806.

Composé (1.19): 5-((4-chlorophénylsulfonyl)méthyl)-5-hydroxy-l-(6-(3-

(2,2,2-trifluoroacétyl)quinoléine-4-ylamino)hexyl)-3-(2 ^^

pyrrol-2(5H)-one

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : CHCI3 / MeOH : 97/3, Rf = 0,37). Rendement 51%. Solide jaune. Tf : 177-180°C. RMN (CDCI3 δ ppm) : 1,3-1,4 (m, 2H, CH ₂ ); 1,5-1,6 (m, 2H, CH ₂ ); 1,6-1,7 (m, 2H, CH ₂ ); 1,7-1,9 (m, 2H, CH ₂ ); 3,0-3,2 (m, 3H, û¾ + CW _B CF ₃ ); 3,30 (d, 1H, ² JH,H = 14,3 Hz, CA¾HBS0 ₂ ); 3,4-3,5 (m, 1H, CH _A CF ₃ ); 3,85 (d, 1H, ² J _H ,H =14,3 Hz, CH _A HsS0 ₂ ); 3,9-4,0 (m, 2H, C¾NH); 4,9 (se, 1H, OH); 7,4 (se, 1H, =CH lactame); 7,4-7,5 (m, 1H quinoléine); 7,5-7,6 (m, 2H, 2H Cl-Ph); 7,8-7,9 (m, 3H, 2H Cl-Ph + 1H quinoléine); 8,23 (d, ³ J _H ,H = 7,9 Hz, 1H quinoléine); 8,78 (d, ⁵ J _H , _F = 2,1 Hz, 1H quinoléine); 10,7 (se, 1H, NH). RMN 1 ⁹ F (CDCI3, δ ppm) : -68,5 (d, 3F, ⁵ J _F , _H = 2,1 Hz, COGFj); -65,2 (t, ³ J _H ,F = 10,5 Hz, CH ₂ 0¾). RMN ¹³ C (CD ₃ OD, δ ppm) : 26,3 (s, CH ₂ ); 26,7 (s, CH ₂ )) 28,8 (s, CH ₂ ); 29,7 (q, ¾ _F = 31,8 Hz, C¾CF ₃ ); 30,4 (s, CH ₂ ); 39,1 (s, cT/j H); 49,0 (s, C¾N); 62,0 (s, G¾S0 ₂ ); 87,7 (s, Cq, COH); 104,0 (Cq quinoléine); 117,3 (q, ^QF = 290,0 Hz, COCF ₃ ); 118,7 (s, Cq quinoléine); 125,1 (q, ¾ = 276,7 Hz, CH ₂ C j); 125,4 (s, CH quinoléine); 127,1 (s, CH quinoléine); 129,1 (s, CH quinoléine); 129,3 (q, ³ J _C ,F = 2,7 Hz, iXH ₂ CF ₃ ); 129,7 (s, 2xCH Cl-Ph); 129,8 (s, 2xCH Cl-Ph); 133,4 (s, CH quinoléine); 138,7 (s, Cq Cl-Ph); 141,0 (s, Cq, Cl-Ph); 144,3 (s, =CH lactame); 149,3 (s, Cq quinoléine); 151,1 (q, CH quinoléine, ⁴ J _C ,F = 5,2 Hz, Nt7£COCF ₃ ); 158,8 (s, Cq quinoléine); 167,8 (s, Cq, CO lactame); 179,8 (q, ² J _C ,F = 34,4 Hz, Cq, COCF3). SM(ESI ⁺ ) : m/z = 692 [M+l], 710 [M+1+H ₂ 0], 724 [M+l+MeOH]. SMHR : calculé pour : C30H29CIF6N3O5S m/z 692, 1421 ; mesuré 692,1421.

C/Protocole de synthèse des composés Π.20 à fl.34^ de formule

La nature des substituants A, R ₆ , R4, R ₃ et R' ₃ étant données dans le TABLEAU 3 ci-dessous.

TABLEAU 3

Composé A R4 R3 R' ₃

1.20 A = -(CH _Z ) ₃ - Me SEt CF ₃ H

1.21 A = -{CH ₂ ) ₄ - Me SEt CF ₃ H

1.22 A = -(CH ₂ ) ₆ - Me SEt CF ₃ H

1.23 A = -{CH ₂ ) ₂ -N e-(CH ₂ ) ₂ - Me SEt CF ₃ H

1.24 A = -(CH ₂ )2-NH-(CH ₂ ) ₂ - Me SEt CF ₃ H

1.25 A = -(CH ₂ ) ₃ - Me SEt -CR ₃ R' ₃ : -C=CFCF ₂ H

1.26 A = -(CH ₂ ) ₆ - Me SEt -CR ₃ R' ₃ : -C=CFCF ₂ H

1.27 A = -(CH ₂ ) ₃ - Me SEt -CR3R 3 : -C=CFCF ₃

1.28 A = -<CH ₂ ) ₃ - Me SEt CF ₂ CF ₃ H

1.29 A = -(CH ₂ ) ₃ - Me SCH ₂ Ph CF ₃ H

1.30 A = -(CH ₂ ) ₃ - Ph SEt CF ₃ H

1.31 A = -(CH ₂ ) ₆ - Ph SEt CF ₃ H

1.32 A = -(CH ₂ ) ₃ - p-Br-C ₆ H ₄ SEt CF ₃ H

1.33 A = -{CH ₂ ) ₆ - p-Br-QHi SEt CF ₃ H

1.34 A = -(CH ₂ ) ₂ -NMe-(CH ₂ ) ₂ - p-Br-C ₆ H ₄ SEt CF ₃ H Les composés (1.20) à (1.34) sont préparés conformément au SCHEMA ci-dessous.

SCHEMA 6

Composés (I.20) à (I.34)

R ₃ = CF ₃ , R ₆ = Me, R" ₄ = Et : 1 R ₃ = CF ₃ , R ₆ = Me, R' ₄ = Et : 26

R ₃ = CF ₃ , R ₆ = Ph, R' ₄ = Et : 2 R ₃ = CF ₃ , R ₆ = P , R' ₄ = Et : 27

R ₃ = CF ₃ , R ₆ = pBrC ₆ H ₄ , R' ₄ = Et : 3 R ₃ = CF ₃ , R ₆ = pBrC ₆ H ₄ , R' ₄ = Et : 28

R ₃ = CF ₃ , R ₆ = Me, R' ₄ = Bn: 4 R ₃ = CF _3l R ₆ = Me, R' ₄ = Bn: 29

R ₃ = (CF ₂ ) ₂ H, R ₆ = Me, R' ₄ = Et : 5 R ₃ = (CF ₂ ) ₂ H, R ₆ - Me, R' ₄ = Et : 30

R ₃ = CF ₂ CF ₃ , R ₆ = Me, R' ₄ = Et : 6 R ₃ = CF ₂ CF ₃ , R ₆ = Me, R' ₄ = Et : 31

Protocole de synthèse des composés (1.20) à (1.34)

La diisopropylamine (134 pL, 0,964 mmol) est ajoutée à la solution de γ- cétothioester 1 (120 mg, 0,482 mmol) dans l'éther diéthylique (3 mL). Le mélange est agité pendant 15 h à température ambiante. La formation du furane intermédiaire 26 est contrôlée en RMN ¹⁹ F, ensuite l'amine 14 (170 mg, 0,723 mmol) est ajoutée. L'addition de ~10 gouttes de MeOH est nécessaire pour solubiliser complètement l'amine. Le mélange réactionnel est agité pendant 7 h à température ambiante. La fin de la réaction est contrôlée par RMN ¹⁹ F. Les solvants sont évaporés sous vide puis le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt/MeOH 95/5) pour donner 82 mg (rendement : 36%) du composé (1.20). Composé (1.20) : l-(3-(7-Chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-3-(l- (éthylt io)-2,2,2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-m^

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt / MeOH : 95/5, Rf = 0,32) puis recristallisation dans éther de pétrole / CH2CI2. Rendement 36% (pour les deux étapes à partir du composé 1; mélange ~52/48 des deux diastéréoisomères non séparés). Solide. IR (KBr, cm ^_1 ): 3383, 3070, 2935, 1686, 1585, 1453, 1254, 1147. SM (ESI ⁺ ): m/z = 474 [M+l], 476 [M( ³⁷ CI)+1]. SMHR: calculé pour C ₂ iH2 ₄ CiF ₃ N302S m/z 474,1230, mesuré 474,1233.

Diastéréoisomère majoritaire : RMN H (CDCI _3/ δ ppm): 1,26 (t, ³ J _H ,H = 7,5 Hz, 3H, CHj H ₂ ), 1,62 (s, 3H, C(OH)C¾), 1,9-2,1 (m, 2H, G¾CH ₂ N), 2,7-2,9 (m, 2H, CH ₂ S), 3,0-3,8 (m, 4H, NC/¾CH ₂ c7 ?N), 4,28 (m, 1H, OCF ₃ ), 6,06 (d, ³ J _H ,H = 5,8 Hz, 1H), 6,4-6,6 (me, 1H, OH ou NH), 6,99 (se, 1H, =CH lactame), 7,2 (m, 1H), 7,61 (d, ³ J _H ,H = 9,0 Hz, 1H), 7,79 (d, ⁴ J _HI H = 1,9 Hz, 1H), 8,11 (d, ³ J _H ,H = 5,8 Hz, 1H). RMN ¹⁹ F (CDCI3, δ ppm): -69,1 (d, ³ J _H ,F = 8,8 Hz). RMN ¹³ C (CDCI3, δ ppm): 14,3 (s, G¾CH ₂ S), 22,8 (s, CH£H ₂ N),

23.7 (s, G¾C(OH)), 27,4 (s, 0¾S), 36,1 (s, G¾N), 40,3 (s, CHU), 41,5 (m, O F ₃ ), 89,0 (s, C _q , OH)), 98,3 (s, CH), 110,0 (s, C _q ), 117,0 (s, C _q ), 115- 125 (CF ₃ , non visible), 122,4 (s, CH), 125,7 (s, CH), 126,2 (s, CH), 130,6 (s, C _q , CHCF3), 135,9 (s, C _q ), 146,7 (s, =CH lactame), 149,7 (s, CH), 151,0 (s, C _q ), 168,0 (s, C _q , C=0).

Diastéréoisomère minoritaire (données sélectionnées ¹ ) : RMN ¹ H (CDCI3, δ ppm): 1,34 (t, J _H ,H = 7,4 Hz, 3H, CH£ ₂ ), 1,63 (s, 3H, C(OH)G¾), 1,9-2,1 (m, 2H, C7 £H ₂ N), 2,7-2,9 (m, 2H, CH ₂ S), 3,0-3,8 (m, 4H, NCh CH ₂ CH ), 4,28 (m, 1H, CHCF ₃ ), 6,04 (d, ³ J _H( H = 5,8 Hz, 1H), 6,4-6,6 (me, 1H, OH ou NH), 6,99 (se, 1H, =CH lactame), 7,2 (m, 1H), 7,56 (d, ³ J _H ,H = 9,0 Hz, 1H), 7,81 (d, ⁴ J _H ,H = 1,9 Hz, 1H), 8,10 (d, ³ J _H ,H = 5,8 Hz, 1H). RMN ¹⁹ F (CDCI ₃ , δ ppm): -68,7 (d, ³ J _H(F = 8,8 Hz). RMN ¹³ C (CDCI3, δ ppm): 14,2 (s, G¾CH ₂ S),

22.8 (s, G¾CH ₂ N), 23,7 (s, û¾C(OH)), 27,4 (s, CH£), 36,1 (s, G¾N), 40,3 (s, G¾N), 41,5 (m, CH j), 89,2 (s, C _q , <XOH)), 98,3 (s, CH), 110,0 (s, C _q ),

117,0 (s, C _q ), 115-125 (CF ₃ , non visible), 122,4 (s, CH), 125,7 (s, CH), 126,2 (s, CH), 130,6 (s, C _q , CCHCF ₃ ), 135,9 (s, C _q ), 146,9 (s, =CH lactame), 149,7 (s, CH), 151,0 (s, C _q ), 168,0 (s, Cq, C=0).

Composé (1.21) : l-(4-(7 hloroquinoléine-4-ylamino)butyl)-3-(l- (éthylthio)-2,2,2-trifluorœthyl)-5-hydroxy-5^^

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt / MeOH (10/1), Rf = 0,4), suivie d'une recristallisation dans un mélange CH2CI2 / hexane. Rendement 25% (pour les deux étapes à partir du γ-cétothioester 1; mélange (45/55) des deux diastéréoisomères non séparés). Solide. SM (ESI ⁺ ): 77/z = 488 [M+l], 490 [M( ³⁷ CI)+H], 470 [M+1-H ₂ 0]. SMHR: calculé pour C22H26QF3N3O2S /77/z 488,1386, mesuré 488,1389. Analyse élémentaire : calculé : C 54,15%, H 5,16%, N 8,61%; mesuré : C 53,83%, H 5,03%, N 8,34%.

Les analyses RMN sont données pour le mélange des deux diastéréoisomères (~35/65) non séparés. RMN *H (CDCI ₃ , δ ppm): 1,22 (t, ³ J _H ,H = 7,5 Hz, 3H, C jCH ₂ dia. majo.), 1,32 (t, J _H ,H = 7,5 Hz, 3H, Û¾CH ₂ dia. mino.), 1,61 (s, 2 x 3H, 2 x CH ₃ ), 1,68-1,87 (m, 2 x 2H, 2 x CH ₂ ), 2,69-2,83 (m, 2 x 2H, 2 x CH£H ₃ ), 2,9-3,7 (m, 2 x 2H, 2 x CH ₂ , NO¾ et NHC7 ), 4,21-4,33 (m, 2 x 1H, 2 x c7£F ₃ ), 5,36 (se, 1H, OH ou NH dia. mino.), 5,47 (se, 1H, OH ou NH dia. majo.), 6,01 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,7 Hz, CH quinol. dia. mino.), 6,05 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,7 Hz, CH quinol. dia. majo.), 6,97 (se, 1H, =CH lactame dia. majo.), 6,98 (se, 1H, =CH lactame dia. mino.), 7,19 (d, 2 x 1H, J _H ,H = 9,0 Hz, 2 x CH quinol.), 7,56 (d, 1H, ³ J _H ,H = 9,0 Hz, CH quinol. dia. mino.), 7,59 (d, 1H, ³ J _H ,H = 9,0 Hz, CH quinol. dia. majo.), 7,82 (s, 2 x 1H, 2 x CH quinol.), 8,15 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,7 Hz, CH quinol. dia. mino.), 8,17 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,7 Hz, CH quinol. dia. majo.). RMN ¹⁹ F (CDCI ₃ , δ ppm): -69,0 (d, ³ J _F(H = 8,5 Hz, dia. majo.), -68,7 (d, ³ ½ = 8,5 Hz, dia. mino.). RMN ¹³ C (CD ₃ OD, δ ppm): 14,5 (s, CW5CH2S dia. majo.), 14,7 (s, c7½CH ₂ S dia. mino.), 23,7 (s, 2 x C(OH)CHj), 26,8 (s, CH ₂ ), 27,7 (s, CH ₂ ), 27,7 (s, CH ₂ ), 28,0 (s, CH ₂ ), 39,5 (s, CH ₂ ), 42,3 (q, ² J _C ,F = 31,5 Hz, CHCF3 dia. majo.), 42,4 (q, ² J _C ,F = 31,5 Hz, C7CF ₃ dia. mino.), 43,6 (s, CH ₂ ), 89,8 (s, C _q , C[OH)CH ₃ dia. majo.), 89,9 (s, C _q , OH)CH ₃ dia. mino.), 99,6 (s, CH quinol.), 118,7 (s, C _q quinol.), 124,3 (s, CH quinol.), 125,9 (s, CH quinol.), 127,4 (s, CH quinol.), 127,41 (q, _F =

278.0 Hz, CF ₃ dia. majo.), 127,49 (q, ¾ = 278,0 Hz, CF ₃ dia. mino.), 131,6 (m, C _q , <XHCF ₃ ), 136,3 (s, C _q quinol.), 147,7 (s, =CH lactame dia. mino.),

148.1 (s, =CH lactame dia. majo.), 149,5 (s, C _q quinol.), 152,3 (s, CH quinol.), 152,7 (s, C _q quinol.), 168,78 (s, CO dia. majo.), 168,81 (s, CO dia. mino.).

Composé (1.22) : l-(6-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)hexyl)-3-(l- (éthyithio)-2,2,2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-me

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt / MeOH : 95/5, Rf = 0,27). Rendement 52% (pour les deux étapes à partir du composé 1; mélange ~50/50 des deux diastéréoisomères non séparés). Solide. IR (KBr, cm ^"1 ) : 3341, 2929, 2854, 1690, 1581, 1450, 1249. SM (ESI ⁺ ): m/z = 516 [M+l], 518 [M( ³⁷ CI)+1]. SMHR: calculé pour C24H ₃ oCIF ₃ N ₃ 02S m/z 516,1699, mesuré 516,1684.

Les analyses RMN sont données pour le mélange des deux diastéréoisomères (~50/50) non séparés. RMN *H (CDCI ₃ , δ ppm): 1,2-1,5 (m, 2 x 9H, 2 x ((CH ₂ ) ₃ + CH ₃ )), 1,62 (m, 3H, CHj H ₂ 1 ^er dia.), 1,63 (m, 3H, CHjC ₂ 2 ^ème dia.), 1,6-1,8 (m, 2 x 2H, 2 x CH ₂ ), 2,6-2,8 (m, 2 x 2H, 2 x Û¾CH ₃ ), 3,2-3,4 (m, 6H, HCH2 ou NHC¾), 3,5-3,6 (m, 2H, Nû¾ ou HG¾), 4,1-4,3 (m, 2 x 1H, 2 x C/1CF3), 5,4-5,6 (me, 2 x 1H, OH ou NH), 6,31 (d, 1H, ³ J _H , _H = 5,5 Hz, CH quinol. 1 ^er dia.), 6,32 (d, 1H, ³ 3 _h ,H = 5,5 Hz, CH quinol. 2 ^ème dia.), 6,88 (se, 2 x 1H, 2 x =CH lactame), 7,30 (d, 2 x 1H, ³ J _H ,H = 8,9 Hz, 2 x CH quinol.), 7,75 (d, 1H, ³ J _H ,H = 8,9 Hz, CH quinol. 1 ^er dia.), 7,77 (d, 1H, J _H ,H = 8,9 Hz, CH quinol. 2 ^ème dia.), 7,90 (m, 2 x 1H, 2 x CH quinol.), 8,36 (d, 2 x 1H, ³ J _H ,H = 5,5 Hz, 2 x CH quinol.). RMN ¹⁹ F (CDCI ₃ , δ ppm): -69,1 (d, ³ J _F;H = 8,8 Hz, 1 ^er dia.), -68,9 (d, ³ J _F ,H = 8,8 Hz, 2 ^ème dia.). RMN ¹³ C (CD ₃ OD + 3 gouttes DMSO-de, δ ppm): 14,7 (s, G¾CH ₂ S 1 ^er dia.), 14,9 (s, G¾CH ₂ S 2^ dia.), 24,0 (s, 2 x C(OH)G¾), 27,7 (s, CH ₂ ), 27,86 (s, CH ₂ ), 27, 90 (s, CH ₂ ), 29,2 (s, CH ₂ ), 29,92 (s, CH ₂ 1 ^er dia.), 29,94 (s, CH ₂ 2 ^ème dia.), 39,60 (s, CH ₂ 1 ^er dia.), 39, 64 (s, CH ₂ 2 ^è ™ dia.), 42,2 (q, ² J _C , _F = 31,3 Hz, C7CF ₃ 1 ^er dia.), 42,3 (q, ² JC,F = 31,3 Hz, CHCF ₃ 2 ^ème dia.), 43,9 (s, CH ₂ ), 89,55 (s, C _q , OH)CH ₃ I ^er dia.), 89,66 (s, C _q , C[OH)CH ₃ 2 ^eme dia.), 99,7 (s, CH quinol.), 118,6 (s, C _q quinol.), 124,8 (s, CH quinol.), 126,0 (s, CH quinol.), 127,2 (s, CH quinol.), 127,45 (q, ¹ JQF = 277,1 Hz, CF ₃ 1 ^er dia.), 127,49 (q, _f = 277,1 Hz, CF ₃ 2 ^ème dia.), 131,3 (m, C _q , <XHCF ₃ ), 136,2 (s, C _q quinol.), 147,7 (s, =CH lactame 1 ^er dia.), 148,1 (s, =CH lactame 2 ^ème dia.), 149,1 (s, C _q quinol.), 152,1 (s, CH quinol.), 152,8 (s, C _q quinol.), 168,27 (s, CO 1 ^er dia.), 168,30 (s, CO 2 ^ème dia.).

Composé (1.23) : l-(2-((2-((7 hloroquinoIéine-4-yl)amino)'éthyl)(méthyl)- amino)éthyl)-3-(l-(éthylthio)-2 _f 2 _f 2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-^

pyrrol-2(5H)-one

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : MeOH ; Rf = 0,55). Rendement 26% (pour les deux étapes à partir du composé 1; mélange ^« 0,85/1 des deux diastéréoisomères non séparés). Solide. SM (ESI ⁺ ): m/z = 517 [M+l], 519 [M( ⁷ CI)+1]. SMHR: calculé pour C23H29CIF3N4O2S m/z 517,1652, mesuré 517,1657. Analyse élémentaire : calculé : C 53,43%, H 5,46%, N 10,84%; mesuré : C 53,68%, H 5,43%, N 11,06%.

Les analyses RMN sont données pour le mélange des deux diastéréoisomères (~0,85/l) non séparés. RMN (CDCI ₃ , δ ppm): 1,10 (t, ³ J _H ,H = 7,5 Hz, 3H, C 3CH2 major), 1,26 (t, ³ J _H ,H = 7,5 Hz, 3H, C7 £H ₂ minor), 1,52 (s, 2 x 3H, 2 x CH ₃ ), 2,34 (s, 3H, NCH ₃ minor), 2,36 (s, 3H, NCH ₃ major), 2,44-2,90 (m, 6H, 2 x CH ₂ + CH ₂ S), 3,23-3,35 (m, 3H, CH ₂ ), 3,96 (m, 1H, CH ₂ ), 4,15 (m, 1H, O F ₃ ), 5,94 (se, 1H, OH ou NH), 6,26 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,4 Hz, CH quinol. minor), 6,27 (d, 1H, ³ J _H , _H = 5,4 Hz, CH quinol. major), 6,95 (se, 1H, =CH lactame), 7,28-7,35 (m, 1H, CH quinol.), 7,84-7,89 (m, 2H, CH quinol.), 8,42 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,4 Hz, CH quinol.). RMN ¹⁹ F (CDCI3, δ ppm): -68,9 (d, ³ J _F ,H = 8,2 Hz, minor), -69,0 (d, ³ J _F , _H = 8,2 Hz, major). RMN ¹³ C (CDCI3, δ ppm): 13,9 (s, C 3CH2S major), 14,0 (s, 0¾CH ₂ S minor), 24,0 (s, 2 x C(OH)CWj), 27,2 (s, CH2 major), 27,3 (s, CH ₂ minor), 36,8 (s, CH ₂ ), 39,9 (s, CH2 minor), 40,0 (s, CH2 major), 41,1 (q, ² J _C ,F = 31,6 Hz, OCF ₃ major), 41,2 (q, ² J _C , _F = 31,6 Hz, L7CF ₃ minor), 41,7 (s, NCH ₃ minor), 41,9 (s, NCH ₃ major), 55,7 (s, CH ₂ minor), 55,8 (s, CH ₂ major), 56,2 (s, CH ₂ major), 56,6 (s, CH ₂ minor), 87,1 (s, Cq, (OH)CH ₃ major), 87,3 (s, C _q , C[OH)CH ₃ minor), 98,6 (s, CH quinol.), 117,2 (s, C _q quinol. minor), 117,3 (s, C _q quinol. major), 120,2 (s, C _q quinol. minor), 120,3 (s, C _q quinol. major), 122,4 (s, CH quinol. minor), 122,5 (s, CH quinol. major), 125,8 (q, _F = 278,9 Hz, CF ₃ ), 127,4 (s, CH quinol. minor), 127,5 (s, CH quinol. major), 129,5 (s, C _q quinol.), 135,1 (m, C _q , <XHCF ₃ ), 146,8 (s, =CH lactame), 148,2 (s, CH quinol. minor), 148,3 (s, CH quinol. major), 150,1 (s, C _q quinol.), 151,1 (s, CH quinol.), 167,0 (s, CO major), 167,1 (s, CO minor).

Composé (1.24) : l-(2-((2-((7 hloroquinoléine-4-yl)amino)éthyl)-amino)- éthyl)-3-(l-(éthylthio)-2,2,2-tri oroéthyl)-5-hyd^

2(5H)-one

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : MeOH ; Rf = 0,3), suivie d'une recristallisation dans un mélange G^Cb/hexane. Rendement 19% (pour les deux étapes à partir du composé 1; mélange ~ 1/0,3 des deux diastéréoisomères non séparés). Solide. SMHR: calculé pour C22H27CIF3N4O2S m/z 503,1495, mesuré 503,1491. Analyse élémentaire : calculé : C 52,53%, H 5,21%, N 11,14%; mesuré: C 52,48%, H 5,18%, N 11,17%.

Les analyses RMN sont données pour le mélange des deux diastéréoisomères (-1/0,3) non séparés. RMN *H (CDCI3, δ ppm): 1,12 (t, ³ J _H ,H = 7,5 Hz, 3H, W3CH2 minor), 1,20 (t, ³ J _H ,H = 7,5 Hz, 3H, C 5CH2 major), 1,44 (s, 2 x 3H, 2 x CH ₃ ), 2,55-3,04 (m, 6H, 2 x CH ₂ + CH ₂ S), 3,09-3,18 (m, 1H, CH ₂ ), 3,33 (m, 2H, CH ₂ ), 3,91 (m, 1H, CH ₂ ), 4,13 (m, 1H, CHŒ ₃ ), 6,25 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,4 Hz, CH quinol.), 6,30 (se, 1H, OH ou NH), 6,84 (se, 1H, =CH lactame), 7,23- 7,27 (m, 1H, CH quinol.), 7,80 (s, 1H, CH quinol.), 7,90 (d, 1H, J _H ,H = 9,0 Hz, CH quinol.), 8,36 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,4 Hz, CH quinol.). RMN ¹⁹ F (CDCI ₃ , δ ppm): -68,7 (d, ³ J _F ,H = 8,2 Hz, minor), -69,0 (d, ³ J _F ,H = 8,2 Hz, major). Composé (1.25) : (E)-l-(3-((7 hloroquinoléine-4-yl)amino)propyi)-3-(l- (éthylthio)-2,3,3-trifluoroprop-l-èn-l-yl)'5-hydroxy-5-m^

2(5H)-one Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: AcOEt / MeOH : 6/1, Rf = 0,4), suivie d'une recristallisation dans un mélange CH ₂ Cl2/hexane. Rendement 22% (pour les deux étapes à partir du composé 5; un seul stéréoisomère de configuration E). Solide. SM (ESI ⁺ ): m/z = 486 [M+l], 488 [M( ³⁷ CI)+1]. SMHR: calculé pour C22H23CIF3N3O2S m/z 486,1230, mesuré 486,1221. Analyse élémentaire : calculé : C 54,38%, H 4,77%, N 8,65% ; mesuré : C 54,34%, H 4,73%, N 8,84%. RMN *H (CDCI ₃ , δ ppm): 1,15 (t, ³ J _H ,H = 7,5 Hz, 3H, CHjCH ₂ ), 1,68 (s, 3H, CH ₃ ), 2,04 (m, 2H, CH ₂ ), 2,51 (q, ³ J _H ,H = 7,5 Hz, 2H, CH ₃ û¾), 3,22 (m, 2H, CH ₂ ), 3,44 (m, 1H, NCH„H _B ), 3,72 (m, 1H, NCHA ?), 6,05 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,6 Hz, CH quinol.), 6,33 (se, 1H, OH ou NH), 7,01 (td, 1H, J _H , _F = 52,5 Hz, ³ J _H ,F = 16,2 Hz, CF ₂ H), 7,17 (s, 1H, =CH lactame), 7,25 (m, 1H, CH quinol.), 7,72 (d, 1H, ³ J _H ,H = 9,0 Hz, CH quinol.), 7,79 (s, 1H, CH quinol.), 8,08 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,6 Hz, CH quinol.). RMN ¹⁹ F (CDCI3, δ ppm): -113,2 (td, 1F, ³ J _F , _F = 22,7 Hz, ³ 3 _F(H = 16,5 Hz, =CF), -123,1 (dd, 2F, ² J _F ,H = 52,5 Hz, ³ J _F ,F = 22,7 Hz, CF ₂ H). RMN ¹³ C (DMSO-de, δ ppm): 14,6 (s, c7 £H ₂ S), 23,6 (s, CH ₃ ), 25,8 (s, CH ₂ ), 27,4 (s, CH3CW S), 36,1 (s, CH ₂ ), 40,4 (s, CH ₂ ), 87,5 (s, C _q , C(OH)CH ₃ ), 98,7 (s, CH quinol.), 107,6 (td, ¾ = 235,4 Hz, ² J _C , _F = 25,8 Hz, CF ₂ H), 114,2 (dt, ² J _C , _F = 15,5 Hz, J _C , _F = 7,5 Hz, = C5Et), 117,5 (s, C _q quinol.), 124,1 (s, CH quinol.), 124,2 (s, CH quinol.), 127,5 (s, CH quinol.), 129,1 (s, C _q quinol.), 133,5 (s, C _q lactame), 149,0 (s, =CH lactame), 150,0 (dt, _F = 277,0 Hz, ² J _C ,F = 22,7 Hz, =CF), 150,1 (s, C _q quinol.), 151,3 (s, C _q quinol.), 151,8 (s, CH quinol.), 165,1 (s, C=0).

Composé (1.26) : (E)-l-(6-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)-hexyl)-3-(l-

(éthylt io)-2^,3-trifluoroprop-l-èn-l-yl)-5-hydro^

2(5H)-one

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: AcOEt / MeOH : 10/1, Rf = 0,35), suivie d'une recristallisation dans l'acétate d'éthyle. Rendement 22% (pour les deux étapes à partir du composé 5; un seul stéréoisomère de configuration E). Solide. SM (ESI ⁺ ): m/z = 528 [M+l], 530 [M( ³⁷ CI)+1]. SMHR: calculé pour C25H30CIF3N3O2S m/z 528,1699, mesuré 528,1694. Analyse élémentaire : calculé : C 56,87%, H 5,54%, N 7,96%; mesuré : C 56,59%, H 5,52%, N 7,83%. RMN *H (CD ₃ OD, δ ppm): 1,19 (t, ³ J _H(H = 7,5 Hz, 3H, G¾CH ₂ ), 1,4-1,55 (m, 4H, 2xCH ₂ ), 1,55 (s, 3H, CH ₃ ), 1,6- 1,8 (m, 4H, 2xCH ₂ ), 2,61 (q, ³ J _H ,H = 7,5 Hz, 2H, CH ₃ CH ₂ ), 3,35-3,5 (m, 4H, 2xCH ₂ ), 6,51 (d, 1H, ³ J _HfH = 5,6 Hz, CH quinol.), 7,09 (td, 1H, ² J _H , _F = 52,1 Hz, ³ J _H ,F = 16,2 Hz, CF ₂ H), 7,15 (s, 1H, =CH lactame), 7,38 (dd, 1H, ³ J _H ,H = 9,0 Hz, ,H = 2,1 Hz, CH quinol.), 7,76 (d, 1H, ⁴ J _H ,H = 2,1 Hz, CH quinol.), 8,12 (d, 1H, ³ J _H ,H = 9,0 Hz, CH quinol.), 8,34 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,6 Hz, CH quinol.). RMN ¹⁹ F (CDCI ₃ , δ ppm): -114,5 (td, 1F, ³ J _F , _F = 21,5 Hz, J _F , _H = 16,3 Hz, =CF), -122,7 (dd, 2F, ² J _F ,H = 52,1 Hz, ³ J _F , _F = 21,5 Hz, CF ₂ H). RMN ¹³ C (DMSO-de, δ ppm): 14,5 (s, 0¾CH ₂ S), 23,8 (s, CH ₃ ), 25,8 (s, CH ₂ ), 26,3 (s, CH ₂ ), 26,5 (s, CH ₂ ), 27,8 (s, CH ₃ CH&), 28,6 (s, CH ₂ ), 38,1 (s, CH ₂ ), 42,4 (s, CH ₂ ), 87,4 (s, C _q , C OH)CH3), 98,6 (s, CH quinol.), 107,6 (td, ¾ = 235,5 Hz, ² J _C ,F = 24,7 Hz, CF ₂ H), 114,2 (dt, ² J _C ,F = 15,4 Hz, ³ J _C , _F = 7,7 Hz, = CSEt), 117,5 (s, C _q quinol.), 124,0 (s, CH quinol.), 124,2 (s, CH quinol.), 127,5 (s, CH quinol.), 129,1 (s, C _q quinol.), 133,4 (s, C _q lactame), 149,1 (s, =CH lactame), 149,9 (dt, _Ρ = 277,0 Hz, J _C , _F = 22,7 Hz, CF), 150,1 (s, C _q quinol.), 151,0 (s, C _q quinol.), 151,9 (s, CH quinol.), 164,8 (s, C=0). Composé (1.27) : (E)-l-(3-((7 hloroquinoléine-4-yi)amino)-propyl)-3-(l- (éthyithio)-2^ _f 3,3-tétrafiuoroprop-l-èn-l-yi)-5-hydroxy-5^

2(5H)-one

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt / MeOH : 10/1, Rf = 0,3). Rendement 18% (pour les deux étapes à partir du composé 6; un seul stéréoisomère de configuration E). Solide. SMHR: calculé pour C ₂₂ H23C1F ₄ N ₃ 0 ₂ S m/z 504,1136, mesuré 504,1130. Analyse élémentaire : calculé : C 52,43%, H 4,40%, N 8,34%; mesuré : C 51,88%, H 4,80%, N 7,21%. RMN *H (CDCI ₃ , δ ppm): 1,15 (t, ³ J _H ,H = 7,5 Hz, 3H, c7/:£H ₂ ), 1,64 (s, 3H, CH ₃ ), 2,09 (m, 2H, CH ₂ ), 2,55 (q, ³ J _H ,H = 7,5 Hz, 2H, CH ₃ G¾), 3,28 (m, 2H, CH ₂ ), 3,37 (m, 1H, NC/„H _B ), 3,68 (m, 1H, NCH _A Ws), 6,06 (d, 1H, ³ J _H ,H = 6,2 Hz, CH quinol.), 6,15 (se, 1H, OH ou NH), 7,17 (s, 1H, =CH lactame), 7,22 (d, 1H, ³ J _H ,H = 9,0 Hz, CH quinol.), 7,74 (s, 1H, CH quinol.), 7,87 (d, 1H, ³ JH,H = 9,0 Hz, CH quinol.), 8,00 (d, 1H, ³ J _H , _H = 6,2 Hz, CH quinol.). RMN ¹⁹ F (CDCI ₃ , δ ppm): -64,5 (d, 3F, ³ J _F , _F = 7,6 Hz, CF ₃ ), -106,7 (q, 1F, ³ J _F , _F = 7,6 Hz, =CF). RMN ¹³ C (CDCI3, δ ppm): 14,7 (s, CH£H ₂ S), 24,2 (s, CH ₃ ), 26,6 (s, CH ₂ ), 27,2 (s, CH ₃ CH£), 35,9 (s, CH ₂ ), 40,0 (s, CH ₂ ), 88,4 (s, C _q/ C OH)CH ₃ ) _f 98,1 (s, CH quinol.), 115,2 (dq, ² J _CfF = 16,5 Hz, ¾= = 2,7 Hz, =CSEt), 117,0 (s, C _q quinol.), 118,8 (qd, _F = 273,9 Hz, J _CfF = 41,2 Hz, CF ₃ ), 122,9 (s, CH quinol.), 125,6 (s, CH quinol.), 125,7 (s, CH quinol.), 130,0 (s, C _q quinol.), 136,0 (s, C _q lactame), 145,7 (dq, \? = 273,9 Hz, ² J _C ,F = 37,3 Hz, CF), 146,6 (s, C _q quinol.), 149,2 (s, =CH lactame), 151,3 (s, C _q quinol.), 151,5 (s, CH quinol.), 166,6 (s, C=0).

Composé (1.28) : î-(3-((7 /oroqu/no/é/ne-4-y am/noJpropy/J-3-(l-(éthy/- t foJ^^^^^^entsffuoropropy/J-S- ydroxy-S-mét ynH-pyrm/^fSHJ-one Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt / MeOH : 10/1, Rf = 0,45). Rendement 17% (à partir du furane 31; mélange ~0,6/l des deux diastéréoisomères non séparés). Solide. SMHR: calculé pour C22H24CIF5N3O2S m/z 524,1198, mesuré 524,1191. Analyse élémentaire : calculé : C 50,43%, H 4,42%, N 8,02%; mesuré : C 50,13%, H 4,51%, IN 7,83%.

Les analyses RMN sont données pour le mélange des deux diastéréoisomères (~0,6/l) non séparés. RMN 1H (CDCI ₃ , δ ppm): 1,17 (t, ³ J _H ,H = 7,5 Hz, 3H, 0/£Η ₂ major), 1,29 (t, ³ J _H , _H - 7,5 Hz, 3H, C¾CH ₂ minor), 1,60 (s, 3H, CH ₃ major), 1,64 (s, 3H, CH ₃ minor), 1,94-2,11 (m, 2H, CH ₂ ), 2,64-2,86 (m, 2H, C¾CH ₃ ), 3,12-3,33 (m, 2H, CH ₂ ), 3,39-3,49 (m, 1H, CH ₂ ), 3,66-3,76 (m, 1H, CH ₂ ), 4,28-4,39 (m, 1H, 0 :F ₂ CF ₃ ), 6,10 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,7 Hz, CH quinol. major), 6,15 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,7 Hz, CH quinol. minor), 6,35 (se, 1H, OH ou NH major), 6,45 (se, 1H, OH ou NH minor), 7,00 (se, 1H, =CH lactame), 7,26 (m, 1H, CH quinol.), 7,73 (d, 1H, ³ J _H ,H = 9,0 Hz, CH quinol. major), 7,75 (d, 1H, ³ J _H ,H = 9,0 Hz, CH quinol. minor), 7,81 (s, 1H, CH quinol.), 8,14 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,7 Hz, CH quinol. major), 8,18 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,7 Hz, CH quinol. minor). RMN ¹⁹ F (CDC1 ₃ , δ ppm): diastéréisomère minoritaire : -81,3 (m, 3F, CF ₃ ), -114,8 (dm, 1F, ² J _F , _F = 269,0 Hz, CF„F _B ), -115,9 (dm, 1F, ² J _F(F = 269,0 Hz, CFA ¾; diastéréisomère majoritaire : -81,5 (m, 3F, CF ₃ ), -113,1 (dm, 1F, ^Z J _F ,F = 269,0 Hz, CF _A F _B ), -119,8 (dm, 1F, ² J _F , _F = 269,0 Hz, CF _A /¾). RMN ¹³ C (CDCI ₃ , δ ppm): 14,0 (s, CH£ ₂ S major), 14,1 (s, CHjCH ₂ S minor), 23,9 (s, C(OH)C j major), 24,1 (s, C(0H)O/? minor), 27,3, 27,4 (2 x s, CH ₂ ), 27,5, 27,6 (2 x s, CH ₂ ), 35,8 (s, CH ₂ 38,9 (t, ² J _C , _F = 23,2 Hz, CH F ₂ CF ₃ minor), 39,2 (t, ² J _C ,F = 23,2 Hz, C7CF ₂ CF ₃ major), 39,7, 39,8 (2 x s, C ₂ ), 88,9 (s, C _q , C(OH)CH ₃ major), 89,0 (s, C _q , C(OH)CH ₃ minor), 98,2 (s, CH quinol.), 117,2 (s, C _q quinol.), 122,5 (s, CH quinol.), 125,5 (s, CH quinol.), 126,4 (s, CH quinol.), 130,0 (m, C _q , <XHCF ₂ CF ₃ major), 130,2 (m, C _q , iTHCF ₂ CF ₃ minor), 135,5 (s, C _q quinol.), 147,3 (s, =CH lactame minor), 147,5 (s, C _q quinol.), 148,0 (s, =CH lactame major), 150,2 (s, CH quinol.), 150,8 (s, C _q quinol.), 167,9 (s, CO major), 168,0 (s, CO minor).

Composé (1.29) : 3-(l-(benzy/thio)-2,2,2-tr/fluoroéthyf)-l-^

quinoiéine-4-yI)amino)propyl)-5-hydroxy-5-méth

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt / MeOH : 9/1, Rf = 0,33). Rendement 28% (pour les deux étapes à partir du composé 4; mélange ~0,8/l des deux diastéréoisomères non séparés). Solide. SM (ESI ⁺ ): m/z = 536 [M+l], 538 [M( ³⁷ CI)+ 1]. SMHR: calculé pour C ₂ 6H ₂ 6CIF _{3 3} 02S m/z 536,1386, mesuré 536,1383. Analyse élémentaire : calculé : C 58,26%, H 4,70%, N 7,84%; mesuré : C 58,49%, H 4,83%, N 7,65%.

Les analyses RMN sont données pour le mélange des deux diastéréoisomères (~0,8/l). RMN 1H (CDCI ₃ , δ ppm): 1,58 (s, 3H, CH ₃ ), 1,87-2,09 (m, 2H, CH ₂ ), 3,09-3,28 (m, 2H, CH ₂ ), 3,34-3,43 (m, 1H, NCH ₂ ), 3,59-3,71 (m, 1H, NCH ₂ ), 3,93-4,03 (m, 2H, CHfh), 4,17-4,27 (m, 1H, C7CF ₃ ), 6,07 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,7 Hz, CH quinol. minor), 6,11 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,7 Hz, CH quinol. major), 6,65 (se, 1H, OH ou NH), 6,97 (se, 1H, =CH lactame major), 7,00 (se, 1H, =CH lactame minor), 7,22-7,37 (m, 6H, Ph + CH quinol.), 7,70-7,79 (m, 2H, 2 x CH quinol.), 8,10 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,7 Hz, CH quinol. minor), 8,13 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,7 Hz, CH quinol. major). RMN ¹⁹ F (CDCI ₃ , δ ppm): -68,3 (d, ³ J _F ,H = 9,3 Hz, minor), -68,7 (d, ³ J _F ,H = 9,3 Hz, major). RMN ¹³ C (CDCI ₃ , δ ppm): 23,9 (s, CH ₃ ), 27,1 (s, CH ₂ ), 35,6 (s, CH ₂ ), 37,5 (s, CH ₂ major), 37,7 (s, CH ₂ minor), 39,6 (s, CH ₂ ), 41,0 (q, ² J _C ,F = 31,8 Hz, CHCF ₃ ), 88,8 (s, C _q , OH)CH ₃ major), 88,9 (s, C _q , C(OH)CH ₃ minor), 98,1 (s, CH quinol.), 117,1 (s, C _q quinol. minor), 117,2 (s, C _q quinol. major), 122,5 (s, CH quinol.), 125,4 (s, CH quinol.), 125,8 (q, % _F = 278,9 Hz, CF ₃ ), 126,1 (s, CH quinol. minor), 126,2 (s, CH quinol. major), 127,6 (s, CH Ph, minor), 127,7 (s, CH Ph, major), 128,6 (s, CH Ph, major), 128,7 (s, CH Ph, minor), 129,2 (s, CH Ph), 130,1 (s, C _q quinol.), 135,6 (m, C _q , (XHCF ₃ ), 135,9 (s, C _q , Ph), 136,0 (s, C _q quinol.), 147,2 (s, =CH lactame minor), 147,3 (s, =CH lactame major), 149,9 (s, CH quinol. minor), 150,0 (s, CH quinol. major), 150,8 (s, C _q quinol.), 167,8 (s, CO minor), 167,9 (s, CO major).

Composé (1.30) : l-(3-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)propyl)~3-(l- (éthylthio)-2,2,2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-phényM^

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt / MeOH : 9/1, Rf = 0,5), suivie d'une recristallisation dans un mélange CH ₂ Cl2/hexane. Rendement 46% (pour les deux étapes à partir du composé 2; mélange ~55/45 des deux diastéréoisomères non séparés). Solide. SM (ESI ⁺ ): m/z = 536 [M+1], 538 [M( ³⁷ CI)+1]. SMHR: calculé pour C ₂₆ H ₂₆ CIF ₃ N ₃ 0 ₂ S m/z 536,1386, mesuré 536,1374. Analyse élémentaire : calculé : C 58,26%, H 4,70%, N 7,84%; mesuré : C 58,06%, H 4,64%, N 7,83%.

Les analyses RMN sont données pour le mélange des deux diastéréoisomères (~55/45) non séparés. RMN *H (CDCI ₃ , δ ppm): 1,27 (t, ³ J _H , _H = 7,5 Hz, 3H, CW£H ₂ minor), 1,37 (t, ³ J _H ,H = 7,5 Hz, 3H, CW3CH2 major), 1,70-1,85 (m, 2H, CH ₂ ), 1,89-2,03 (m, 2H, CH ₂ ), 2,70-2,92 (m, 4H, 2 x C¾CH ₃ ), 2,97-3,20 (m, 6H, Chk et mCH), 3,56-3,71 (m, 2H, NCH ₂ ou NHCH ₂ ), 4,37-4,46 (m, 2 x 1H, 2 x CH -i), 5,53 (se, 1H, OH ou NH major), 5,66 (se, 1H, OH ou NH minor), 5,94 (d, 1H, J _H ,H = 5,1 Hz, CH quinol. minor), 5,96 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,1 Hz, CH quinol. major), 7,01 (se, 1H, =CH lactame major), 7,03 (se, 1H, =CH lactame minor), 7,22 (m, 1H, CH quinol. minor), 7,25 (m, 1H, CH quinol. major), 7,38-7,55 (m, 12H, 2 x Ph et 2 x CH quinol.), 7,87 (s, 2 x 1H, 2 x CH quinol.), 8,02 (d, 2 x 1H, J _H ,H = 5,1 Hz, 2 x CH quinol.). RMN ¹⁹ F (CDCI3, δ ppm): -68,4 (d, ³ J _F , _H = 8,5 Hz, major), -69,0 (d, J _F,H = 8,5 Hz, minor). RMN ¹³ C (DMSO-d ₆ , δ ppm): 14,2 (s, CH£H ₂ S major), 14,4 (s, CW3CH2S minor), 26,3 (s, CH ₃ 7 £), 26,7 (s, CH ₂ ), 37,2 (s, 2 x CH ₂ ), 40,5 (q, ² JC,F = 30,9 Hz, CH F3 major), 40,8 (q, ² J _C ,F = 30,9 Hz, CHCF3 minor), 90,2 (s, C _q , C(OH)CH ₃ major), 90,3 (s, C _q , OH)CH ₃ minor), 98,7 (s, CH quinol.), 117,5 (s, C _q quinol.), 124,0 (s, CH quinol. major), 124,1 (s, CH quinol. minor), 125,5 (s, CH quinol. major), 125,6 (s, CH quinol. minor), 126,04 (q, ¾ = 279,0 Hz, CF ₃ major), 126,09 (q, _f = 279,0 Hz, CF ₃ minor), 127,5 (s, CH quinol.), 128,4 (s, CH Ph), 128,7 (s, CH Ph), 129,2 (s, C _q , Ph major), 129,3 (s, C _q , Ph minor), 133,4 (m, C _q , <XHCF ₃ ), 137,9 (s, C _q quinol. major), 138,0 (s, C _q quinol. minor), 146,3 (s, =CH lactame minor), 147,0 (s, =CH lactame major), 149,1 (s, C _q quinol. major), 149,9 (s, C _q quinol. minor), 151,8 (s, CH quinol.), 167,30 (s, CO minor), 167,33 (s, CO major). Composé (1.31) : l-(6-((7 /oroquino/é/ne-4-y/)am/noJ exy/)-3-(l-(ét y/- t /oJ-22,2-triβuoroéthy/)-5-hydroxy-5ψhény/-lHφyrro/-2(5H J-one

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt, Rf = 0,3), suivie d'une recristallisation dans un mélange CH ₂ Cl2/hexane. Rendement 37% (pour les deux étapes à partir du composé 2; mélange ~50/50 des deux diastéréoisomères non séparés). Solide. SM (ESI ⁺ ): m/z - 578 [M+l], 580 [M( ³⁷ CI)+1]. SMHR: calculé pour C29H ₃ iCIF ₃ N ₃ 0 ₂ S m/z 578,1851, mesuré 578,1844. Analyse élémentaire : calculé : C 60,25%, H 5,41%, N 7,27%; mesuré : C 60,26%, H 5,35%, N 6,89%.

Les analyses RMN sont données pour le mélange des deux diastéréoisomères (~50/50) non séparés. RMN *H (CDCI ₃ , δ ppm): 1,29 (t, ³ J _H ,H = 7,5 Hz, 3H, C 3CH2), 1,53 (m, 2H, CH ₂ ), 2,73 (m, 2H, CH ₂ ), 2,99 (m, IH, CH ₂ ), 3,13 (m, 2H, CH ₂ ), 3,47 (m, IH, CH ₂ ), 4,30 (m, IH, C7£F ₃ ), 5,37, 5,43 (2 x se, 2 x IH, OH ou NH), 6,24 (s, IH, CH quinol.), 6,91, 6,95 (2 x se, 2 x IH, =CH lactame), 7,27 (m, IH, CH quinol.), 7,38-7,48 (m, 5H, CH Ph), 7,71 (m, IH, CH quinol.), 7,93 (m, IH, CH quinol.), 8,26 (m, IH, CH quinol.). RMN ¹⁹ F (CDCI ₃ , δ ppm): -68,7 (d, ³ J _F ,H = 8,2 Hz), -69,0 (d, ³ J _F(H = 8,2 Hz). RMN ¹³ C (CD3OD + 4 gouttes DMSO-d ₆ , δ ppm): 14,5, 14,7 (2 x s, C7 £H ₂ S), 23,7 (s, CH ₂ ), 27,5, 27,7 (2 x s, CH ₂ ), 28,0, 28,2 (2 x s, CH ₂ ), 29,1, 29,3 (2 x s, CH ₂ ), 32,7 (s, CH ₂ ), 40,5 (s, CH ₂ ), 42,3, 42,6 (2 x q, ² J _C , _F = 31,5 Hz, 0£F ₃ ), 43,8 (s, CH ₂ ), 92,1, 92,2 (2 x s, C _q , OH)CH ₃ ), 99,6 (s, CH quinol.), 118,6 (s, C _q quinol.), 124,6 (s, CH quinol.), 126,1 (s, CH quinol.), 126,9 (s, CH quinol.), 127,0 (s, 2 x CH Ph), 127,5 (q, ¾ = 278,0 Hz, CF ₃ ), 129,8 (s, 2 x CH Ph), 131,3, 131,4 (2 x m, C _q , CCHCF ₃ ), 136,5 (C _q , Ph), 138,7, 138,9 (2 x s, C _q quinol.), 147,5 (s, =CH lactame), 148,2 (s, C _q quinol.), 149,0 (s, CH, Ph), 151,8 (s, CH quinol.), 153,0 (s, C _q quinol.), 169,5, 169,6 (2 x s, C=0). Composé (1.32) : 5-(4-bromophényl)-l-(3-((7-chloroquinoléine-4- yl)amino)^ropyl)-3'(l-(éthylthio)-2 _f 2 _f 2-trifluorœthyl)-5-hy

2(5H)-one

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt, Rf = 0,2), suivie d'une recristallisation dans un mélange CH ₂ Cl ₂ /hexane. Rendement 20% (pour les deux étapes à partir du composé 3; mélange ~0,6/l des deux diastéréoisomères non séparés). Solide. SM (ESI ⁺ ): m/z = 614, 616 [M+l], 618 [M( ³⁷ CI)+1]. SMHR: calculé pour C ₂ 6H ₂₅ BrCIF ₃ N ₃ O ₂ S m/z 616,0491, mesuré 616,0487. Analyse élémentaire : calculé : C 50,78%, H 3,93%, N 6,83%; mesuré : C 50,48%, H 3,89%, N 6,53%.

Les analyses RMN sont données pour le mélange des deux diastéréoisomères (~0,6/l) non séparés. RMN 1H (CDCI ₃ , δ ppm): 1,27 (t, ³ J _HfH = 7,5 Hz, 3H, C¾CH ₂ minor), 1,37 (t, ³ J _H ,H = 7,5 Hz, 3H, CW£H ₂ major), 1,86-1,98 (m, 2H, CH ₂ ), 2,72-2,93 (m, 2 x 2H, 2 x CH£H ₃ ) _t 3,03 (m, 2H, CH ₂ ), 3,16 (m, 1H, CH ₂ ), 3,64 (m, 1H, CH ₂ ), 4,40 (m, 2 x 1H, 2 x C7CF ₃ ), 5,49 (se, 1H, OH ou NH minor), 5,62 (se, 1H, OH ou IMH major), 5,89 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,1 Hz, CH quinol. minor), 5,91 (d, 1H, ³ JH,H = 5,1 Hz, CH quinol. major), 6,97 (se, 1H, =CH lactame minor), 7,00 (se, 1H, =CH lactame major), 7,20-7,30 (m, 1H, CH quinol.), 7,35 (d, 2H, ³ J _H ,H = 8,7 Hz, p-Br-C ₆ H ₄ major), 7,39 (d, 2H, ³ J _HJH = 8,7 Hz, p-Br-C ₆ H ₄ minor), 7,45 (d, 1H, ³ J _H ,H = 9,0 Hz, CH quinol.), 7,55 (d, 2H, ³ J _H ,H = 8,7 Hz, p-Br-C ₆ H ₄ major), 7,57 (d, 2H, ³ J _H , _H = 8,7 Hz, p-Br-C ₆ H ₄ minor), 7,84 (m, 1H, CH quinol.), 8,00 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,7 Hz, CH quinol.). RMN ¹⁹ F (CDÇb, δ ppm): -68,4 (d, _H = 8,2 Hz, minor), -69,0 (d, ³ J _F , _H = 8,2 Hz, major).

Composé (1.33) : 5-(4-bromophényl)-l-(6-((7-chloroquinoléine-4- yl)amm ^' o)- exyl)-3-(l-(ét ylthio)-2,2,2-triflu^

2(5H)-one

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt, Rf = 0,3), suivie d'une recristallisation dans un mélange CH ₂ Cl2/hexane. Rendement 16% (pour les deux étapes à partir du composé 3; mélange ~0,9/l des deux diastéréoisomères non séparés). Solide. SM (ESI ⁺ ): m/z = 656, 658 [M+l], 659, 660 [M( ³⁷ CI)+1]. SMHR: calculé pour m/z 656,0961, mesuré 656,0957. Analyse élémentaire : calculé : C 53,02%, H 4,60%, N 6,40%; mesuré : C 53,06%, H 4,63%, N 6,37%.

Les analyses RMN sont données pour le mélange des deux diastéréoisomères (~0,9/l) non séparés. RMN ^X H (CDCI ₃ , δ ppm): 1,17, 1,29 (2 x t, ³ J _H , _H = 7,5 Hz, 2 x 3H, L7/£H ₂ ), 1,2-1,6 (m, 6H, CH ₂ ), 2,71 (m, 2H, CH ₂ ), 2,96 (m, IH, CH ₂ ), 3,13 (m, 2H, CH ₂ ), 3,46 (m, IH, CH ₂ ), 4,28 (m, 2 x IH, c7CF ₃ ), 5,38, 5,46 (2 x se, 2 x IH, OH ou NH), 6,24 (m, IH, CH quinol.), 6,88, 6,92 (2 x se, 2 x IH, =CH lactame), 7,26 (m, IH, CH quinol.), 7,34, 7,37 (2 x d, 2 x 2H, ³ J _H ,H = 8,7 Hz, p-Br-C ₆ H ₄ ), 7,53, 7,54 (2 x d, 2 x 2H, J _H ,H = 8,7 Hz, p- Br-C ₆ H ₄ ), 7,71 (m, IH, CH quinol.), 7,92 (m, IH, CH quinol.), 8,23 (d, IH, ³ J _H ,H = 5,7 Hz, CH quinol.). RMN ¹ F (CDCI ₃ , δ ppm): -68,7 (d, ³ J _F ,H = 8,2 Hz, minor), -69,0 (d, ³ J _F ,H = 8,2 Hz, major). Composé (1.34) : 5-(4-bromophényl)-l-(2-((2-((7 hloroquinoléine-4- yi)amino)éthyl)(méthyl)amino)éthyl)-3-(l-(éthyl^

hydroxy-lH-pyrrol-2(5H)-one

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: EtOH, Rf = 0,55). Rendement 18% (pour les deux étapes à partir du composé 3; mélange ~50/50 des deux diastéréoisomères non séparés). Solide. SMHR: calculé pour C ₂ 8H3oBrCIF ₃ N402S m/z 657,0913, mesuré 657,0904. Analyse élémentaire : calculé : C 51,11%, H 4,44%, N 8,52%; mesuré : C 51,09%, H 4,43%, N 8,47%.

Les analyses RMN sont données pour le mélange des deux diastéréoisomères (~50/50) non séparés. RMN 1H (CDCI ₃ , δ ppm): 1,16, 1,31 (2 x t, ³ J _H ,H = 7,5 Hz, 2 x 3H, CHjCH ₂ ), 2,22, 2,25 (2 x s, 2 x 3H, NCH ₃ ), 2,34 (m, IH, CH ₂ ), 2,63-2,95 (m, 6H, CH ₂ ), 3,47 (m, 2H, CH ₂ ), 3,98 (m, IH, CH ₂ ), 4,24 (q, IH, ³ J _H ,F = 8,2 Hz, C F ₃ ), 5,8 (se, IH, OH ou NH), 6,36 (m, IH, CH quinol.), 6,91, 6,93 (2 x se, 2 x IH, =CH lactame), 7,24 (d, 2H, ³ J _H , _H = 8,5 Hz, p-Br- C ₆ H ₄ ), 7,37 (m, IH, CH quinol.), 7,51 (d, 2H, ³ J _H ,H = 8,5 Hz, p-Br-C ₆ H ), 7,90-7,96 (m, 2H, CH quinol.), 8,51 (m, IH, CH quinol.). RMN ¹⁹ F (CDCI ₃ , δ ppm): -68,9 (d, ³ J _F ,H = 8,2 Hz), -69,1 (d, ³ J _F ,H = 8,2 Hz). RMN ¹³ C (CDCI ₃ , δ ppm): 14,0, 14,1 (2 x s, C//£H ₂ S), 27,3, 27,4 (2 x s, CH ₃ C¾S), 37,5 (s, CH ₂ ), 39,9 (s, CH ₂ ), 41,0, 41,2 (2 x s, UCH ₃ ), 41,2, 41,4 (2 x q, ² J _C ,F = 31,5 Hz, CHCF ₃ ), 89,6, 89,7 (2 x s, C _q , C(OH)CH ₃ ), 98,5, 98,6 (2 x s, CH quinol.), 117,1, 117,2 (2 x s, C _q quinol.), 122,6, 122,7 (2 x s, CH quinol.), 123,0, 123,1 (2 x s, C _q , p-Br-C ₆ H ₄ ), 125,5, 125,6 (2 x s, CH quinol.), 125,8 (q, ¾ = 278,9 Hz, CF ₃ ), 126,7, 126,8 (2 x s, C _q , p-Br-C ₆ H ₄ ), 127,9 (s, 2 x CH p-Br- C ₆ H ₄ ), 129,0, 129,1 (2 x s, C _q quinol.), 132,1 (s, 2 x CH p-Br-C ₆ H ₄ ), 135,6 (m, C _q , <XHCF ₃ ), 137,1, 137,3 (2 x s, C _q quinol.), 146,3, 146,8 (2 x s, =CH lactame), 150,2, 150,3 (2 x s, CH quinol.), 150,5, 150,6 (2 x s, C _q quinol.), 168,1, 168,2 (2 x s, C=0).

D/Protocole général de synthèse des sels fl.35^ - ( 139) :

Les composés (1.35) - (1.39) sont préparés conformément aux

SCHEMAS 7 et 8 ci-après. SCHEMA 7

SCHEMA 8

{ 1.38) : A'= -(CH2) ₂ -NMe-(CH2)2-, A = -(CH2)2-N ⁺ HMe-(CH2) ₂ -, C(CH-CO.H)B(OH)(CQ--),

Re = Me, Rs = CF ₃ , s = H, Ri = SEt, 93%

( 1.39) : A'= -(CH2)2-N e-(CH2)2-, A = -(CH-)2-N *HMe-(CH2)2-, C(CH2CQ>H)2(0H)(CO2-),

Re = p-BrC eH4, Rs = CFi, ₃ = H, R4 = SEt, 76%

Protocole de synthèse des sels (1.35) à (1.39)

A une solution de composé (1.14) (22 mg, 0,04 mmol) dans 1 mL d'acétone anhydre, une solution d'acide citrique (8 mg, 0,04 mmol) dans 1 mL d'acétone est ajoutée. Le sel précipite immédiatement. La solution est laissée 1 jour à température ambiante afin d'avoir un maximum de précipité. Après élimination du solvant, le précipité est lavé avec 1 mL d'acétone. Après décantation et séchage sous vide, le sel (1.35) (28 mg, rendement 93%) est obtenu sous forme d'un solide beige.

Composé (1.35) : i-(2-((2-((7 filoiOquinoléine^^)amino)^tfi^)amino^ éthyl)-5-hydroxy-5-((phénylthio)méthyl)-3-(2,2,2-tr^

2(5H)-one citrate

Rendement 93%. Solide. Analyse élémentaire : calculé : C 51,72%, H 4,61%, N 7,54%; mesuré : C 51,97%, H 4,59%, N 6,93%. RMN ^X H (DMSO- d ₆ , δ ppm): 2,54 (d, 2H, ² J _H ,H = 15,3 Hz, 2xC^H _B citrate), 2,63 (d, 2H, ² 3 _h ,H = 15,3 Hz, 2xCH _A /¼ citrate), 3,03-3,53 (m, 12H, 6xCH ₂ ), 6,62 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,4 Hz, CH quinol.), 6,92 (se, 1H, =CH lactame), 7,19-7,30 (m, 5H, Ph), 7,55 (dd, 1H, ³ J _H ,H = 9,0 Hz, ⁴ J _H ,H = 1,9 Hz, CH quinol.), 7,84 (d, 1H, ⁴ J _H ,H = 1,9 Hz, CH quinol.), 8,25 (d, 1H, ³ J _H , _H = 9,0 Hz, CH quinol.), 8,47 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,4 Hz, CH quinol.). RMN ¹⁹ F (DMSO-d ₆ , δ ppm): -63,4 (t, ³ J _F , _H = 10,3 Hz). SMHR (LC/SM) calculé pour C26H27CIF3 4O2S (base libre) m/z 551,1469, mesuré 551,1490.

Composé (1.36) : l-(2-((2-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)éthyl)( éthyl)- amino)éthyl)-5-hydroxy-5-((phénylthio)méthyl)-3^

pyrrol-2(5H)-one citrate

Rendement 97%. Solide. Analyse élémentaire : calculé : C 52,35%, H 4,79%, N 7,40%; mesuré : C 52,52%, H 4,83%, N 7,66%. RMN *H (DMSO- d ₆ , δ ppm): 2,36 (s, 3H, NCH ₃ ), 2,58 (d, 2H, ² J _H ,H = 15,3 Hz, 2 C H _B citrate), 2,67 (d, 2H, ² J _H , _H = 15,3 Hz, 2xCH _A tf ₅ citrate), 2,50-2,80 (m, 4H, 2xCH ₂ ), 3,10-3,50 (m, 8H, 4xCH ₂ ), 6,69 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,4 Hz, CH quinol.), 6,81 (se, 1H, =CH lactame), 7,17 (m, 1H, CH Ph), 7,27 (m, 4H, 4xCH Ph), 7,60 (dd, 1H, ³ J _H ,H = 9,0 Hz, = 2,1 Hz, CH quinol.), 7,84 (d, 1H, ⁴ J _H ,H = 2,1 Hz, CH quinol.), 8,34 (d, 1H, J _H ,H = 9,0 Hz, CH quinol.), 8,47 (d, 1H, ³ 3 _Hj H = 5,4 Hz, CH quinol.). RMN ¹⁹ F (DMSO-d ₆ , δ ppm): -63,5 (t, ³ J _F ,H = 10,7 Hz).

Composé (1.37) : l-(2-((2-((7 hloroquinoléine-4-yl)amino)éthyl)(méthyl)- amino)éWyl)-5-hydroxy-5-((phénylsulfonyl)méthyi)-3-(2 ^

lH-pyrrol-2(5H)-one citrate

Rendement 94%. Solide. Analyse élémentaire : calculé : C 50,22%, H 4,60%, N 7,10%; mesuré : C 50,09%, H 4,59%, N 7,02%. RMN H (DMSO- d ₆ , δ ppm): 2,28 (s, 3H, NCH ₃ ), 2,58 (d, 2H, ² 3 _h ,H = 15,3 Hz, 2xCtf„H _B citrate), 2,68 (d, 2H, ² J _H ,H = 15,3 Hz, 2 OW¾? citrate), 2,50-2,70 (m, 4H, 2xCH ₂ ), 3,12-3,23 (m, 4H, 2xCH ₂ ), 3,41 (m, 2H, CH ₂ ), 3,86 (d, 1H, ² J _H( H = 15,1 Hz, C/¼HBS0 ₂ ), 4,18 (d, 1H, ² J _H ,H = 15,1 Hz, CH _A JS0 ₂ ), 6,64 (d, 1H, 3JH,H = 5,4 Hz, CH quinol.), 7,06 (se, 1H, =CH lactame), 7,56-7,71 (m, 5H, 3xCH Ph + 2xCH quinol.), 7,82 (d, 2H, ³ J _H ,H = 7,5 Hz, 2 x CH Ph), 7,86 (d, 1H, H = 2,1 Hz, CH quinol.), 8,31 (d, 1H, ³ J _H ,H = 9,0 Hz, CH quinol.), 8,47 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,4 Hz, CH quinol.). RMN ¹⁹ F (DMSO-d ₆ , δ ppm): -63,3 (t, ³ J _F , _H = 10,3 Hz).

Composé (1.38) : l-(2-((2-((7 hioroqum ^' oiéine-4-yi)amino)éthyl)(méthyi a ino)éthyi)-3-(l-(éthyithio)-2,2,2-triftuoroé

pyrrol-2(5H)-one citrate

Rendement 93% (mélange ~0,85/l des deux diastéréoisomères). Solide. Analyse élémentaire : calculé : C 49,12%, H 5,12%, N 7,90%; mesuré : C 49,48%, H 5,19%, N 7,54%. Les analyses RMN sont données pour le mélange (~0,85/l) des deux diastéréoisomères. RMN H (DMSO-de, δ ppm): 1,16, 1,17 (2 x t, ³ J _H ,H = 7,5 Hz, 2 x 3H, CH£H ₂ ), 1,39 (s, 3H, CH ₃ ), 2,40 (s, 3H, NCH ₃ ), 2,58 (d, 2H, ² J _H ,H = 15,3 Hz, 2 CH„H _B citrate), 2,68 (d, 2H, ² J _H ,H = 15,3 Hz, 2xCH _A /¼? citrate), 2,68-2,87 (m, 6H, 3xCH ₂ ), 3,26-3,36 (m, 1H, CH ₂ ), 3,43-3,56 (m, 3H, CH ₂ ), 4,35-4,47 (m, 1H, CH ), 6,73 (d, 1H, ³ J _H , _H = 5,4 Hz, CH quinol.), 6,96 (se, 1H, =CH lactame), 7,62 (dd, 1H, ³ J _H ,H = 9,0 Hz, ⁴ J _H ,H = 2,1 Hz, CH quinol.), 7,86 (d, 1H, ⁴ J _H ,H = 2,1 Hz, CH quinol.), 8,36 (d, 1H, ³ J _H ,H = 9,0 Hz, CH quinol.), 8,48 (d, 1H, ³ J _H ,H = 5,4 Hz, CH quinol.). RMN ¹ F (DMSO-de, δ ppm): -67,2 (d, ³ J _F ,H = 8,2 Hz, minor), -67,5 (d, ³ J _F ,H = 8,2 Hz, major).

Composé (1.39): 5-(4-bromophényl)-l-(2-((2-((7-chloroquinoléine-4- yl)amino)éthyl)(méthyi)amino)éthyl)-3-(l~(éthyith^

hydroxy-lH-pyrrol-2(5H)-one citrate

Rendement 76% (mélange ~50/50 des deux diastéréoisomères). Solide. Analyse élémentaire : calculé : C 48,04%, H 4,39%, N 6,59%; mesuré : C 48,58%, H 4,37%, N 6,18%. Les analyses RMN sont données pour le mélange (~50/50) des deux diastéréoisomères. RMN H (DMSO-d ₆ , δ ppm): 1,19 (t, ³ J _H ,H = 7,5 Hz, 3H, C¾CH ₂ ), 2,21 (s, 3H, NCH ₃ ), 2,58 (d, 2H, ² J _H ,H = 15,3 Hz, 2 x C^H _B citrate), 2,67 (d, 2H, ² J _H ,H = 15,3 Hz, 2 x CH _A tf ₅ citrate), 2,50-2,78 (m, 6H, 3 x CH ₂ ), 2,85-2,95 (m, 1H, CH ₂ ), 3,45 (m, 3H, CH ₂ ), 4,47-4,60 (m, 1H, C CF ₃ ), 6,66 (d, 1H, ³ J _H , _H = 5,4 Hz, CH quinol.), 6,93, 6,95 (2 x se, 2 x 1H, =CH lactame), 7,17-7,22 (m, 2H, p-Br-C ₆ H ₄ ), 7,56-7,63 (m, 3H, 2xCH p-Br-C ₆ H ₄ + CH quinol.), 7,86 (m, 1H, CH quinol.), 8,34 (d, 1H, ³ J _H ,H = 9,0 Hz, CH quinol.), 8,48 (d, 1H, ³ J _HFH = 5,4 Hz, CH quinol.). RMN ¹⁹ F (DMSO-d ₆ , δ ppm): -67,1 (d, ³ J _F , _H = 8,2 Hz), -67,5 (d, ³ J _F;H = 8,2 Hz). SMHR (LC/MS) calculé pour C28H30&CIF3N4O2S (base libre) m/z 657,0872, mesuré 657,0908.

E/Protocoie général de mesure des activités biologiques

SYBR Green I : N,'N' im thyl-N-[4-[(E)-(3-métoyl-l,3-benzo^ ylidene) et yl]-l-phényi-quinoiém ^' -l-iu -2-yl]-N-propylpro

Les tests d'efficacité antiparasitaire sont réalisés in vitro. Les clones (W2 : chloroquino résistant, Dd2 : chloroquino résistant et 3D7 : chloroquino sensible) de Plasmodium falciparum ont été achetés auprès de MR4 (Malaria Reagents for Research, Atlanta, Etats-Unis) et choisis selon leur sensibilité ou résistance à la chloroquine. Les parasites ont maintenus en culture continue en présence de globules rouges humains de groupe A+, de RPMI 1640 complété en hypoxanthine et tamponné à pH=7,2, avec 10% d'ALBUMAX. Les parasites sont synchronisés en forme trophozoites jeunes juste avant le début du test. Une suspension homogène de globules rouges parasités à un hématocrite de 5% et une parasitémie de 0,5% est déposée dans les puits d'une plaque de 96 puits dans un volume de 175 microlitres. Des dilutions d'ordre deux de la substance à tester sont préparées en volume de 25 microlitres et ajoutées dans les puits. La plaque est immédiatement incubée à 37°C, en atmosphère humide et pression de C0 ₂ contrôlée à 5%. L'incubation est maintenue sans changement pendant 72 heures, puis la plaque est directement congelée à -20°C pendant au moins 1 heure. La plaque est ensuite rapidement décongelée, et 100 microlitres de chaque puits sont prélevés et transférés dans une plaque identique neuve. Une dilution de SybGreen réalisée en tampon de lyse est déposée dans chaque puits. Après agitation 10 minutes à l'obscurité, la lecture est réalisée grâce à un spectrofluorimètre. Les données sont transférées via un fichier Excel dans une base de donnée et analysées par rapport aux courbes standards et aux témoins de croissance parasitaires. Les dosages sont réalisés en triplicata et des contrôles de qualité sont inclus dans chaque plaque. Les résultats sont présentés dans le TABLEAU 4 ci-dessous.

Les CI ₅₀ sont exprimées en nM ; IR = indexes de résistance

TABLEAU 4

Composés CI50 (W2) CIso (Dd2) CIso (3D7) IR IR testés (W2/ 3D7) (Dd2/

3D7)

Choroquine ~ 635 ~ 374 - 25 - 25,2 ~ 15,0

1.2 110 ± 6 133 107 1,0 1,2

1.3 210 ± 22 272 ± 51 102 2,0 2,7

1.4 810 / 297 2,7 /

1.5 302 ± 43 / 351 ± 147 0,9 /

1.6 391 339 ± 13 273 ± 43 1,4 1,2

1.8 796 / 800 1,0 /

1.9 391 410 335 ± 50 1,1 1,2

1.10 391 506 499 ± 51 0,8 1,0

1.11 391 304 ± 80 275 ± 6 1,4 1,1

1.12 55 ± 18 / 47 ± 6 1,2 /

1.13 360 ± 39 / 75 ± 7 4,8 /

1.14 211 ± 52 / 89 ± 12 2,3 /

1.20 283 ± 8 155 141 2.0 1.1

1.21 226 ± 43 / 180 ± 28 1.2 1

1.22 413 / 377 1,1 /

1.23 73 ± 23 / 56 ± 5 1,3 1

1.24 496 ± 72 / 58 ± 6 8,6 1

1.25 667 / 351 1,9 1

1.26 298 / 270 1,1 1

1.27 266 ± 11 / 168 ± 28 1,6 I