LTB4-Antagonisten sind aus dem Stand der Technik bekannt. So werden durch die Internationale Patentanmeldung WO 98/11062 Benzamidinderivate mit vorstehend genannter pharmakologischen Aktivitat offenbart.

Uberraschenderweise wurde gefunden, daf der erfindungsgemäße, neue LTB4- Antagonist gegenüber aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen uberlegene Eigenschaften besitzt. In diesem Zusammenhang seien die außergewöhnlich hohe in vitro-und in vivo-Aktivitat als auch die uberraschend hohe metabolische Stabilitat des erfindungsgemäßen, neuen LTB4-Antagonisten genannt.

Bei dem erfindungsgemafen LTB-Antagonist handeit es sich um die Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Saureadditionssalze.

Wie vorstehend genannt, kann die Verbindung der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere fur die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch vertraglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Saure, uberfuhrt werden. Als Säuren kommen hierfur beispielsweise Salzsaure, Bromwasserstoffsaure, Schwefelsaure, Phosphorsaure, Methansulfonsaure,<BR> Essigsaure, Fumarsaure, Bernsteinsaure, Milchsaure, Zitronensaure, Weinsaure oder Maleinsaure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Sauren eingesetzt werden.

Wie gefunden wurde, zeichnet sich die Verbindung der Formel I durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmoglichkeiten, fur welche die LTB4-rezeptorantagonistischen Eigenschaften eine Rolle spielen.

Hier sind insbesondere zu nennen: Arthritis, Asthma, chronische obstruktive Lungenerkrankungen, etwa chronische Bronchitis, Psoriasis, Colitis ulcerosa, durch nichtsteroidale Antiphlogistika induzierte Gastro-oder Enteropathie, cystische Fibrose, Alzheimer-Krankheit, Schock, Reperfusionsschaden/fschamien, Atherosklerose, Multiple Sklerose.

Auch lassen sich mit den neuen Verbindungen Krankheiten oder Zustande behandeln, bei denen die Passage von Zellen aus dem Blut über das vaskulare Endothelium in das Gewebe von Bedeutung ist (etwa Metastasis) oder Krankheiten und Zustande, bei denen die Kombination des LTB4 oder eines anderen Molekuls (beispielsweise 12-HETE) mit dem LTB4-Rezeptor einen Einfluß auf die Zell- Proliferation hat (etwa chronische myelozytische Leukamie).

Die neue Verbindung kann auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, etwa solchen, die fur dieselben Indikationen Verwendung finden, oder z. B. mit Antiallergika, Sekretolytika, ß2-Adrenergika, inhalativ anwendbaren Steroiden, Antihistaminika und/oder PAF-Antagonisten. Die Verabreichung kann topisch, oral, transdermal, nasal, parenteral oder inhalativ erfolgen.

Zur pharmakolgischen und biochemischen Untersuchung der Wirkungsverhaltnisse eignen sich Tests, wie sie beispielsweise in der WO 93/16036, S 15 bis 17-auf die hier inhaltliche Bezug genommen wird-offenbart sind.

Die therapeutische oder prophylaktische Dosis ist-außer von der Wirkungsstarke der einzelnen Verbindungen und dem Körpergewicht des Patienten-abhangig von der Beschaffenheit und Ernsthaftigkeit des Krankheitszustandes. Bei oraler Anwendung liegt die Dosis zwischen 10 und 500 mg, vorzugsweise zwischen 20 und 250 mg. Bei inhalativer Anwendung werden dem Patienten zwischen etwa 0,5 und 25, vorzugsweise zwischen etwa 2 und 20 mg Wirkstoff zugefuhrt.

Inhalationslösungen enthalten im aligemeinen zwischen etwa 0,5 und 5 % Wirkstoff.

Die neuen Verbindungen können in ut ! lichen Zubereitungen verabreicht werden,

etwa als Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Granulate, Losungen, Emulsionen, Sirupe, Inhalationsaerosole, Salben, Suppositorien.

Die nachstehenden Beispiele zeigen einige Möglichkeiten fur die Formulierung der Darreichungsformen: 1. Tabletten Zusammensetzung: Wirkstoff gemaR. der Erfindung 20 Gew.-Teile Stearinsaure 6 Gew.-Teile Traubenzucker 474 Gew.-Teile Die Bestandteile werden in ublicher Weise zu Tabletten von 500 mg Gewicht verarbeitet. Gewunschtenfalls kann der Wirkstoffgehalt erhöht oder vermindert und die Traubenzuckermenge entsprechend vermindert oder erhöht werden.

2. Suppositorien Zusammensetzung: Wirkstoff gem6R der Erfindung 100 Gew.-Teile Laktose, gepulvert 45 Gew.-Teile Kakao-Butter 1555 Gew.-Teile Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht verarbeitet.

3. Inhalationspulver Mikronisiertes Wirkstoffpulver (Verbindung der Formel l ; Teilchengröße ca. 0,5 bis 7 m) werden in einer Menge von 5 mg gegebenenfalls unter Zusatz mikronisierter Lactose in Hartgelatinekapseln abgefullt. Das Pulver wird aus üblichen Inhalationsgeraten, z. B. gemäß DE-A 33 45 722, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird, inhaliert.

Die neue Verbindung kann in Analogie zu aus dem Stand der Technik bekannten Syntheseverfahren zur Herstellung strukturell vergleichbarer Benzamidinderivate erhalten werden. An dieser Stelle wird besonders hingewiesen auf die durch die Internationale Patentanmeldung WO 98/11062 offenbarten Herstellungsverfahren, welche u. a. den synthetischen Zugang zu Benzamidin-Derivaten durch Reduktion der entsprechenden Amidoxime, durch Amminolyse der entsprechenden Iminoester sowie durch Umsetzung geeignet substituierter Phenole mit durch eine nukleofuge Abgangsgruppe substituierten Aryloxyalkylen im Sinne einer Williamson- Ethersynthese beschreiben.

Alternativ dazu ist die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) beispielsweise zuganglich durch Umsetzung des Nitrils der Formel (II) mit Li-Hexamethyldisilazan. Fur die Reaktion eignen sich unpolare und polare aprotische Losungsmittel wie Toluol, Ether, Tetrahydrofuran bei Temperaturen von -80°C bis 120°C. Zur Abspaltung der Silylgruppen werden anorganische und organische Sauren verwendet, wie HCI, HBr, H2SO4, Sulfonsauren wie p- Toluolsulfonsaure Benzolsulfonsaure oder Methansulfonsaure sowie Carbonsauren wie Ameisensäure, Essigsäure oder Trifluoressigsaure bei Temperaturen von 0°C bis 100°C.

Die erfindungsgemäße Verbindung ist ausgehend von aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen u. a. nach dem im folgenden Syxnthesebeispiel beschriebenen Verfahren herstellbar. Verschiedenartige, andere Ausgestaltungen des Verfahren werden fur den Fachmann aus der vorliegenden Beschreibung sowie aus der vorstehend genannten Internationalen Patentanmeldung WO 98/11062, auf die diesbezuglich inhaltlich in vollem Umfang Bezug genommen wird, ersichtlich. Es wird ausdrucklich darauf hingewiesen, daß das nachfolgende Synthesebeispiel lediglich zum Zweck der Erlauterung vorgesehen und nicht als Einschrankung der Erfindung anzusehen ist.

Synthesebeispiel :

1 g des Nitrils (III) wurden in 20 ml Ethanol vorgelegt und eine Losung aus 700 mg Hydroxylamin-hydrochlorid, 590 mg Na2CO3 in 3 ml H20 unter Rückfluß langsam zugetropft. Anschließend wurde 4 h gekocht und nach Abkühlen die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und mit H20 nachgewaschen. Nach Neutralisation mit 260 mg Methansulfonsaure in 5 ml Ethanol wurde mit Diethylether gefallt und abgesaugt. Die Substanz wurde in 50 mi Methanol unter Zugabe von 200 mg Pd/C (5%) bei Normaldruck hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wurden Raney-Ni zugesetzt und nochmals hydriert. Der Katalysator wurde abgesaugt, das Losungsmittel abdestilliert, der Rückstand in wenig Ethanol gelöst und mit Diethylether gefallt Ausbeute: 830 mg. Fp.: 204-205°C (als Methansulfonat).