【명세서]

【발명의 명칭】

신규한 1H-피라졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 【기술분야】

관련 출원 (들)과의 상호 인용

본 출원은 2017년 7월 12일자 한국 특허 출원 제 10-2017-0088679호 및 2018년 7월 9일자 한국 특허 출원 제 10-2018-0079611호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며， 해당 한국 특허 출원들의 문헌에 개시된 모든 내용은 본 명세서의 일부로서 포함된다. 본 발명은 BTK(Bruton ' s Tyros ince Kinase) 저해제로서 유용한 신규한 1H-피라졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

【배경기술】

BTK(Bruton ' s Tyros ince Kinase)와 ITK( Inter leukin-2 Tyros ine

Kinase)는 Tec(tyrosine kinase expressed in hepatocel lul ar carcinoma) , RLK(Rest ing Lymphocyte Kinase) 및 BMX( Bone— Marrow tyrosine kinase gene on chromosome X)와 함께 TEC 계열의 수용체를 가지지 않는 티로신 키나아제의 일종으로 다양한 면역 반응에 작용한다.

BTK는 초기 B-세포의 발달뿐만 아니라 성숙한 B-세포 활성화, 신호전달 및 생존의 조절제로서 기능한다. 상기 B-세포는 항원제시 세포 (ant igen-present ing cel l )의 표면에 붙어 있는 항원을 인지하는 B 세포 수용체 (B cel l receptor ; BCR)에 의해 신호가 전달되고 성숙한 항체 생성 세포로 활성화된다. 그러나, BCR에 의한 비정상적인 신호 전달은 비정상적인 B-세포 증식 및 병리학적 자가항체의 형성을 야기하게 되고， 이에 따라 암， 자가면역 및 /또는 염증성 질환을 유도할 수 있다. 따라서， 비정상적인 B-세포의 증식에서， BTK가 결핍되는 경우 BCI^l ^' 의한 신호 전달이 차단될 수 있다. 이에 따라， BTK의 저해는 B-세포 매개 질병 과정을 차단할 수 있어， BTK 저해제의 사용은 B-세포 매개 질병의 치료를 위한 유용한 접근일 수 있다. 또한， BTK는 B-세포 외에도 질병과 관련될 수 있는 다른 세포들에 의해서도 발현될 수 있다. 일 예로， BTK는 골수 세포에서 Fc-감마 신호전달의 중요 구성 성분으로， 비만 세포 (mast cell)에 의해 발현된다. 구체적으로 BTK-결핍 골수 유도된 비만 세포는 손상된 항원 유도된 탈과립을 나타내어， BTK 활성의 저해는 알레르기 및 천식과 같은 병리학적인 비만 세포 반응을 치료하는 데 유용한 것으로 알려져 있다 (Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261). 또한， BTK 활성이 없는 XLA 환자의 단핵구는 자극에 뒤따르는 TNF 알파 생성이 줄어들어， BTK 저해제에 의해 TNF 알파 매개 염증을 억제할 수 있음이 알려져 있다 (Horwood et al . J. Exp. Med. 197:1603， 2003 참조).

ITK는 Τ세포 뿐만 아니라 ΝΚ 세포와 mast세포에서 발현되며， IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 및 IL-17과 같은 중요한 사이토 카인의 생산 및 T- 세포 증식에 중요한 역할을 한다 (Schaeffer et al . Nat. I圆 une 2001,2, 1183； Fowell et al . I隱 unity, 1999, 11， 399). T 세포는 TCR 신호전달에 의하여 활성화 되며 활성화된 T세포는 염증성 사이토카인 생성， B 세포 및 마크로파지를 활성화 시켜 RA와 같은 자가면역 질환을 유발한다 (Sahu N. et al. Cur r Top Med Chem. 2009， 9， 690). 기존에는 T세포가 Thl 세포로 활성화되어 RA 질환이 유발되는 것으로 알려졌으나 최근에 Thl 세포뿐만 아니라 Thl7/Treg가 RA의 병인으로 작용된다고 보고되었다 ( J Lei e J. et al. Arthritis Rheum. 2010, 62, 2876) . 또한 ITK는 기존에 천식 등 면역치료 약물 타겟으로 개발된 사례가 있으나 RA 치료제로 개발된 사례는 없다 (Lo H. Y Expert Opin Ther Pat. 2010， 20， 459). 하지만 최근 ITK-/- 마우스를 통하여 Thl7과 Treg 세포를 발생을 조절하는 것이 보고되어 RA 치료 타겟으로 층분한 가능성을 가지고 있다 (Gomez-Rodriguez J. et al . J. Exp. Med. 2014, 211, 529). ITK 저해제 PRN694을 이용한 연구에서， RA 질환의 대표적 염증성 사이토카인인 TNF- α가 감소하는 연구 등이 보고되어 ITK 저해를 통하여 Thl7 발현을 조절하여 RA 치료제로 개발 가능성을 확인할 수 있었다 (Zhong Y . ey al . THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 2015 , 290 , 5960) . 현재 BTK 및 ITK를 이중 저해하는 물질로 개발된 사례는 없으나, BTK 저해제로서， TO2008/039218은 4-아미노피라졸로 [3 , 4-d]피리미디닐피페리딘 유도체를 개시한 바 있으며， W02015/061247은 피리딘， 피리미딘, 피라진 및 피리다진 화합물과 같은 헤테로 화합물을 개시한 바 있으며， W02014/055934는 피리미디닐페닐아크릴아미드 유도체를 개시한 바 있다. ITK 저해제로서 W02005/066335은 아미노벤즈이미다졸， W02005/056785은 피리돈， W02002/0500기은 아미노싸이아졸 유도체를 개시하였으며， 최근에 W02014/036016는 벤즈이미다졸 유도체를 개시한 바 있다. 이에 본 발명자는， 신규 화합물을 연구한 결과, 현재까지 보고된 BTK, ITK 저해제와는 상이한 화학 구조를 가진 화합물이 우수한 BTK 및 ITK 이중 활성 저해 효과를 가짐^ 확인하여 본 발명을 완성하였다. 본 발명에 속하는 화합물들은 주로 그 자체로 BTK 및 ITK 저해 활성을 가지나， 체내에 흡수된 후 특수한 체내 환경에 의해 혹은 대사과정의 산물 등이 효능제로서 약리작용을 나타낼 가능성도 배제하지는 않는다.

【발명의 내용】

【해결하려는 과제】

본 발명은 BTK 저해제로서 유용한 1H-피라졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하기 위한 것이다.

【과제의 해결 수단】

상기 과제를 해결하기 위하여， 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

[화학식 1]

X 는 결합， 또는 이고，

Y는 결합, 0， NH, COO, C0NH, 또는 C0NC0(C ₂ - ₄ 알케닐)이고

¾은 수소， 할로겐， d- ₄ 알킬， 하이드록시로 치환된 d- ₄ 알킬， C ₂ - ₄ 알케닐， 시아노， 또는 L-R'이고，

여기서, L은 결합， NH, d-4 알킬렌， 또는 C ₂ - ₄ 알케닐렌이고; R'는

C ₆ -io 아릴， 피라졸릴， 티오페닐， 또는 티아 일이고，

R'는 비치환되거나， 또는 할로겐， C _M 알킬， d- ₄ 할로알킬， 테트라하이드로피라닐， d- ₄ 알킬로 치환된 피페리디닐， -(d- ₄ 알킬렌) -N(d- 4 알킬 )2， - (Ci-4 알킬렌) -피를리디닐, 또는 알킬렌) -몰폴리노로 치환되고，

¾는 할로겐， d- ₄ 알킬， C ₆ - ₁₀ 아릴， 또는 N 및 0로 구성되는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 1개 또는 2개 포함하는 C ₄ - ₁₀ 헤테로아릴이고， ᅳ

여기서， ¾는 비치환되거나， 또는 할로겐， 또는 C ₃ - ₆ 사이클로알킬로 치환되고,

¾는 수소， 할로겐 , 또는 d- ₄ 알콕시이고，

R4는 C ₂ - ₄ 알케닐， 또는 C ₂ - ₄ 알키닐이다. 바람직하게는， γ는 결합， 0， NH , COO , C0NH , 또는 C0NC0(CH=C¾ )이다. 바람직하게는， ¾은 수소， 브로모， 클로로， 아이오도， 메틸， 에틸， 하이드록시메틸， 비닐， 시아노， 또는 -L-R '이고，

여기서， L은 결합， NH , CH ₂ , CH=CH , 또는 CH=CHCH ₂ 이고，

R '는 비치환되거나， 또는 플루오로로 치환된 페닐; 비치환된 티오페닐; 메틸로 치환된 티아졸일; 비치환되거나， 또는 메틸， 디플루오로메틸， 테트라하이드로피라닐， 메틸피페리디닐， 디메틸아미노에틸， 피를리디닐에틸， 또는 몰폴리노에틸로 치환된 피라졸일이다. 바람직하게는， R ₂ 는 브로모, t ert-부틸， 비치환된 페닐, 사이클로프로필로 치환된 피라졸일， 비치환된 벤조옥사졸일， 할로겐으로 치환된 벤조옥사졸일， 비치환된 디하이드로벤조디옥시닐， 비치환된 피리디닐， 또는 플루오로로 치환된 피리디닐이다. 바람직하게는， ¾는 수소， 플루오로 , 클로로， 또는 메록시이다. 바람직하게는， ¾는 — CH=C¾ , -C(CH ₃ )=C¾ , -C≡CH , 또는 - C≡CC¾아다. 또한， 본 발명의 화합물은 염， 특히 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산부가염과 같이， 당업계에서 통상적으로 사용되는 염을 제한 없이 사용할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염''이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 상기 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며， 무기산으로는 염산， 인산, 황산， 질산， 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산， P-를루엔술폰산， 아세트산， 트리플루오로아세트산， 말레인산 (maleic acid)， 숙신산， 옥살산， 벤조산， 타르타르산, 푸마르산 (fumaric acid), 만데르산， 프로피은산 (propionic acid) , 구연산 (citric acid) , 젖산 (lactic acid) , 글리콜산 (glycol 1 ic acid), 글루콘산 (gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산， 글루타르산 (glutaric acid) , 글루쿠론산 (glucuronic acid) , 아스파르트산， 아스코르브산， 카본산， 바닐릭산， 요오드화수소산 (hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며， 이들에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 상기 염은 염산염일 수 있다. 또한， 염기를 사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로 허용가능한 금속염을 얻을 수 있다. 예를 들어， 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고， 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발， 건조시켜 약학적으로 허용가능한 금속염을 얻을 수 있다. 이때 금속염으로서， 특히 나트륨염， 칼륨염 또는 칼슴염을 제조하는 것이 바람직하다. 그외 약학적으로 허용가능하지 않은 화학식 1로 표시되는 화합물의 염 또는 용매화물은， 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염， 또는 용매화물 제조에서 중간체로 이용할 수 있다. 또한， 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은， 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 수화물 등의 용매화물 및 가능한 모든 입체 이성질체를 제한없이 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물 및 입체 이성질체는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 제조할 수 있다. 또한， 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 결장 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며， 결정 형태로 제조될 경우 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 대표적인 예는 다음과 같다:

1) 1-(3_(4-아미노 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘-

1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-온，

2) 1-(3-(4-아미노 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘- 1-일)피페리딘— 1-일)프로프 -2-인 -1-온，

3) 1— ( 4- ( 4-아미노— 3- ( 4-페녹시페닐) - 1H-피라졸로 [ 4， 3— c ]피리딘— 1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1-온，

4) 1-(4-(4-아미노 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4, 3_c]피리딘- 1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-인— 1-온，

5) 1-(3-(4-아미노 -7-아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로

[4 , 3-c]피리딘 -1-일 )피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔— 1-온 ,

6) 1-(3-(4-아미노 -7-벤질 -3-(4-페녹시페닐) -1H—피라졸로 [4, 3-c] 피리딘 -1-일)피페리딘— 1-일 )프로프 -2-엔 -1-온，

7) 1-(3-(4-아미노 -7-( 1-메틸 -1H-피라졸 -4-일 )-3-(4-페녹시페 닐) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1-온，

8) 1- ( 6- ( 4-아미노 -7- ( 1-메틸 - 1Hᅳ피라졸 -4-일) -3- ( 4-페녹시페 닐) -1H-피라졸로 [4， 3-c ]피리딘 -1-일 )-2-아자바이사이클로 [2.2. 1]헵탄 -2-일 ) 프로프 -2-엔 -1-온，

9) 1-(3ᅳ (4-아미노 -7-클로로 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1-온，

10) 1-(3ᅳ (4-아미노 -7-브로모 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4， 3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1-온，

11) 1-(3ᅳ (4-아미노 -3-(4-페녹시페닐 )-7-페닐 -1H-피라졸로 [4 , 3-c] 피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-은，

12) 1-(4-(4-아미노 -7-아이오도 -3ᅳ (4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔— 1-온，

13) 1-(4ᅳ (4-아미노 -7-( 1-메틸 -1H-피라졸 -4-일) -3-(4-페녹시페 닐 )-1Η-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1-온，

14) (E)-l-(3-(4-아미노 -7-(4-플루오로스티릴 )-3-(4-페녹시페닐 ) - 1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1-온 ,

15) (E)-l-(4-(4-아미노-그 (4-플루오로스티릴 )-3-(4-페녹시페닐) - 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일 )피페리딘 -1—일 )프로프 -2-엔 -1-온，

16) (R)-l-(3-(4-아미노 -7-아이오도 -3— (4-페녹시페닐) -1H-피라졸 로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1-온，

17.) (E)ᅳ 1-(3ᅳ(4-아미노 -3-(4-페녹시페닐) -7-(3-페닐프로프 -1-엔 일) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일 )피페리딘 -1-일)프로프 -2—엔 -1-온，

18) (R)-4-( l-( l_아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H-피라졸로

[4 , 3-c]피리딘 -3-일) -N (피리딘 -2-일)벤즈아미드，

19) (R)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -7-클로로- 1H-피라졸로 [4 , 3-c ]피리딘 -3-일) -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드，

20) (R ) -4- ( 1- ( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일 ) -4-아미노 -7-브로모- 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )— N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드， 21) (R)-4— ( 1-(1-아크릴로일피페리딘— 3—일 )-4-아미노 -7-아이오도- 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-Ν- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드，

22) (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드，

23) (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로-

1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일)— N-페닐벤즈아미드，

24) (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-브로모- 1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드，

25) (R)-4-( 1-(1-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -7-아이오도- 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일)— N-페닐벤즈아미드，

26) (R)-4-( 1-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노— 7-( 1-메틸- 1H-피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )— N—페닐벤즈아미드，

27) (R)-4-( 1-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -7- (하이드록 시메틸 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드，

28) (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 1H—피라 졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드 ,

29) (R)-4-( 1-(1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 _7_( 1H-피라 졸 -3—일 )-1Η—피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드，

30) (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노— 7-UH-피라 졸 -5-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘— 3-일 )-N-페닐벤즈아미드，

31) (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- (티오펜- 3-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N—페닐벤즈아미드 ,

32) (R)-4-( 1-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노-그 (2-메틸티 아졸 -5-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드 ,

33) (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-(1- (디플 루오로메틸 )-1Η-피라졸 -4-일) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈 아미드,

34) (R)-4- (1- ( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7_ ( 1- (테트 라하이드로 -2H—피란 -4-일 )-1Η-피라졸 -4-일) -1H-피라졸로 [4， 3_c]피리딘 -3- 일) -N-페닐벤즈아미드， 35) (R)-4-( l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-( l-( l-메 틸피페리딘 -4-일 )-1Η-피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐 벤즈아미드,

36) (R)—4- ( 1- ( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- ( 1- (2- (디 메틸아미노)에틸) -1H-피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )_N_페닐 벤즈아미드，

37) (R) -4— ( 1- ( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -7- ( 1— ( 2- (피 를리딘 -1-일)에틸) -1H-피라졸 -4-일) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘— 3-일) -N-페 닐벤즈아미드，

38) (R)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-( 1-(2-몰 폴리노에틸 )-1Η-피라졸 -4—일) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈 아미드，

39) (S)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -1H-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -3-일) -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드，

40) (R)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H-피라졸로

[4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드，

41) (R)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3—일 )-N-(4-플루오로피리딘— 2-일)벤즈아미드，

42) (R)-N-아크릴로일 -4—( 1-( 1-아크릴로일피페리딘 -3—일) -4-아미 노 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N-(4-플루오로피리딘 -2-일 )벤즈아미드 ,

43) (R)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- (페닐아미 노) -1H-피라졸로 [4，3— c]피리딘 -3-일 )-N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드，

44) (R)-4-( 1-(1-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -7-메틸 -1H- 피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드，

45) (R)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-메틸 -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3—일) -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드，

46) 4- ( 1- ( 1-아크릴로일피를리딘 -3-일) -4-아미노— 7- ( 1- (디플루오 로메틸 )-1Η-피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미 47) 4-( 1-( 1-아크릴로일피를리딘 -3-일) -4-아미노 -1H-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드，

48) 4-(4-아미노 -1-( 1-부트 -2-인오일피를리딘 -3-일 )-1Η-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드，

49) (R)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로- 1H—피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일)— 3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드，

、 50) (R)-4-(l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-아이오도-

1H—피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -3-플루오로 -N- (피리딘— 2-일)벤즈아미드，

51) 4-( l-( (6R)-2-아크릴로일— 2-아자바이사이클로 [2.2. 1]헵탄-6- 일)-4-아미노 -7-클로로 -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일) -3-플루오로 -N- (피 리딘 -2-일)벤즈아미드，

52) 4-( 1-( 1-아크릴로일아제티딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로 -1H-피 라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드，

53) (R)-4-(l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-시아노- 1H-피라졸로 [4， 3— c]피리딘 -3-일) -3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드， 54) (R)-4-(4-아미노 -1- 1-메타크릴로일피페리딘 -3일) -1H-피라졸 로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일) -3-플루오로 -N- (피리딘 -2—일)벤즈아미드，

55) (R)-4-(4-아미노 -7-클로로 -1-( 1—메타크릴로일괴페리딘 -3일) - 1H-피라졸로 [4， 3-c ]피리딘 -3-일) -3—플루오로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드，

56) (R)-4-( 1-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일)— 3-클로로 -N- (피리딘 -2—일 )벤즈아미드，

57) (R)-4-( 1-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -3-일)— 3-메특시 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드,

58) (R)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노-그클로로- ^' 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )— 3-클로로 -N- (피리딘— 2—일 )벤즈아미드 , 59) (R)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로-

1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일) -3-메특시 -N— (피리딘 -2-일)벤즈아미드，

60) 4-( 1-( 1-아크릴로일아제티딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로 -1Hᅳ피 라졸로 [ 4， 3-c ]피리딘 -3-일) -3-플루오로 -N- (피리딘— 2-일)벤즈아미드，

61) R)-l-(3-(4-아미노 -3-( 1-사이클로프로필 -1H-피라졸 -4-일아미노) - 1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1-온， 62) (R)— 1— (3-(4—아미노 -3-브로모 -IH-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일 )피 페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-온，

63) 4— ( 1-( 1-아크릴로일아제티딘 -3—일 )-4-아미노 -1H-피라졸로 [4， 3-c] 피리딘— 3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드，

64) 4-( 1-( 1-아크릴로일아제티딘 -3-일) -4-아미노-그클로로 -1H-피라졸 로 [ 4， 3-c ]피리딘 -3-일) -3-클로로 -N- (피리딘 -2—일)벤즈아미드，

65) (R)-4-( l— ( 1-아크릴로일피페리딘 -3—일 )-4—아미노 -7-아이오도 -1H- 피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -3-일) -3-클로로—N- (피리딘— 2—일)벤즈아미드，

66) (R)-4-( 1-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -그시아노 -1H-피 라졸로 [4， 3— c]피리딘— 3-일 )-3—클로로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드，

67) (R)-4-( 1-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노-그 ( 1-메틸 -1H- 피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2-일 )벤 즈아미드，

68) (R ) -4- ( 1- ( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-에틸 - 1H-피라 졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일)— 3-클로로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드，

69) (R)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -7-비닐 -1H-피라 졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드，

70) (R)-4-( 1-(1-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -7-( 1H-피라졸- 4-일) -1H-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -3-일) -3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미 드,

71) (R)-l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -N-(5-클로로벤조 [d] 옥사졸 -2-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복사미드，

72) (R)-tert-부틸 1-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H-피라 졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복실레이트，

73) (R)-l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -N-(6-브로모벤조 [d] 옥사졸 -2—일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복사미드，

74) (R)-l-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로 -N-(5-클 로로벤조 [d]옥사졸 -2-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복사미드，

75) (R)-l-( l-아크릴로일피페리딘 -3ᅳ일) -4-아미노 -N- (벤조 [d]옥사졸- 2-일 )-7-클로로 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복사미드 , 76) (R)-l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로 -N-(5-플 루오로벤조 [d]옥사졸 -2-일 )-1Η—피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복사미드，

77) (R)-l-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노— N- (벤조 [d]옥사졸- 2-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복사미드，

78) (R)-l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로 -N-페닐- 1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-카르복사미드， 및

79) (R)-l-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -7-클로로 -N-(2， 3- 디하이드로벤조 [b] [1 ,4]다옥신— 6-일) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복사 미드 또한, 본 발명은 일례로 하기 반웅식 1을 통하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할수 있다.

나머지는 앞서 정의한 바와 같다. 상기 단계 1-1은， 상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물과 N- 브로모석신이미드를 반웅시켜， 상기 화학식 1-2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 단계 1-2는， 상기 화학식 1-2로 표시되는 화합물과 A ' -OH의 화합물을 반웅시켜， 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 단계 1-3은， 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물과 2，4-디메록시벤질아민을 반웅시켜， 상기 화학식 1-4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 단계 1-4는, 상거 화학식 1- 4로 표시되는 화합물과 상기 화학식 1-5로 표시되는 화합물을 반응시켜， 상기 화학식 1-6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 단계 1- 5는， 상기 화학식 1-6으로 표시되는 화합물올 트리에틸실란과 반웅시켜 상기 화학식 1-7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 단계 1-6은, 상기 화학식 1-7로 표시되는 화합물과 R ' -C0C1의 화합물을 반응시켜， 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는단계이다. 상술한 각 단계의 제조 방법을 후술할 실시예에서 보다 구체화할 수 있다. 또한， 본 발명은 일례로 하기 반웅식 2를 통하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 하기 반웅식 2는 상기 반웅식 1과 유사하나 치환기를 도입하는 순서가상이한 반웅이다.

나머지는 앞서 정의한 바와 같다.

상기 단계 2-1 및 2— 2는， 각각 반웅식 동일하다. 상기 단계 2-3은, 반응식 1의 단계 1-4에 대웅되는 것으로， 상기 화학식 2-3으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 2-4로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 2-5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 단계 2-4는， 반웅식 1의 단계 1-2에 대웅되는 것으로， 상기 화학식 1-5로 표시되는 화합물과 A ' -OH의 화합물을 반웅시켜， 상기 화학식 2-6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 단계 2-5 및 2-6는， 각각 반웅식 1의 단계 1-5 및 1-6과 동알하다. 상술한 각 단계의 제조 방법을 후술할 실시예에서 보다 구체화할 수 있다. 또한， 본 발명은 일례로 ¾이 수소가 아닌 경우에는， 하기 반웅식

3을 통하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.

[반응식 3]



나머지는 앞서 정의한 바와 같다. 상기 단계 3-1， 3—2， 3-3 , 및 3-4는， 각 반웅 물질의 ¾이 치환되어 있자 않다는 점을 제외하고는 각각 반웅식 1의 단계 1-1， 1-2 , 1-3 및 1- 4와 동일하다. 상기 단계 3-5는， 상기 화학식 3-6으로 표시되는 화합물과 N—아이오도석신이미드를 반웅사켜 상기 화학식 3-7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 단계 3-6은 상기 화학식 3-7로 표시되는 화합물과 ¾을 치환시킬 수 있는 화합물을 반웅시켜 상기 화학식 3-8로 표시되는 화합물올 제조하는 단계이다. 상기 ¾을 치환시킬 수 있는 화합물로는， - ZnBr , Ri-B(0H) _{2 )} 또는 -(Β0 ₂ (: ₆ Η ₁₂ )을 들 수 있다. 상기 단계 3-7 및 3-8은， 각각 반웅식 1의 단계 1-5 및 1-6과 동일하다. . 상술한 각 단계의 제조 방법을 후술할 실시예에서 보다 구체화할 수 있다. 또한， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염， 수화물， 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 하는 ΒΤΚ 저해 작용이 유익한 자가 면역 질환 또는 암의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 이때 상기 자가 면역 질환은 류마티스 관절염， 전신 흥반성 낭창， 소아기 당뇨병， 건선， 아프타구내염， 만성 갑상선염， 일부 후천성 재생불량성 빈혈， 일차성 간경변， 궤양성 대장염， 베체씨병， 크론씨병， 실리코시스， 아스베스토시스， 쇼그렌증후군， 길리안—바레증후군, 피부근염， 다발성 근염， 다발성 경화증， 자가면역성 용혈성 빈혈， 자가면역성 뇌척수염， 중증 근무력증， 그레이브씨 갑상선 항진증， 결절성 다발성 동맥염， 강직성 척추염, 섬유조직염， 측두동맥염， 월슨병， 천식， 또는 판코니증후군이고，

상기 암은 혈액암， 결절외변연부 B-세포림프종， 교모세포종， 림프형질세포성 림프종， 급성골수성 백혈병， . 마크로글로불린혈증， B세포림프종， 만성림프구성백혈병， 소포성림프종， 비호치킨스림프종， 미만성 큰 B세포림프종， 털세포백혈병， 외투막세포림프종， 교모세포종， 방광암， 췌장암, 난소암， 대장암， 신장암， 위암， 이행상피암， 유암종， 유방암， 비소세포성 폐암， 또는 다발성 골수종일 수 있다. 본 발명의 용어 "예방' '은 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 발생， 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고， "치료 ¹ '는 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다. 본 발명의 약학적 조성물은 표준 약학적 실시에 따라 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 담체， 보조제 또는 회석액 등의'첨가물을 함유할 수 있다. 적당한 담체로는 예를 들어， 생리식염수， 폴리에틸렌글리콜， 에탄을， 식물성 오일 및 아이소프로필미리스테이트 등이 있고， 희석액으로는 예를 들어 락토즈， 덱스트로즈， 수크로즈， 만니를， 솔비를， 셀롤로즈 및 /또는 글리신 등이 있으나， 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한， 본 발명의 화합물들은 주사 용액의 제조에 통상적으로 사용되는 오일， 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 또한， 국소 작용을 위해 본 발명의 화합물을 연고나 크림으로 제형화할 수 있다. 본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중， 질병의 정도， 약물의 형태， 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만， 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나， 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물을 1일 0.0001 내지 100 mg/kg (체중)， 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg (체중)으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 투여 방법에 따라， 상기 약학적 조성물은 본 발명의 화합물을 0.001 내지 99 중량 %， 바람직하게는 0.01 내지 60 중량 % 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 쥐， 생쥐， 가축 및 인간 등을 비롯한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데， 예를 들어, 경구， 직장 또는 정맥， 근육， 피하， 자궁내 경막 또는 뇌혈관 ( intracerebroventr i cul ar ) 주사에 의해 투여될 수 있다. 【발명의 효과】

본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 약학적으로 허용 가능한 염， 수화물， 용매화물 또는 이성체는， 카이네이즈 저해 작용이 유익한 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

【발명을 실시하기 위한 구체적인 내용】

이하， 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단， 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐， 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 실시예 1: 1-(3-(4-아미노 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1-은의 제조

단계 1-1: 3-브로모 -4-클로로 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘의 제조

4-클로로 -1Hᅳ피라졸로 [4, 3-c]피리딘 ( 1.0 g, 1.0 eq)를 아세토나이트릴 (20.0 mL)에 녹인 후에， 실은에서 N-브로모석신이미드 ( 1.2 g _; 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 80 ^° C에서 2시간 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 실리카겔 패드를 이용해서 필터해준 다음, 감압 농축하여 표제 화합물 1.2 g (수율 79.3%)을 수득하였다. 단계 1-2： tert-부틸 3-(3-브로모 -4-클로로 -1H-피라졸로 [4,3- c]피리 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조

tert-부틸 3-하이드록시피페리딘 -1-카르복실레이트 ( 1.9 g , 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (65.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 트리페닐포스핀 (2.4 g 1.0 eq)를 가하고 0 ^° C에서 디이소프로필 아자디카르복실레이트 ( 1.8g, 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 10분 동안 반웅시 ¾ 다음, 단계 1-1로 수득한 3-브로모 -4-클로로 -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 ( 1.4 g, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1일 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 1.9 g (수율 77. 1%)을 수득하였다. 단계 1-3: tert-부틸 3-(3-브로모 -4-((2，4-디메톡시벤질)아미노 )-1Η- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조

단계 1-2로 수득한 tert-부틸 3-(3-브로모 -4-클로로 -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1—일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (1.7 g, 1.0 eq)를 아세토나이트릴 (10.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 2,4-디메톡시벤질아민 (3.0 mL, 5.0 eq), 디아이소프로필에틸아민 (3.4 mL, 5.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 80 ^° C에서 2일 동안 반웅시킨 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 0.5 g (수율 23.9%)을 수득하였다. 단계 1-4: tert-부틸 3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노 )-3-(4- 페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조

단계 1-3으로 수득한 tert-부틸 3-(3-브로모 -4-((2，4- 디메톡시벤질)아미노 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (350.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산 (12.5 mL), 물 (2.5 mL)에 녹인 후에, 실온에서 (4-페녹시페닐)보론산 (171.3 mg, 1.25 eq), [1，1'- 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(46.9 mg, 0.1 eq) , 탄산칼륨 (442.6 mg, 5.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 80 ^° C에서 3시간 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄을 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 152.0 mg (수율 37.3%)을수득하였다. 단계 1-5： 3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리딘 -3-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3- c]피리 -4-아민의 제조

단계 1-4로 수득한 tert-부틸 3-(4-((2，4-디메록시벤질)아미노 )-3- (4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피라딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (150.0 mg, 1.0 eq)를 트리플루오로아세트산 (3.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 트리에틸실란 (75.2 uL, 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 80 ^° C에서 2시간 동안 반웅시킨 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 넣어준 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 화합물을 정제 없이 흔합물 상태에서 다음 반웅에 사용하였다. 단계 1-6: 1-(3-(4-아미노 3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리 -1-일)피페리딘— 1-일 )프로프 -2-엔 -1-온의 제조

단계 1-5로 수득한 3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘—4-아민 (40.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (4.0 mL), 물 (1.0 mL)에 녹인 후에， 0 ^° C에서 탄산수소나트륨 (17.4 mg, 2.0 eq) , 아크릴로일 클로라이드 (10.2 uL, 1.2 eq)를 가하였다. 반웅물을 0 ^° C에서 10분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄을 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 9.4 mg (수율 13.4%)을수득하였다.

¾ 丽 (500 MHz, CDCls): 7.60-7.57(m, 2H), 7.40(t, 2H), 7.34(1; , 1Η), 7.19(t, 1H), 7.14(d, 2H) , 7.06(d, 2H), 7.05(d, 2H), 6.68-6.67(m, 1H), 6.19-6.14(m, 1H)， 5.77— 5.70(m, 1H)， 4.92-4.90(m, 1H) , 4.56-4.52(m, 1H), 4.42-4.25(m, 2H) , 4.09-4.02(m, 1H) , 3.22-3.17(m, 1H), 2.78-2.75(m, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H), 1.81-1.62(m, 1H)

MS M/z: 440.38 [m+1] 실시예 2: l-(3-(4-아미노 -3-(4—페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -1—일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-인 -1-온의 제조

상기 단계 1-5로 수득한 3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리딘 -3—일) -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -4-아민 (44.0 mg, 1.0 eq)과 프로피오닐 클로라이드 (18.4 mg, 2.0 eq)를 실시예 1의 단계 1—6과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 9.0 mg (수율 37.4%)을 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ): 7.65-7.56(m, 3H) , 7.42-7.39(m, 3H), 7.21(t, 1H), 7.14(d, 2H), 7.09(d, 2H), 6.76(d, 1H), 4.82-4.79(m, 1H), 4.59-4.53 (m, 1H), 4.47-4.09(m, 1H), 4.38-4.33(m, 1H), 3.81-3.76(m, 1H), 3.33-3.28(m, 1H) , 3.26-3.19 (m, 1H), 2.43-2.37(m, 1H), 2.32-2.24(m, 1H), 1.82-1.68(m, 1H)

MS M/z: 438.36 [m+1] 실시예 3: l-(4— (4-아미노 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4，3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-온의 제조

단계 3-1: 3-브로모 -N-(2,4—디메특시벤질 )-1Η-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -4-아민의 제조

단계 1-1에서 수득한 3-브로모 -4-클로로 -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 (3.0 g, 1.0 eq)를 아세토나이트릴 (120.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 2，4-디메록시벤질아민(9.7 mL, 5.0 eq) , 디아이소프로필에틸아민 (11.0 mL, 5.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 8C C에서 1일 동안 반웅시킨 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 2.7 g (수율 56.5%)을 수득하였다. 단계 3-2: N-(2,4-디메특시벤질 )-3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4，3- c]피리 -4-아민의 제조

단계 3-1로 수득한 3-브로모 -N-(2,4-디메록시벤질 )-1Η-피라졸로 [4，3- c]피리딘 -4-아민 (1.0 g, 1.0 eq)를 1，4-디옥산 (12.5 mL) , 물 (2.5 mL)에 녹인 후에， 실온에서 (4-페녹시페닐)보론산 (0.7 g, 1.25 eq), [Ι,Ι'- (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (II)(0.2 g, 0.1 eq), 탄산칼륨 (1.1 g, 3.0 eq)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 100 ^° C에서 20분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 =

1:1)로 정제하여 표제 화합물 0.3 g (수율 21.0%)을 수득하였다. 단계 3-3: tert-부틸 4-(4-((2，4-디메톡시벤질)아미노 )-3-(4- 페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일 )피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조

tert-부틸 4-하이드록시피페리딘 -1-카르복실레이트 (166.8 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 mL)에 녹인 후에， 0 ^° C에서 트리페닐포스핀 (217.4 mg, 1.5 eq), 디이소프로필 아자디카르복실레이트 (163.2 uL, 1.5 eq)를 가하였다. 반웅물을 0 ^° C에서 10분 동안 반웅시킨 다음， 단계 3-2로 수득한 N-(2,4-디메톡시벤질 )ᅳ3-(4- 페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -4-아민 (250.1 mg, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1일 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 158.0 mg (수율 45.0%)을 수득하였다. 단계 3-4： 3-(4-페녹시페닐 )-1- (피페리딘 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3- c]피리 -4-아민의 제조

단계 3-3으로 수득한 tert-부틸 4— (4-( (2，4-다메톡시벤질)아미노 )-3— (4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 ( 150.0 mg, 1.0 eq)를 트리플루오로아세트산 (3.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 트리에틸실란 (75.2 uL , 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 8CTC에서 2시간 동안 반웅시킨 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 넣어준 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 화합물을 정제 없이 흔합물 상태에서 다음 반웅에 사용하였다. 단계 3-5: 1-(4-(4-아미노 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-온의 제조

단계 3-4로 수득한 3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리딘 -4-일) -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -4-아민 (40.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (4.0 mL), 물 (1.0 mL)에 녹인 후에， 0 ^° C에서 탄산수소나트륨 (17.4 mg, 2.0 eq)， 아크릴로일 클로라이드 (16.9 uL, 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 0 ^° C에서 10분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 2.3 mg (수율 5.0%)을수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 7.72(d, 2H), 7.66-7.60(m, 2H), 7.46-

7.39(m, 2H), 7.28-7.01(m, 6H)， 6.38(dd, 1H) , 6.24(d, 1H), 5.77(d, 1H), 4.73-4.71(m, 1H), 4.32— 4.29(m, 1H), 3.48-3.30(m, 2H), 3.05— 3.01(m, 1H) 2.35-2.08(m, 3H) , 1.34-1.29(m, 1H)

MS M/z: 440.38 [m+1] 실시예 4: l-(4-(4-아미노 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-인 -1-은의 제조

상기 단계 3-4로 수득한 3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리딘 -4-일) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -4-아민 (44.0 mg, 1.0 eq)과 프로피오닐 클로라이드 (18.4 mg, 2.0 eq)를 실시예 1의 단계 1-6과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 8.4 mg (수율 40.0%)올 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 7.71(d, 1H)， 7.67-7.63(m, 2H) , 7.46- 7.40(m, 2Η), 7.27(d, 1H) , 7.22-7.09(m, 5H), 4.64-4.59(m, 2H), 3.56— 3.48(m, 2H), 3.31-3.24(m, 1H), 2.32-2.08 (m, 4H), 1.42-1.28(m, 1H)

MS m/z: 438.36 [m+1] 실시예 5: 1-(3-(4-아미노 -7-아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-온의 제조

단계 5-1: tert—부틸 3-(4-((2，4-디메록시벤질)아미노 )-그아이오도- 3-(4-페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일 )피페리딘 -1- 카르복실레이트의 제조

단계 1-3으로 수득한 tert-부틸 3-(3-브로모 -4-((2，4- 디메록시벤질)아미노 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (560.0 mg, 1.0 eq)를 포름아미드 (400.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 N-아이오도석신이미드 (198.2 mg, 1.0 _e q)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 1시간 동안 반웅시킨 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 536.0 mg (수율 80.0%)을 수득하였다. 단계 5-2： 7-아이오도 -3-(4-페녹시페닐 )-1- (피페리딘 -3-일 )-1Η- 피라졸 [4， 3-c]피리딘 -4-아민의 제조

단계 5-1로 수득한 tert—부틸 3_(4-((2，4—디메록시벤질)아미노 )-7— 아이오도ᅳ 3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (130.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산 (1.7 mL), 트리에틸실란 (54.4 uL, 2.0 eq)을 실시예 3의 단계 3-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 5-3: 1-(3— (4—아미노 -7-아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1H- 피라졸 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )프로프—2-엔 -1-은의 제조

단계 5-2로 수득한 7-아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리딘 -3-일) - 1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -4-아민 (86.9 mg, 1.0 eq) , 탄산수소나트륨 (14.3 mg, 1.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (13.8 uL, 1.0 eq)를 실시예 3의 단계 3-5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 5.0 mg (수율 5.2%)을 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.02(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.46-7.39(m, 2H), 7.18(t, 1H), 7.14(d, 2H), 7.06(d, 1H) , 6.85-6.74(m, 1H)， 6.23- 6.15(m, 1H), 5.78-5.67(m, 1H)， 4.43-4.41(m, 1H) , 4.35-4.31(m, 1H), 4.16-4.12(m, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.55-3.45(m, 1H), 3.11— 3.02(m, 1H) 2.40— 2.21(m, 1H) , 2.10-2.45(m, 1H), 1.78-1.60(m, 1H)

MS m/z: 566.37 [m+1] 실시예 6: l-(3-(4-아미노 -7-벤질 -3-(4-페녹시페닐) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2—엔 -1-온의 제조

단계 6-1: tert-부틸 3-(7-벤질 -4-((2，4-디메록시벤질)아미노 )-3-(4- 페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조

단계 5-1로 수득한 tert-부틸 3-(4-((2,4-디메특시벤질)아미노 )-7- 아이오도 -3- -페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일 )피페리딘 -1- 카르복실레이트 (200.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0X30.3 mg, 0.1 eq), 벤질징크 브로마이드 (0.8 mL, 1.5 eq)를 가하였다. 마이크로웨이브 반응기를 사용해서 100 ^° C에서 10분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다윰 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 86.0 mg (수율 45.6%)을 수득하였다. 단계 6-2： 7-벤질 -3-(4-페녹시페닐 )-1— (피페리딘 -3-일 )-1Η- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -4-아민의 제조

단계 6-1로 수득한 tert-부틸 3-(7—벤질 - ⁴ _( ( ² ， ⁴ - 디메록시벤질)아미노) -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 ( 1.7 mL)와 트리에틸실란 (35. 1 uL, 2.0 eq)를 실시예 3의 단계 3-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 6-3: 1-(3-(4-아미노 -7-벤질 -3-(4—페녹시페닐) -1H- -1-일 )프로프 -2-엔 -1-온의 제조

단계 6-2로 수득한그벤질 -3-C4-페녹시페닐) -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -4-아민 1(52.3 mg, 1.0 eq) , 탄산수소나트륨 (9.2 mg, 1.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (8.9 uL , 1.0 eq)를 실시예 3의 단계 3- 5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 15.0 mg (수율 25.7%)을 수득하였다. ¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 7.65— 7.62 (m, 2H), 7.57-7.42(m, 2H) , 7.33-7.27(m, 2H), 7.23-7.18(m, IH), 7.17-7.07 (m, 4H), 6.81-6.76(m, IH), 6.31(d, IH), 5.82(d, IH), 4.62-4.60(m, IH), 4.48-4.39(m, IH) , 4.35- 4.22(m, IH), 4.06-3.98(m, IH)， 3.69-3.64(m, IH) , 3.15-3.07(m, IH), 2.81-2.76(m, IH)

MS m/z: 530.49 [m+1] 실시예 7: l-(3-(4-아미노 -7-(1-메틸 -IH-피라졸 -4-일) -3-(4- 페녹시페닐) -IH-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1- 은의 제조

단계 7-1: tert-부틸 3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노 )-7-(1-메틸- 1H-피라졸로 -4-일 )-3-(4-페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1- 일)피

단계 5-1로 수득한 tert-부틸 3-(4-((2，4-디메특시벤질)아미노 )-7- 아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (200.0 mg, 1.0 eq)를 1，4-디옥산(54.2 mL), 물 (10.8 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1-메틸 -4-(4,4，5，5-테트라메틸 -1,3,2-디옥사보로란 -2- 일 )- 1-피라졸(81.9 mg, 1.5 eq)， [1，1'— 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (10(19.2 mg, 0.1 eq) , 탄산칼륨 (108.9 mg, 5.0 eq)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 130 ^° C에서 10분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 155.0 mg (수율 83.3%)을 수득하였다. 단계 7-2： 7-( 1-메틸 -1H-피라졸로 -4-일 )-3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -4—아민의 제조

단계 7-1로 수득한 tert-부틸 3-(4-( (2，4-디메특시벤질)아미노 )-7- ( 1-메틸 -1H-피라졸로 -4-일) -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘— 1-카르복실레이트 ( 150.0 mg, 1.0 eq)를 실온에서 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)에 녹인 후 트리에틸실란 (66.8 uL , 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 80 ^° C에서 2시간 동안 반웅시킨 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 넣어준 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래 iq (디클로로메탄 ： 메탄올 =

10 : 1)로 정제하여 흰색 고체상태의 표제 화합물 72.0mg (수율 73.6D을 수득하였다. 단계 7-3: 1-(3-(4-아미노 -7-(1-메틸 -1H-피라졸 -4-일) -3-(4- 페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1- 은의 제조

단계 7-2로 수득한 7-(1-메틸 -1H-피라졸로— 4-일) -3-(4-페녹시페닐)― 1- (피페리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3— c]피리딘 -4-아민 (65.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (10.0 mL), 물 (2.0 mL)에 녹인 후에， 0 ^° C에서 탄산수소나트륨 (11.7 mg, 1.0 eq)를 가하고 0 ^° C에서 10분 동안 반응 시켰다. 0 ^° C에서 아크릴로일 클로라이드 (11.4 uL, 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 0 ^° C에서 10분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 13.9 mg (수율 19.1%)을수득하였다.

¾ 證 (500 MHz, CDCls): 7.74(s, 1H), 7.62(d, 2H), 7.58(s, 1H)， 7.51(s, 1H), 7.41-7.37(m, 2H)， 7.19-7.08 (m, 5H), 6.57-6.52(m, 1H), 6.32-6.25(m, 1H), 5.74-5.68(m, 1H), 4,80(d, 1H), 4.30-4.23 (m, 1H), 3.95(s, 3H), 3.12-2.60(m, 3H) , 2.45— 2.28(m, 2H) , 1.89— 1.79(m, 1H), 1.71-1.62(m, 1H)

MS m/z: 520.60 [m+1] 실시예 8: l-(6-(4-아미노 -7-(l-메틸 -IH-피라졸— 4-일) -3-(4- 페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4， 3— c]피리딘— 1-일 )-2- 아자바이사이클로 [2.2.1]헵탄— 2-일)프로프 -2-엔 -1—은의 제조

단계 8-1: tert-부틸 6-(3-브로모 -4-((2，4-디메록시벤질)아미노 )-1Η- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일 )-2-아자바이사이클로 [2.2.1]헵탄 -2- 카르복

tert-부틸 6-하이드록시 -2-아자바이사이클로 [2.2. 1]헵탄 - 카르복실레이트 (500.0 mg, 1.5 eq)를 테트라하이드로퓨란 ( 15.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 트리페닐포스핀 (614.9 mg , 1.5 eq)를 가하고 0 ^° C에서 디이소프로필 아자디카르복실레이트 (461.2 uL , 1.5 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 10분 동안 반웅시킨 다음， 실시예 3의 단계 3-1로 수득한 3-브로모 -N-(2， 4-디메록시벤질 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -4-아민의 제조 (363.3 mg , 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실은에서 2일 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 372.0 mg (수율 42.7%)을 수득하였다. 단계 8-2: tert-부틸 6-(4-((2，4-디메록

페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일 )-2- 아자바이사이클로 [2.2.1]헵탄 -2-카르복실레이트의 제조

단계 8-1로 수득한 tert-부틸 6-(3-브로모ᅳ4-((2，4- 디메록시벤질)아미노) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일) -2- 아자바이사이클로 [2.2.1]헵탄 -2-카르복실레이트의 (370.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산 (8.3 mL), 물 (1.7 mL)에 녹인 후에, 실온에서 (4— 페녹시페닐)보론산 (177.2 mg, 1.25 eq)，

비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (ΠΚ48.5 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (274.7 mg, 5.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 1 TC에서 20분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 245.0 mg (수율 57.3D을 수득하였다. 단계 8-3: tert-부틸 6-(4-((2，4-디메톡시벤질)아미노 )— 7-아이오도- 3-(4-페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일 )-2- 아자바이사이클로 [2.2.1]헵탄 -2-카르복실레이트의 제조

단계 8-2로 수득한 tert-부틸 6_(4-( (2，4-디메록시벤질)아미노 )-3- (4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1—일 )— 2- 아자바이사이클로 [2.2. 1]헵탄 -2-카르복실레이트 (240 mg, 1.0 eq)를 포름아미드 (50.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 N—아이오도석신이미드 (83.4 mg, 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 1시간 동안 반웅시킨 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 150.0 mg (수율 52.4%)을 수득하였다. 단계 8-4: tert-부틸 6-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노 )-7-(1-메틸- 1H-피라졸로 -4-일 )-3-(4-페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4 , 3— c]피리딘 -1-일) -2- 아자바이사이클로 [2.2.1]헵탄 -2-카르복실레이트의 제조

단계 8-3에서 수득한 tert-부틸 6-(4-((2，4-디메톡시벤질)아미노 )-7- 아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일 )-2- 아자바이사이클로 [2.2.1]헵탄 -2-카르복실레이트 (140 mg, 1.0 eq)를 1,4- 디옥산 (5.0 mL), 물 (1.0 raU에 녹인 후에， 실온에서 1-메틸— 4-(4，4，5，5_ 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보로란 -2-일) -1H-피라졸 (56.5 mg, 1.5 eq), [Ι,Ι'- 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(13.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (75.0 mg, 3.0 eq)를 가하였다. 100 ^° C에서 12시간 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 83.1 mg (수율 71.3¾>)을 수득하였다. 단계 8-5: 1-(2-아자바이사이클로 [2.2.1]헵탄-6-일)-7-(l-메틸-lH- )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -4-아민의 제조

단계 8-4에서 수득한 tert-부틸 6_(4-((2，4-디메톡시벤질)아미노 )-7_ ( 1-메틸 -1H-피라졸로 -4-일 )-3- (4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1- 일) -2-아자바이사이클로 [2.2.1]헵탄 -2-카르복실레이트 (70.0 mg, 1.0 eq) , 트리플루오로아세트산 (2.0 mL), 트리에틸실란 (34.4 uL, 2.0 eq)를 실시예 7의 단계 7-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 14.0 mg (수율 7.9%)을 수득하였다. 단계 8-6： 1-(6-(4-아미노 -7-( 1-메틸— 1H-피라졸 -4-일 )-3-(4- 페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4 , 3— c]피리딘 -1-일 )-2- 아자바 일 )프로프—2-엔 -1-은의 제조

단계 8-5로 수득한 1-(2-아자바이사이클로 [2.2.1]헵탄-6-일)-7-(l- 메틸 -1H-피라졸로—4-일 )-3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -4- 아민 (33.5 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (5.9 mg, 1.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (5.6 uL, 1.0 eq)를 실시예 3의 단계 3-5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 12.0 mg (수율 32.2%)을수득하였다.

¾ 匿 (500 MHz, CDCls): 7.86(s, 1H), 7.61-7.60(m, 2H), 7.51-

7.48(m, 2H), 7.42-7.38(m, 2H)， 7.18(t, 1H), 7.14(d, 2H), 7.10(d, 2H), 6.43(d, 1H), 6.31-6.25(m, 1H), 5.75-5.71(m, 1H)， 4.76-4.67(m, 2H), 3.92-3.90(m, 1H)， 3.46-3.40(m, 1H) , 3.07-3.05 (m, 1H)， 2.79-2.68(m, 2H) , 2.44-2.41(m, 1H) , 1.88-1.83(m, 1H), 1.56-1.54 (m, 1H)

MS m/z: 532.57 [m+1] 실시예 9: l-(3-(4-아미노 7-클로로 -3-(4-페녹시페닐) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-은의 제조

단계 9-1: tert-부틸 3-(7-클로로 -4-((2,4—디메록시벤질)아미노 )-3- (4-페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4 , 3— c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1—

카르복실레이트의 제조

단계 1-3으로 수득한 tert—부틸 3_(3-브로모 -4-((2，4— 디메톡시벤질)아미노 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (130.0 mg, 1.0 eq)를 포름아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 N-클로로석신이미드 (27.3 mg, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 80 ^° C에서 1시간 동안 반응시킨 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 136.0 mg (수율 99.5%)을 수득하였다. 단계 9-2： 7-클로로 -3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리딘 -3-일 )-1Η- 피라졸 [4,3-c]피리딘 -4-아민의 제조

단계 9-1로 수득한 tert-부틸 3-(7-클로로 -4-((2，4- 디메특시벤질)아미노 )-3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (120.0 트리플루오로아세트산 (2.0 mL), 트리에틸실란 (57.0 uL, 2.0 eq)를 실시예 3의 단계 3-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 9-3: 1-(3-(4-아미노 -7-클로로 -3-(4-페녹시페닐) -1H- 피라졸 [4,3-c]피리딘 -1-일 )피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-온의 제조

단계 9-2로 수득한 그클로로 -3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리딘 -3-일) - 1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -4-아민 (46.3 mg, 1.0 eq) , 탄산수소나트륨 (9.2 mg, 1.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (8.9 uL, 1.0 eq)를 실시예 3의 단계 3-5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 42.0 mg (수율 80.6%)을 수득하였다. .

¾ NMR (500 丽^ CDC1 ₃ ): 7.79-7.76(m, 1H)， 7.59-7.56(m, 2H), 7.46-7.38(m, 2H) , 7.18(t, 1H)， 7.16-7.08(m, 4H)， 6.65-6.59(m, 1H), 6.35-6.28(m, 1H) , 5.34-5.67(m, 1H)， 5.01-4.99(m, 1H), 4.68-4.66(m, 1H) , 4.31-4.28(m, 1H) , 4.05-4.03(m, 1H)， 3.69-3.65(m, 1H), 3.18-3.13(m, 1H), 2.78-2.75(m, 1H) , 2.43-2.41(m, 1H) _,

MS m/z: 472.37 [m+1] 실시예 10: l-(3-(4-아미노 -7-브로모 -3-(4-페녹시페닐) 1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1—일 )프로프 -2-엔 -1-은의 제조

단계 10-1: tert-부틸 3-(7-브로모 -4-((2，4-디메톡시벤질)아미노 )-3- (4-페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4， 3— c]피리딘 -1—일)피페리딘 -1- 카르복

단계 1-3으로 수득한 tert-부틸 3-(3-브로모 -4-( (2，4- 디메록시벤질)아미노 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 ( 130.0 mg, 1.0 eq)를 포름아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 N-브로모석신이미드 (36.4 mg , 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 80 ^° C에서 1시간 동안 반웅시킨 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 143.0 mg (수율 100.0%)을 수득하였다. 단계 10-2: 7-브로모 -3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸 [4， 3-c]피리딘 -4-아민의 제조

단계 10-1로 수득한 tert-부틸 3-(7-브로모 -4— ( (2，4- 디메록시벤질)아미노) -3ᅳ(4-페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (135.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)와 트리에틸실란 (60.2 uL, 2.0 eq)을 실시예 3의 단계 3-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 10-3: 1-(3-(4-아미노 -7-브로모 -3-(4-페녹시페닐) -1H- 피라졸 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-은의 제조

단계 10-2로 수득한 7-브로모 -3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리딘 -3-일) -

1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘— 4-아민 (50.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (9.1 mg, 1.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (8.8 uL, 1.0 eq)를 실시예 3의 단계 3-5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 43.0 mg (수율 75.4%)을 수득하였다.

¾ NMR ,(500 MHz, CDC1 ₃ ): 7.89— 7.85(m, 1H) , 7.58— 7.55(m, 2H) ,

7.41-7.38(m _: , 2H), 7.20-7.18(m, 1H), 7.17-7.00(m, 4H), 6.66-6.61(m, 1H),

6.35-6.28(m _; , 1H), 5.72-5.68 (m, 1H), 5.01-4.99(m, 1H), 4.69-4.67(m, 1H),

4.30-4.28(m _; , 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.68-3.66(ni, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H),

3.20-3.10 (m _: , 1H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.48-2.37(m, 1H)

MS m/ z: 518 .52 [m+1] 실시예 11: l-(3— (4-아미노 -3-(4-페녹시페닐) -7-페닐 -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-은의 제조 단계 11-1: tert-부틸 3-(4-((2,4-디메록시벤질)아미노 )-3-(4- 페녹시페닐) -7-페닐 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-

실시예 5의 단계 5-1의 tert-부틸 3_(4-((2，4-디메록시벤질)아미노) - 7-아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (200.0 mg, 1.0 eq)를 1，4-디옥산 (5.0 mL), 물 (1.0 raL)에 녹인 후에， 실은에서 페닐보론산 (48.0 mg, 1.5 eq), [1，1'— 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (IIK19.2 mg, 0.1 eq) , 탄산칼륨 (108.9 mg, 3.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 130 ^° C에서 20분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 167.0 mg (수율 90.2%)을 수득하였다. 단계 11-2： 3-(4-페녹시페닐 )-7-페닐 -1- (피페리딘 -3-일 )-1Η- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -4-아민의 제조

단계 11-1로 수득한 tert-부틸 3-(4-((2，4-디메록시벤질)아미노 )-3- (4-페녹시페닐 )-그페닐 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트의 (130.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산 (3.0 mL)와 트리에틸실란 (58.2 uL, 2.0 eq)을 실시예 7의 단계 7-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 65.5 mg (수율 77.5%)을 수득하였다. 단계 11-3: 1-(3-(4—아미노 -3-(4-페녹시페닐) -7-페닐 -1H- 일)프로프 -2-엔 -1-온의 제조

단계 11-2로 수득한 3-(4-페녹시페닐) -7-페닐 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -4-아민 (60.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (10.9 mg, 1.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (10.6 uL, 1.0 eq)를 실시예 3의 단계 3- 5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 38.0 mg (수율 56.7%)을 수득하였다. ¾ NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ): 7.64-7.62(m, 3H) , 7.48— 7.38(m, 6H) , 7.19-7.15(iii, 3H), 7.09(d, 2H) , 6.45-6.43(m, 1H), 6.36-3.60(m, 1H), 6.21-6.13(m, 1H) , 5.43-5.28(m, 1H), 4.76— 4.66(m, 1H), 4.52-4.44(m, 1H), 3.90-3.77 (m, 2H), 3.62-3.59(m, 1H), 3.25-3.15(m, 1H), 3.02-2.91(m, 1H)， 2.62-2.51(m, 1H), 2.22-2.08(m, 1H)

MS m/z: 516.44 [m+1] 실시예 12： l-(4-(4-아미노— 7-아이오도 -3— (4-페녹시페닐 )-1Η- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-은의 제조

단계 12-1: tert-부틸 4-(3-브로모 -4-클로로 -1H-피라졸로 [4,3- c]피리 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조

l-(tert-부특시카르보닐) -4—하이드록시피페리딘 (13.0 g, 1.5 eq)를 테트라하이드로퓨란 (100.0 mL)에 녹인 후에， 샬온에서 트리페닐포스핀 (16.9 mg, 1.5 eq)를 가하고 0 ^° C에서 디이소프로필 아자디카르복실레이트 (12.7 mL, 1.5 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 반웅시킨 다음， 실시예 1의 단계 1-1로 수득한 3-브로모 -4-클로로 -1H-피라졸로 [4，3— c]피리딘 (10.0 g, 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 2일 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 1.8 g (수율 10.1%)을 수득하였다. 단계 12-2: tert-부틸 4-(3-브로모 -4-((2，4-디메록시벤질)아미노) - 1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조

단계 12-1로 수득한 tert-부틸 4-(3-브로모 -4-클로로 -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (1.6 g, 1.0 eq)를 아세토나이트릴 (1.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 2,4-디메록시벤질아민 (2.8 mL, 5.0 eq), 디아이소프로필에틸아민 (3.2 mL, 5.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 150 ^° C에서 30분 동안 반웅시킨 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 1.5 g (수율 75.1%)을 수득하였다. 단계 12-3: tert-부틸 4-(4-((2，4-디메톡시벤질)아미노 )-3-(4- 페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조

단계 12-3으로 수득한 tert-부틸 4-(4-((2，4-디메특시벤질)아미노) - 3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (1.5 g, 1.0 eq)를 1,4-디옥산 (15.0 mL), 물 (3.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 (4-페녹시페닐)보론산 (0.7 g, 1.25 eq), [Ι,Ι'- 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (II)(0.2 g, 0.1 eq), 탄산칼륨 (1.14 g, 3.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 130 ^° C에서 20분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 =_ 1:1)로 정제하여 표제 화합물 1.6 g (수율 89.2%)을 수득하였다. 단계 12-4: tert-부틸 4-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노 )-7-아이오도- 3-(4-페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트의 제조

단계 12-3으로 수득한 tert-부틸 4-(4-((2,4-디메특시벤질)아미노) - 3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1—

카르복실레이트 (800.0 mg, 1.0 eq), 포름아미드 (15.0 mL), N- 아이오도석신이미드 (283.1 mg, 1.0 eq)를 실시예 5의 단계 5-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 710.0 mg (수율 74.0%)을 수득하였다. 단계 12-5: 7-아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리딘 -4-일) -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -4-아민의 제조

단계 12-4로 수득한 tert-부틸 4-(4-((2，4-디메록시벤질)아미노 )— 7- 아이오도 -3-(4-페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (700.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산 (5.0 mL)와 트리에틸실란 (293.0 uL, 2.0 eq)을 실시예 3의 단계 3-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 12-6： 1-(4-(4—아미노 -7-아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1H- 피라졸 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-은의 제조

단계 12— 5로 수득한 7-아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리딘 -4- 일)-111-피라졸로[4，3-(：]피리딘—4-아민(470.5 mg, 1.0 eq) , 탄산수소나트륨 (77.3 mg, 1.0 eq)와 아크릴로일 클로라이드 (10.6 uL, 1.0 eq)를 실시예 3의 단계 3-5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 83.0 mg (수율 16.0%)을 수득하였다.

¾ 證 (500 MHz, CDCls): 8.10(s, 1H), 7.56(d, 1H), 7.40-7.37(m, 2H), 7.17(t, 1H), 7.13(d, 2H), 6.63-6.58(m, 1H)， 6.31-6.27(m, 1H), 5.78-5.74(m, 1H), 5.71(d, 1H) , 5.35-5.21(m, 1H), 4.85— 4.83(m, 1H), 4.20-4. ll(m, 1H), 3.34-3.25(m, 1H), 2.98-2.86(m, 1H), 2.35-2.29(m, 2H) 2.17-2.15(m, 1H)

MS m/z 566.50 [m+1] 실시예 13： l-(4-(4-아미노 -7-( 1-메틸— 1H-피라졸— 4-일 )-3-(4- 페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1- 은의 제

실시예 12의 단계 12-6으로 수득한 1-(4-(4-아미노 -그아이오도 -3-(4- 페녹시페닐 )-lH-피라졸로 [4， 3-c]피리딘— 1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1- 온 (30.0 mg, 1.0 eq)를 1，4-디옥산 (1.6 mL), 물 (0.4 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1-메틸 -4-(4， 4， 5， 5-테트라메틸— 1， 3， 2-디옥사보로란 -2-일 )-1Η- 피라졸 (14.4 mg, 1.3 eq), [1，1'- 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(3.9 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (22.0 rag, 3.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 마이크로웨이브 반응기를 사용해서 13CTC에서 20분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄을 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 9.8 mg (수율 35.6%)을 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ): 7.60-7.55 (m, 4H), 7.47(s, 1H), 7.40- 7.37(m, 2H), 7.17(t, 1H), 7.14(d, 2H), 7.08(d, 2H), 6.56-6.50(m, 1H), 6.24(d, 1H), 5.85-5.71(m, 1H) , 5.67(d, 1H) , 4.76-4.65(m, 1H)， 4.48- 4.42(m, 1H), 4.10-4.03(m, 1H) , 2.98-2.87(m, 1H), 2.58-2.43 (m, 1H), 2.29-2.10(m, 2H)

MS m/z: 520.47 [m+1] 실시예 14: (E)-l-(3-(4-아미노 -7-(4-플루오로스티릴) -3-(4- 페녹시페닐) -IH-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -1-일)피페리단 -1-일)프로프 -2-엔 -1- 온의 제조

단계 14-1: tfert-부틸 (E)-3-(4-((2,4-디메록시벤질)아미노 )-7-(4- 플루오로스티릴 )-3-(4-페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1- 일)피

실시예 5의 단계 5-1로 수득한 tert-부틸 3_(4-((2，4ᅳ 디메톡시벤질)아미노) -7-아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4， 3- c]피리딘 -1ᅳ일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (200.0 mg, 1.0 eq)를 1，4- 디옥산 (10.0 mL), 물 (2.0 mL)에 녹인 후에， 실은에서 (E)-(4- 플루오로스티릴)보론산 (56.6 mg, 1.3 eq) , [Ι,Ι'— 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (ΙΙ)(19.2 mg, 0.1 eq) , 탄산칼륨 (108.9 mg, 3.0 eq)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기를 사용해서 130 ^° C에서 20분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 156.0 mg (수율 79.4%)을 수득하였다. 단계 14-2： (E)-7-(4-플루오로스티릴 )-3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리 -c]피리딘 -4-아민의 제조

단계 14-1로 수득한 tert-부틸 (E)-3-(4-( (2 , 4- 디메톡시벤질)아미노 )-7-(4-플루오로스티릴) -3-(4-페녹시페닐) -1H- 피라졸로 [4 , 3—c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 ( 150.0 mg, 1.0 eq)， 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)와 트리에틸실란 (63.2 uL , 2.0 eq)을 실시예 3의 단계 3-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 14-3: (E)-l-(3-(4-아미노 -7-(4ᅳ플루오로스티릴) -3-(4- 폐녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1- 은의 제조

단계 14-2로 수득한 (E)-7-(4-플루오로스티릴) -3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -4-아민 (100.1 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (16.6 mg, 1.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (16.1 uL, 1.0 eq)를 실시예 3의 단계 3-5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 6.0 mg (수율 5.4%)을 수득하였다.

¾ NMR (500 腿2， CDCls): 7.68-7.58(m, 4H), 7.57-7.52 (m, 1H)， 7.46-7.38 (m, 3H) , 7.20(t, 1H)， 7.17(d, 2H)， 7.10(d, 2H), 7.07-7.01(m, 2H), 6.84-6.81(m, 1H) , 6.66-6.60 (m, 1H), 6.44-6.41(m, 1H) , 5.82-5.80(m, 1H), 5.09-5.07(m, 1H), 4.76-4.68(m, 1H)， 4.05-4.03 (m, 1H), 3.21-3.10(m, 2H), 2.64-2.49 (m, 1H)， 2.27-2.21(m, 1H) , 2.04-1.98 (m, 1H)

MS m/z: 560.28 [m+1] 실시예 15: (E)-l-(4-(4-아미노 -7-(4-플루오로스티릴) -3-(4- 페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1- 온의 제조

실시예 12의 단계 12-6으로 수득한 1-(4-(4-아미노 -7-아이오도— 3-(4- 페녹시페닐 )-lH-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1—일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1- 온 (30.0 mg, 1.0 eq), 1，4-디옥산(2.5 mL), 물 (0.5 mL), (E)-(4- 플루오로스티릴)보론산 (12.7 mg, 1.3 eq), [Ι,Ι'- 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(4.3 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (24.3 mg, 3.0 eq)를 실시예 14의 단계 14-3과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 13.6 mg (수율 41.2%)을 수득하였다.

¾ NMR (500 丽 z, CDCla): 7.78(s, 1H) , 7.60-7.58(m, 2Η), 7.56- 7.46(m, 2H), 7.43-7.38 (in, 2H) , 7.23-7. ll(m, 4H) , 7.09-7.04(m, 3H), 6.88(d, 1H), 6.60-6.55(m, 1H) , 6.28(d, 1H) , 5.96-5.78(m, 1H)， 5.70(d, 1H), 4.93-4.88(m, 1H), 4.78-4.76(m, 1H)， 4.22-4.14(m, 1H) , 3.24-3.08(m, 1H), 2.86-2.69(m, 1H)， 2.48-2.32(m, 2H), 2.19-2.06(m, 1H)

MS m/z: 560.60 [m+1] 실시예 16: (R)-l-(3-(4-아미노 -7-아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일 )피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-은의 제조

단계 16-1: tert-부틸 (R)-3-(3-브로모 -4-클로로 -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조

(S)-l-(tert-부특시카르보닐) -3-하이드록시피페리딘 (1.00 g, 1.5 eq) , 테트라하이드로퓨란 (30.0 mL), 트리페닐포스핀 (1.30 g, 1.5 eq), 디이소프로필 아자디카르복실레이트 (1.0 mL, 1.5 eq), 실시예 1의 단계 1- 1로 수득한 3-브로모 -4-클로로 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 (0.77 g, 1.0 eq)를 실시예 1의 단계 1-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 730.0 mg (수율 53.2%)을 수득하였다.

, 단계 16-2: tert-부틸 (R)-3-(3-브로모 -4-((2，4- 디메톡시벤질)아미노) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일 )피페리딘 -1- 카르복

단계 16-1로 수득한 tert-부틸 (R)_3_(3-브로모 -4-클로로 -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1—카르복실레이트 (700.0 mg, 1.0 eq) , 아세토나이트릴 (10.0 mL), 2,4-디메톡시벤질아민 (1.3 mL, 5.0 eq) , 디아이소프로필에틸아만 (1.4 mL, 5.0 eq)를 실시예 1의 단계 1-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 619.0 mg (수율 66.4%)을 수득하였다. 단계 16-3: tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노 )-3-(4- 페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조

단계 16-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(3-브로모ᅳ4-((2，4- 디메록시벤질)아미노 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (600.0 mg, 1.0 eq)를 1，4-디옥산 (10.0 mL), 물 (2.0 mL)에 녹인 후에， 실은에서 (4-페녹시페닐)보론산 (305.5 mg, 1.3 eq) , [1，1'- 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (II)(80.3 mg, 0.1 eq) , 탄산칼륨 (455.3 mg, 3.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 130 ^° C에서 20분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 352.0 mg (수율 50.3%)을 수득하였다. 단계 16-4: tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메특시벤질)아미노 )-7- 아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트의 제조

단계 16-3으로 수득한 tert-부틸 (R)— 3-(4-( (2,4- 디메톡시벤질)아미노 )-3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (300.0 mg, 1.0 eq), 포름아미드 (10.0 mL), N-아이오도석신이미드 (106.2 mg, 1.0 eq)를 실시예 5의 단계 5-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 280.0 mg (수율 78.2%)을 수득하였다. 단계 16-5: (R)-7-아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 제조

단계 16-4로 수득한 tert-부틸 (R)-3— (4-((2，4- 디메록시벤질)아미노 )-7—아이오도 -3-(4—페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4，3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (280.0 mg, 1.0 eq) , 트리플루오로아세트산 (2.0 mL), 트리에틸실란 (117.1 uL, 2.0 eq)를 실시예 7의 단계 7-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 203.0 mg (수율 100.0%)을 수득하였다. 단계 16-6: (R)— 1-(3-(4-아미노 -7-아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1H- 피라졸 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-온의 제조

단계 16-5로 수득한 (R)-그아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리딘- 3-일) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘—4-아민 (189.2 mg, 1.0 eq)， 탄산수소나트륨 (31.1 mg, 1.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (30.1 uL, 1.0 eq)를 실시예 3의 단계 3-5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 4.6 mg (수율 27. )을 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, CDC1 ₃ )： 8.14-8.07(m, 1H) , 7.57(d, 2Η)， 7.40- 7.37(m, 2H), 7.17(t, 1H), 7.13(d, 2H), 7.08(d, 2H), 6.69-6.61(m, 1H), 6.34-6.28(m, 1H)， 5.78-5.50(m, 1H) , 5.00-4.97 (m, 1H), 4.72-4.69(m, 1H), 4.28-4.25(m, 1H), 2.79-2.45(m, 1H) , 2.40-2.15(m, 1H)

MS m/z: 566.39 [m+1] 실시예 17: (E)-l-(3-(4-아미노 3-(4—페녹시페닐) -7-(3-페닐프로프- 1-엔일 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-온의 제조

실시예 16의 단계 16-6으로 수득한 (R)-l-(3-(4-아미노-그아이오도- 3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2- 엔 -1-온 (30.0 mg, 1.0 eq)를 1，4-디옥산(2.5 mL)， 물 (0.5 mL)에 녹인 후에， 실온에서 (E)-스티릴보론산 (11.2 mg, 1.3 eq) , [Ι,Ι'- 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (ΙΙ)(3.9 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (22.0 mg, 3.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 10CTC에서 4시간 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 6.7 mg (수율 22/7%)을 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ): 7.68-7.61 (m, ^' IH), 7.58(d, 1H) , 7.43- 7.37(m, 2H), 7.36-7.28(m, 2H)， 7.27—7.19 (m, 2H) , 7.17(t, IH), 7.13(d, 2H), 7.06(d, 2H), 6.77-6.74(m, IH), 6.68-6.61(m, IH) , 6.54-6.43(m, IH) , 6.43-6.18(m, 2H), 5.80— 5.75(m, IH), 4.97-4.95 (m, IH), 4.71-4.58(m, IH), 4.08-4.02(m, IH)， 3.61-3.52(m, IH), 3.26-3.22(m, IH) , 3.18-3.07(ra, IH) , 2.78— 2.70(m, IH)， 2.41-2.28(m, IH)

MS m/z: 566.30 [m+1] 실시예 18: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-N- (피리딘— 2—일)벤즈아미드의 제조 단계 18-1: tert-부틸 (R)-3-(4— ((2，4-디메톡시벤질)아미노)-3-(4- (피리딘-2일카바모일)페닐)-lH-피라졸로[4，3-c] 피리딘-l-일)피페리딘-l- 카르복

실시예 16의 단계 16-2로 수득한 tert-부틸 (R)_3-(3_브로모 -4- ((2，4-디메톡시벤질)아미노 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (500.0 mg, 1.0 eq)를 1，4—디옥산 (10.0. mL), 물 (2.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 (4- (피리딘 -2일카바모일)페닐)보론산 (287.8 mg, 1.3 eq), [1，1'-비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (II)(66.9 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (379.4 mg, 3.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 1KTC에서 2시간 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 260.0 mg (수율 42.6%)을 수득하였다. 단계 18-2: (R)-4-(4-아미노 -1- (피페리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -3-일 )-N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드의 제조

단계 18-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-( (2 , 4- 디메록시벤질)아미노 )-3-(4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 ( 100.0 mg, 1.0 eq)를 트리플루오로아세트산 ( 1.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 트리에틸실란 (48.0 uL , 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온 12시간 동안 반웅시킨 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 넣어준 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 표제 화합물을 정제없이 흔합물 상태로 다음 반웅에 사용하였다. 단계 18-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조

단계 18-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드 (62.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (2.5 mL), 물 (0.5 mL)에 녹인 후에， 0 ^° C에서 탄산수소나트륨 (12.6 mg, 1.0 eq)를 가하고 01에서 10분 동안 반웅 시켰다. CTC에서 아크릴로일 클로라이드 (12.1 uL, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 ⁽ C에서 10분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄을 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 36.0 mg (수율 51.3¾ 을 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ): 9.40(s, 1H)， 8.46(d, 1H) , 8.40(d, 1H), 8.16(d, 1H), 7.83-7.61(m, 4H) , 7.14-7.09 (m, 1H), 6.41-6.37(m, 1H), 6.18-6.13 m, 1H), 5.83-5.76(m, 1H), 4.98-4.80(m, 1H) ' 4.49-4.39(m, 1H), 4.32-4.26(m, 1H), 4.13-4.04(m, 1H) , 3.26-3.18(m, 1H), 2.90-2.25(m, 3H) MS m/z: 468.60 [m+1] 실시예 19: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 클로로 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조 단계 19-1: tert-부틸 (R)-3-(7-클로로 -4— ((2,4- 디메록시벤질)아미노 )-3-(4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조

실시예 18의 단계 18-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-( (2 , 4- 디메록시벤질)아미노 )-3-(4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4，3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (60.0 rag, 1.0 eq)를 포름아미드 (3.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 N-클로로석신이미드 ( 12.6 mg, 1. 1 eq)를 가하였다. 반웅물을 80 ^° C에서 1시간 동안 반웅시킨 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 42.6 mg (수율 67.8%)을 수득하였다. 단계 19-2： (R)-4-(4-아미노 -7-클로로 -1- (피페리딘 -3-일 )-1Η- 피라졸 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조

단계 19-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(7-클로로 -4-( (2，4- 디메톡시벤질)아미노 )-3-(4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -IH—피라졸로 [4，3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (40.0 . mg, 1.0 eq) , 트리플루오로아세트산 (1.7 mL)와 트리에틸실란 (18.3 uL, 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 19-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 클로로 - 딘 -3-일 )-N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조

단계 19-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -7-클로로 -1- (피페리딘 -3-일) -

1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일)— N- (피리딘 -2—일)벤즈아미드，

탄산수소나트륨 (8.3 mg, 1.1 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (8.0 uL, 1.1 eq)를 실시예 3의 단계 3-5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 36.0 mg (수율 51.3%)을 수득하였다.

¾ 赚 (500 MHz , CDCls) : 8.81(s , 1H)， 8.43(d, IH) , 8.33(d, IH) ,

8.12(d, IH) , 7.82-7.73(m, 4H) , 7.13_7.04(m, IH) , 6.65-6.60(m, IH) , 6.35-6.29 (m, IH) , 5.75-5.68(m, IH) , 5.05-4.95 m, IH) , 4.72-4.62(m, IH) , 4.35-4.28(m, IH)， 4.09-4.02(m, IH) , 3.73-3.62 (m, IH) , 3.48-3,35(m, IH) , 3.23-3.12(m, IH) , 2.88-2.73 (m, IH) , 2.40-2.23 (m, IH)

MS m/z : 502.36 [ra+1] 실시예 20: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 브로모 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조 단계 20-1: tert-부틸 (R)-3-(7-브로모 -4-((2，4- 디메록시벤질)아미노 )-3-(4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조

실시예 18의 단계 18-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-( (2 , 4- 디메록시벤질)아미노 )-3-(4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3- c]피리딘—1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (60.0 mg, 1.0 eq)를 포름아미드 (3.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 N—브로모석신이미드 ( 16.9 mg, 1. 1 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 1시간 동안 반웅시킨 다음， ^" 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 : 핵세인 =

1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 46.0 mg (수율 68.8¾>)을 수득하였다. 단계 20-2: (R)-4-(4-아미노 -7-브로모 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N- (피리딘 -2—일)벤즈아미드의 제조

단계 20-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(7-브로모 -4-( (2，4- 디메특시벤질)아미노 )-3-(4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (42.5 mg, 1.0 eq)， 트리플루오로아세트산 ( 1.7 mL)와 트리에틸실란 ( 18.3 uL , 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다. 단계 20-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 브로모 - 딘 -3-일 )-N- (피리딘 -2—일)벤즈아미드의 제조

단계 20-2로 수득한 (R)-4— (4-아미노 -7-브로모 -1- (피페리딘 -3-일) - 1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N- (피리딘— 2-일)벤즈아미드 (44.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (8.3 mg, 1.1 eq) , 아크릴로일 클로라이드 (8.0 uL, 1.1 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 26.0 mg (수율 52.9%)을 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ): 8.44-8.40 (m, 1H) , 8.34-8.32(m, 1H),

8.18-8.07 (m, 2H), 7.86-7.65(m, 4H) , 7.18-7.10(m, 1H) , 6.08-5.96(m, 1H) 5.67-5.54 m, 1H) , 5.38-5.32(m, 1H), 5.02-4.95(m, 1H) , 4.66-4.60(m, 1H) 4.38-4.32 (m, 3H), 3.82-3.78(m, 1H), 3.76-3.62(m, 1H), 3.57— 3.45(m, 1H) 3.20-3.07(m, 1H)， 2.40-2.15(m, 2H)

MS m/z: 548.39 [m+1] 실시예 21: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 아이오도 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )— N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조

단계 21-1: tert-부틸 (R)— 3-(4-((2,4-디메특시벤질)아미노 )-7- 아이오도 -3- - (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1- 일)피페

실시예 18의 단계 18-1로 수득한 tert-부틸 (R)_3-(4-((2,4- 디메특시벤질)아미노 )-3-(4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4，3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (60.0 mg, 1.0 eq)를 포름아미드 (3.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 N-아이오도석신이미드 (21.3 mg, 1. 1 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 1시간 동안 반웅시킨 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 =

1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 50.0 mg (수율 70.4%)을 수득하였다. 단계 21-2: (R)-4-(4-아미노 -7-아이오도 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸 [4, 3-c]피리딘 -3-일)— N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드

단계 21-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-( (2 , 4- 디메록시벤질)아미노 ) -7-아이오도 -3- ( 4- (피리딘— 2일카바모일)페닐) - 1H- 피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (45.2 mg, 1.0 eq) , 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)와 트리에틸실란 ( 18.3 uL , 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 21-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 아이오도 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드

단계 21-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -7—아이오도 -1- (피페리딘 -3-일) - 111-피라졸로[4，3-(：]피리딘-3-일)-1^-(피리딘-2 -일)벤즈아미드(48.2 rag, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (8.3 mg, 1.1 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (8.0 uL, 1.1 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 19.3 mg (수율 36.1%)을 수득하였다.

¾ NMR (500 丽 z, CDC1 ₃ )： 9.40(s, 1H), 8.42(d, 1H), 8.32-8.31(m, 1H), 8.08(d, 2H), 8.04-8.03 (m, 1H) , 7.82-7.75(m, 3H), 7. ll-7.09(m, 1H) 5.80-5.68 (m, 1H), 5.21-5.10(m, 2H), 3.53-3.50(m, 1H), 3.48-3.33 (m, 1H) 3.24-3.18(m, 1H)， 2.90-2.61(m, 2H)， 2.30-2.28(m, 2H) , 1.99-1.82(m, 1H)

MS m/z: 594.49 [m+1] 실시예 22: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드의 제조

단계 22-1: tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메록시벤질)아미노 )-3-(4-

(페닐카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트의 제조

실시예 16의 단계 16-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(3-브로모 -4- ((2，4-디메록시벤질)아미노) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (3 ,000.0 mg, 1.0 eq)를 1，4-디옥산 (25.0 mL), 물 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 N-페닐 -4-(4，4，5，5-테트라메틸 -1，3，2ᅳ디옥사보로란 -2- 일)벤즈아미드 (2, 310.0 mg, 1.3 eq)， [1,1'- 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (11X400.0 mg, 0.1 eq) , 탄산칼륨 (2，280.0 mg, 3.0 eq)를 가하였다. 1 C에서 2시간 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 2,200.0 mg (수율 60.5%)을 수득하였다. 단계 22-2: (R)-4-(4-아미노 -1- (피페리딘 -3-일) -1H—피라졸로 [4，3- c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드의 제조

단계 22-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4_((2,4— 디메록시벤질)아미노 )-3-(4- (페닐카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘—1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (100.0 mg, 1.0 eq) , 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)와 트리에틸실란 (35.1 uL, 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다. 단계 22-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘— 3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸 [4, 3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드의 제조

(R)— 4-(4-아미노 -1— (피페리딘 -3-일) -1H— 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드 (53.8 mg, 1.0 eq)， 탄산수소나트륨 (25.4 mg, 2.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (24.5 uL, 2.0 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 58.0 mg (수율 82.9%)을 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ): 8.16-8.02(m, 2H)， 7.78(d, 2H), 7.76-

7.62(m, 4H), 7.45-7.33(m, 2H)， 7.17(t, 1H), 6.42-6.30(m, 1H)， 6.20- 6.11(m, 1H), 5.78-5.75(m, 1H)， 5.38-5.32(ra, 1H) , 4.98-4.91(m, 1H), 4.68-4.60(m, 1H) , 4.46—4.38 (m, 1H), 4. ll-4.05(m, 1H), 3.28-3.17(m, 1H) 2.80-2.20(m, 2H)

MS m/z: 467.44 [m+1] 실시예 23: (R)-4-(l— (1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 클로로 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조

단계 23-1: tert-부틸 (R)-3-(7-클로로 -4-((2，4- 디메특시벤질)아미노 )-3-(4- (페닐카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘- 1-일)피

실시예 22의 단계 22-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4— ((2，4- 디메톡시벤질)아미노 )-3-(4- (페닐카바모알)페닐) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (100.0 mg, 1.0 eq) , 포름아미드 (3.0 mL)와 N-클로로석신이미드 (23.4 mg, 1.1 eq)를 실시예 19의 단계 19-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 85.0 mg (수율 76.2%)을 수득하였다. 단계 23-2： (R)— 4-(4-아미노 -7-클로로 -1- (피페리딘 -3-일 )-1Η- 피라졸 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드의 제조

단계 23-1로 수득한 tert-부틸 (R)_3_(7-클로로 -4-( (2，4- 디메록시벤질)아미노 )-3-(4- (페닐카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4，3- c]피리딘 -1-일 )피페 ^' 리딘 -1-카르복실레이트 (69.7 mg, 1.0 eq) , 트리플루오로아세트산 ( 1.0 mL)와 트리에틸실란 (32.0 uL , 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고, 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 23-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 클로로—1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N—페닐벤즈아미드의 제조

단계 23-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -7-클로로 -1- (피페리딘 -3-일) - 1H—피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3—일) -N—페닐벤즈아미드 (44.7 mg, 1.0 eq)， 탄산수소나트륨 (9.3 mg, 1.1 eq)과 아크릴로일 클로라이드 ( 10.0 uL, 1.1 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 26.7 mg (수율 53.3%)을 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz , CDC1 ₃ ) : 8.07-7.98(m, 2H) , 7.71-7.66(m, 5H)， 7.64-7.39(m, 2H)， 7.19(t , IH) , 6.63-6.02(m, IH) , 6.35-6.28(m, IH)， 5.76-5.68(m, IH) , 5.03-4.95 (m, IH) , 4.65-4.63(m, IH) , 4.32-4.29 (m, IH) 4.05-4.03(m, IH) , 3.75-3.68(m, IH) , 3.48-3.88(m, IH) , 3.23-3.18 (m, IH) 2.90—2.81(ITI, IH) , 2.48-2.28(m, IH)

MS m/z : 501.33 [m+1] 실시예 24： (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 브로모 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드

단계 24-1: tert-부틸 (R)-3-(7-브로모 -4-((2，4- 디메톡시벤질)아미노 )-3-(4— (페닐카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘- 1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조

실시예 22의 단계 22-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4- 디메록시벤질)아미노 )ᅳ3-(4- (페닐카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (100.0 mg, 1.0 eq), 포름아미드 (3.0 mL), N-브로모석신이미드 (31.5 mg, 1.1 eq)를 실시예 22의 단계 20-2과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 94.0 mg (수율 79.2%)을 수득하였다. 단계 24-2: (R)-4-(4-아미노 -7-브로모 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조

단계 24-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(7-브로모 -4-((2，4- 디메록시벤질)아미노 )-3-(4- (페닐카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘—1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (74.2 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산 (1.0 mL)와 트리에틸실란 (32.0 uL, 2.0 eq)을 샬시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 24-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3—일) -4-아미노 -7- 브로모 - 딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드의 제조

단계 24-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -7-브로모 -1- (피페리딘 -3-일) - 1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드 (49.1 mg, 1.0 eq)， 탄산수소나트륨 (9.3 mg, 1.1 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (10.0 uL, 1.1 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 22.0 mg (수율 40.3%)을 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ): 8.08-7.68(m, 7H)， 7.46-7.39(m, 2H), 7.19(t, IH), 6.65-6.60 (m, IH), 6.35-6.29(m, IH), 5.46-5.69(m, IH), 4.98-4.96(m, IH), 4.71-4.62(m, IH) , 4.37-4.27(m, IH), 4.12-4.06(m, IH) 3.79-3.69(m, IH), 3.49-3.39(m, IH) , 3.28-3.18(m, IH), 2.89-2.80(m, IH) 2.48-2.28(m, IH)

MS m/z: 547.36 [m+1] 실시예 25: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 아이오도 -IH-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -3—일) -N-페닐벤즈아미드의 제조 단계 25-1: tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메특시벤질)아미노 )-7- 아이오도 -3-(4- (페닐카바모일 )페닐 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-

실시예 22의 단계 22-1로 수득한 tert-부틸 (R)— 3ᅳ(4-( (2，4- 디메록시벤질)아미노 )— 3-(4- (페닐카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 ( 1000.0 mg, 1.0 eq) , 포름아미드 ( 15.0 mL)와 N-아이오도석신이미드 (410.0 mg, 1. 1 eq)를 실시예 21의 단계 21-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 820.0 mg (수율 68.9%)을 수득하였다. 단계 25-2: (R)-4-(4-아미노 -7-아이오도 -1- (피페라딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조

단계 25-1로 수득한 tert—부틸 (R)-3-(4-( (2 , 4- 디메록시벤질)아미노 )-7-아이오도 -3-(4- (페닐카바모일)페닐) -IH—

피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘— 1-카르복실레이트 (78.9 mg, 1.0 eq)， 트리플루오로아세트산 ( 1.0 mL)와 트리에틸실란 (32.0 uL , 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 25—3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3—일) -4-아미노 -7- 아이오 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘— 3-일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조

단계 25-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -그아이오도 -1- (피페리딘 -3-일) - IH-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드 (53.8 mg, 1.0 eq) , 탄산수소나트륨 (9.3 mg, 1.1 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (10.0 uL, 1.1 eq)를 실시예 18의 단계 ^' 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 30.2 mg (수율 51.0%)을 수득하였다.

¾ 匿 (500 腿 z, CDCls): 8.10-7.95(m, 3H), 7.75(d, 2H), 7.69(d, 2H), 7.46-7.39(m, 2H), 7.19(1:， IH), 6.70-6.60(m, IH) , 6.38-6.28(m, IH), 5.81-5.53(m, IH) , 5.02-4.92 (m, IH), 4.74-4.65(m, IH) , 4.33-4.27(m, IH), 4.13-4.05 (m, IH), 3.31-3.20 (ra, IH), 3.49-3.40(m, IH), 3.25-3.16(m, IH), 2.88-2.80(m, IH) , 2.40-2.31(m, IH)

MS m/z: 593.26 [m+1] 실시예 26: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-(l- 메틸 -1H-피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조

단계 26-1: tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메록시벤질)아미노 )-7— (1- 메틸 -1H-피라졸로 -4-일 )-3-(4- (페닐카바모일)페닐 )-1Η-피라졸로 [4,3- c]피리 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조

실시예 25의 단계 25-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-( (2，4- 디메록시벤질)아미노 ) -7-아이오도 -3- ( 4- (페닐카바모일)페닐 ) -1H- 피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘— 1-카르복실레이트 (130.0 rag, 1.0 eq)를 1，4-디옥산 (5.0 mL), 물 (1.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1-메틸 -4- (4，4，5，5-테트라메틸-1，3，2-디옥사보로란- 2-일)-11-피라졸(50.9 mg, 1.3 eq), [1，1'-비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(13.8 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (78.0 mg, 3.0 eq)를 가하였다. 110 ^° C에서 2시간 동안 ᅳ 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 105.0 mg (수율 75.2%)을 수득하였다. 단계 26-2: (R)-4-(4-아미노 -7-(1-메틸 -1H-피라졸로 -4-일) -1-

(피페리 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드의 제조

단계 26-1로 수득한 tert—부틸 (R)-3-(4-((2,4- 디메록시벤질)아미노) -7-( 1-메틸 -1H-피라졸로 -4-일 )-3-(4- (페닐카바모일 )페닐) -1H-피라졸로 [4， 3-c ]피리딘 -1-일)피페리딘 1- 카르복실레이트 (105.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)와 트리에틸실란 (67.6 uL, 3.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 26-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피패리딘 -3-일) -4-아미노 -7-(1- 메틸 -IH-피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4,3— c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조

단계 26-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -7-(1-메틸 -1H-피라졸로 -4-일) - 1— (피페리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3— c]피리딘—3—일) -N-페닐벤즈아미드 (68.9 mg, 1.0 eq, 탄산수소나트륨 (23.0 mg, 2.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (22.7 uL, 2.0 eq)를 실시예 18의 단계 18—3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 16.0 mg (수율 20.9%)을 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ): 8.19-8.08(m, 3H) , 7.84-7.69 (m, 4Η), 7.53(s, IH), 7.46-7.34(m, 3H), 7.19(t, IH), 6.57— 6.52(m, IH) , 6.37- 6.29(m, IH), 5.79-5.70(m, IH)， 4.79-4.75(m, IH) , 4.30-4.21 (m, IH), 4.05-3.92(m, 2H), 3.16-3.05(m, 2H) , 2.48-2.37(m, IH)， 2.08-2.01(m, IH) 1.98-1.87(m, IH) 실시예 27: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-

(하이드록시메틸 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3—일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조 단계 27-1: tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메록시벤질)아미노 )-7-포밀- 3-(4- (페닐카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트의 제조

실시예 25의 단계 25-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3_(4-((2,4- 디메록시벤질)아미노) -그아이오도 -3- ( 4- (페닐카바모일)페닐 ) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (1,000.0 mg, 1.0 eq)를 포름아미드 (10.0 mL), 물 (0.013 mL)에 녹인 후에， 실온에서 아이론 (0)펜타카르보닐 (179.8 uL, 1.1 eq), 팔라듐 (II)클로라이드 (22.5 mg, 0.1 eq), 트리에틸아민 (530.2 uL, 3.0 eq)를 가하였다. 110 ^° C에서 2시간 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 250.0 mg (수율 28.5%)을 수득하였다. 단계 27-2: tert—부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노 )-7- (하이드록시메틸) -3-(4- (페닐카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조

단계 27-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4- 디메록시벤질)아미노 )-7-포밀 -3-(4- (페닐카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (160.0 mg, 1.0 eq)를 메탄올 (5.0 mL)에 녹인 후에， 소듐 보로하이드라이드 (35.0 mg, 4.0 eq)를 가하고 30분 동안 반응시켜 준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 135.0 mg (수율 84.7%)을 수득하였다. 단계 27-3: (R)-4-(4-아미노 -7- (하이드톡시메틸) -1- (피페리딘 -3-일) - 1H-피라 -N-페닐벤즈아미드의 제조

단계 27-2로 수득한 tert—부틸 (R)-3-(4-((2,4— 디메록시벤질)아미노 )-7- (하이드록시메틸)— 3— (4— (페닐카바모일)페닐 ) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (40.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)와 트리에틸실란 (18.5 uL, 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 27-4: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 3— c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조

단계 27-3으로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -7- (하이드록시 ₍ 메틸)— 1- (피페리딘 -3-일)— 1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드 (34.8 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 mL), 물 (1.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 아크릴로알 클로라이드 (9.8 uL, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 10분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 5.9 mg (수율 19.8%)을 수득하였다.

H NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ): 8.04-7.88(m, 2H)， 7.78— 7.71(m, 2H)

7.68-7.54(m, 2H)， 7.49-7.32 (m, 3H), 7.16(t, 1H), 6.67-6.54(m, 1H), 6.35-6.18 (m, 1H)， 5.79-5.68 (m, 1H) , 5.09-4.99(m, 1H), 4.84-4.59(m, 2H) 4.08—4.00(111， 1H), 3.85-3.47(m, 4H) , 3.32-3.17(m, 1H), 2.52-2.39(m, 1H) , 2.33-2.27(m, 1H)

MS m/z: 497.34 [ra+1] 실시예 28: (R)-4-(l— (1—아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- H- 피라졸 c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조

실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘- 3-일 )-4-아미노 -7-아이오도 -1H—피라졸로 [4， 3— c]피리딘 -3-일 )-N- 페닐벤즈아미드 (50.0 mg, 1.0 eq)를 1，4-디옥산(3.3 mL), 물 (0.7 mL)에 녹인 후에， 실온에서 4-(4，4，5，5-테트라메틸 -1，3，2-디옥사보로란 -2-일) -1H- 피라졸 (21.3 mg, 1.3 eq), [Ι,Ι'- 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(6.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (35.0 mg, 3.0 eq)를 가하였다. 반웅물올 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 130 ^° C에서 15분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 =

10:1)로 정제하여 표제 화합물 2.4 mg (수율 5.3%)을 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.13(d, 2H)， 7.94-7.68(m, 6H), 7.58(s, 1H), 7.43-7.36(m, 2H), 7.17(t, 1H)， 6.74-6.54 (m, 1H), 6.21-6.10(m, 1H)

5.74-5.68(m, 1H), 4.64-4.55(m, 1H)， 4.36-4.24(m, 1H), 4.12-3.97(m, 1H) 3.76-3.68(m, 1H) , 3.19-3.10(m, 1H), 2.93-2.84(m, 1H) , 2.29-2.18(m, 1H)， 2.11-2.OOOii, 1H), 1.93-1.09(m, 1H)

MS m/z: 533.60 [m+1] 실시예 29: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일)— 4-아미노 -7-(1Η- 피라졸 ]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드의 제조

실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘- 3-일 )-4-아미노 -7-아이오도— 1H—피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일 )-N- 페닐벤즈아미드 (50.0 mg, 1.0 eq), 1，4-디옥산(3.3 ^), 물 (0.7 mL), (1H- 피라졸 -3-일)보론산 (21.3 mg, 1.5 eq)， [1，1'- 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(6.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (35.0 mg, 3.0 eq)를 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 3.6 mg (수율 8.6%)을 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.12(d, 2H)， 7.85(d, 2H), 7.82— 7.69(m,

3H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.147(t, 1H)， 6.76-6.53(m, 2H), 6.18-6.07(m, 1H), 5.76-5.65(m, 1H) , 4.63-4.52(m, 1H)， 4.35-4.28(m, 1H) , 4.08-3.95(m 1H), 3.73-3.63(m, 1H), 3.48-3.17 (m, 1H), 3.20-3. ll(m, 1H), 2.92-2.84(m 1H), 2.28-2.00 (m, 2H)， 1.98-1.89(m, 1H)

MS m/z: 533.54 [m+1] 실시예 30: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- H- 피라졸 - 피리딘 -3—일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조

실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘- 3-일) -4-아미노 -7-아이오도 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N—

페닐벤즈아미드 (50.0 mg, 1.0 eq), 1，4-디옥산(3.3 mL), 물 (0.7 mL)， (1H- 피라졸 -5-일)보론산 (21.3 mg, 1.5 eq), [1，1'ᅳ

(디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (ΠΚ6.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (35.0 mg, 30. eq)를 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 5.1 mg (수율 11.3%)을 수득하였다.

¾ 證 (500 MHz, MeOD)： 8.14(d, 2H)， 7.86(d, 2H)， 7.82-7.65(m, 4H), 7.42-7.37(m, 2H), 7.17(t, 1H), 6.74-6.53(m, 2H) , 6.17-6.09(m, 1H), 5.73-5.66(m, 1H)， 4.63-4.54(m, 1H), 4.36-4.27(m, 1H) , 4.09— 3.95(m, 1H), 3.73-3.65(m, 1H), 3.22-3.10 (ra, 1H), 2.93-2.84(m, 1H) , 2.29-2.01(m, 2H), 1.92— 1.85(m, 1H)

MS m/z: 533.47 [m+1] 실시예 31： (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- (티오펜 -3-일 )-1Η-피라졸로 [4 ,3-c]피리딘 -3—일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조

실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘- 3-일 )-4-아미노-그아이오도 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일； ⁾ -N—

페닐벤즈아미드 (50.0 mg, 1.0 eq), 1,4—디옥산 (3.3 mL), 물 (0.7 mL), 티오펜 -3-일 보론산 (14.0 mg, 1.5 eq) , [Ι,Ι '-

(디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (ΙΙΚ6.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (35.0 mg, 3.0 eq)를 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 2.0 mg (수율 4.2%)을 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.13(d, 2H), 7.85(d, 2H), 7.73(d, 2H), 7.60(s, 1H), 7.59-7.48(m, 2H) , 7.43-7.36(m, 2H), 7.22(s, 1H) , 7.17(t, 1H), 6.74-6.58 (m, 1H), 6.21-6.10(m, 1H), 5.76-5.69(m, 1H) , 4.63-4.53(m, 1H), 4.38-4.27(ni, 1H)， 4.04-3.92(m, 1H), 3.73-3.63(m, 1H) , 3.16-2.78(m, 1H), 2.27-2.13(m, 1H) , 2.00-1.81 (m, 2H)， 1.40-1.30(m, 1H)

MS m/z: 549.42 [m+1] 실시예 32: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-(2- 메틸티아졸— 5-일 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조

실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘- 3-일 )-4-아미노 -7-아이오도— 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘—3—일 )_N_

페닐벤즈아미드 (50.0 mg, 1.0 eq), 1，4-디옥산(3.3 mL), 물 (0.7 mL), 2- 메틸-5-(4，4，5，5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보� �란—2-일)티아졸(24.7 mg, 1.5 eq), [1，1'- (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (II 6.2 mg, 0.1 eq)， 탄산칼륨 (35.0 mg, 3.0 eq)를 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 4.6 mg (수율 9.7%)을 수득하였다.

¾ 匿 (500 腿 z, MeOD)： 8.14(d, 2H), 7.85(d, 2H), 7.78-7.67(m, 3H), 7.42-7.36(m, 2H), 7.18(1:， 1H), 6.78-6.22(m, 1H), 6.22-6.17(m, 1H)， 5.78-5.72(m, 1H) , 4.37-4.30(m, 1H), 4.22-3.98(m, 2H)， 3.79-3.71(m, 1H) , 2.98-2.68(m, 1H), 2.32-2.20(m, 1H), 2.15-1.89(m, 2H), 1.68-1.55(m, 1H) , 1.40-1.30(s, 3H)

MS m/z: 564.53 [m+1] 실시예 33: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-(l- (디플루오로메틸 )-1Η-피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N- 페닐벤즈아미드의 제조

실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘- 3-일) -4-아미노 -7-아이오도 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘—3—일 )_N_

페닐벤즈아미드 (50.0 mg, 1.0 eq), 1，4—디옥산(3.3 mL), 물 (0.7 mL), 1- (디플루오로) -4-(4， 4,5， 5-테트라메틸 -1， 3， 2-디옥사보로란 -2-일 )-1Η- 피라졸 (24.6 mg, 1.5 eq) , [Ι,Ι'-

(디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(6.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (35.0 mg, 3.0 eq)를 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 8.2 mg (수율 16.7%)을 수득하였다.

¾ NMR (500 丽 z, MeOD)： 8.31(s, 1H), 8.13(d, 2H), 7.89(s, 1H)，

7.85(d, 2H), 7.72(d, 2H) , 7.69-7.52(m, 1H), 7.48-7.36(m, 2H), 7.20- 7.16(m, 1H), 6.76-6.52(m, 1H), 6.24-6.08 (m, 1H), 5.78-5.65(m, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H) , 4.33-4.15(m, 1H) , 4;06-3.98(m, 1H), 3.80-3.72(m, 1H) 3.30-2.85(m, 2H) , 2.35-2.18(m, 1H), 2.12— 1.86(m, 2H)

MS m/z: 583.43 [m+1] 실시예 34: (R)-4— (1-(1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-(l- (테트라하이드로 -2H-피란 -4—일 )-1Η-피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘- 3-일) -N-페닐벤즈아미드의 제조

실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(l-(l—아크릴로일피페리딘- 3-일 )-4-아미노 -7-아이오도 -1H—피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )_N_

페닐벤즈아미드 (50.0 mg, 1.0 eq), 1,4-디옥산 (3.3 mL), 물 (0.7 mL), 1- (테트라하이드로 -2H—피란 -4-일) -4-(4，4，5，5-테트라메틸 -1，3，2- 디옥사보로란 -2-일) -1H-피라졸 (30.5 mg, 1.5 eq) , [1，1'-

(디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (IIK6.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (35.0 mg, 3.0 eq)를 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 10.5 mg (수율 20.2W을 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.20-8.08(m, 2H), 7.96-7.91(m, 1H),

7.89-7.80 (m, 2H) , 7.79— 7.68(m, 2H) , 7.55(d, 2H) , 7.43-7.38(m, 2H), 7.20-7.15(m, 1H) , 6.80-6.59(m, 1H), 6.28-6.12(m, 1H), 5.81— 5.70(m, 1H) 4.68-4.57 (m, 1H) , 4.50-4.40(m, 1H), 4.40-4.18(m, 1H) , 4.15-4.02(m, 3H) 3.75-3.52(m, 3H), 3.29-2.80(m, 3H), 2.30-1.86(m, 5H), 1.37-1.25(m, 1H) MS m/z: 617.53 [m+1] 실시예 35: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-(l- (1-메틸피페리딘 -4-일 )-1Η-피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-N- 페닐벤즈아미드의 제조

실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘- 3-일 )-4-아미노 -7-아이오도 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )_N- 페닐벤즈아미드 (50.0 mg, 1.0 eq), 1，4-디옥산(3.3 mL), 물 (0.7 mL), 1- 메틸 -4-(4-(4 , 4,5， 5-테트라메틸— 1， 3， 2-디옥사보로란 -2-일) -1H-피라졸 -1- 일)피페리딘 (32.0 mg, 1.5 eq), [1，1'_

(디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(6.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (35.0 mg, 3.0 eq)를 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 9.8 mg (수율 18.4%)을 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.11(d, 2H), 7.92-7.86(m, 1H) , 7.83(d,

2H), 7.72(d, 2H), 7.55(d, 2H), 7.41-7.36(m, 2H) , 7.16(t, 1H)， 6.78- 6.56(m, 1H), 6.27-6.10(m, 1H)， 5.80-5.56(m, 1H) , 4.66-4.57(m, 1H), 4.50-4.00(m, 5H), 3.80-3.55(m, 1H), 3.30-2.76(m, 4H) , 2.45— 1.82 (m, 7H) MS m/z: 630.68 [m+1] 실시예 36: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-(l- (2- (디메틸아미노)에틸 )— 1H-피라졸— 4-일 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 ) - N-페닐벤즈아미드의 제조

실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘- 3-일 )-4-아미노 -7-아이오도 -1H—피라졸로 [4， 3— c]피리딘 -3-일 )-N- 페닐벤즈아미드 (50.0 mg, 1.0 eq), 1，4-디옥산(3.3 mL), 물 (0.7 mL), Ν,Ν- 디메틸 -2-(4-(4，4，5，5-테트라메틸 -l，3,2-디옥사보로란-2-일)-lH-피라졸-l- 일)에탄-l-아민(29.1 mg, 1.5 eq), [Ι,Ι'- (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(6.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (35.0 mg, 3.0 eq)를 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 6.0 mg (수율 11.8%)을 수득하였다. - ^'

¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.12(d, IH), 7.88-7.82 (m, 3H) , 7.78-

7.70(m, 2H), 7.65(s, IH), 7.57(s, IH) , 7.42-7.36(m, 2H), 7.17(t, IH) , 6.78-6.57 Cm, IH), 6.28-6.10(m, IH)， 5.80-5.68(m, IH), 4.63-4.56(m, IH) 4.43-4.27 (m, 3H) , 4.08-3.72(m, 2H), 3.30-2.82(m, 5H) , 2.36(s, 6H), 2.36-1.89(m, 2H)

MS m/z:604.64 [m+1] 실시예 37: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-(l- (2- (피를리딘 -1-일)에틸) -1H-피라졸 -4—일) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) - N-페닐벤즈아미드의 제조

실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘- 3-일 )-4-아미노 -7-아이오도 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N- 페닐벤즈아미드 (50.0 mg, 1.0 eq), 1,4-디옥산 (3.3 mL), 물 (0.7 mL), 1-(2- (피를리딘 -1-일)에틸) -4-(4，4，5，5-테트라메틸— 1，3,2-디옥사보로란 -2-일) - 1H-피라졸 (24.1 mg, 1.5 eq) , [1，1'-

(디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (II)(6.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (35.0 mg, 3.0 eq)를 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 4.9 mg (수율 9.2%)을 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.11(d, 2H), 7.91-7.08(m, 3H), 7.72(d,

2H), 7.65(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.42-7.35(m, 2H), 7.16(t, 1H) , 6.80- 6.56(m, 1H), 6.27-6.10(m, 1H)， 5.80-5.68(m, 1H) , 4.82— 4.57(m, 1H), 4.46-4.28(m, 3H) , 4.08— 3.68(m, 2H), 3.30-3.00(m, 2H), 2.78— 2.55 (m, 3H) 2.38-1.78(m, 7H), 1.38-1.25(m, 2H)

MS m/z: 630.68 [m+1] 실시예 38: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-(l- (2-몰폴리노에틸 )-1Η-피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4 ,3-c]피리딘 -3-일 )_N- 페닐벤

실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘- 3-일) -4-아미노 -7-아이오도 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -N- 페닐벤즈아미드 (50.0 mg, 1.0 eq), 1,4-디옥산 (3.3 mL), 물 (0.7 mL), 4-(2- (4-(4， 4， 5 , 5—테트라메틸 -1， 3， 2-디옥사보로란 -2-일 )-1Η_피라졸 -1—

일)에틸)몰포린 (33.7 mg, 1.5 eq) , [Ι,Ι'-

(디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(6.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (35.0 mg, 3.0 eq)를 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 2.8 mg (수율 5.1%)을 수득하였다.

¾ 證 (500 MHz, MeOD)： 8.12(d, 2H), 7.92-7.81(m, 3H)， 7.73(d, 2H), 7.63(s, 1H), 7.56(s, 1H) , 7.42-7.37(m, 2H), 7.17(t, 1H), 6.80- 6.56(m, 1H), 6.25-6.10(m, 1H), 5.80-5.68(m, 1H), 4.64-4.57(m, 1H), 4.43-4.25(ra, 3H) , 4.05-3.62(m, 5H), 3.30-2.78(m, 5H)， 2.61— 2.40(m, 4H) 2.36-1.87(m, 5H)

MS m/z: 646.63 [m+1] 실시예 39: (S)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조

단계 39-1 : tert-부틸 (S)-3-(3-브로모 -4-((2,4- 디메록시벤질)아미노) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복

^N ~Boc

(R)-l-(tert-부록시카르보닐) -3-하이드록시피페리딘 ( 1660.0 mg, 1.5 eq)를 테트라하이드로퓨란 (55.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 트리페닐포스핀 (2170.0 mg, 1.5 eq)를 가하고 · 0 ^° C에서 디이소프로필 아자디카르복실레이트 ( 1630.0 uL , 1.5 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 1일 동안 반웅시킨 다음， 실시예 3의 단계 3-1로 수득한 3-브로모 -N— (2 , 4- 디메록시벤질 )-1Η-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -4—아민 (2000.0 mg, 1.0 . eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 1일 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 : 핵세인 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 1700.0 mg (수율 56.5%)을 수득하였다. 단계 39-2: tert-부틸 (S)-3-(4-( (2,4-디메톡시벤질)아미노 )-3-(4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1—일)피페리딘 -1- 카르복실레이트의 제조

단계 39-1로 수득한 tert-부틸 (S)_3-(3-브로모 -4-((2,4- 디메톡시벤질)아미노) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (1500.0 mg, 1.0 eq), 1，4-디옥산 (10.0 mL)， 물 (2.0 mL),(4- (피리딘 -2일카바모일)페닐)보론산 (860.0 mg, 1.3 eq), [Ι,Ι'- (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (II)(200.0 mg, 0.1 eq) , 탄산칼륨 (750.0 mg, 2.0 eq)를 실시예 18의 단계 18-1와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 504.0 mg (수율 27.6%)을 수득하였다. 단계 39-3 ： (S)-4-(4-아미노 -1- (피페리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리 -3-일 )-N- (피리딘 -2—일)벤즈아미드의 제조

단계 39-2로 수득한 tert—부틸 (S)-3-(4— ((2,4- 다메특시벤질)아미노 )-3-(4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4，3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (500.0 mg, 1.0 eq)， 트리플루오로아세트산 (5.0 mL), 트리에틸실란 (239.9 uL, 2.0 eq)를 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다. 단계 39-4: (S)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸 [4, 3-c]피리딘 -3-일) -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조

단계 39-3으로 수득한 (S)-4-(4-아미노 1— (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4,3— c]피리딘 -3二일) -N- (피리딘— 2-일)벤즈아미드 (31.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (10.0 mL), 물 (2.0 mL)에 녹인 후에， 아크릴로일 클로라이드 (60.9 uL, 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 30분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 160.0 mg (수율 45.6%)을 수득하였다.

¾ 證 (500 MHz, CDC1 ₃ ): 8.80(s, 1H), 8.41(d, 1H)， 8.33(d, 1H), 8.14(d, 2H), 7.79(d, 2H)， 7.65-7.57(m, 1H)， 7.15-7.09 (m, 1H) , 6.99- 6.96(m, 1H), 6.68-6.60(m, 1H), 6.40-6.33(m, 1H), 5.82— 5.76(m, 1H), 4.95-4.86 (m, 1H), 4.77-4.60(m, 1H), 4.48-4.38(m, 1H), 3.30-3.15 (m, 1H) 2.52-2.00(m, 4H)

MS m/z: 468.53 [m+1] 실시예 40: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -3-일) -3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조 단계 40-1: tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노 )-3-(2- 플루오로 -4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1—

일)피페

실시예 16의 단계 16-2로 수득한 tert-부틸 (R)_3-(3_브로모 -4-

((2, 4-디메록시벤질)아미노 )-1Η-피라졸로 [4,3— c]피리딘—1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (300.0 mg, 1.0 eq)를 1，4-디옥산 (10.0 mL), 물 (2.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 (2-플루오로 -4- (피리딘-

2일카바모일)페닐)보론산 (185.6 mg, 1.3 eq)， [1,1'- (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (ΠΚ40.2 mg, 0.1 eq)， 탄산칼륨 (151.8 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 120 ^° C에서 15분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 30.0 mg (수율 8.0%)을 수득하였다. 단계 40-2： (R)-4-(4-아미노 -1- (피페리딘 -3-일)— 1H-피라졸로 [4,3- c]피리 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조

단계 40-1로 수득한 tert-부틸 (R)— 3-(4-( (2，4- 디메록시벤질)아미노 )— 3-(2-플루오로 -4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H- 피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (30.0 mg, 1.0 eq) , 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)와 트리에틸실란 ( 14. 1 uL , 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고, 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 40-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4—아미노 -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조

단계 40-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노— 1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3—플루오로 -N- (피리딘— 2-일)벤즈아미드 ( 18.9 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (7.3 mg, 2.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (7.1 uL, 2.0 eq)를 실시예 18의 단계 18—3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 2.3 mg (수율 10.8%)올 수득하였다.

¾ 匪 R (500 MHz, MeOD)： 8.42-8.38(m, 1H)ᅳ 8.30-8.22(m, 1H), 8.02-7.98(m, 2H), 6.86— 6.78(m, 1H), 6.30-6.10 (m, 1H), 5.80-5.63 (m, 1H) 4.75-4.63(m, 1H)， 4.45-4.33 (m, 1H), 3.94-3.80(m, 1H), 3.28-3.10(m, 1H) 2.80-2.66(m, 1H) , 2.40-2.25(m, 1H), 2.13-2.02(m, 1H), 1.81-1.65(m, 1H)

MS m/z: 486.43 [m+1] 실시예 41: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -N-(4-플루오로피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조 단계 41-1: 3-브로모 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -4-아민의 제조

실시예 3의 단계 3-1로 수득한 3-브로모 -N-(2,4-디메록시벤질 )-1Η- 피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -4-아민 (2000.0 mg, 1.0 eq) , 트리플루오로아세트산 (10.0 mL)와 트리에틸실란 (1640.0 uL, 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 12시간 동안 반웅시킨 다음 탄산수소나트륨 포화 수용액을 넣어주어 중성화 시켜준 다음， 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 780.0 mg (수율 66.4D올 수득하였다. 단계 41-2: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-브로모 -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조

(S)-l-(tert-부록시카르보닐) -3-하이드록시피페리딘 (1100.0 mg, 1.5 eq)를 테트라하이드로퓨란 (40.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 트리페닐포스핀 (1440.0 mg, 1.5 eq)를 가하고 0 ^° C에서 디아이소프로필 아조디카르복실레이트 (1080.0 uL, 1.5 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 10분 동안 반웅시킨 다음， 단계 41-1로 수득한 3-브로모 -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -4-아민 (780.0 mg, 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 1일 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 230.0 mg (수율 15.9%)을 수득하였다. 단계 41-3: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(4-((4-플루오로피리딘 -2- 일)카바모일)페닐 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트의 제조

단계 4-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-브로모 1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (200.0 mg, 1.0 eq)를 1，4—디옥산 (5.0 mL), 물 (1.0 mL)에 녹인 후에， 실은에서 (4-((4- 플루오로피리딘 -2-일)카바모일)페닐)보론산 (170.0 mg, 1.3 eq), [1，1'- (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (IIK36.9 mg, 0.1 eq) , 탄산칼륨 (139.5 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 12CTC에서 15분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 91.0 mg (수율 33.6%)을 수득하였다. 단계 41-4: (R)-4-(4-아미노 -1- (피페리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -3-일) -N-(4-플루오로피리딘 -2-일)벤즈아미드 염산염의 제조

단계 41-3으로 수득한 tert-부틸 (R)-3_(4-아미노 -3-(4-( (4- 플루오로피리딘 -2-일)카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (80.0 mg, 1.0 eq)를 아세트산 에틸 (2.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1.0M 염산 아세트산 에틸 용액 (300.0 uL , 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 3시간 동안 반웅시킨이다. 생성된 고체 화합물을 필터한 다음， 아세트산 에틸을 사용해서 세척하고 감압 건조하여 표제 화합물 42.0 mg (수율 59.8 ¾>)을 수득하였다. 단계 41-5: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-N-(4-플루오로피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조

단계 41-4로 수득한 (R)— 4-(4-아미노 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -N-(4-플루오로피리딘 -2-일)벤즈아미드

염산염 (20.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (2.5 mL), 물 (0.5 mL)에 녹인 후에， 탄산수소나트륨 (18.0 mg, 5.0 eq)을 가하고 실온에서 30분 동안 반웅시켰다. 흔합물에 아크릴로일 클로라이드 (6.8 uL, 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 10분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다ᅳ 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 2.8 mg (수율 13.4%)을 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, MeOD): 8.41-8.37(m, 1H) , 8.19-8.10(m, 2H), 7.92-7.78 (m, 3H), 7.22-6.97(m, 1H) , 6.88-6.81(m, 1H)， 6.71— 6.61 (m, 1H), 6.28-6.12(m, 1H), 5.83-5.75 (ra, 1H), 5.48-5.30(m, 1H), 4.70-4.60(m, 1H) , 4.31-3.85(m, 2H), 3.50-3.35(m, 1H), 2.43-2.05 (m, 3H), 1.85-1.70(m, 1H) MS m/z: 486.23 [m+1] 실시예 42： (R)-N-아크릴로일 -4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 3-일) -4- 아미노 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N-(4-플루오로피리딘 -2- 일)벤즈아미드의 제조

실시예 41의 단계 41-4로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -1- (피페리딘 -3- 일 )— 1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘— 3-일) -N-(4-플루오로피리딘— 2—일)벤즈아미드 염산염 (20.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (2.5 mL), 물 (0.5 mL)에 녹인 후에， 탄산수소나트륨 (18.0 mg, 5.0 eq)을 가하고 실온에서 ^' 30분 동안 반웅시켰다. 흔합물에 아크릴로일 클로라이드 (6.8 uL, 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 10분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 8.9 mg (수율 38.4¾ 을 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.40-8.35(m, 1H), 8.29(d, 2H)， 8.13(d,

1H), 8.03(d, 2H), 7.66(d, 2H), 7.20(d, 1H), 7.10-6.96 (111， 1H)， 6.89-

6.80(m, 1H), 6.73-6.68(m, 1H)， 6.24(d, 1H) , 6.15(d, 1H), 5.79(d, 1H),

5.65(d, 1H), 4.75-4.60(m, 1H), 4.35-4.24(m, 1H), 4.18-4.07(m, 1H) , 3.98-3.90(m, 1H) , 3.53-3.45(m, 1H) , 2.48— 2.25(m, 2H), 2.15— 2.05(m, 1H),

1.82-1.70(iii, 1H)

MS m/z: 540.26 [m+1] 실시예 43: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- (페닐아미노) -1Ή-피라졸로 [4,3-c]피리딘— 3-일 )— N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조

단계 43-1: (R)-4-(4-아미노 -7-아이오도 -1- (피떼리딘 -3-일) -1H- 피라졸 [4, 3-c]피리딘 -3-일) -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조

실시예 21의 단계 21-1로 수득한 tert-부틸 (R)_3-(4-( (2 , 4- 디메록시벤질)아미노) -7-아이오도 -3- ( 4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) - 1H- 피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (45.2 mg, 1.0 eq) , 트리플루오로아세트산 ( 1700.0 uL) , 트리에틸실란 ( 18.3 uL , 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고, 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 43-2: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -7—아이오도 -3-(4- (피리딘- 2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트의 제조

단계 43-1로 수득한 (R)-4-(4-아미노 _7-아이오도 -1- (피페리딘 -3-일) - 1H-피라졸로 [4, 3— c]피리딘 -3-일) -N- (피리딘— 2-일)벤즈아미드 (60.0 mg , 1.0 eq)를 디클로로메탄 ( 10.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 트리에틸아민 (31.0 uL , 2.0 eq) , 디 -tert-부틸디카보네이트 (46.3mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 반웅시킨 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 52.0 mg (수율 73.9%)을 수득하였다. 단계 43-3: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -7- (페닐아미노 )-3-(4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트의 제조

단계 43-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -7-아이오도 -3_(4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (50.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산 (3.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 2-아미노피리딘 (10.7 uL, 1.5 eq), 비스 (디벤질리데네아세톤)팔라듐 (0)(4.5 mg, 0.1 eq), 잔트포스 (9.1mg, 0.2 eq), 탄산세슘 (50.9 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 16CTC에서 30분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기충을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 13.6 mg (수율 27.6%)을 수득하였다. 단계 43-4: (R)-4-(4-아미노 -7- (페닐아미노 )-1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드 염산염의 제조

단계 43-3으로 수득한 tert-부틸 (R)-3_(4-아미노 -7- (페닐아미노 )-3- (4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 ( 13.0 mg, 1.0 eq)를 아세트산 에틸 (2.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1.0 M 염산 아세트산에틸 용액 (2.0 mL , excess )를 가하였다. 반웅물을 실온에서 12시간 동안 반웅시킨 다음 감압 농축하였다. 얻어진 표제 화합물을 정제 없이 흔합물 상태에서 다음 반응에 사용하였다. 단계 43-5: (R)-4-(l— (1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- (페닐아미노 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조 ᅳ

단계 43-4로 수득한 (R)-4-(4-아미노 7- (페닐아미노 )-1- (피페리딘 -3- 일) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드

염산염 (10.1 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (8.4 mg, 5.0 eq) , 아크릴로일 클로라이드 (1.9 uL, 1.2 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 3.2 mg (수율 28.6%)을 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.41-8.38(m, 1H)， 8.28-8.19(m, 1H), 8.12-8.07(m, 1H), 7.90-7.85(m, 1H), 7.47-7.41(m, 3H)， 7.35-7.28(m, 1H), 7.26-7.14(m, 3H) , 7.06(d, 1H), 6.97(d, 1H), 6.79-6.75(m, 1H), 6.17- 6.05(m, 1H), 5.57— 5.50 (m, 1H), 4.89-4.75 (m, 1H) , 4.65-4.50 (m, 1H) , 3.90-3.40 (m, 2H) , 3.30-3.15(m, 2H) , 2.10-2.02 (m, 1H), 1.15— 1.10 (m, 1H) , 0.99-0.80(m, 1H)

MS m/z: 559.57 [m+1] 실시예 44: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-메틸-

1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조

단계 44-1: tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노 )-7-메틸- 3-(4- (페닐카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복

실시예 25의 단계 25-1로 수득한 tert—부틸 (R)-3_(4-((2,4- 디메특시벤질)아미노) -7-아 0 '1오도 -3— ( 4- (페닐카바모일)페닐) - 1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (50.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 메틸보론산 (7.6 mg, 1.5 eq), [1，1'- (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(6·1 mg, 0.1 eq), 세슘플로라이드 (25.6 mg, 1.2 eq)를 가하였다. 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 120 ^° C에서 15분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 =

1:1)로 정제하여 표제 화합물 43.0 mg (수율 74.0%)을 수득하였다. 단계 44-2: (R)-4-(4-아미노 -7-메틸 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드의 제조

단계 44-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3_(4-((2,4- 디메톡시벤질)아미노) -그메틸 -3- (4- (페닐카바모일)페닐 )-1Η-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (41.0 mg, 1.0 eq)， 트리플루오로아세트산 (1.0 mL)와 트리에틸실란 (19.4 uL, 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 44-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-메틸-

1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조

단계 44-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -7-메틸 -3-(4- (페닐카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (25.6 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (10.1 mg, 2.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (5.9 uL, 1.2 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 26.7 mg (수율 45.1%)을 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.12(d, 2H)， 7.84(d, 2H), 7.73(d, 2H), 7.51(s, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H) , 7.17(t, 1H) , 6.88-6.65(m, 1H), 6.28- 6.14(m, 1H), 5.82-5.66(m, 1H) , 4.80-4.75(m, 1H) , 4.37-4.31(m, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H)， 3.95-3.86(m, 1H), 3.42-3.30(m, 1H), 2.67— 2.48 (m, 4H) 2.35-2.27 (m, 1H), 2.11-2.05(m, 1H) , 1.80-1.68(m, 1H)

MS m/z: 481.15 [m+1] 실시예 45: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-메틸- 1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N— (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조

단계 45-1: tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메록시벤질)아미노 )-7-메틸- 3-(4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘- 1-카르복실레이트의 제조

실시예 43의 단계 43-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3_(4-아미노 -7- 아이오도 -3-(4- (피리딘 -2일카바모일 )페닐) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (50.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산 (5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 메틸보론산 (5.7 mg, 1.5 eq), [Ι,Ι'- (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(4·6 mg, 0.1 eq), 세슴플로라이드 (11.5 mg, 1.2 eq)를 가하였다. 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 120 ^° C에서 15분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 =

1:1)로 정제하여 표제 화합물 37.2 mg (수율 87.1.0%)을 수득하였다. 단계 45-2: (R)-4-(4-아미노 -7-메틸 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조

단계 45-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3_(4-((2,4- 디메특시벤질)아미노 )-7-메틸 -3-(4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘— 1-카르복실레이트 (36.0 mg, 1.0 eq) , 트리플루오로아세트산 (1.0 mL)와 트리에틸실란 (17.0 uL, 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18— 2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 45-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-메틸- 1H-피라 )-N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조

단계 45-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3_(4-아미노-그메틸 -3_(4- (피리딘 -2일카바모일 )페닐) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일 )피페리딘 -1- 카르복실레이트 (21.4 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (8.4 mg, 2.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (4.9 uL, 1.2 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 18.2 mg (수율 63.0%)을 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.43-8.37(m, 2H)， 8.26(d, 1H)， 8.17(d,

2H), 7.91— 7.80(m, 3H), 7.51(s, 1H) , 7.22-7.17(m, 1H) , 6.86-6.80(m, 1H) 6.30-6.20(ni, 1H), 6.33-6.25(m, 1H), 4.99-4.09(m, 1H) , 4.63-4.55(m, 1H) 3.68-3.62(m, 1H), 3.50-3.43(m, 1H) , 3.28-3.15(m, 1H), 2.68-2.55(m, 1H) 2.38-2.20(m, 2H)， 2.20(s, 1H), 1.81-1.68(m, 1H)

MS m/z: 482.42 [m+1] 실시예 46: (S)-4-(l-(l-아크릴로일피를리딘 -3-일) -4-아미노 -7-(l- (디플루오로메틸 )-1Η-피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N- 페닐벤즈아미드의 제조

단계 46-1: tert-부틸 (S)-3-(3-브로모 -4-((2,6- 디메록시벤질)아미노 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피를리딘 -1- 카르복

tert-부틸 (R)-3-하이드록시피롤리딘 -1-카르복실레이트 (386.6 mg, 1.5 eq)를 테트라하이드로퓨란 (10.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 트리페닐포스핀 (541.6 rag, 1.5 eq)를 가하고 0 ^° C에서 디아이소프로필 아조디카르복실레이트 (400.0 uL, 1.5 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 10분 동안 반응시킨 다음， 단계 41-1로 수득한 3-브로모 -N-(2,6- 디메톡시벤질 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -4-아민 (500.0 mg, 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 1일 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 651.0 mg (수을 88.8%)을 수득하였다. 단계 46-2: tert-부틸 (S)-3-(3-브로모 -4-((2,6- 디메록시벤질)아미노 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피를리딘 -1- 카르복

단계 46-1로 수득한 tert-부틸 (S)_3-(3—브로모 -4-((2，6- 디메록시벤질)아미노 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피를리딘 -1- 카르복실레이트 (650.0 mg, 1.0 eq)를 1,4—디옥산 (10.0 mL), 물 (1.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 N-페닐 _4-(4，4，5，5-테트라메틸 -1,3,2-디옥사보로란 -2- 일)벤즈아미드 (493.2 mg, 1.3 eq) , [1，1'-

(디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (IIK62.5 mg, 0.1 eq) , 탄산칼륨 (843.6 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 100 ^° C에서 3시간동안 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 556. mg (수율 70.3%)을 수득하였다. 단계 46-3: tert-부틸 (S)-3-(4-((2,6-디메톡시벤질)아미노 )-7- 아이오도 -3— (4- (페닐카바모일 )페닐 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1- 일)피를

단계 46-2로 수득한 tert-부틸 (S)_3_(3-브로모 -4-( (2，6- 디메특시벤질)아미노 )-1Η-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피를리딘 -1- 카르복실레이트 (350.0 mg, 1.0 eq)를 포름아미드 (3.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 N-아이오도석신이미드 (24.0 mg, 1. 1 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 2시간 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 30분 동안 교반한 다음， 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 350.0 mg (수율 83.3%)을 수득하였다. 단계 46-4: tert-부틸 (S)-3-(7-(l— (디플루오로메틸) -1H-피라졸로 -4- 일) -4-((2，6-디메록시벤질)아미노 )-3-(4- (페닐카바모일)페닐) -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피를리딘 -1-카르복실레이트의 제조

단계 46-3으로 제조한 tert-부틸 (S)— 3— (4— ((2,6- 디메록시벤질)아미노) -7-아이오도 -3— (4- (페닐카바모일)페닐) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1—일)피를리딘 -1-카르복실레이트의 (150.0 mg, 1.0 eq)를 1，4-디옥산 (3.0 mL), 물 (0.2 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1- (디플루오로메틸 )-4-(4 ,4,5, 5-테트라메틸 -1， 3， 2-디옥사보로란 -2-일) -1H— 피라졸 (54.3 mg, 1.0 eq), [Ι,Ι'-

(디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(7.3 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (133.8 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 10CTC에서 3시간동안 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 100.0. mg (수율 65.7%)을 수득하였다. 단계 46-5: (S)-4-(4-아미노 -7-(1- (디플루오로메틸) -1H—피라졸로 -4- 일 )-1- (피를리딘 -3-일 )-1Η-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조

단계 46-4로 수득한 tert-부틸 (S)-3-(7-( l- (디플루오로메틸) -1H- 피라졸로— 4-일)— 4- ( ( 2， 6-디메록시벤질)아미노 ) -3- ( 4- (페닐카바모일)페닐) - 1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피롤리딘 -1-카르복실레이트 ( 100.0 mg, 1.0 eq)를 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)에 녹인 후에， 실온에서 트리에틸실란 (42.0 uL , 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온 15시간 동안 반웅시킨 다음 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시켜준 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴 상에서 건조한 다음 감압 농축하여 얻어진 표제 화합물을 정제없이 흔합물 상태로 다음 반응에 사용하였다. 단계 46-6: (S)-4-(l-(l-아크릴로일피를리딘 -3-일) -4-아미노 -7-(1- (디플루오로메틸 )-1Η-피라졸로 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N- 페닐벤즈아미드의 제조

단계 46-5로 수득한 (S)_4-(4-아미노 -7-(1- (디플루오로메틸) -1H- 피라졸로 -4-일) -1- (피롤리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N- 페닐벤즈아미드 (60.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (1.0 raL), 물 (0.06 mL)에 녹인 후에 0 ^° C에서 탄산수소나트륨 (20.0 mg, 2.0 eq)를 가하고 0 ^° C에서 10분 동안 반웅 시켰다. 0 ^° C에서 아크릴로일 클로라이드 (9.0 uL, 1.2 eq)를 가하였다. 반응물을 0 ^° C에서 30분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 17.1 mg (수율 25.8%)을 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ): 8.38(d, 1H), 8.04-7.94(m, 3H) , 7.78- 7.67(m, 5H), 7.43-7.25(m, 3H) , 7.19-7.13(m, 1H), 6.45-6.30(m, 1H)， 5.70-5.62(m, 1H), 5.25-5.13 (m, 1H), 4.05-3.52(m, 4H)， 2.63-2.10(m, 3H) MS m/z: 569.56 [m+1] 실시예 47: (S)— 4-(l-(l-아크릴로일피를리딘 -3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일)— N-페닐벤즈아미드의 제조

단계 47-1: (S)-4-(4-아미노 -1- (피를리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드의 제조

실시예 46의 단계 46-2로 수득한 tert-부틸 (S)-3_(3_브로모 -4- ( (2 , 6-디메톡시벤질)아미노 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일 )피를리딘 -1- 카르복실레이트 ( 15 .0 mg, 1.0 eq) , 트리플루오로아세트산 (1.0 mL)와 트리에틸실란 (74.0 uL , 2.0 eq)를 실시예 46의 단계 46—5와 동일한 방법으로 수행하여 얻어진 표제 화합물을 정제없이 흔합물 상태로 다음 반응에 사용하였다. 단계 47-2: (S)-4-(l-(l-아크릴로일피를리딘 -3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸 [4 ,3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조

단계 47-1로 수득한 (S)-4-(4-아미노 -1- (피를리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드 (50.0 mg, 1.0 eq) , 탄산수소나트륨 (22.7 mg, 2.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (10.1 uL, 1.2 eq)를 실시예 46의 단계 46-6과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 2.0 mg (수율 3.5W을 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ): 8.69(s, 1H) , 8.05-7.97(d, 2H) , 7.84(dd, 1H), 7.79-7.70(m, 4H), 7.40-7.33(m, 2H) , 7.18-7.12(m, 1H), 6.76(dd, 1H), 5.40-5.30(m, 1H), 5.18-5.08(m, 1H) , 4.18-4.10(m, 1H)， 4.00-3.95(m 1H), 3.89-3.79(m, 1H)， 3.70-3.60(m, 1H), 3.20-2.68(m, 1H), 2.65-2.57 (m 1H), 2.50-2.40(m, 1H)

MS m/z: 543.31 [m+1] 실시예 48: (S) 4-(4-아미노 -1-(1—부트— 2-인오일피를리딘 -3-일) -1H- 피라졸 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조

단계 47-1로 수득한 (S)-4-(4-아미노 -1- (피롤리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드 (50.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (22.7 mg, 2.0 eq)와 부트 -2-인오일 클로라이드 (15.4 mg, 1.2 eq)를 실시예 46의 단계 46-6과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 17.2 mg (수율 29.7%)을수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ): 8.04(d, 2H) , 7.91-7.78(m, 3Η), 7.68(d, 2H), 7.46-7.38(m, 2H), 6.78(d, 1H)， 6.46-6.39(m, 1H), 5.28-5.12(m, 1H) , 4.19— 3.98(m, 2H), 3.88-3.75(m, 1H), 2.82-2.73(m, 1H) , 2.67-2.43(m, 2H), 2.36-2.30(m, 1H) , 2.08-1.98(m, 3H)

MS m/z: 465.32 [m+1] 실시예 49: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 클로로 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈아미드의 제조

단계 49-1: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-플루오로 -4- (피리딘- 2일카바모일 )페닐 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일 )피페리딘 -1- 카르복

실시예 41의 단계 41-2로 수득한 tert-부틸 (R)_3_(4-아미노 -3- 브로모 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일 )피페리딘 -1-카르복실레이트 ( 178.2 mg, 1.0 eq)를 1，4-디옥산 (10.0 mL), 물 (2.0 mL)에 녹인 후에 (2-플루오로- 4- (피리딘 -2일카바모일)페닐)보론산 (200.0 rag, 1.5 eq) , 탄산칼륨 (248.6 mg 4.0 eq), [1，1'- (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (ΙΙ)(32·9 mg, 0.1 eq)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기를 사용해서 120 ^° C에서 15분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 230.0 mg (수율 93 · 1¾)을 수득하였다. 단계 49-2: tert—부틸 (R)— 3-(4-아미노 -7-클로로 -3-(2-플루오로 -4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복

단계 49-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-플루오로 -4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 ( 100.0 mg, 1.0 eq) , 포름아미드 (5.0 mL)와 N— 클로로석신이미드 (31.5 mg, 1.2 eq)를 실시예 19의 단계 19-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 76.0 mg (수율 71.4%)을 수득하였다. 단계 49-3: (R)-4-(4-아미노 -7-클로로 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드 염산염의 제조

단계 49-2로 수득한 tert-부틸 (R)_3_(4-아미노 -7-클로로 _3_(2- 플루오로 -4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (50.0 mg , 1.0 eq) , 아세트산 에틸 (2.0 mL)와 1.0 M 염산 아세트산에틸 용액 (440.0 uL , 4.0 eq)을 실시예 43—4의 단계 19-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 26.0 mg (수율 57.5D을 수득하였다. 단계 49-4: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 클로로 -1H-피라졸로 [4,3— c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈

단계 49-3으로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -7-클로로 -1- (피페리딘 -3-일) - 1H-피라졸로 [4， 3— c]피리딘 -3-일) -3-플루오로 -N— (피리딘— 2-일)벤즈아미드 염산염 (50.2 mg, 1.0 eq), 테트라하이드로퓨란 (2.5 mL)， 물 (0.5 mL), 탄산수소나트륨 (33.6 mg, 4.0 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 12.0 mg (수율 23.1%)을 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.39(d, IH), 8.25(d, IH), 7.98(d, IH), 7.93(d, IH), 7.86(t, IH), 7.74-7.71(m, 2H) , 7.19(dd, IH)， 6.20(ss, IH) 5.72(dd, IH), 5.41— 5.37(m, IH) , 4.78— 4.76(m, IH), 4.38-4.35 (m, IH), 3.84-3.80(m, IH), 3.52-3.47(m, IH), 3.31-3.09(m, IH), 2.43-2.31 (m, IH) 2.06-2.05(m, IH), 1.79-1.68(m, IH)

MS m/z: 520.36 [m+1] 실시예 50: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 아이오도 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -3-플루오로 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈아미드의 제조

단계 50-1: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-플루오로 -4- (피리딘- 2일카바모일)페닐) -7-아이오도 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복

실시예 49의 ^' 단계 49-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4—아미노 -3-(2- 플루오로 -4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 ( 100.0 mg , 1.0 eq) , 포름아미드 (5.0 mL)와 N-아이오도석신이미드 (225.0 mg, 1.2 eq)를 실시예 21의 단계 21-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 85.0 mg (수율 68.8%)올 수득하였다. 단계 50-2: (R)-4— (4-아미노 -7-아이오도— 1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드 염산염 제조

단계 50-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-플루오로 -4- (피리딘 -2일카바모일)페닐 )-7-아이오도 -1H-피라졸로 [4， 3-c ]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (50.0 mg, 1.0 eq) , 아세트산 에틸 (2.0 mL)와 1.0 M 염산 아세트산에틸 용액 (440.0 uL , 4.0 eq)을 실시예 43—4의 단계 19-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 33.0 mg (수율 73.0 ¾)을 수득하였다. 단계 50-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노一7- 아이오도 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈아미드의 제조

단계 50-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -7-아이오도 -1- (피페리딘 -3-일) - 1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드 염산염 (59.4 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (33.6 mg, 4.0 eq) , 아크릴로일 클로라이드 (8.9 uL, 1.1 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 13.2 mg (수율 21.6%)을 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.39(d, 1H), 8.25(d, 1H), 8.06(s, 1H) , 7.98(d, 1H), 7.93(d, 1H) , 7.86(t, 1H) , 7.27-7.23 (m, 1H)， 7.23-7.18(m, 1H), 6.88-6.25 (m, 1H), 6.25-6.15(m, 1H) , 6.30-6.12(m, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.48-4.15(m, 1H), 4.20-4. ll(m, 1H) , 3.90-3.81(m, 1H), 3.58-3.45(m, 1H), 3.09-3.01(m, 1H) , 2.42-2.30(m, 2H), 2.10-1.98(m, 1H), 1.79-1.65(m, 1H)

MS m/z: 612.20 [m+1] 실시예 51: 4-(l-((6R)— 2-아크릴로일 -2- 아자바이사이클로 [2 · 2.1]헵탄 -6—일 )-4-아미노 -7-클로로 -1H-피라졸로 [4， 3- c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2—일 )벤즈아미드

단계 51-1: tert-부틸 (6R)-6-(4-아미노 -3-브로모 -1H-피라졸로 [4，3- c]피리딘 -1-일 )-2-아자바이사이클로 [2.2.1]헵탄 -2-카르복실레이트의 제조

t er t-부틸 (6S)_6-하이드록시 -2-아자바이사이클로 [2.2. 1]헵탄 -2- 카르복실레이트 (750.0 mg, 1.5 eq)를 테트라하이드로퓨란 (25.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 트리페닐포스핀 (923.4 mg , 1.5 eq)를 가하고 0 ^° C에서 디아이소프로필 아조디카르복실레이트 (693. 1 uL , 1.5 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 10분 동안 반응시킨 다음， 단계 41-1로 수득한 3- 브로모 -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -4-아민 (500.0 mg, 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 1일 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 220.0 mg (수율 22.9%)을수득하였다. 단계 51-2: tert-부틸 (6R)-6-(4-아미노 -3-(2—플루오로 -4- (페닐카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일) -2- 아자바 2-카르복실레이트의 제조

단계 51-1로 수득한 tert-부틸 (6R)-6-(4_아미노 -3-브로모 -1H- 피라졸로 [ 4， 3-c ]피리딘 - 1-일) -2-아자바이사이클로 [ 2.2.1 ]헵탄 -2- 카르복실레이트 (200.0 mg, 1.0 eq)를 1，4-디옥산 (1.0 mL), 물 (2.0 mL)에 녹인 후에 실온에서 (2-플루오로 -4- (페닐카바모일)페닐)보론산 (217.8.0 mg, 1.3 eq), [1，1'- (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (IIK35.8 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (135.4 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 120 ^° C에서 15분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 91.0 mg (수율 30.0%)을 수득하였다. 단계 51—3: 4-(l-((6R)-2-아크릴로일 -2- 아자바이사이클로 [2.2.1]헵탄 -6-일 )-4-아미노 -7-클로로 -1Ή-피라졸로 [4 , 3- c]피리 -3-일) -3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조

단계 51-2로 수득한 tert-부틸 (6R)-6-(4-아미노 -3-(2-플루오로 -4-

(페닐카바모일 )페닐) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일 )ᅳ2- 아자바이사이클로 [2.2.1]헵탄 -2-카르복실레이트 (30.0 mg, 1.0 eq)를 아세트산 에틸 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1.0 M 염산 아세트산 에틸 용액 (1000.0 uL)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 1일 동안 반웅시켰다. 생성된 고체 화합물을 필터한 다음, 아세트산 에틸을 사용해서 세척하고 감압 건조하여 얻은 표제 화합물을 테트라하이드로퓨란 (5.0 mL), 물 (1.0 mL)에 녹인 후에， 탄산수소나트륨 (18.48 mg, 4.0 eq)을 가하고 실온에서 30분 동안 반웅시켰다. 흔합물에 아크릴로일 클로라이드 (4.5 uL, 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 10분 동안 반웅시킨 다음 메탄올과 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄을 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 3.9 mg (수율 14.8%)을수득하였다.

¾ 丽 (500 MHz, MeOD)： 8.39(d, IH), 8.25(d, IH), 7.98(d, IH), 7.94(d, IH), 7.68(t, IH) , 7.80-7.78(m, IH) , 7.47(t, IH), 7.21-7.18(m, IH), 7.13(d, IH), 6.78-6.73 (m, IH), 6.59-6.53(m, IH), 6.39— 6.35(m, IH) 5.84-5.80(m, IH), 3.63-3.62(m, IH) , 3.46-3.41(m, IH) , 2.91-2.85(m, IH) 2.27-2.19(m, IH) , 1.70(d, IH), 1.33-1.25(m, IH)

MS m/z: 498.37 [m+1] 실시예 52: 4-(1-(1-아크릴로일아제티딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로- 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드의 제조

단계 52-1: tert-부틸 3-(3-브로모 -4-((2,4-디메록시벤질)아미노) - 1H-피 일)아제티딘 -1-카르복실레이트의 제조

BOG

tert-부틸 3-하이드록시아제티딘 -1-카르복실레이트 (500.0 mg eq)를 테트라하이드로퓨란 (20.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 트리페닐포스핀 (541.6 mg, 1.5 eq)를 가하고 0 ^° C에서 디이소프로필 아자디카르복실레이트 (406.6 uL, 1.5 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 10분 동안 반웅시킨 다음， 실시예 3와 단계 3—1로 수득한 3-브로모 -N-(2,4- 디메록시벤질 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -4-아민의 제조 (363.3 mg, 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 1일 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 105.1 mg (수율 14.8%)을 수득하였다. 단계 52-2: tert-부틸 3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노 )-3-(2- 플루오로 -4- (피리딘 -2-일카바모일 )페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1- 일)아제

단계 52-1로 수득한 tert-부틸 3— (3-브로모 -4-((2，4- 디메톡시벤질)아미노 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)아제티딘 -1- 카르복실레이트 (100.0 mg, 1.0 eq)를 1，4_디옥산 (10.0 mL), 물 (1.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 (2-플루오로 -4- (피리딘 -2- 일카바모일)페닐)보론산 (85.8 mg, 1.5 eq)， [1，1'-

(디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(14.1 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 ( 138.2 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 110 ^° C에서 2시간 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 82.0 mg (수율 66.0%)을 수득하였다. 단계 52-3： 4-(4-아미노 -1- (아제티딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조

단계 52-2로 수득한 tert-부틸 3_(4— ( (2，4—디메특시벤질)아미노 )-3-

(2-폴루오로 -4- (피리딘 -2-일카바모일)페닐) -1H—피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1- 일)아제티딘 -1-카르복실레이트 (80.0 mg , 1.0 eq) , 트리플루오로아세트산 (2.0 mL) , 트리에틸실란 (39. 1 uL , 2.0 eq)를 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 52-4： 4-(1-(1-아크릴로일아제티딘 3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드의 제조

수득한 4-(4-아미노 -1- (아제티딘 -3-일 )-1Η- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -3-플루오로— N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드 (48.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 mL)와 물 (1.0 mL)에 녹인 다음 탄산수소나트륨 (30.2 mg, 3.0 eq)을 가하였다. 반웅물을 실온에서 30분 동안 교반시켜 준 다음 아크릴로일 클로라이드 (9.75 uL, 1.0 eq)를 가하고 실온에서 10분 동안 교반시켜 준다. 반웅물에 메탄올을 가하고 물과 아세트산에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 3.6 mg (수율 6.6%)을 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.39(d, 1H)， 8.25(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.86(t, 1H)， 7.81-7.78(m, 2H)， 7.20-7.18(m, 1H) , 6.97(d, 1H), 6.44-6.39(m, 1H) , 6.31_6.28(m, 1H), 5.79-5.77(m, 1H) , 5.72-5.64(m, 1H), 4.85-4.78(m, 2H), 4.65-4.55(m, 2H)

MS m/z: 458.32 [m+1] 실시예 53: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 시아노 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3—플루오로 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈아미드의 제조

단계 53-1: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -7-시아노 -3— (2—플루오로 -4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -IH-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복

실시예 50의 단계 50-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3_(2- 플루오로 -4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -7-아이오도 -1H-피라졸로 [4，3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 (50.0 mg, 1.0 eq)를 디메틸포름아미드 ( 10.0 mL)에 녹인 후에， 실은에서 시아노구리 ( 13.6 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 19CTC에서 15분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 13.0 mg (수율 28.7%)을 수득하였다. 단계 53-2： (R)-4-(4—아미노 -7-시아노 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드 염산염의 제조

단계 53-1로 수득한 tert-부틸 (R)— 3— (4-아미노 -7-시아노 _3-(2- 플루오로 -4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 ( 13.0 mg, 1.0 eq) , 아세트산 에틸 (2.0 mL)와 1.0 M 염산 아세트산에틸 용액 (46.7 uL , 4.0 eq)을 사용하여 실온에서 12시간 동안 반응시킨 다음 감압 농축하였다. 얻어진 표제 화합물을 정제 없이 흔합물 상태에서 다음 반웅에 사용하였다. 단계 53-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 시아노 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈

단계 53-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -7-시아노 -1- (피페리딘 -3-일) - 1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로— N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드 염산염 (11.5 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (7.9 mg, 4.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (2.3 uL, 1.2 eq)를 실시예 3의 단계 3—5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 5.3 mg (수율 44.4%)을 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.39(d, 1H) , 8.26-8.24(2, 2Η), 7.99(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.85(t, 1H), 7.74(t, 1H), 7.21-7.18(m, 1H)， 6.84- 6.73(m, 1H), 6.23-6. ll(m, 1H), 5.77-5.64(m, 1H), 5.15-5.02 (m, 2H), 4.71-4.67(m, 1H), 4.41-4.31 m, 1H), 3.91-3.87(m, 1H)， 3.69-3.60(m, 1H) 2.49-2.28(m, 1H), 1.41— 1.28(m, 1H)

MS ra/z: 511.11 [m+1] 실시예 54： (R)-4-(4-아미노 -1-(1-메타크릴로일피페리딘 -3일) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조 단계 54-1: (R)-4-(4-아미노 -1- (피페리딘 -3-일)— 1H—피라졸로 [4,3- c]피리 -3-일) -3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드 염산염의 제조

단계 49-1로 수득한 tert-부틸 (R)_3-(4-아미노 3-(2-플루오로 -4- (피리딘 -2일카바모일)페닐 )-1Η-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘ᅳ 1- 카르복실레이트 (100.0 mg, 1.0 eq), 아세트산 에틸 (2.0 mL)와 1.0 M 염산 아세트산에틸 용액 (0.94 mL, 5.0 eq)을 사용하여 실온에서 12시간 동안 반응시킨 다음 얻어진 고체 화합물을 여과 후 아세트산 에틸로 씻어준 다음 건조하여 표제 화합물 45.0 mg (수율 51. )을 수득하였다. 단계 54-2： (R)-4-(4-아미노 -1-(1-메타크릴로일피페리딘 -3일) -1H- 피라졸 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조

단계 54-1로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드 염산염 (15.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (10.0 mg, 4.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (2.9 uL, 1.0 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 4.1 mg (수율 27.5%)을 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.39(d, 1H), 8.25(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.88(t, 1H), 7.81-7.61(m, 3H), 7.21-7.18(m, 1H), 5.48-5.10(m, 3H), 4.80-4.71(m, 1H)， 4.27-4.08 (m, 1H), 3.83-3.30(m, 2H) , 2.32-2.14(m, 2H) 2.07-1.93(m, 5H) '

MS m/z: 500.39 [m+1] 실시예 55: (R)-4-(4-아미노 -7—클로로 -1-(1-메타크릴로일피페리딘- 3일 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로— N- (피리딘 -2- 일)벤즈아미드의 제조

단계 49-3으로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -7-클로로 -1- (피페리딘 -3-일) - 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘— 2-일)벤즈아미드 염산염 (20.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (13.3 mg, 4.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (3.4 uL, 1.0 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 3.0 mg (수율 14.1%)을 수득하였다.

¾ 賺 (500 MHz, MeOD): 8.39(s, 1H) , 8.25(d, 1H)， 7.98(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.91-7.84(m, 1H), 7.79-7.70(m, 2H)， 7.23-7.16(m, 1H), 5.46-5.38(m, 1H), 5.28-5.18(m, 1H) , 5.14-5.01(m, 1H)， 4.65-4.20(m, 1H) , 4.00-3.76(m, 1H), 3.65-3.56(m, 1H), 3.12-2.95(m, 1H), 2.45-2.31(m, 1H) , 2.10-2.03(m, 1H) , 1.98-1.80(m, 4H)

MS m/z: 535.33 [m+1] 실시예 56: (R)-4-(l-(l—아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조 단계 56-1: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-클로로 -4- (피리딘 -2- 일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카복실레이트의 제조

단계 41-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-브로모 -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (50.0 mg, 1.0 eq) , (2-클로로 -4- (피리딘 -2일카바모일)페닐)보론산 (45.2 mg, 1.5 eq)， 탄산칼륨 (52.3 mg, 3.0 eq), [Ι,Ι'-

(디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (ΙΙ)(9.2 rag, 0.1 eq)를 실시예 49의 단계 49-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 57.0 mg (수율 80.0 을 수득하였다. 단계 56-2: (R)-4-(4-아미노 -1- (피페리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리 -3-일) -3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드 염산염의 제조

단계 56-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-클로로 -4- (피리딘_2-일카바모일 )페닐 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카복실레이트 (25.0 mg, 1.0 eq), 아세트산 에틸 (2.0 mL)와 1.0 M 염산 아세트산에틸 용액 (0.46 mL, 10.0 eq)을 사용하여 실온에서 12시간 동안 반응시킨 다음 얻어진 고체 화합물을 여과 후 아세트산 에틸로 씻어준 다음 건조하여 표제 화합물 13.0 mg (수율 58.3%)을 수득하였다. 단계 56-3: (R)-4— (1— (1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조

단계 56-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -3-클로로—N- (피리딘 -2—일 )벤즈아미드

염산염 (13.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (16.8 mg, 4.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (5.4 uL, 1.0 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 7.2 mg (수율 9.0 %)을 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.39(d, 1H)， 8.25-8.23(m, 2H)， 8.07(d,

1H), 7.86(d, 1H), 7.76— 7.68(m, 2H)， 7.19(t, 1H), 7.05-7.00(m, 1H), 6.86-6.65(m, 1H) , 6.25-6.13 (m, 1H), 5.79-5.65(m, 1H), 4.56-4.52(m, 2H) 4.36-4.18(m, 1H)， 3.45-3.05(m, 2H) , 2.40-2.05(m, 3H) , 1.85-1.74(m, 1H) MS m/z: 502.47 [m+1] 실시예 57: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -3-메톡시 -N- (피리딘 -2—일)벤즈아미드의 제조 단계 57-1: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-메톡시 -4- (피리딘 -2- 일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘—1-일)피페리딘 -1- 카복실

단계 41-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-브로모 -1H- 피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (50.0 mg, 1.0 eq) , (2-메톡시 -4- (피리딘 -2일카바모일)페닐)보론산 (44.5 mg, 1.5 eq)， 탄산칼륨 (52.3 mg, 3.0 eq) , [ 1，1 ' _ (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 ( I I ) (9.2 mg, 0. 1 eq)를 실시예 49의 단계 49-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 64.0 mg (수율 90.6 %)을 수득하였다. 단계 57-2: (R)-4-(4-아미노 -1- (피페리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -3-일) -3-메록시 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드 염산염의 제조

단계 57-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-메특시 -4- (피리딘 -2-일카바모일)페닐) -1H—피라졸로 [4 , 3— c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카복실레이트 (50.0 mg, 1.0 eq) , 아세트산 에틸 (2.0 mL)와 1.0 M 염산 아세트산에틸 용액 (0.92 mL , 10.0 eq)올 사용하여 실온에서 12시간 동안 반웅시킨 다음 얻어진 고체 화합물을 여과 후 아세트산 에틸로 씻어준 다음 건조하여 표제 화합물 28.0 mg (수율 61. »)을 수득하였다. 단계 57-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-메톡시 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드의 제조

단계 57-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -3-메특시 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드

염산염 (20.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (14.0 mg, 4.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (3.4 uL, 1.0 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 13.0 mg (수율 62.2 을 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.39(d, 1H), 8.27(d, 1H), 7.87(t, 1H),

7.79(s, 1H), 7.74-7.71(m, 1H)， 7.62-7.58(m, 1H) , 7.20-7.18(m, 1H)， 6.97-6.92 (m, 1H), 6.86-6.65(m, 1H) , 6.26—6.13 (m, 1H), 5.80-5.65(m, 1H) 4.75-4.55(m, 1H), 4.38—4.20 (m, 1H) , 4.98-3.80(m, 4H), 3.18-2.95(m, 1H) 2.40-1.97(m, 3H) , 1.80-1.65(m, 1H)

MS m/z: 498.51 [m+1] 실시예 58: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 클로로 -1H—피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로—N- (피리딘 -2- 일)벤즈아미드의 제조

단계 58-1: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -7-클로로 -3-(2-클로로 -4-

(피리딘 -2-일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카복실

단계 56-1로 수득한 tert-부틸 (R)_3-(4-아미노 _3-(2-클로로 -4-

(피리딘 -2-일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘—1-일)피페리딘 -1- 카복실레이트 (30.0 mg, 1.0 eq), 포름아미드 (5.0 mL)와 클로로석신이미드 (8.0 mg, 1. 1 eq)를 실시예 19의 단계 19-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 17.9 mg (수율 61.5%)을 수득하였다. 단계 58-2: ((R)-4-(4-아미노 -7-클로로 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)밴즈아미드 염산염의 제조

단계 58-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3_(4-아미노 -7-클로로 -3-(2- 클로로 -4- (피리딘 -2-일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카복실레이트 ( 16.0 mg , 1.0 eq) , 아세트산 에틸 ( 1.0 mL)과 1.0 M 염산 아세트산에틸 용액 (0.27 mL , 10.0 eq)을 사용하여 실온에서 12시간 동안 반웅시킨 다음 감압농축하여 얻어진 표제 ^' 화합물을 정제없이 다음 반응에 사용하였다. 단계 58-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 클로로 -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈아미드의 제조

단계 58-2로 수득한 ((R)-4-(4-아마노 -7-클로로 -1- (피페리딘 -3-일) - 1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일)— 3—클로로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드 염산염 (14.3 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (9.2 mg, 4.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (2.5 uL, 1.1 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 2.3 mg (수율 14.3 %)을 수득하였다.

¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.39(d, 1H), 8.25— 8.23(m, 1H), 8.12- 8·07(ιιι, 1H), 7.86(t, 1H), 7.74— 7.70 (m, 2H), 7.63-7.61(m, 1H), 7.21- 7.18(m, 1H), 6.23-6.14 (m, 1H) , 5.78-5.67(m, 1H) , 5.37-5.31(m, 1H), 4 ·40-4.20(ιιι, 2H) , 3.84-3.58(m, 2H), 3.20-3.08 (m, 1H), 2.48-2.31(m, 2H) 2.20-1.98(m, 2H)

MS m/z: 536.42 [m+1] 실시예 59: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 클로로 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-메록시 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈아미드의 제조

단계 59-1: tert-부틸 (R)-3— (4-아미노 -7-클로로 -3-(2-메톡시 -4- (피리딘 -2-일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1一 카복실레이트의 제조

단계 57-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-메톡시 -4- (피리딘 -2-일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4, 3-c]피리딘—1-일)피페리딘 -1- 카복실레이트 (29.8 mg, 1.0 eq) , 포름아미드 (5.0 mL)와 N- 클로로석신이미드 (8.0 mg, 1. 1 eq)를 실시예 19의 단계 19-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 24.0 mg (수율 83.0%)을 수득하였다. 단계 59-2: (R)-4-(4-아미노 -7-클로로 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-메톡시 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드 염산염의 제조

단계 59-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3_(4-아미노 -7-클로로 _3-(2- 메록시 -4- (피리딘 -2-일카바모일)페닐 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카복실레이트 (23.0 mg, 1.0 eq), 아세트산 에틸 (1.0 mL)과 1.0M 염산 아세트산에틸 용액 (0.40 mL, 10.0 eq)을 사용하여 실온에서 12시간 동안 반웅시킨 다음 감압농축하여 얻어진 표제 화합물을 정제없이 다음 반응에 사용하였다. 단계 59-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 클로로 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-메톡시 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈

단계 58-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -7-클로로 -1- (피페리딘 -3-일) -

1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-메록시 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드 염산염 (20.5 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (13.4 mg, 4.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (3.6 uL, 1.1 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 7.0 mg (수율 32.9 ¾>)을 수득하였다.

. ¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.39(d, 1H)， 8.27(d, 1H), 7.87(t, 1H) ,

7.79-7.68(m, 2H) , 7.63-7.56(m, 2H), 7.21-7.18(m, 1H) , 6.85-6.71(m, 1H) 6.24-6.14(m, 1H)， 5.78-5.66(m, 1H)， 5.42-5.32(m, 1H), 4.42-4.08 (m, 2H) 4.01-3.80(m, 4H), 3.47-3.10(ra, 2H) , 2.45-1.95(m, 2H) , 1.80-1.67(m, 1H) MS m/z: 532.51 [m+1] 실시예 60: 4-(l-(l-아크릴로일아제티딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로- 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조

단계 60-1: tert-부틸 3-(7-클로로 -4-((2，4-디메록시벤질)아미노 )-3- (2-플루오로 -4- (피리딘 -2-일카바모일 )페닐 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1- 일)아제

단계 52-2로 수득한 tert-부틸 3-(4-( (2，4-디메록시벤질)아미노 )-3_ (2-플루오로 -4- (피리딘— 2—일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1- 일)아제티딘 -1-카르복실레이트 (230.0 mg, 1.0 eq)를 포름아미드 ( 10.0 mL)에 녹인 다음 N-클로로석신이미드 (61.0 mg, 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 2일동안 교반시켜준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 =

1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 185.0 mg (수율 59.0 %)을 수득하였다. 단계 60-2: 4-(4-아미노 -1- (아제티딘 -3-일) -7-클로로 -1H- 피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드의 제조

단계 60-1로 수득한 tert-부틸 3_(7_클로로 -4-( (2，4- 디메록시벤질)아미노 )-3-(2-플루오로 -4- (피리딘 -2-일카바모일)페닐) -1H- 피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)아제티딘 -1-카복실레이트 (80.0 mg, 1.0 eq) , 트리플루오로아세트산 (2.0 mL) , 트리에틸실란 (37.0 uL , 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다. 단계 60-3: 4-(1-(1-아크릴로일아제티딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로- 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드의 제조

단계 60-2로 수득한 4-(4-아미노 -1- (아제티딘 -3-일) -7-클로로 -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N-(피리딘 -2-일 )벤즈아미드 (63.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 mL)와 물 (1.0 mL)에 녹인 다음 탄산수소나트륨 (24.4 mg, 2.0 eq)을 가하였다. 반웅물을 실온에서 10분 동안 교반시켜 준 다음 아크릴로일 클로라이드 (11.8 uL, 1.0 eq)를 가하고 실온에서 10분 동안 교반시켜 준다. 반웅물에 메탄올을 가하고 물과 아세트산에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 32.0 mg (수율 44.9%)을 수득하였다.

¾ 匪 R (500 MHz, MeOD)： 8.39(d, 1H), 8.25(d, 1H) , 7.99(d, 1H) , 7.94(d, 1H), 7.86(t, 1H) , 7.79-7.76(m, 2H)， 7.20-7.19(m, 1H) , 6.43- 6.34(m, 2H), 6.28(d, 1H), 5.79(d, 1H), 4.88-4.86(m, 2H), 4.68-4.60(m, 2H)

MS m/z: 492.43 [m+1] 실시예 61: R)-l-(3-(4-아미노 -3-(l-사이클로프로필 -1H-피라졸 -4- 일아미노) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일 )피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1- 온의 제조

단계 61-1: tert-부틸 (R)-3-(3-((l-시클로프로필 -1H-피라졸 -4- 일 )아미노) -4-( (2 , 4-디메록시벤질)아미노) -1Η-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1- 일)피페 제조

단계 16-2로 수득한 tert-부틸 (R)_3-(3-브로모 -4-((2，4- 디메록시벤질)아미노) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (30.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산 (3000.0 uL)에 녹인 후에， 실온에서 1-시클로프로필 -1H-피라졸 -4-아민 (10.1 mg, 1.5 eq), 팔라듐 아세테이트 (1.2mg. O.leq), (±)_2，2 ^' '-비스 (디페닐포스피노) -1，1 ^' '- 바이나프탈렌 (6.8 mg, 0.1 eq), 세슘 카보네이트 (38.7 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 150 ^° C, 표준 조건에서 30분 동안 반응시켜준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 ： 핵세인 =

1:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 15.2 mg (수율 43.0%)을 수득하였다. 단계 61-2: (R)-N3-(l-시클로프로필 -1H-피라졸 -4-일) -1- (피페리딘 -3- 일) -1H- 딘 -3,4-di아민의 제조

단계 61-1로 수득한 tert-부틸 (R)_3-(3-( (l-시클로프로필 -1H-피라졸- 4-일 )아미노 )-4-( (2， 4—디메록시벤질)아미노 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (15.2 mg, 1.0 eq)를 트리플루오로아세트산 (1000. OuL)에 녹인 후에， 실온에서 트리에틸실란 (8.2 U L, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 반웅시켜준 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 넣어준 다음， 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 표재화합물을 정제없이 흔합물상태로 다음 반응에 사용하였다. 단계 61-3: R)-l-(3-(4-아미노 -3-(1-사이클로프로필 -1H-피라졸 -4- 일아미노) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1—일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1- 온의 제

단계 61-2로 수득한 (R)-N3-(l-시클로프로필 -1H-피라졸 -4-일) -1-

(피페리딘-3-일)-11ᅵ-피라졸로[4，3-(：]피리 딘-3，4-디아민(8.9 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (2500.0 uL) , 물 (500.0 uL) 에 녹인 후에, 아크릴로일 클로라이드 (4.2 u L , 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 30분 동안 반응시켜준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 1.6 mg (수율 15.7%)을 얻었다. 1H NMR(500 MHz MeOD)： 8.78-8.50(m, 1H) , 7.72(s , 1H) , 7.32-7.17 (m, 2H) , 6.71-6.55(ra, 1H) , 6.38-6.25(m, 1H) , 5.80-5.69(m, 1H) , 5.42-5.30(m, 1H) , 4.80-4.63 (m 1H) , 4.29-3.97(m, 2H) , 3.60-3.53(m, 1H) , 3.27-3.13(m, 2H) , 2.40-1. ll(m 7H)

MS m/z : 393.25 [m+1] 실시예 62: (R)-l-(3-(4-아미노 -3—브로모 -IH-피라졸로 [4，3-c]피리딘- 1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1-은의 제조

단계 62-1: (R)— 3-브로모 -1- (피페리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4，3- c]피리딘 -4-아민 염산염의 제조

ter t-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-브로모 -1H-피라졸로 [4， 3_c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (25.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸 (2000.0 uL)에 녹인 후에， 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액 (630.9 u L, 10.0 eq)을 가하였다. 반웅물을 실온에서 24시간 동안 반웅시켰다. 반웅물을 감압 농축한 다음, 아세트산에틸을 사용해서 섰어주어 갈색 고체상태의 표제화합물 16.0 mg (수율 76.4 %)을 을 수득하였다 단계 62-2: (R)-l-(3-(4-아미노 -3—브로모 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘- 1-일)피 -2-엔— 1-은의 제조

단계 62-1로 수득한 (R)-3-브로모 -1- (피페리딘 -3-일) -1Η- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -4-아민 염산염 (16.0mg, l .Oeq) 탄산수소나트륨 (20.2 mg, 4.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (6.5 μ ί , 1.1 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 3.7 mg (수율 17.6D을 수득하였다.

1H 證 (500 MHz , MeOD)： 7.71(d, IH) , 6.91(d, IH) , 6.87-6.65(m, IH) , 6.28-6.15(dd, IH) , 5.81-5.65(m, IH)， 5.08-5.4.90(m, IH) , 4.69- 4.48(m, 2H) , 4.24-4.08(m, IH) , 3.45-3.20(m, 3H) , 2.32-2.15(m, IH) , 1.78-1.66(m, IH) MS m/z:351.97 [tn+1] 실시예 63: 4-(l-(l-아크릴로일아제티딘 -3—일) -4-아미노 -1H- 피라졸로 [4 ,3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드의 제조 단계 63-1: tert-부틸 3-(3-(2-클로로 -4- (피리딘 -2-일카바모일)페닐) - 4-((2，4-디메특시벤질)아미노 )-1Η-피라졸로 [4,3— c]피리딘 -1-일)아제티딘 -1- 카르 ·

단계 52-1로 수득한 tert-부틸 3-(4—( (2,4-디메록시벤질)아미노 )-3- 아이오도 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)아제티딘— 1—카르복실레이트 (400.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산 (10.0 mL), 물 (2.0 mL) 에 녹인 후에， 실온에서 (2-클로로 -4- (피리딘— 2-일카바모일)페닐)보론산 (285.3mg, 1.5 eq) , [Ι,Γ - 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (ΙΙ)(56.5 mg, 0.1 eq) , 탄산칼륨 (213.3 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 1KTC 에서 2시간 동안 반웅시켜준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제화합물 195.0 mg (수율 37.7%)을 수득하였다. 단계 63-2: 4-(4-아미노 -1- (아제티딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조

단계 63-1로 수득한 tert-부틸 3-(3-(2-클로로 -4- (피리딘 -2- 일카바모일)페닐) -4-( (2，4-디메특시벤질)아미노) -1H-피라졸로 [4, 3- c]피리딘 -1-일 )아제티딘 -1-카르복실레이트 (80.0 mg , 1.0 eq) , 트리플루오로아세트산 (2.0 mL) , 트리에틸실란 (38.0 μ ί , 2.0 eq)를 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음반응에 사용하였다. 단계 63-3: 4-(1— (1-아크릴로일아제티딘 -3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸 [4,3-c]피리딘 -3—일) -3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조

단계 63-2로 수득한 44-(4-아미노 -1- (아제티딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -3-클로로 -N— (피리딘 -2-일)벤즈아미드 (50.0 mg 1.0 eq) , 탄산수소나트륨 (30.2 mg , 3.0 eq) , 아크릴로일 클로라이드 (9.7 U L , 1.0 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 32.0 mg (수율 33.7%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, MeOD) :3.83(s, 1H), 8.24(d, 1H), 8.18-8.98(m, 2H)， 7.92-7.82(m, 2H) , 7.80-7.65(m, 2H) , 7.20-7.71(m, 2H) , 6.44-6.38(m, 2H), 6.35-6.27(m, 2H), 5.82-5.75(m, 1H) , 4.70-4.52(m, 2H), 3.55-3.48(m, 2H)

MS m/z: 474.43 [m+1] 실시예 64: 4-(l-(l-아크릴로일아제티딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로一 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드의 제조

단계 64-1: tert-부틸 3-(7-클로로 3-(2-클로로 -4- (피리딘 -2- 일카바모일)페닐) 4-((2，4-디메록시벤질)아미노 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘- 1-일)아 의 제조

단계 63-1로 수득한 tert-부틸 3-(3-(2-클로로 -4- (피리딘 -2- 일카바모일)페닐) -4- ( (2， 4-디메록시벤질)아미노) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -1-일)아제티딘 -1-카르복실레이트 (80.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸포름아미드 (2000.0 uL)에 녹인 후에， 실온에서 N- 클로로석신이미드 (19.1 mg, 1.1 eq)를 가하였다. 반웅물을 80 ^° C에서 2시간 동안 반웅시켜준 다음， 물을 가하였다. 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 갈색 오일상태의 표제화합물 82.4 mg (수율 98.0 ¾>)을 수득하였다. 단계 64-2: 4-(4-아미노 -1- (아제티딘 -3-일) -7-클로로 -1H- 피라졸 [4,3—c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조

단계 64— 1로 수득한 tert-부틸 3-(7-클로로 -3-(2-클로로 -4- (피리딘 -2- 일카바모일)페닐) -4- ( (2， 4-디메록시벤질)아미노) -1H-피라졸로 [4, 3- c]피리딘 -1—일)아제티딘— 1-카르복실레이트 (80.0 rag, 1.0 eq)， 트리플루오로아세트산 (2.0 mL) , 트리에틸실란 (36.2 ]x l , 2.0 eq)를 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음반웅에 사용하였다. 단계 64-3: 4-(1-(1-아크릴로일아제티딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로- 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3—클로로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드의

단계 64-2로 수득한 4-(4—아미노 -1- (아제티딘 -3-일) -7-클로로 -1H- 피라졸로 [4 , 3—c]피리딘 -3-일) -3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드 (51.8 mg 1.0 eq) , 탄산수소나트륨 (38.3 mg, 4.0 eq)， 아크릴로일 클로라이드 (9.3 UL, 1.0 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 24.5 mg (수율 42.3%)을수득하였다.

1H 賺 (500 MHz, CDCl ₃ ):8.68(s, 1H) , 8.38(d, 1Η)， 8.35(d, 1H)， 8.17(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.81(1;， 1H) , 7.66(d, 1H) , 7.14(t, 1H), 6.38(d, 1H) , 6.28-6.21(m, 1H), 5.71(d, 1H), 4.75-4.61(m, 2H), 4.14-4.10(m, 2H)

MS m/z: 510.31 [m+1] 실시예 65: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3—일)— 4-아미노 -7- 아이오도 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘— 3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈아미드의 제조

단계 65-1: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-클로로 -4- (피리딘 -2- 일카바모일)페닐) -7-아이오도 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-

tert-부틸 (R)— 3-(4-아미노 -3- (2-클로로 -4- (피리딘 -2—

일카바모일)페닐) -1Hᅳ피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (300.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸포름아미드 (10.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 N-아이오도석신이미드 (147.8 mg, 1.2 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에세시간 동안 반응시켜준 다음， 물을 가하였다. 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 141.0 mg (수율 38.2 ¾>)을 수득하였다. 단계 65-2: (R)-4-(4-아미노 -7-아이오도 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- -일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조

단계 65-1에서 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-클로로 -4- (피리딘 -2-일카바모일)페닐 )- ₇ -아이오도 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (40.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸 (2.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액 (59.4 μ ί , 10.0 eq)을 가하였다. 반웅물을 실온에서 12시간 동안 반웅시켰다. 얻어진 고체 화합물을 여과 후 아세트산에틸을 사용해서 씻어주어 흰색 고체상태의 표제화합물 25.0 mg (수율 69.0 %)을 수득하였다. 단계 65-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 아이오도 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈

단계 65-2에서 수득한 (R)-4-(4-아미노 -7-아이오도 -1- (피페리딘 -3- 일) - 1H-피라졸로 [ 4， 3-c ]피리딘 -3-일) -3-클로로 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈아미드 (25.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (13.8 mg, 4.0 eq) , 아크릴로일 클로라이드 (3.3 L, 1.0 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 13.0 mg (수율 50.5%)을 수득하였다.

1H匿(500丽 z, MeOD):8.39(d, 1H), 8.25-8.23(m, 2H)， 8.08(d, 1H) 8.04(s, 1H), 7.88(t, 1H), 7.71-7.68(m, 1H), 7.20(t, 1H), 6.86— 6.80(m, 1H), 6.21(dd, 1H), 5.74(dd, 1H) , 4.97(d, 1H), 4.43-4.35(m, 1H) , 4.18- 4.10(iii, 1H), 3.84(t, 1H), 3.58-3.48(m, 1H), 3.07-3.00(m, 1H), 2.40- 2.38(m, 1H), 2.09-2.01(m, 1H), 1.80-1.67 (m, 1H)

MS m/z: 628.54 [m+1] 실시예 66: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 시아노 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈아미드의 제조

단계 66-1： tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2—클로로 -4- (피리딘 -2- 일카바모일)페닐 )-7-시아노— 1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복

tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-클로로 -4- (피리딘 -2

일카바모일)페닐) -7-아이오도 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (80. Omg, l.Oeq)을 무수 디메틸포름아미드 (3.0 mL) 에 녹인 후에， 실온에서 Cu(I)CN(21.3 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 표준 조건 180 ^° C에서 10분 동안 반웅시켜준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 노란색 고체상태의 표제화합물 23.0 mg (수율 33.8 %)을 을 수득하였다. 단계 66-2: (R)-4-(4-아미노 -7-시아노 1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸 [4,3-c]피리딘 -3-일) -3—클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조

단계 66-1로 수득한 tert-부틸 (R)_3-(4-아미노 -3-(2-클로로 -4-

(피리딘 -2-일카바모일)페닐) -7-시아노 - 1H-피라졸로 [ 4， 3-c ]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (23.0 mg , 1.0 eq)를 아세트산에틸 (2.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액 (0.4 mL , lO . Oeq)을 가하였다. 반웅물을 실온에서 12시간 동안 반웅시켰다. 얻어진 고체 화합물을 여과 후 아세트산에틸을 사용해서 씻어주어 흰색 고체상태의 ^' 표제화합물 8.0 mg (수율 42. 1 %)을 수득하였다. 단계 66-3: R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 시아노 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈아미드의 제조

단계 66-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -7-시아노 -1- (피페리딘 -3-일) - 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -3-클로로 -N- (피리딘— 2-일； ⁾ 벤즈아미드 (8.0 mg, 1.0 eq) , 탄산수소나트륨 (5.7 rag, 4.0 eq) , 아크릴로일 클로라이드 (1.4 u L , 1.0 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 3.5 mg (수율 39.3%)을 수득하였다.

1H 證(500 MHz , MeOD)： 8.39(d, IH) , 8.25-8.23(m, 2H)， 8.02(d, IH) , 7.88(t , IH) , 7.75-7.68(m, IH) , 7.20(dd, IH) , 6.84-6.79(m, IH) , 6.18(dd, IH) , 5.72(dd, IH) , 5.18-5.05(m, IH) , 4.67(d, IH)， 4.41-4.28(m IH) , 3.91-3.85(m, IH)， 3.74-3.64(m, IH) , 3.25-3.15(m, IH)， 2.44-2.26 (m 2H) , 2.17-2.06(m, IH)， 1.82-1.66(m, IH)

MS m/z : 527.60 [m+1] 실시예 67: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-(l- 메틸 -1H-피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘- 2-일)벤즈아미드의 제조

단계 67-1: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-클로로 -4- (피리딘 -2- 일카바모일)페닐) -7-( 1-메틸 -1H-피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조

tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-클로로 -4- (피리딘 -2- 일카바모일 )페닐) -7-아이오도 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일 )피페리딘 -1- 카르복실레이트 (50.0 mg, 1.0 eq)를 1，4-디옥산 (5.0 mL), 물 (1.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 (4-( (4-클로로피리딘 -2-일)카바모일)페닐)보론산 (23.2 mg, 1.5 eq), [1，1 ^' -비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(1·0 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (108.6 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 11CTC에서 1시간 동안 반웅시켜준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 오일상태의 표제화합물 42.0 mg (수율 90.1 ¾)을 을 수득하였다. 단계 67-2: (R)-4— (4-아미노 -7-(1-메틸 -1H-피라졸 -4-일) -1- (피페리딘 -3-일 )-1Η-피라졸로 [4 ,3-c]피리딘 -3-일 )-3—클로로—N- (피리딘 -2- 일)벤즈

단계 67-1로 수득한 tert—부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-클로로 -4- (피리딘 -2-일카바모일)페닐) -그 ( 1-메틸 - 1H-피라졸 -4-일) - 1H-피라졸로 [4, 3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (40.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸 (2.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액 (0.6 mL , lO . Oeq)을 가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 반웅시켰다. 얻어진 고체 화합물을 여과 후 아세트산에틸을 사용해서 씻어주어 흰색 고체상태의 표제화합물 19.0 mg (수율 53.0 %)을 수득하였다. 단계 67-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-(1- 메틸 -1H-피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘- 2-일)벤

단계 67-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -7-( 1-메틸 -1H-피라졸 -4-일) -1- (피페리딘 -3-일 )-1Η-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈아미드 ( 19.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 mL)， 물 ( 1.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 탄산수소나트륨 ( 11.3 mg, 4.0 eq)을 가하고， 10분동안 반웅시켰다. 흔합물에 실온에서 아크릴로일 클로라이드 (4.2 u L, 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 10분 동안 반웅시켜준 다음 메탄올을 넣어주고， 물과 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 흰색 고체상태의 표제화합물 4.2 mg (수율 20.4 을 수득하였다.

1H NMRC500 MHz , MeOD)： 8.38(d, 1H) , 8.26-8.24(m, 2Η)， 8.00(d , 1H)ᅳ 7.94-7.58 (m, 5H), 7.20(t, 1H), 6.78-6.59(m, 1H)， 6.25-6.14(m, 1H) , 5.77-5.72(m, 1H), 4.71-4.60(m, 1H), 4.45-4.16(m, 1H), 4.15-4.05(m, 1H)， 4.02(s, 3H), 3.70-3.61(m, 1H)， 3.23-3.07(m, 2H), 2.35-2.02(m, 2H), 1.95-1.82(m, 1H)

MS m/z: 582.64 [m+1] 실시예 68: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-에틸- 1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조

단계 68-1: tert-부틸 (R)-3— (4-아미노 -3-(2-클로로 -4- (피리딘 -2- 일카바모일)페닐) -7-비닐 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복

단계 65— 1로 수득한 tert-부틸 (R)-3— (4-아미노 -3-(2-클로로 -4- (피리딘 -2-일카바모일 )페닐 )-7-아이오도 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (200.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산 (10.0 mL), 물 (2.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 4，4，5，5-테트라메틸 -2-비닐 -1,3,2- 디옥사보로레인 (76.2 uL, 1.5 eq), [1,1 ^' - 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(21 7 mg, 0.1 . eq), 탄산칼륨 (82.0 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 110 ^° C에서 1시간 동안 반웅시켜준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 오일상태의 표제화합물 152.0 mg (수율 89.2 %)을 을 수득하였다 단계 68-2: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-클로로 -4- (피리딘 -2- 일카바모일)페닐 )-7-에틸 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복

단계 68-1로 수득한 tert—부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2—클로로 -4- (피리딘 -2-일카바모일 )페닐 )-7-비닐 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (90.0 mg, 1.0 eq)를 무수 메탄올 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 Pd/C (pal ladium 10% on carbon) ( 16.7 mg , 0. 1 eq)를 가하였다. 반웅물에 수소가스를 홀려주면서 실온에서 1시간 동안 반웅시켜준 다음， 샐라이트를 사용해 여과해준 다음 감압 농축하여 갈색 고체상태의 표제화합물 65.0 mg (수율 72.0 %)을 수득하였다. 단계 68-3： (R)— 4-(4-아미노 -7-에틸 -1- (피페리딘 -3-일 )-1Η- 피라졸 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조

단계 68-2로 수득한 tert—부틸 (R)— 3-(4-아미노 -3_(2-클로로 -4— (피리딘 -2-일카바모일)페닐 )-7-에틸 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (65.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸 (5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액 (1128.3 yL, lO.Oeq)을 가하였다. 반웅물을 실온에서 12시간 동안 반웅시켰다. 얻어진 고체 화합물을 여과후 아세트산에틸을 사용해서 씻어주어 흰색 고체상태의 표제화합물 41.0 mg (수율 70.9 ¾ 을 수득하였다 단계 68-4: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-에틸- 1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조

단계 68-3으로 수득한 (R)-4-(4-아미노-그에틸 -1- (피페리딘 -3-일) - 1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드 (40.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (26.2 mg, 4.0 eq), 아크릴로일 클로라이드 (6.3 uL, 1.0 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 16.0 mg (수율 38.7%)을 수득하였다.

1H 證(500 MHz, MeOD):3.38(d, 1H)， 8.33(d, IH), 8.15(s, IH) , 7.95 1， IH), 7.79(t, IH), 7.65(d, IH) , 7.61(s, IH), 7.12(t, IH), 7.86— 7.43(m, 2H), 4.89-4.75(m, IH) , 4.68-4.58(m, IH)， 4.43-4.32(m, IH) , 4.28-4.19(m, IH) , 3.39-3.28(m, IH), 2.9-2.89(m, IH), 2.85-2.76(m, IH), 2.42-2.31(iii, IH) , 2.29-2.10(m, 4H) ' 1.94-1.85(m, IH), 1.78-1.62(m, IH) 1.36(t, 3H) MS m/z : 530.56[m+l] 실시예 69: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-비닐- 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘— 2-일 )벤즈아미드의 제조

단계 69-1: (R)-4-(4-아미노 -1- (피페리딘 -3-일) -7-비닐 -1H- 피라졸 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조

단계 68-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-클로로 -4- (피리딘 -2-일카바모일)페닐) -7-비닐 -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (50.0 mg , 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액 (0.9 mL , 10.0 eq)을 가하였다. 반웅물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 얻어진 고체 화합물을 여과 후 아세트산에틸을 사용해서 씻어주어 흰색 고체상태의 표제화합물 22.0 mg (수율 49.5 ¾>)을 수득하였다 단계 69-2: (R)-4-(l-(l—아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-비닐- 1H-피라졸로 [4， 3— c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드의 제조

단계 69-1로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -1- (피페리딘 -3-일) -7-비닐 -1H- 피라졸로 [4,3— c]피리딘 -3-일) -3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드 (20.0 mg 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (13.2 mg, 4.0 eq)， 아크릴로일 클로라이드 (3·2μί 1.0 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 10.2 mg (수율 79.3%)을 수득하였다.

1H NMRC500 MHz, CDC1 ₃ ): 8.69(s, 1H)， 8.39(d, 1H), 8.16(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.82-7.78(m, 2H), 7.66 (d, 1H) , 7.16-7.12(m, 2H), 5.63(d, 1H), 5.38(d, 1H), 4.90-4.81(m, 2H), 4.72— 4.65(m, 1H), 4.48—4.18 (m, 2H) 3.28(t, 1H), 2.87-2.75(m, 1H)， 4.90-4.81(m, 2H), 2.43-2.28 m, 1H)， 2.28-2.18(m, 1H) , 1.91-1.86(m, 1H)

MS m/z: 528.57 [m+1] 실시예 70: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-(1Η- 피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈아미드의 제조

단계 70-1: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- H- 피라졸 -4-일 )-1Η—피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈아미드의 제조

단계 65-3으로 수득한 R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4- 아미노 -7-아이오도 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈아미드 (50.0 mg, 1.0 eq)를 1，4-디옥산 (5.0 mL), 물 (1.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 4-(4，4，5，5-테트라메틸 _1，3，2-디옥사보로레인 -2-일) - 1H-피라졸 (23.2 uL, 1.5 eq), [1,1 ^' - 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (II)(5.8 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (22.0 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 110 ^° C에서 1시간 동안 반응 _, 시켜준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 오일상태의 표제화합물 5.2mg (수율 11.5 %)을 을 수득하였다.

1H 丽(500 MHz, MeOD)： 8.39(d, 1H) , 8.26-8.20(m, 2Η), 8.08(d, 1H), 7.90-7.65(m, 4H), 7.51(s, 1H), 7,20(1;， 1H), 6.78-6.55(m, 1H) , 6.22-6. ll(m, 1H), 5.74-5.70(m, 1H)， 4.70-4.54(m, 2H), 4.38-4.20(ra, 1H) , 4.05-3.97(m, 1H) , 3.65(t, 1H), 3.20-3.18(m, 1H)， 3.90-3.75(m, 1H), 2.39-2.15(ra, 2H) , 1.92-1.87(m, 1H)

MS m/z: 566.50 [m-1] 실시예 71: (R)-l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -N-(5- 클로로벤조 [d]옥사졸 -2-일) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-카르복사미드의 제조

단계 71-1: 메틸 (R)-4-아미노 -l-(l-(tert-부록시카보닐)피페리딘 -3- 일 )-1Η- 리딘 -3-카르복실레이트의 제조

tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-아이오도— 1H-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -1— 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 ( 1000.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸포름아미드 (6.7 mL) , 무수 메탄올 (6.7 mL)에 녹인 후에， 실은 에서 트리에틸아민 (6.7 mL , 3.0 mL/隱 ol )를 넣어 주었다. 반웅 용기를 질소가스로 치환시켜준 다음， 팔라듐 아세테이트 (50.6 mg, 0. 1 eq) , 잔트포스 (261. 1 mg, 0.2 eq)를 가하고 반웅 용기를 탄산가스를 치환시켜 주었다. 반웅물을 70 ^° C에서 3시간 동안 반웅시켜준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1 : 1 > 1 : 0)로 정제하여 노란색 고체상태의 표제화합물 700.0 mg (수율 90.5 ¾»)을 수득하였다. 단계 71-2: (R)-4-아미노 -1-(1— (tert-부록시카보닐)피페리딘 -3-일) - -3-카르복실산의 제조

단계 71-1로 수득한 메틸 (R)-4-아미노 -l-( l-(tert- 부록시카보닐 )피페리딘 -3-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3- 카르복실레이트 (600.0 mg, 1.0 eq)를 물 (5.0 mL) , 메탄을 (5.0 mL) 에 녹인 후에, 실온 에서 수산화나트륨 (369.3mg, 10.0 eq)를 넣어 주었다. 반웅물을 실온에서 4시간 동안 반웅시켜준 다음 감압 농축하였다. 얻어진 화합물에 1N 염산 수용액을 사용해서 pH 4.0으로 맞춰준 다음 생성된 고체화합물을 여과해 주고 물을 사용해 씻어주어 갈색 표재화합물 250.0mg (수율 43.2%)을 수득하였다 단계 71-3: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-((5-클로로벤조 [d]옥사졸 -2- 일 )카바모일 )-1Η-피라졸로 [4 , 3— c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의

단계 71-2로 수득한 (R)-4-아미노 -l-(l-(tert- 부특시카보닐)피페리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3- 카르복실산 (150.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸포름아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1，1 ^' -카르보닐디이미다졸 (100.9 mg, 1.5 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 1시간 동안 반웅시켜 준 다음， 5-클로로벤조 [d]옥사졸- 2-아민 (104.9mg, 1.5eq), 나트륨 tert—부특사이드 (59.8mg, 1.5eq)를 가하고 실온에서 1시간 동안 반웅시켜 준 다음，— 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 80.0 mg (수율 37.7 ¾>)을 을 수득하였다 단계 71-4: (R)-4-아미노 -N-(5-클로로벤조 [d]옥사졸 2-일) -1-

(피페리딘 -3-일 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3—카복스아미드의 제조

단계 71-3으로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-( (5- 클로로벤조 [d]옥사졸 -2-일 )카바모일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (60.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액 (0.6 mL , 5.0eq)을 가하였다. 반웅물을 실온에서 12시간 동안 반웅시켜준 다음 감압 농축 후 얻어진 표제화합물을 여과 없이 다음 반웅에 사용하였다 단계 71-5: (R)-l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -N-(5- 클로로벤조 [d]옥사졸 -2-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복사미드의 제조

단계 71-4로 수득한 (R)-4-아미노 -N-(5-클로로벤조 [d]옥사졸 -2-일) - 1- (피페리딘 -3-일)— 1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-카복스아미드 (52.5 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 mL) , 물 ( 1.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 탄산수소나트륨 (39.3 mg, 4.0 eq)를 가하고， 30분동안 반웅시켰다. 흔합물에 실온에서 아크릴로일 클로라이드 (9.5 u L , 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 10분 동안 반웅시켜준 다음 메탄올을 넣어주고, 물과 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 흰색 고체상태의 표제화합물 3.5 mg (수율 ₆ .4«을수득하였다.

1H 賺(500 MHz, MeOD)： 7.74(d, 1H) , 7.58(s, 1Η) , 7.52(d, 1H), 7.29(d, 1H), 7.72-6.95(m, 1H)， 6.90—6.81(m, 1H), 6.30-6.20(m, 1H), 5.81-5.69(m, 1H), 5.37-5.33(m, 1H), 4.72-4.66(m, 1H)， 4.9-4.30(m, 1H) , 4.00-3.88(m, 1H) , 3.60-3.51(m, 1H), 3.35-3.03(m, 1H), 2.50-2.41(m, 1H) , 2.31-2.25(m, 1H) , 2.08— 2.01(m, 1H)

MS m/z: 466.33 [ra+1] 실시예 72: (R)-tert-부틸 1-(1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노- 1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-카르복실레이트의 제조

단계 72-1： tert-부틸 (R)-4-아미노 -l-(l-(tert- 부특시카보닐 )피페리딘 -3-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복실레이트의

단계 71-2로 수득한 (R)-4—아미노 -l-(l-(tert- 부록시카보닐)피페리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3- 카르복실산 (150.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸포름아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1,1 ^' -카르보닐디이미다졸 (100.9 mg, 1.5 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 1시간 동안 반웅시켜 준 다음， 5-브로모벤조 [d]옥사졸- 2-아민 (88.4mg, 1.5eq), 나트륨 tert-부록사이드 (39.9mg, 1.5eq)를 가하고 실온에서 1시간 동안 반웅시켜 준 다음， 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄을 =

10 : 1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 12.0 mg (수율 10.4 %)을 을 수득하였다 단계 72-2： tert-부틸 (R)-4-아미노— 1- (피페리딘 -3-일 )-1Η- 피라졸 [4, 3-c]피리딘 -3-카르복실레이트의 제조

단계 72-1로 수득한 tert-부틸 (R)-4-아미노 -1— ( l-(tert- 부특시카보닐)피페리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3- 카르복실레이트 ( 12.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액 (0.3 mL , lO . Oeq)을 가하였다. 반웅물을 실온에서 12시간 동안 반웅시켜준 다음 감압 농축 후 얻어진 표제합물을 여과 없이 다음 반응에 사용하였다. 단계 72-3: (R)-tert-부틸 아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노-

1H-피라 -3-카르복실레이트의 제조

단계 72-2로 수득한 tert-부틸 (R)-4-아미노 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-카르복실레이트 (8.8 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 mL) , 물 ( 1.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 탄산수소나트륨 (8.4 mg, 4.0 eq)를 가하고， 30분동안 반웅시켰다. 흔합물에 실온에서 아크릴로일 클로라이드 (2.0 u L , 1 .0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 반웅시켜준 다음 메탄올을 넣어주고， 물과 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄을 = 10:1)로 정제하여 흰색 고체상태의 표제화합물 2.3 mg (수율 24.8%)을 수득하였다.

1H 丽 (500 MHz, MeOD)： 8.09(d, 1H)， 7.79(d, 1H), 6.99-6.89(m, 1H), 6.38-6.20(m, 1H), 5.86— 5.79 (m, 1H), 4.85-4.58(m, 2H), 4.36-4.20 (m 2H), 3.96-3 ·89(ιιι, 1H), 3.67-3.58(m, 1H) , 3.50-3.41 (m, 1H) , 2.33-2.26 (m 1H), 2.10-2.08(m, 1H)， 1.30 ^' (s, 3H)

MS m/z: 373.29 [m+1] 실시예 73: (R)-l— (1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 N— (6- 브로모벤조 [d]옥사졸 -2—일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복사미드의 제조

단계 73-1: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-((6-브로모벤조 [d]옥사졸 -2- 일 )카바모일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조

반응용기 1에 단계 71-2에서 수득한 (R)-4-아미노 -l-(l-(tert- 부록시카보닐)피페리딘 -3-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복실산 (40.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸아세트아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1,1 ^' -카르보닐디이미다졸 (23.3 mg, 1.3 eq)을 가하고 반웅물을 실온에서 1시간 동안 반웅시켰다. 반웅용기 2에 6-브로모벤조 [d]옥사졸 -2-아민 (30.6 mg, 1.3 eq)을 무수 디메틸아세트아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 수소화나트륨 (5.7 rag, 1.3 eq)을 가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 반웅시켰다. 반응용기 1에 반웅용기 2에서 반응진행한 흔합물을 가한 다음， 실온에서 1시간 동안 반웅시켰다. 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄을 = 10 : 1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 15.0 mg (수율 24.5 ¾)을 을 수득하였다. 단계 73-2: (R)-4-아미노 -N-(6-브로모벤조 [d]옥사졸 2-일) -1- -3-일 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-카복스아미드의 제조

단계 73-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-( (6- 브로모벤조 [d]옥사졸 -2-일)카바모일) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘ᅳ 1-카르복실레이트 ( 15.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액 ( 135.0 μ ί , 5.0eq)을 가하였다. 반웅물을 실온에서 12시간 동안 반응시켜준 다음 감압 농축 후 얻어진 표제합물을 여과 없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 73-3: (R)-l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -N-(6- 브로모벤조 [d]옥사졸 -2-일 )-1Η—피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-카르복사미드의 제조

단계 73-2로 수득한 (R)-4-아미노 -N-(6-브로모벤조 [d]옥사졸 -2-일) - 1-(피페리딘-3-일)—111-피라졸로[4，3-(；]피리� ��-3-카복스아미드(13.3 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 mL), 물 (1.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 탄산수소나트륨 (9.1 mg, 4.0 eq)을 가하고， 30분동안 반웅시켰다. 흔합물에 실온에서 아크릴로일 클로라이드 (2.2 uL, 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 10분 동안 반웅시켜준 다음 메탄올을 넣어주고， 물과 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 메탄올 = 10:1)로 정제하여 흰색 고체상태의 표제화합물 3.2 mg (수율 23.2%)을 수득하였다.

1H證 (500 MHz, MeOD)： 7.78-7.59(m, 3H)， 7.66-7.59(m, 2H), 6.90- 6.81(m, 1H), 6.29-6.20(m, 1H), 5.83-5.78(m, 1H), 5.34(t, 1H), 4.65- 4.59(m, 1H), 3.89-3.70(m, 2H) , 3.50-3.40(m, 1H), 3.00-2.95(m, 1H), 2.50— 2.42 (m, 1H) , 2.30-2.13 (m, 3H), 1.73-1.58(m, 1H)

MS m/z: 373.29 [m+1] 실시예 74: (R)-l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로- N— (5-클로로벤조 [d]옥사졸 -2-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3- 카르복사미드의 제조

단계 74-1: 메틸 (R)-4-아미노 -l-(l-(tert-부특시카보닐)피페리딘 -3- 일 )-7-클로로 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복실레이트의 제조

메틸 ( _R )- ₄ -아미노—KXtert-부록시카보닐)피페리딘 -3-일 )-1Η- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복실레이트 ( 1000.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸포름아미드 ( 10.0 mL)에 녹인 후에, 실온 에서 N- 클로로석신이미드 (391.2 mg, 1. 1 eq)를 가하고 반웅물을 실온에서 4시간 동안 반웅시켜준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1 : 1 > 1 : 0)로 정제하여 노란색 고체상태의 표제화합물 600.0 mg (수율 55.0 %)을 수득하였다 단계 74-2: (R)-4-아미노 -l-(l-(tert-부톡시카보닐)피페리딘 -3—일) - 7-클 ,3-c]피리딘 -3-카르복실산의 제조

단계 74-1로 수득한 메틸 (R)-4-아미노 -l-( l-(tert_ 부록시카보닐)피페리딘 -3-일) -7—클로로 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3- 카르복실레이트 (600.0 mg, 1.0 eq)를 물 (5.0 mL) , 메탄올 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온 에서 수산화나트륨 (585.6 mg , 10.0 eq)를 넣어 주었다. 반웅물을 실온에서 4시간 동안 반웅시켜준 다음 감압 농축하였다. 얻어진 화합물에 1N 염산 수용액을 사용해서 pH 4.0으로 맞춰준 다음 생성된 고체화합물을 여과해 주고 물을 사용해 씻어주어 흰색 표재화합물 490.0mg (수율 84.8%)을 수득하였다. 단계 74-3: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -7-클로로 -3-( (5- 클로로벤조 [d]옥사졸 -2-일 )카바모일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조

반웅용기 1에 단계 74-2에서 수득한 (R)— 4-아미노 -l-( l-(tert- 부록시카보닐 )피페리딘 -3-일) -7-클로로 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3- 카르복실산 (200.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸아세트아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1，1 ^' -카르보닐디이미다졸 ( 106.5 mg, 1.3 eq)을 가하고 반웅물을 실온에서 1시간 동안 반웅시켰다. 반웅용기 2에 5- 클로로벤조 [d]옥사졸 -2-아민 ( 110.7 mg, 1.3 eq)를 무수 디메틸아세트아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 수소화나트륨 (26.3 mg, 1.3 eq)를 가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 반웅시켰다. 반웅용기 1에 반웅용기 2에서 반응진행한 흔합물을 가한 다음, 실온에서 1시간 동안 반웅시켰다. 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 35.0 mg (수율 12.6 을 을 수득하였다. 단계 74-4: (R)-l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로- N-(5-클로로벤조 [d]옥사졸 -2-일) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3- 카르복사미드의 제조

단계 74-3에서 수득한 1^1;-부틸00-3—(4-아미노-7-클로로-3-((5- 클로로벤조 [d]옥사졸 -2-일)카바모일) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (35.0 mg, 1.0 eq)를 무수 1,4-디옥산 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1.0M 염산 1ᅳ 4-디옥산용액 (160.0 _U L, 5.0 eq)을 가하였다. 반웅물을 실온에서 1시간 동안 반웅시켜준 다음 감압 농축 후 클로로포름 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 트리에틸아민 (89.2 _U L, 1.0 eq), 아크릴로일 클로라이드 (5.2 iiL, 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 1시간 동안 반옹시켜준 다음 감압 농축 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 7.8 mg (수율 24.4%)을 수득하였다.

1H NMR(500 MHz, MeOD)： 7.78-7.60 (m, 2H), 7.49-7.38(m, 1H), 7.28- 7.10(m, 1H), 6.89-6.73 (m, 1H), 6.30-6.13(m, 1H) , 5.84-5.70 (m, 1H) , 5.24-5.28(m, 1H) , 4.58-4.36(m, 2H), 4.23-4.19(m, 1H) , 3.80— 3.61(m, 1H) 2.40-2.13(m, 3H) , 1.73— 1.58(m, 1H)

MS m/z: 502.14 [m+1] 실시예 75： (R)-l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -N- (벤조 [d]옥사졸 -2-일 )-7-클로로 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘— 3—카르복사미드의 제조

단계 75-1: 1 -부틸(1 -3-(4-아미노—3-(벤조[(1]옥사졸-2- 일카바모일) -7-클로로—1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트의 제조

반응용기 1에 단계 74-2로 수득한 (R)-4-아미노 -l-( l-(tert- 부록시카보닐)피페리딘 -3-일 )-7-클로로 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3- 카르복실산 (200.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸아세트아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1，1 ^' -카르보닐디이미다졸 ( 122.9 mg, 1.5 eq)을 가하고 반웅물을 실온에서 2시간 동안 반웅시켰다. 반웅용기 2에 벤조 [d]옥사졸 -2- 아민 ( 101.7 mg, 1.5 eq)을 무수 디메틸아세트아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 수소화나트륨 (30.0 mg, 1.5 eq)을 가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 반웅시켰다. 반웅용기 1에 반웅용기 2에서 반웅 진행한 흔합물을 가한 다음， 실온에서 1시간 동안 반웅시켰다. 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄을 = 10 : 1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 131.0 mg (수율 50.2 %)을수득하였다. 단계 75-2: (R)-l-(l—아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -N- (벤조 [d]옥사졸 -2-일) -7-클로로 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복사미드의 제조

단계 75-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3- (벤조 [d]옥사졸 -2- 일카바모일 )-7-클로로 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (120.0 mg, 1.0 eq)를 무수 1，4-디옥산 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 4.0M 염산 1,4-디옥산 용액 (0.6 mL, 10.0 eq)을 가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 반웅시켜준 다음 감압 농축 후 클로로포름 (5.0 mL)에 녹인 후에 0 ^° C에서 트리에틸아민 (163.3 iiL, 1.0 eq) , 아크릴로일 클로라이드 (19.1 uL, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 0 ^° C에서 90분 동안 반웅시켜준 다음 감압 농축 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 35.0 mg (수율 32.7%)을 수득하였다.

1H 匿 (500 腿 z, MeOD)： 7.94(s, 1H)， 7.71-7.37(m, 5H)， 6.68- 6.83(m, 1H), 6.29-6.23 (m, 1H), 5.81-5.74(m, 1H), 5.47— 5.39(m, 1H) , 4.85-4.76(m, 1H), 4.63-4.50(m, 1H) , 4.18-4.05(m, 1H), 3.78-3.68(m, 1H)， 3.10-2.96(m, 1H), 2.57— 2.30(m, 2H) , 2. l-2.04(ra, 1H)

MS m/z: 466.13 [m+1] 실시예 76: (R)-l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로- N-(5—플루오로벤조 [d]옥사졸 -2-일 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3- 카르복사미드의 제조

단계 76-1: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -7-클로로 -3-((5- 플루오로벤조 [d]옥사졸 -2-일)카바모일) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조

반웅용기 1에 74-2로 수득한 (R)-4-아미노 -l-( l-(tert- 부록시카보닐)피페리딘 -3-일 )-7-클로로 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3- 카르복실산 (200.0 mg , 1.0 eq)를 무수 디메틸아세트아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1，1 ^' -카르보닐디이미다졸 ( 122.9 mg, 1.5 eq)을 가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 반웅시켰다. 반웅용기 2에 5- 플루오로벤조 [d]옥사졸 -2-아민 ( 115.3 mg, 1.5 eq)를 무수 디메틸아세트아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 수소화나트륨 (30.0 mg, 1.5 eq)을 가하고 반웅물을 실온에서 2시간 동안 반웅시켰다. 반웅용기 1에 반웅용기 2에서 반웅 진행한 흔합물을 가한 다음， 실온에서 1시간 동안 반웅시켰다. 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 흰색 고체상태의 표제화합물 45.0 mg (수율 16.6 %)을을수득하였다. 단계 76-2: (R)-4-아미노 -7-클로로 -N-(5-플루오로벤조 [d]옥사졸 -2- 일 - (피페리딘 -3-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3— c]피리딘 -3-카복스아미드의 제조

단계 76-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노-그클로로 -3-( (5- 플루오로벤조 [d]옥사졸 -2-일)카바모일) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (45.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액 (0.9 mL, 10.0 eq)을 가하였다. 반웅물을 실온에서 12시간 동안 반응시켜준 다음 감압 농축 후 얻어진 표제합물을 여과 없이 다음 반웅에 사용하였다 단계 76-3: (R)-l-(l—아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노-그클로로- N-(5-플루오로벤조 [d]옥사졸 -2—일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3- 카르복

단계 76-2에서 수득한 (R)-4-아미노 -7-클로로 -N-(5- 플루오로벤조 [d]옥사졸 -2-일) -1- (피페리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -3-카복스아미드 (39.6 mg, 1.0 eq)를 클로로포름 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 트리에틸아민 (35.6 L, 3.0 eq)를 .가하였다. 흔합물에 0 ^° C에서 아크릴로일 클로라이드 (6.9 u L, 1.0 eq)를 가하고 반웅물을 0 ^° C에서 .1시간 동안 반웅시켜준 다음 물과 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄을 = 10 : 1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 4.8 mg (수율 11.7%)을 수득하였다.

1H 證 (500 MHz , CDCls) : 7.83(d, 1H) , 7.61-7.48(m, 2H)， 7.22- 6.97(m, 1H) , 6.75(t , IH) , 6.72-6.20(m, 2H) , 5.82-5.25(m, 2H) , 4.48- 4.15(m, IH) , 4.05-3.60(m, 2H) , 3.39-3.18 (m, IH) , 2.72-2.41(m, IH) , 2.38— 2.08(ni, 2H) , 1.85-1.50(m, IH) MS m/z : 484.20 [m+1] 실시예 77: (R)-l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-.클로로- N-페닐 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-카르복사며드의 제조

단계 77-1: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3- (벤조 [d]옥사졸 -2- 일카바모일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조

반웅용기 1에 단계 71-2로 수득한 (R)-4-아미노 -l-( l-(tert- 부톡시카보닐)피페리딘 -3-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복실산 (50.0 mg , 1.0 eq)를 무수 디메틸아세트아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1 , 1 ^' -카르보닐디이미다졸 (29.2 mg, 1.3 eq)을 가하고 반웅물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반웅용기 2에 벤조 [d]옥사졸 -2-아민 (24. 1 mg, 1.3 eq)를 무수 디메틸아세트아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 수소화나트륨 (7.2 mg, 1.3 eq)을 가하고 반웅물을 실온에서 1시간 동안 반웅시켰다. 반웅용기 1에 반웅용기 2에서 반웅진행한흔합물을 가한 다음， 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 11.0 mg (수율 16.7 ¾»)을을 수득하였다. 단계 77-2: (R)-4-아미노 -N— (벤조 [d]옥사졸 -2-일)— 1- (피페리딘 -3- 일) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-카복스아미드의 제조

단계 77-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3- (벤조 [d]옥사졸 -2- 일카바모일 )-1Η-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 ( 11.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액 (230.0 u L, lO . Oeq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 반웅시켜준 다음 감압 농축 후 얻어진 합물을 여과 없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 77-3: (R)-l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로- N-페닐 - 피리딘 -3-카르복사미드의 제조

단계 7그 2로 수득한 (R)-4-아미노 -N- (벤조 [d]옥사졸 -2-일) -1- (피페리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -3-카복스아미드 (9.5 mg, 1.0 eq)를 디클로로메탄 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 트리에틸아민 ( 12.8 u L 3.0 eq)을 가하고， 30분동안 반웅시켰다. 흔합물에 실온에서 아크릴로일 클로라이드 ( 1.9 _U L , 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 반웅시켜준 다음 메탄올을 넣어주고， 물과 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 흰색 고체상태의 표제화합물 3.5 mg (수율 20.2%)을수득하였다.

1H NMR(500 MHz, MeOD)： 7.92-7.89(m, 1H), 7.68-7.60(m, 2H)， 7.49- 7.39(m, 2H), 6.89-6.79 (m, 1H), 6.31-6.22(m, 1H)， 5.83-5.72(m, 1H), 5.52-5.41(m, 1H) , 4.82-4.66(m, 1H), 4.59-4.47(m, 1H), 4.17-4.09(m, 1H) 4.01-3.90(m, 1H) , 3.78-3.61(m, 1H) , 3.47-3.40(m, 1H)， 3.07— 2.92 (m, 1H) 2.56-2.23(m, 1H), 2.11-2.03(m, 1H)

MS m/z: 430.21 [m+1] 실시예 78: (R)-l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로- N-페닐 -1H-피라졸로 [4， 3-c ]피리딘 -3—카르복사미드의 제조

단계 78-1: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -7-클로로 -3- (페닐카바모일) - 1H-피라 -1-일)피페리딘 -1-카르복실쩨이트의 제조

반응용기 1에 단계 74-2로 수득한 (R)-4-아미노 -l-(l-(tert- 부록시카보닐)피페리딘 -3-일 )-7-클로로 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3- 카르복실산 (100.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸아세트아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1,1 ^' -카르보닐디이미다졸 (53.3 mg, 1.3 eq)을 가하고 반웅물을 실온에서 1시간 동안 반웅시켰다. 반웅용기 2에 아닐린 (29.9 uL, 1.3 eq)을 무수 디메틸아세트아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 수소화나트륨 (13.1 mg, 1.3 eq)를 가하고 반웅물을 실온에서 1시간 동안 반웅시켰다. 반웅용기 1에 반웅용기 2에서 반웅 진행한 흔합물을 가한 다음， 실온에서 1시간 동안 반웅시켰다. 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 8.0 mg (수율 6.8 %)을 을수득하였다. 단계 78-2: (R)-4—아미노 -7-클로로 -N—페닐 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- -3-카복스아미드의 제조

단계 78-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -7-클로로 -3- (페닐카바모일 )-1Η-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (8.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸 (5.0 mL)에 녹인 후에 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액 (84.9 u L, 5.0eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 12시간 동안 반웅시켜준 다음 감압 농축 후 얻어진 표제합물을 여과 없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 78-3: (R)-l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로- 딘— 3-카르복사미드의 제조

단계 78-2로 수득한 (R)-4-아미노 -7-클로로 -N-페닐 -1- (피페리딘 -3- 일) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-카복스아미드 (6.9 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (2.5 mL) , 물 (0.5 mL)에 녹인 후에， 실온에서 탄산수소나트륨 (5.7 mg, 4.0 eq)를 가하고， 30분동안 반웅시켰다. 흔합물에 실온에서 아크릴로일 클로라이드 ( 1.5 u L, 1. 1 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 10분 동안 반웅시켜준 다음 메탄올을 넣어주고， 물과 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄을 = 10:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 0.8 mg (수율 2.7%)를수득하였다.

1H NMRC500 MHz, MeOD)： 7.83-7.79(m, 1H), 7.75-7.70(m, 1H)， 7.68- 7.60(m, 2H), 7.48-7.38(m, 1H), 7.36-7.30(m, 1H)， 7.15-7.10(t, 1H), 6.34(d, 1H), 5.77(d, 1H) , 4.60— 4.51(m, 1H) , 4.80-4.68(m, 1H), 4.15- 3.88(m, 2H), 2.50-2.25 (m, 2H), 2.10-1.56(m, 2H)

MS m/z: 425.44 [m+1] 실시예 79: (R)-l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7—클로로- N-(2， 3-디하이드로벤조 [b] [ 1 , 4]디옥신 -6-일) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3- 카르복사미드

단계 79-1: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -7-클로로 -3-((2,3- 디하이드로벤조 [b] [ 1， 4]디옥신 -6-일 )카바모일 )— 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1- 일)피페 -1-카르복실레이트의 제조

반웅용기 1에 단계 74-2로 수득한 (R)— 4-아미노 -l-(l-(tert_ 부록시카보닐)피페리딘 -3-일 )-7-클로로 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3- 카르복실산 (100.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸아세트아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1，1 ^' -카르보닐디이미다졸 (53.3 mg, 1.3 eq)를 가하고 반웅물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반웅용기 2에 2，3- 디하이드로벤조 [b] [1,4]디옥신 -6-아민 (49.7 mg, 1.3 eq)를 무수 디메틸아세트아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실은에서 수소화나트륨 (13.1 mg, 1.3 eq)를 가하고 반웅물을 실은에서 1시간 동안 반응시켰다. 반웅용기 1에 반응용기 2에서 반웅 진행한 흔합물을 가한 다음， 실온에서 1시간 동안 반웅시켰다. 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 28.0 mg (수율 21.2 «을 수득하였다. 단계 79-2: (R)-4-아미노 -7-클로로 N-(2,3- 디하이드로벤조 [b] [1 ,4]디옥신 -6-일 )-1- (피페리딘 -3-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3- c]피리 -3-카복스아미드의 제조

단계 79-1로 수득한 tert-부틸 (R)_3-(4-아미노 -7-클로로 -3-((2，3- 디하이드로벤조 [b][l,4]디옥신 -6-일)카바모일) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘- 1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (28.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸 ( ₅ 0 에 녹인 후에， 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액 (0.3 mL, 5.0 eq)을 가하였다. 반웅물을 실온에서 12시간 동안 반웅시켜준 다음 감압 농축 후 얻어진 표제합물을 여과 없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 79-3: (R)-l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일)— 4-아미노 -7-클로로- Ν-(2 , 3-디하이드로벤조 [b] [ 1， 4]디옥신 -6-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3- 카르복사미드의 제조

단계 79-2에서 수득한 (R)-4-아미노 -7-클로로 -N-(2,3- 디하이드로벤조 [b] [1,4]디옥신 -6-일) -1- (피페리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3— c]피리딘 -3-카복스아미드 (24.6 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (2.5 mL), 물 (0.5 mL)에 녹인 후에, 실온에서 탄산수소나트륨 (17.8 mg, 4.0 eq)을 가하고， 30분 동안 반웅시켰다. 흔합물에 실온에서 아크릴로일 클로라이드 (4.7 uL, 1.1 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 10분 동안 반웅시켜준 다음 메탄을을 넣어주고， 물과 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디출로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 1.71^(수율 6.7%)을 수득하였다.

1H匿 (500 MHz, MeOD)： 7.72-7.61(m, 2H)， 7.89-6.73(m, 2H), 6.27- 6.18(m, 1H), 5.80-5.65(m, 1H), 5.51-5.35(m, 1H), 4.58-4.51(m, 1H) , 4.32-4.15(m, 5H) , 4.03-3.92(m, 1H), 3.56-3.41(m, 1H)， 2.47-2.30(m, 2H) , 2.48-1.90(m, 2H) , 1.79— 1.66(m, 1H)

MS m/z: 483.28 [m+1] 실험예: ΒΊΚ및 ΙΤΚ에 대한 저해 활성

상기 실시예에서 제조된 화합물의 ΒΤΚ 및 ΙΤΚ에 대한 저해 활성을 다음과 같이 측정하였다.

ΒΤΚ에 대한 저해활성 평가는 Promega사의 'ADP-Glo™ + BTK Kinase enzyme system' kit를 사용하여 평가하였다. White 96— well plate에서 최종농도가 1 ng/uL이 되도록 준비한 BTK 효소 10 uL와 화합물의 단일 농도 평가일 경우 최종농도가 1 uM, IC50 평가일 경우 1000， 300, 100， 30， 10， 3， 1， 0.3, 0.1, 0.03 nM 농도의 화합물 5 uL를 섞은 뒤 상온에서 15분 반웅시켰다. 반웅이 끝난 plate에 substrate 5 uL와 최종 농도가 10 uM이 되도록 준비한 ATP 5 uL를 넣은 뒤， 30 ^° C에서 1시간 반웅시켰다. 반웅이 끝난 plate의 모든 well에 ADP— Glo™ reagent를 25 uL 처리하여 30 ^° C에서 40분 반응시켰다. 그 뒤， 모^ well에 kinase detection buffer를 50 uL 처리한 뒤， 빛을 차단하여 30 ^° C에서 30분 반웅시켰다. 모든 반웅이 끝난 plate는 luminescence를 측정하여 결과를 산출하였다. 평가는 duplicate로 진행하였으며， 화합물의 처리 없이 효소의 첨가 여부에 따라 negative contn>l과 positive contr 을 산출하여， 그 값을 기준으로 IC ₅₀ 을 계산하였다.

ITK에 대한 저해활성 평가는 Promega사의 'ADP_Glo ^TM + ITK Kinase enzyme system' kit를 사용하여 평가하였다. Whi _fa te 96-well plate에서 최종농도가 0.4 ng/uL가 되도록 준비한 ITK 효소 10 uL와 단일 농도 평가일 경우 최종농도가 1 uM, IC50 평가일 경우 1000， 300, 100, 30, 10， 3， 1， 0.3, 0.1， 0.03 nM 농도의 화합물 5 uL를 섞은 뒤 상온에서 15분 반웅시켰다. 반웅이 끝난 plate에 substrate 5 uL와 최종 농도가 25 uM이 되도록 준비한 ATP 5 uL를 넣은 뒤， 30 ^° C에서 1시간 반응시켰다. 반웅이 끝난 plate의 모든 well에 ADP-Glo™ reagent를 25 uL 처리하여 30 ^° C에서 40분 반옹시켰다. 그 뒤， 모든 well에 kinase detection buffer를 50 uL 처리한 뒤， 빛을 차단하여 30 ^° C에서 30분 반웅시켰다. 모든 반웅이 끝난 plate는 luminescence를 측정하여 결과를 ^ᅵ 산출하였다. 평가는 duplicate로 진행하였으며， 화합물의 처리 없이 효소의 첨가 여부에 따라 negative contr 과 positive contr 을 산출하여， 그 값을 기준으로 IC ₅₀ 을 계산하였다. 상기 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

【표 1】

BTK IC ₅₀ (nM) ITK IC ₅₀ (nM) ITK IC ₅₀ (nM) 실시예 1 1.4 37.7 실시예 41 1.5 10.1 실시예 2 3.5 15.7 실시예 42 66.3 240.8 실시예 3 2.7 >1000 실시예 43 2.5 146.3 실시예 4 5.5 276.7 실시예 44 >1.56 104.6 실시예 5 6.7 19.5 실시예 45 11.2 66.8 실시예 6 29.9 287.6 실시예 46 >400 >1000 실시예 7 3.0 36.4 실시예 47 179.8 >1000 실시예 8 7.3 >500 실시.예 48 >400 >1000 실시예 9 1.5 11.3 실시예 49 1.2 3.3 실시예 10 2. 1 10.8 실시예 50 1.3 2. 1 실시예 11 11.4 223.6 실시예 51 0.5 30.8 실시예 12 7.7 >1000 실시예 52 1.6 51.6 실시예 13 5. 1 >1Q00 실시예 53 0.5 4.3 실시예 14 4. 1 38.4 실시예 54 77.5 >1000 실시예 15 3.7 >500 실시예 55 6.4 124. 1 실시예 16 1.0 2.7 실시예 56. 0.4 0.6 실시예 17 14.0 13.4 실시예 57 0.5 11.4 실시예 18 1.0 26.4 실시예 58 8.8 9.3 실시예 19 1.7 7.8 실시예 59 3.7 26.0 실시예 20 15.2 >1000 실시예 60 0.4 263.0 실시예 21 10.7 >1000 실시예 61 187. 1 >1000 실시예 22 2.5 130.6 실시예 62 6.3 8. 1 실시예 23 1.2 48.0 실시예 63 3. 1 30. 1 실시예 24 1.2 36.8 실시예 64 1. 1 22.5 실시예 25 1.5 39.5 실시예 65 0.4 1.3 실시예 26 2.7 59.3 실시예 66 1.3 1.3 실시예 27 8.0 >500 실시예 67 2 2.7 실시예 28 4.4 180.8 실시예 68 0.9 1.7 실시예 29 3. 1 555.7 실시예 69 2 2.9 실시예 30 3.0 490.2 실시예 70 2 5.2 실시예 31 15.9 375.6 실시예 71 3.4 4. 1 실시예 32 6.2 199.5 실시예 72 88.9 68.2 실시예 33 10.2 306.8 실시예 73 32 140.8 실시예 34 2.3 293.4 실시예 74 3.3 6.4 실시예 35 1.9 61 실시예 75 2.2 2.4 실시예 36 1.5 89 실시예 76 1.5 2. 1 실시예 37 3.0 91.3 실시예 77 5 13. 1 실시예 38 2.6 186.4 실시예 78 22. 1 27 실시예 39 3.5 >1000 실시예 79 100. 1 54.9 실시예 40 2.7 6.4