Nouveaux composés polycycliques aromatiques et leur utilisation en médecine humaine ou vétérinaire et en cosmétique

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés polycycliques aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique.

Ces nouveaux composés trouvent une application dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-proli¬ fération) et d'affections dermatologiques, ou autres, à composantes inflammatoires et/ou immunoallergiques et dans les maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, et présentent une activité anti-tumorale. En outre, ces composés peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire et du psoriasis rhumatoïde.

Ils trouvent également une application dans le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des cornéopathies.

Les composés selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale suivante :

dans laquelle :

R représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) le radical -CH , (iii) le radical -CH.-0-R _Q ,

Z o

R _c représentant un atome d'hydrogène ou o un radical alkyle inférieur,

(iv) un radical -0R _o , o

(v) un radical

_lf . représentant

(a) un atome d'hydrogène,

(b) un radical

/'

-N

\ _r »

r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle éventuellement substitué ou un reste d'amino acide ou de sucre ou encore pris ensemble forment un hétérocycle, (c) un radical -O ,, . représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué(s) ou un reste de sucre ou un reste d'amino acide, et

(vi) un radical -S(0) R , t o t étant 0, 1 ou 2 et R étant tel que défini ci-dessus,

„ représente un atome d'hydrogène,

R_ représente un atome d'hydrogène, un radical aryle, un radical aralkyle ou un radical alkyle inférieur éventuellement

substitué par un hydroxyle, par un alcoxy inférieur ou par un radical - ,

R représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical hydroxyle, un radical alcoxy inférieur ou un radical

r' et r" ayant les mêmes significations que ci-dessus, ou R_ et R_ pris ensemble forment, avec le noyau benzenique, un cycle naphtalénique,

R, représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 15 atomes de carbone ou un radical cycloaliphatique,

R.. représente le radical -(CH_) -R, _> I ^e radical

-CH=CH-(CH,J—R,,, ou le radical -0(CH_-)-R, , z n l-j z m 14 n étant 0 ou 1 à 6, m étant 1 à 6 représentant le radical ^_ Ç.-- ^R _1c>

0 un radical monohydroxyalkyle ou un radical polyhydroxyalkyle dont les hydroxyles sont éventuellement protégés sous forme de méthoxy ou d'acétoxy, un radical alkyle inférieur epoxydé ou le radical

R, _ représentant le radical OR,, ou le radical 15 lo

N

V

R représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle 16 inférieur, un radical aryle ou un radical aralkyle,

R., représentant un radical hydroxyle lorsque m > 2, un radical monohydroxyalkyle, un radical polyhydroxyalkyle, le radica

le radical -C-R, _ ou un radical alkényle

Il ¹⁵ o mono ou polyhydroxylé ayant de 2 à 10 atomes de carbone, ou lorsque R et ne sont pas pris ensemble, m peut être 0 et/ou R, , peut représenter un atome d'hydrogène ou un radical 14 alkyle inférieur,

R et R_ représentent un atome d'hydrogène, un atome o / d'halogène, un radical alkyle inférieur ou le radical -OR,,,, lo

R.. et R _fi peuvent en outre former un cycle méthylène dioxy lorsque R, est en position 3 du noyau benzenique, o et les sels des composés de formule (I) lorsque R.. ou R ₁ ,. représente une fonction acide carboxylique ou lorsque R.., représente une fonction a iné et les analogues chiraux desdits composés de formule (I) et les isomères géométriques desdits composés lorsque R„ et R_ ne sont pas pris ensemble.

Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, lorsque ou représente une fonction carboxylique, il s'agit alors de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc ou d'une aminé organique.

Lorsque R, _ représente une fonction aminé, il s'agit alors de 14 sels pharmaceutiquement ou cosmetiquement acceptables, formés par addition d'acide organique ou minéral, en particulier l'acide chlorhydrique, sulfurique, acétique, citrique, fumarique, hémisuccinique, maléique et mandélique.

Par radical alkyle inférieur, on entend un radical ayant de 1 â 6 atomes de carbone et de préférence les radicaux méthyle, éth le, isopropyle, butyle et tertiobut le.

Par radical alcoxy inférieur, on doit entendre les radicaux ayant de 1 à 4 atomes de carbone notamment les radicaux éthoxy, éthoxy, isopropoxy ou butoxy.

Par radical cycloaliphatique on doit entendre un radical mono ou polycyclique tel que par exemple le radical 1-méthyl cyclohexyle ou 1-adamantyle.

Par radical monohydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment un radical hydroxyméthyle, 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle, 3-hydroxypropyle, A-hydroxybutyle, 5-hydroxypentyle ou 6-hydroxyhexyle.

Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical contenant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybut le, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol.

Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro.

Par radical aralkyle, on doit entendre le radical benzyle ou phénéthyle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro.

Lorsque les radicaux R, et R ₇ représentent un atome d'halogène, celui-ci est de préférence un atome de chlore, de brome ou de fluor.

Par reste d'aminoacide, on doit entendre un reste dérivant de la lysine, de la glycine ou de l'acide aspartique.

Par reste d'un sucre on doit entendre un reste dérivant par exemple de glucose, de galactose ou de mannose.

Par hétérocycle, on entend de préférence un radical pipéridino, morpholino, pyrrolidino ou pipérazino, éventuellement substitué en position 4 par un radical alkyle en C,-C, ou mono ou

1 o polyhydroxyalkyle tels que définis ci-dessus.

Parmi les composés de formule (I) ci-dessus, on peut notamment citer les suivants :

1) Chlorhydrate de l'acide 6-|_3-(l-adamantyl)-4-(3-aminopropyloxy) phényl -2-naphtoîque ;

2) 6- 3-(1-adamantyl)-4-(2,3-dihydroxypropyloxy)phénylj-2-naphtoa te de méthyle ;

3) Acide 6- -(l-adamantyl)-4-(2,3-dihydroxypropyloxy)phénylJ -2-naphtoïque ;

4) 6—13— l -adamantyl) -4 -mé thoxy carb ony Imé thy loxyphény 1 j -2-naphtoate de benzyle ;

5) Acide 6- 3-(l-adamantyl)-4-méthoxycarbonylméthyloxyphényi~j -2-naphtoïque ;

6) Acide 6- I 3- (l-adamantyl)-4-carboxymé thy loxyphény 1 -2-naphtoîque ;

7) 6- 3-(l-adamantyl)-4-(3-hydroxypropyloxy)phénylj-2-naphtoate de méthyle ;

8) Acide 6- l 3-(l-adamantyl)-4-(3-hydroxypropyloxy)phényl -2-naphtoxque ;

9) 6-| 3-(l-adamantyl)-4-benzyloxycarbonylphényl l-2-naphtoate de méthyle ;

10) 6-1 3-(l-adamantyl)-4-carboxyphényl |-2-naphtoate de méthyle ;

11) 6-p-(l-adamantyl)-4-hydroxymethylphényl J-2-naphtoate de méthyle ;

12) Acide 6-J_3-(l-adamantyl)-4-hydroxyméthylphényl |-2-naphtoIque ;

13) Acide 6-|3-(l-adamantyl)-4-acétoxyméthylphény.lj-2-naphtoïque ;

14) 6- l3-(l-adamantyl)-4-methoxycarbonylphénylj -2-naphtoate de méthyle ;

15) Acide 6-l3-(l-adamantyl)-4-mêthoxycarbonylphényl]-2-naphtoîque ;

16) Acide 6-p-(l-adamantyl)-4-carboxyphénylJ -2-naphtoïque ;

17) Acide 6- |3-(l-adamantyl)-4-carboxamidophényl]-2-naphtoIque ;

18) 6- [3- ( 1 -adamantyl) -4-méthoxycarbonyléthénylphénylJ -2-naphtoate de benzyle ;

19) Acide 6- -(l-adamantyl)-4-(méthoxycarbonylé hyl)phénylJ -2-naphto:Lque ;

20) 6-Î3-(l-adamantyl)-4-(2,3-époxypropyl)phénylJ-2-naphtoate de benzyle ;

21) Acide 6- -(l-adamantyl)-4-(2-hydroxypropyl)phényl| -2-naphtoïque ;

22) Acide 6- 3-(l-adamantyl)-4-(3-méthoxy-2-hydroxypropyl)phénylJ -2-naphtoïque.

23) Acide 4 l(E)-2-(3-(l-adamantyl)-4-méthoxy phényl)propenyl| benzoîque ;

24) 4-[(E)-2-(3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphényl)propényl]benzoa te de benzyle ;

25) Acide 4-[(E)-2-(3-(l-adamantyl)-4-hydroxyphényl)-l-propényl] benzoïque ;

26) 6-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxycarbonylphényl]-2- naphtylcarboxamide ;

27) 4-[(E)-2-(3-(l-méthylcyclohexyl)-4- hydroxyphényl)propényl]benzoate d'éthyle ;

28) 4-[(E)-2-(3-(l-méthylcyclohexyl)-4- méthoxyphényl)propényl]benzoate d'éthyle ;

29) Acide 4-[(E)-2-(3-(l-méthylcyclohexyl)-4- méthoxyphényl)propényl]benzoïque ;

30) 4-[(Z)-2-(3-(l-méthylcyclohexyl)-4- hydτoxyphényl)propényl]benzoate d'éthyle ;

31) 4-[(Z)-2-(3-(l-méthylcyclohexyl)-4- méthoxyphényl)propényl]benzoate d'éthyle ;

32) Acide 4-[(Z)-2-(3-(l-méthylcyclohexyl)-4- méthoxyphényl)propényl]benzoïque ;

33) 4-[(Z)-2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)propényl]benzoate d'éthyle ;

34) Acide 4-[(Z)-2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)propényl]benzoïqu e ;

35) Acide 4-[(E)-2-(3-tert-butyl-4-hydroxyphényl)propényl]benzoïque ;

36) Acide 4-[(E)-2-(3-(l-méthylcyclohexyl)-4- hydroxyphényl)éthényl]benzoïque ; 37) 4-[(E)-2-(3-(l-méthylcyclohexyl)-4-(6-tert- butoxycaτbonylpentyloxy)phényl) éthényl]benzoate d'éthyle ;

38) 4-[(E)-2-(3-(l-méthylcyclohexyl)-4-(6-carboxypentyloxy)phé nyl ) éthényl]benzoate d'éthyle ;

39) Acide 4-[(E)-2-(3-(l-adamantyl)-4-hydroxyphényl)éthényl] benzoïque ;

40) 6-[3-(l-adamantyl)-4-(l,2-dihydroxyéthyl)phényl]-2-naphtoa te de benzyle ;

41) Acide 6-[3-(l-adamantyl)-4-(l,2-dihydroxyéthyl)phényl]-2- naphtoïque ;

42) 6-[3-(l-adamantyl)-4-(3-hydroxypropyl)phényl]-2-naphtoate de benzyl ;

43) Acide 6-[3-(l-adamantyl)-4-(3-hydroxypropyl)phényl]-2- naphtoïque ; •44) 6-[3-(l-adamantyl)-4-(3-acétoxypropyl)phényl]-2-naphtoate de benzyle ;

45) Acide 6-[3-(l-adamantyl)-4-(3-acétoxypropyl)phényl]-2- naphtoïque ;

46) 6-[3-(l-adamantyl)-4-(2,3-dihydroxypropyl)phényl]-2-naphtoa te de benzyle ;

47) Acide 6-[3-(l-adamantyl)-4-(2,3-dihydroxypropyl)phényl]-2- naphtoïque ; 48) N-méthoxycarbonylméthyl-4-(6-benzyloxycarbonylnaphtyl)-2-( l- adamantyl)phényl carboxamide ;

49) N-méthoxycarbonylméthyl4-(6-Carboxynaphtyl)-2-(l- adamantyl)phénylcarboxamide

50) Acide 6-[3-(l-adamantyl)-4-(N,N-diιnéthylcarbamoyl)phényl]-2- naphtoïque ;

51) 6-[3-(l-adamantyl)-4-(2(R),3-dihydroxypιoρyloxy)phényl]-2 - naphtoate de benzyle ;

52) Acide 6-[3-(l-adamantyl)-4-(2(R),3-dihydroxypropyloxy)phényl]-2-n aphtoïque ;

53) Acide 6-[3-(l-adamantyl)-4,5-méthylène dioxyphényl]-2-naphtoïque ;

54) N-éthyl 6-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxycarbonylphényl]-2- naphtylcarboxamide ;

55) N,N-moιpholyl 6-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxycarbonylphényl]-2- naphtylcarboxamid

56) 4-[(E)-2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)propényl]phénylca rbinol ; et 57) 4-[(E)-2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)propényl]benzylac� �tate.

La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule (I) .

Les composés de formule (I) pour lesquels R et R pris ensemble forment avec le noyau benzenique un cycle naphtalénique sont obtenus par une réaction de couplage entre un dérivé halogène (1) et un dérivé halogène de formule (2) :

(D (2)

X et Y représentant un atome de chlore, de brome ou d'iode.

Dans un premier temps, l'halogènure (1) est converti en un lithien, magnésien ou zincique puis est couplé au dérivé (2) en présence d'un catalyseur au nickel ou au palladium, selon les conditions de couplage biaryl décrites par E. Negishi et al., J. Org. Chem. (1977) 42, 1821.

Les composés de formule (I) pour lesquels R„ et R_ ne sont pas pris ensemble peuvent ête obtenus par le schéma réactionnel suivant en mettant en jeu une réaction de Wittig ou Horner-Emmons (Voir tableau I).

Dans ces réactions d'oléfination, l'isomère géométrique de configuration E peut aussi être obtenu par conversion sous irradiation sous lumière UV de l'isomère de configuration géométrique Z.

Dans ces formules R, , R, , R, et R_ ont les mêmes

1 4 6 7 significations que celles données ci-dessus pour la formule générale ou en sont des dérivés convenablement protégés pour être compatibles avec les conditions de couplage. En particulier, le

substituant R est un phénol protégé sous forme de tert-butyldiméthylsililoxy ou un radical alcoxy.

Le dérivé obtenu est ensuite converti en phénol par déprotection au niveau du substituant R du groupe TBDMS ou alcoxy puis est traité selon l'une des deux voies mentionnées ci-dessous :

- traitement du phénol ainsi obtenu par un hydrure métallique que l'on fait réagir sur un halogénure,

- conversion du phénol ainsi obtenu en triflate puis substitution nucléophile en présence d'un catalyseur au palladium (voir tableau II) selon les conditions générales décrites par :

- S. Cacchi et al., Tetrahedron Letter, 1986, 2]_ , 3931-3934

- W.J Scott et al., J. Org. Chem. , 1985, 50 , 2302-2308 Dans le cas où R_ et R„ ne sont pas pris ensemble, il est préférable d'effectuer cette réaction de substitution nucléophile avant la réaction d'oléfination (Wittig ou Horner-Emmons) décrite dans le tableau I.

La présente invention a également pour objet, à titre de produit intermédiaire dans la synthèse des composés selon l'invention, les composés suivants :

- l'acide 6-13-(l-adamantyl)-4-(3-aminopropyloxy)phény.lJ-2 naphtoïque,

- le 3-(l-adamantyl)-4-(2,2-diméthyl-l,3-dioxolanne-4- méthyloxy)bromobenzène, et

- le 6-[3-(l-adamantyl)-4-(2,2-diméthyl-l,3-dioxolanne-4- méthyloxy)phénylj-2-naphtoate de méthyle.

La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus.

Les composés selon l'invention présentent une bonne stabilité à la lumière et à l'oxygène.

Ces composés présentent une activité dans le test de différenciation des cellules (F9) de tératocarcinome embryonnaire de souris (Cancer Research 43, p. 5268, 1983) et/ou dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase après induction par le TPA chez la souris (Cancer Research 38, p.793-801, 1978). Ces tests montrent les activités des composés respectivement dans les domaines de la différenciation et de la prolifération cellulaire.

Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants :

1) Pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la keratinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse, professionnelle.

2) Pour traiter d'autres types de trouble de la keratinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les keratodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux,

3) Pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un- trouble de la keratinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique et, notamment, toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, ou l'atopie respiratoire ou l'hypertrophie gingivale ; les composés peuvent également être utilisés dans certaines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la keratinisation.

4) Pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épider iques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales florides et les proliférations pouvant également être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spino cellulaires.

5) Pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses huileuses et les maladies du collagène.

6) Pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies.

7) Pour réparer et lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique ou à réduire les pigmentations et les kératoses actiniques.

8) Pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou tout autre forme d'atrophie cutanée.

9) Pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation, pour prévenir et réparer les vergetures.

10) Pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple.

11) Dans le traitement de situations cancéreuses ou précancéreuses en particuier au niveau cutané.

12) Dans le traitement d'affections inflammatoires telles de l'arthrite.

La présente invention a également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou un de ses sels.

La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels.

Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/kg en poids corporel en 1 à 3 prises.

L'administration peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.

Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base de composés selon l'invention sont destinées au traitement de la peau et des muqueuses et se présentent sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de microsphères ou

nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymeriques ou de patches polymeriques ou d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique.

Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres.

Ces compositions contiennent au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus ou un des ses sels, à une concentration de préférence comprise entre 0,001 et 5 % par rapport au poids total de la composition.

Les composés de formule (I), selon l'invention, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les effets néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches.

La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmetiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels, cette composition se présentant notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymeriques, d'un savon ou d'un shampooing.

La concentration en composé de ormule (I), dans les compositions cosmétiques est comprise de préférence entre 0,001 et 3 % en poids.

Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmetiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs et notamment : des agents mouillants, des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaîque et l'acide caféîque, l'acide kojique, des agents émollients, des agents hydratants comme le glycêrol, le PEG 400, la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée ; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tioxolone ou le peroxyde de benzoyle ; des antibiotiques comme l'érythromycine

et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines ; des agents anti-fongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène- ,5 isothiazolinones-3 ; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil"

(2,4-diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3-méthyl 1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoïn (5,5-diphényl-imidazolidine 2,4-dione) ; des agents anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens ; des caroténoïdes et, notamment le j&-carotène ; des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés et les acides eicosa-5,8,ll,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,ll-triynoïque, leurs esters et leurs amides ou des agents anti-irritants tels que des dérivés d -hydroxyacides et plus particulièrement les dérivés de l'acide mandélique.

Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzolque, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des anti-oxydants tels que l'O^-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène.

On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention ainsi que des exemples de compositions les contenant.

EXEMPLE 1 : Chlorhydrate de l'acide 6-[jî-(l-adamantyl)

- -(3-aminopropyloxy) phényl]-2-naphtoïque. a) 6—13—(1-adamantyl)-4-(N-triphénylméthyl-3-aminopropylo xy)phénylJ

-2-naphtoate de méthyle

Dans un tricol, on introduit 360 mg (12 m oles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et 50 ml de DMF. Sous courant d'azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 4,1g (10 mmoles) de 6-[3-(l-adamantyl)-4- hydroxyphénylJ-2-naphtoate de méthyle dans 75 ml de DMF et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On

introduit ensuite goutte à goutte une solution de 42 g (11 mmoles) de N-triphénylméthyl-3-bromoproρylamine dans 50 ml de DMF et agite à température ambiante 8 h. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice, élue avec un mélange de dichlorométhane et d'hexane (40-60). Après évaporation des solvants, on recueille 4,7 g (66%) du produit attendu, qui fond à 168-9°C.

b) Acide 6- 3-(l-adamantyl-4-(N-triphénylméthyl -3-aminopropyloxy)phényfj-2-napthoïque

Dans un ballon, on introduit 4,5 g (6,3 mmoles) du produit précédent et 100 ml de soude méthanolique 2N. On chauffe à reflux durant 4 heures, évapore à sec, reprend le résidu par l'eau et acidifie à pH≈l avec de l'acide chlorhydrique concentré. On filtre le solide qui a précipité, le lave à l'eau, puis avec 20 ml d'acétone. Après séchage en présence de pentoxyde de phosphore, on recueille 4,1 g (93%) de l'acide attendu de point de fusion : 243- °C.

c) Acide 6-13-(l-adamantyl)-4-(3-aminopropyloxy)phénylj -2-napthoïque

Dans un ballon, on introduit 2,8 g (4 mmoles) de l'acide précédent, 200 ml d'acide acétique et 100 ml d'acide chlorhydrique 6N. On chauffe à reflux durant 12 h, refroidit le mélange réactionnel et filtre le solide. Le solide obtenu est introduit dans 30 ml d'eau et on ajuste le pH à 5, filtre le solide, le lave à l'eau puis avec 100 ml d'acétone, sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On recueille 1,6 g (89%) d'acide attendu qui fond en se décomposant à 294-7°C.

d) Chlorhydrate de l'acide 6- 3-(l-adamantyl)-4-(3-aminopropyloxy) phény.l|-2-naphtoïque.

Dans un ballon, on introduit 455 mg (1 mmole) du produit précédent et 100 ml de méthanol. On ajoute goutte à goutte une solution d'acide chlorhydrique dans l'alcool isopropylique (2N)

jusqu'à pH=l et évapore à sec le milieu réactionnel. Le résidu est trituré dans 20 ml d'acétone, le solide obtenu est filtré, lavé avec 50 ml d'éther éthylique et séché sous vide à 80°C. On recueille 430 mg (88%) du chlorhydrate attendu qui fond à 303-6°C en se décomposant.

EXEMPLE 2 : 6-r3-(l-adamantyl)-4-(2,3-dihydroxyρropyloxy)phényl] -2-naphtoate de méthyle. a) 3-(l-adamantyl)-4-(2,2-diméthyl-l,3-dioxolanne-4-méthyloxy ) bromobenzène

A une solution de 10g (32,5 mmoles) de 3-(l-adamantyl)-4- bromophénol dans 140 ml de diméthylformamide contenant 4,95 g (35,8 mmoles) de carbonate de potassium, on additionne goutte à goutte sous agitation 11,2 g (39 mmoles) de

3-tosyloxy-l,2-propanediolacétonide. La réaction est laissée à 100°C durant la nuit puis est versée dans de l'eau glacée et extraite à l'éther. Après lavage de la phase organique, séchage et évaporation, le résidu est chromatographié sur silice dans le mélange dichlorométhane/hexane (50/50) pour conduire à 7,5 g (55%) de produit attendu fondant à 90,6°C.

b) 6-J3-(l-adamantyl)-4-(2,2-diméthyl-l,3-dioxolanne-4- méthyloxy)phénylJ-2-naphtoate de méthyle.

Dans un tricol sous azote contenant 962 mg de magnésium dans 100 ml de THF, on ajoute 7,4 g(17,6 mmoles) de 3-(1-adamantyl)-4-(2,2-diméthyl-l,3-dioxolanne-4-méthyloxy ) bromobenzène dans 50 ml de tétrahydrofuranne et 300 ml de dibromoéthane. On chauffe à reflux pendant lh30, laisse refroidir et ajoute 5,09g (37,6 mmoles) de chlorure de zinc, agite pendant 1 h et ajoute successivement 9,97g (37,6 mmoles) de 6-bromo-2-naphtoate de méthyle dans 50 ml de THF, puis 300 mg de complexe NiCl /DPPE. On agite 8h à température ambiante, verse dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, lave la phase organique et évapore. Le résidu est chromatographié sur silice dans le mélange hexane/dichlorométhane (70/30) pour conduire à 8,3g (89%) de dérivé attendu fondant à 116-118°C.

c) 6-13-(1-adamantyl)-4-(2,3-dihydroxypropyloxy)phény11-2-naph toate de méthyle.

4,8g (9,15 mmoles) de l'ester (2b) sont mis en suspension dans 90 ml d'une solution aqueuse d'acide formique à 40%. Le mélange est chauffé à 100°C pendant 48h. Le milieu réactionnel est versé dans l'eau et est extrait par de l'acétate d'éthyle. Après lavage à l'eau de la phase organique, séchage et évaporation, le résidu est chromatographié sur silice dans l'éluant CH ₂ C1 ₂ /THF, (90/10) pour conduire à 3,2 g (72%) du dérivé attendu fondant à 209,6°C.

EXEMPLE 3 : Acide 6-[3-(l-adamantyl)-4-(2,3-dihydroxypropyloxy) phényl -2-naphtoïque.

3g de l'ester obtenu dans l'exemple 2(c) sont mis en suspension en présence de 1,5g de soude dans 60 ml de méthanol. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 24 h. Après évaporation du méthanol, le résidu est repris dans l'eau, acidifié à pH=l (HC1 concentré) et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée, séchée et évaporée pour conduire à 2,67g (92%) après recristallisation dans l'acétate d'éthyle du dérivé attendu fondant à 277,8°C.

EXEMPLE 4 : 6- 3-(l-adamantyl)-4-méthoxycarbonylméthyloxyphénylJ -2-naphtoate de benzyle. a) 6-[3-(l-adamantyl)-4-hydroxyphényl]-2-naphtoate de benzyle. Dans un tricol sous azote, on place 39,85g (0,1 mole) d'acide

6-|3-(l-adamantyl)—4-hydroxyphényïJ-2-naphtoïque dans 400 ml de DMF et ajoute par fractions 3,2 g de NaH à 80% dans l'huile. On laisse à température ambiante sous agitation 1 h puis ajoute goutte à goutte 13,2 ml (0,11 mole) de bromure de benzyle et laisse agiter à température ambiante durant la nuit. Le milieu réactionnel est versé dans de l'eau glacée, est extrait par 1,8 1 d'éther. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur silice dans le mélange dichlorométhane hexane (70/30) pour conduire à 42,2g (79%) du dérivé attendu fondant à 185-186°C. b) 6- 3-(l-adamantyl)-4-méthoxycarbonylméthyloxyphényl -2-naphtoate de benzyle.

A une solution de 8 g (16 mmoles) de 6- 3-(l-adamantyl)-4- hydroxyphénylJ-2-naphtoate de benzyle dans 100 ml de DMF, on ajoute 136 mg d'hydrure de sodium à 80% dans l'huile. On laisse sous agitation durant lh et ajoute 1,6 ml (16,4 mmole) de bromoacétate de méthyle. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation durant la nuit puis est versé dans l'eau glacée et acidifié à pH 2 par de l'HCl concentré. Le solide est filtré et recristallisé dans l'éther. On recueille 8,52g (95%) du dérivé attendu fondant à 183 ^C C.

EXEMPLE 5 : Acide 6-|3-(l-adamantyl) -4-méthoxycarbonyl- méthyloxyphényl I -2-naphtoïque.

4,24 g (7,58 mmoles) du diester obtenu dans l'exemple 4 en solution dans le mélange dioxanne/acide acétique (99/1). sont traités par 800mg de Pd-C (10%) sous une pression de 7 bars d'hydrogène à 40°C pendant 6h. Le milieu réactionnel est alors filtré sur célite, évaporé, lavé à l'eau et recristallisé dans le mélange acétate/tétrahydrofuranne. On isole 2,94g (82%) d'un solide fondant à 283-285°C.

EXEMPLE 6 : Acide 6-13-(l-adamantyl)-4-carboxyméthyloxyphényl -2-napthoïque.

1 g (2,1 mmoles) du monoester obtenu dans l'exemple 5 sont traités par 0,58g de KOH dans 50 ml de n-butanol. On chauffe à 100°C durant lh30, puis évapore le butanol, reprend le solide par 50 ml d'eau, acidifie à pH = 1 par HC1 concentré et filtre. On isole après séchage, lavage à l'éther et recristallisation dans le THF, 720 mg du produit attendu fondant à 332-335°C.

EXEMPLE 7 : 6- 3-(l-adamantyl)-4-(3-hydroxypropyloxy)phénylH -2-naphtoate de méthyle.

A 1 g (2,42 mmoles) de 6-13-(l-adamantyl)-4-hydroxyphénylJ -2-naphtoate de méthyle en solution dans 10 ml de DMF, on ajoute 77 mg (2,55 mmoles) d'hydrure de sodium à 80% dans l'huile. Après lh30 d'agitation, on ajoute à ce milieu réactionnel 230 ml (2,42 mmoles) de bromopropanol et laisse agiter 12 heures à température ambiante sous azote. Le milieu réactionnel est versé dans l'eau, acidifié à pH=l par HC1 concentré et extrait par de l'acétate d'éthyle. La

phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur silice dans le dichloro éthane, cristallisé dans le mélange dichlorométhane/hexane pour conduire à 600 mg (53%) du dérivé attendu fondant à 201,9°C.

EXEMPLE 8 : Acide 6-β-(l-adamantyl)-4-(3-hydroxypropyloxy)phénylI -2-naphtoïque.

0,57 g (1,21 mmole) de l'ester obtenu à l'exemple 7 en suspension dans 30 ml de n-butanol sont traités par 400 mg d'hydroxyde de potassium. Le mélange réactionnel est chauffé 3 h à 100°C, puis est évaporé à sec, est repris par 50 ml d'eau et lavé à l'éther. La phase aqueuse est acidifiée à pH=l avec de l'HCl concentré et extraite par 600 ml d'éther. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée pour conduire à 0,49g (90%) de l'acide attendu fondant à 277-279°C.

EXEMPLE 9 : 6-[3-(l-adamantyl)-4-benzyloxycarbonylphényl ^~ J -2-naphtoate de méthyle. a) 6- 3-(l-adamantyl)-4-trifluorométhylsulfonyloxyphényl -2-naphtoate de méthyle.

A 19,8 g (48 mmoles) de 6-j3-(l-adamantyl)-4-hydroxyphénylJ -2-naphtoate de méthyle dans 200 ml de CH_C1„, on ajoute 59 mg de diméthylaminopyridine et 12 ml de pyridine. A cette solution sous azote refroidie à -70°C, on ajoute goutte à goutte 9,7 ml (0,057 mmole) d'anhydride trifluorométhanesulfonique dans 10 ml de CH Cl . On laisse remonter sous agitation à température ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est versé dans de l'eau glacée et est extrait par 1 1 d'éther. La phase organique est lavée par une solution d'acide (HC1 IN) puis est rincée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. On isole après chromatographié sur silice dans le mélange dichlorométhane/ hexane (40/60) et recristallisation dans le même solvant 23,5g (90%) du produit attendu fondant à 185,5°C.

b) 6 3-(l-adamantyl)-4-benzyloxycarbonylphényl|-2-naphtoate de méthyle.

Dans un réacteur autoclave, on place 13,11 g (0,024 mmole) du triflate obtenu ci-dessus dans 100 ml de DMF, 6,70 ml (0,048 mole) de triéthylamine, 270 mg (5% molaire) d'acétate de palladium, 1,33g (2,4 mmoles) de diphénylphosphinoferrocène (DPPF) et 25 ml d'alcool benzylique. Le mélange réactionnel est chauffé à 70°C sous 3 bars de monoxyde de carbone pendant 6 h. On dilue alors la réaction par du chlorure de sodium saturé, extrait par 1 1 d'éther, lave la phase organique HC1 IN, puis à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On isole après chromatographié sur silice dans le mélange CH Cl /hexane (40/60). On obtient 9,15 g (72%) du dérivé attendu fondant à 170°C.

EXEMPLE 10 : 6-f3-(l-adamantyl)-4-carboxyphénylJ-2-naphtoate de méthyle.

Dans un réacteur autoclave, on place 9,02 g (17 mmoles) du diester obtenu à l'exemple 9(b) dans 90 ml de dioxanne et 5 ml d'acide acétique. On ajoute alors 900 mg de Pd-C (10%) et traite le mélange à 70°C sous agitation par une pression de 7 bars d'hydrogène pendant 4 h. Après élimination du catalyseur, le filtrat est évaporé et le résidu est lavé à l'eau et à l'hexane pour conduire à 6,81g (91%) du dérivé attendu fondant à 239-240°C.

EXEMPLE 11 : 6-r3-(l-adamantyl)-4-hydroxyméthylphényï] -2-naphtoate de méthyle.

6,2 g (0,014 mole) de l'acide obtenu à l'exemple 10 sont dissous dans 30 ml de THF et traités par 49 ml de BH3 (1M) dans le THF. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 12 h puis est évaporé, repris par 900 ml d'eau et traité avec 35 ml d'HCl IN. On extrait par 800 ml d'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau et évapore. Le résidu est chromatographié sur silice dans le dichlorométhane pour conduire à 4,45g (75%) du dérivé attendu fondant à 212°C.

EXEMPLE 12 : Acide 6-j~3-(l-adamantyl)-4-hydroxyméthylphényl -2-naphtoïque.

4,40 g (103 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 11 dans 50 ml de méthanol sont traités par 4g d'hydroxyde de sodium sous agitation durant lh30. Après le même traitement qu'à l'exemple 8 et recristallisation dans le mélange éthanol/eau, on isole 3g (96%) du produit attendu fondant à 267-270°C.

EXEMPLE 13 : Acide 6-|_3-(l-adamantyl)-4-acétoxyméthylphényî| -2-naphtoïque.

2,42g (5,87 mmoles) de l'alcool obtenu à l'exemple 12 dans 12 ml de pyridine sont traités par 0,63 ml de chlorure d'acétyle durant 30 mn. Le milieu réactionnel est versé dans de l'eau glacée, extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée pour conduire après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/hexane à 1,67g (63%) d'un produit fondant à 251°C.

EXEMPLE 14 : 6-J3-(l-adamantyl)-4-méthoxycarbonylphényl] -2-naphtoate de méthyle.

3g (5,5 mmoles) du triflate (9a) obtenu à l'exemple 9 dans 30 ml de DMF et 1,54 ml de triéthylamine et 8 ml de méthanol sont traités par 63,8 mg (5% molaire) d'acétate de palladium et 304,7 mg (10% molaire) de diphênylphosphinoferrocène puis sont soumis à une pression de 1 bar de monoxyde de carbone pendant 30 mn à 70°C. Le milieu réactionnel est alors versé dans une solution de chlorure de sodium saturé et extrait par de l'éther. La phase organique est lavée par HC1 IN, puis à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur silice pour conduire à 1,9g (75%) du dérivé attendu fondant à 181-182°C.

EXEMPLE 15 : Acide 6-J3-(l-adamantyl)-4-méthoxycarbonylphénylj -2-naphtoïque.

A 1,92g (4,22 mmoles) du diester obtenu à l'exemple 14 dans 25 ml de méthanol on ajoute 0,34g d'hydroxyde de sodium et laisse à reflux durant 24 heures. Après le même traitement qu'à l'exemple 8 et recristallisation dans le mélange éther isopropylique-acétate d'éthyle, on isole 1,7g (91%) du dérivé attendu fondant à 272-273°C.

EXEMPLE 16 : Acide 6- 3-(l-adamantyl)-4-carboxyphényl -2-naρhtoïque.

A une solution de 1,20 g (2,72 mmoles) du diester obtenu à l'exemple 15 dans 50 ml de n-butanol, on ajoute 2g d'hydroxyde de potassium et chauffe à 110 ^C C pendant 24 heures. Après le même traitement qu'à l'exemple 8, et recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle THF, on isole 605 mg (52%) du dérivé attendu fondant à 333-335°C.

EXEMPLE 17 : Acide 6-13-(l-adamantyl)-4-carboxamidophénylJ -2-napthoïque. a) 6-13-(l-adamantyl)-4-carboxamidophényl -2-naphtoate de méthyle.

A 1,91 g (4,34 mmoles) de l'acide obtenu à l'exemple 10, on ajoute 15 ml de chlorure de thionyle et chauffe à reflux 40 mn. On évapore à sec et reprend le solide par 20 ml de dichlorométhane et fait barbotter de l'ammoniac gazeux à 0°C. On laisse revenir à température ambiante le milieu réactionnel durant la nuit, puis ajoute 800 ml de dichlorométhane, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On isole après chromatographié sur silice dans gradient d'éluant hexane/éther (50/50) jusqu'à éther (100%) et obtient 0,94g (49%) du produit attendu fondant à 285"C. b) Acide 6-|3-(l-adamantyl)-4-carboxamidophényl -2-napthoïque. Suivant le procédé décrit à l'exemple 15, 935 mg (2,1 mmoles) de l'ester précédent sont saponifiés. Le solide obtenu est recristallisé dans l'éthanol absolu. On obtient 450 mg (50%) du dérivé attendu fondant à 322-325°C.

EXEMPLE 18 : 6- 3-(l-adamantyl)-4-méthoxycarbonyléthénylphénylj -2-naphtoate de benzyle. a) 6-|3-(l-adamantyl)-4-trifluorométhylsulfonyloxyphénylj -2-naphtoate de benzyle.

A une solution de 23,5 g (48 mmoles) du phénol obtenu à l'exemple 4(a) dans 150 ml de CH_C1„, on ajoute 59 mg de dimethylaminopyridine, 12 ml de pyridine, puis place cette solution à -70°C et ajoute 9,70ml (57,7 mmoles) d'anhydride trifluorométhanesulfonique dans 10 ml de CH Cl . On laisse le

ilieu réactionnel sous agitation remonter à température ambiante durant la nuit, puis le verse dans de l'eau glacée et extrait par 1 1 d'éther. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur silice dans le mélange CH_Cl_/hexane (40/60). On isole après recristallisation dans le mélange dichlorométhane/hexane 25,86g (87%) du dérivé attendu fondant à 132°C. b) 6-T3-(1-adamanty1)-4-(méthoxycarbonyléthény1)phénylj -2-naphtoate de benzyle.

A 11,53g (18,58 mmoles) du composé obtenu ci-dessus dans 100 ml de DMF, on ajoute 6,7 ml (74,3 mmoles) d'acrylate de méthyle, 15,5 ml de triéthylamine (0,11 mmole) et 521 mg de Pd(PPh ) Cl . On chauffe à 90°C pendant 5 jours. Le milieu réactionnel est versé dans de l'eau glacée et est extrait par 1,2 1 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée, séchée et évaporée pour conduire après chromatographié sur silice dans le mélange CH Cl /hexane (40/60) à 6,2 g (62%) du dérivé attendu fondant à 159°C.

EXEMPLE 19 : Acide 6-j3-(l-adamantyl)-4-(méthoxycarbonyléthyl- phény.lj-2-naphtoïque.

A une solution de 2,23g (4 mmoles) du diester obtenu à l'exemple 18(b) dans 50 ml de dioxanne et 1 ml d'acide acétique, on ajoute 334 mg de Pd-C(10%) et agite le mélange réactionnel sous une pression de 7 bars d'hydrogène à 70°C pendant 5 heures. On filtre le milieu réactionnel sur célite et évapore. Le filtrat est lavé à l'eau et séché pour conduire après recristallisation dans l'acétate d'éthyle à 1,65g (82%) du dérivé attendu fondant à 259°C.

EXEMPLE 20 : 6-J -(l-adamantyl)-4-(2,3-époxypropyl)phényl_] -2-naphtoate de benzyle. a) 6-[^-(l-adamantyl)-4-(2-propényl)phénylj-2-naphtoate de benzyle.

A une solution de 1,24g (0,02 mole) du composé obtenu à l'exemple 18(a) dans 60 ml de DMF on ajoute 6,4 ml (0,02 mole) d'allyltributyletain, 1,70g de chlorure de lithium et laisse agiter sous atmosphère inerte à température ambiante 30mn. On ajoute alors 280 mg (0,4 mmole) de PdCl (P(C6H5) ) et chauffe progressivement

jusqu'à 100°C pendant 40 mn. Le milieu réactionnel est versé dans de l'eau glacée, et extrait par 1 1 d'éther. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur silice dans le mélange hexane/éther (95/5) pour conduire à 11,6g (95%) du dérivé attendu fondant à 115°C. b) 6-|3-(l-adamantyl)-4-(2,3-époxypropyl)phényl -2-naphtoate de benzyle.

2,56g (5 mmoles) du dérivé obtenu ci-dessus dissous dans 25 ml de CH^Cl,, sont traités par 1,52g d'acide métachloroperbenzoïque à 0°C. On laisse remonter à température ambiante en 12h sous agitation. Le milieu réactionnel est dilué par du dichlorométhane et lavé par de l'hydrogenosulfite de sodium puis par du bicarbonate de sodium. La phase organique est séchée et évaporée. Le résidu obtenu est chromatographié sur silice dans le mélange CH Cl /hexane (60/40) pour conduire à 1,91g (72%) du dérivé attendu fondant à 118-120°C.

EXEMPLE 21 : Acide 6-13-(adamantyl)-4-(2-hydroxypropyl)phényl| -2-naphtoïque.

1,40g (2,65 mmoles) du dérivé obtenu à l'exemple 20(b) sont dissous dans 50 ml de dioxanne et 1 ml d'acide acétique et sont hydrogénés en présence de 280 mg de Pd-C (10%) à 70°C sous une pression de 7 bars pendant 6h. Après filtration du palladium et évaporation, le résidu est chromatographié dans le mélange éther/hexane (80/20) pour conduire après recristallisation dans 1'hexane à 523 mg (45%) du produit attendu fondant à 282°C.

EXEMPLE 22 : Acide 6-Î3-(l-adamantyl)-4-(3-méthoxy -2-hydroxypropy1)phényl}-2-naphtoïque. lg (1,89 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 20(b), dans 100 ml du mélange méthanol/THF (1/1) sont traités par 230 mg d'hydroxyde de sodium et sont laissés sous agitation une nuit à température ambiante puis 3h à reflux. Après un traitement identique à celui effectué à l'exemple 12, et recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/hexane, on isole 0,65g (78%) du dérivé attendu fondant à 240-242°C.

EXEMPLE 23 : Acide 4- |(E)-2-(3-(l-adamantyl) -4-mêthoxyphényl)propényl benzoïque. a) 3-(1-adamanty1)- -méthoxyphényléthanone

15,75 g (0,055 moles) d'acide 3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphényl benzoïque en solution dans 150 ml de toluène sont traités par 7,3 ml de chlorure de thionyle et sont chauffés à 100°C durant 3h30. Le milieu réactionnel est évaporé à sec puis on ajoute sous azote à ce résidu d'évaporation 30 ml d'hexaméthylphosphoramide. 8 ml (0,0575 moles) de tétraméthylétain et 22 mg de PhCH Pd(PPh ) Cl. Le milieu réactionnel est chauffé à 65°C pendant 30 mn puis est laissé sous agitation à température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel est versé dans l'eau et extrait à l'éther. On isole après chromatographié sur silice dans l'éluant dichlorométhane/hexane (60/40), 10,47 g (71 %) du dérivé attendu fondant à 138-1 0°C. b) Acide 4- (E)-2-(3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphényl)ρropénylj benzoïque. Dans un tricol de 250 ml sous azote, on place 0,90 g (0,03 moles) d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile et ajoute goutte à goutte 8,58 g (0,03 moles) de 4-méthoxycarbonylbenzylphosphonate de diéthyle dans 15 ml de diméthoxyéthane. On ajoute ensuite 8,53 g (0,03 moles) du dérivé obtenu en (a) ci-dessus et chauffe lOh à 80°C puis à température ambiante durant 65 heures. On verse ensuite le milieu réactionnel dans l'eau, extrait par 1 1 d'acétate d'éthyle, rince la phase aqueuse jusqu'à pH neutre et évapore. On isole après chromatographié sur silice dans le mélange hexane/acétate d'éthyle (95/5) 3g de 4- z)-2-(3-(l-adamantyl) -4-mêthoxyphényl)propénylJbenzoate de méthyle et 0,45 g de 4- KE)-2-(3-(1-adamanty1)-4-méthoxyphényl)-propényl Ibenzoate de méthyle.

0,45 g (1,1 moles) de l'ester méthylique de configuration (E) obtenu ci-dessus sont traités par 0,2 g d'hydroxyde de sodium dans 5 ml de méthanol et chauffés à reflux 3h30. Après le même traitement qu'à l'exemple l(b) et recristallisation dans un mélange THF/éthanol, on isole 0,2 g (52 %) d'acide 4-](E)-2-(3-(l-adamantyl) -4-méthoxyphényl)propénylI-benzoïque fondant à 307-308°C.

c ⁾ Acide 4- j ⁽ Z ⁾ -2-(3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphényl-propényl I benzoïque.

3 g (7 , 2 moles) de 4- KZ)-2-(3-(l-adamantyl)-4-méthoxyρhényl) propénylj-benzoate de méthyle sont traités par 4 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml de méthanol et chauffés à reflux 2h30. Après évaporation, le milieu réactionnel est traité dans les conditions décrites à l' exemple l (b) . On isole après recristallisation dans l'éthanol absolu 2 ,4 g (84%) d' acide 4- |_(Z)-2- (3-(l-adamantyl) -4-méthoxyphényl) -propényl l benzoïque fondant à 267°C.

EXEMPLE 24

4-[(E)-2-(3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphényl)propényl]ben zoate de benzyle

2 g (5 mmoles) d'acide 4-[Z)-2-(3-(l-adamantyl)-4- méthoxyphényl)propényl] benzoïque obtenu à l'exemple 23(c) dans 900 ml de THF sont irradiés sous UV à l'aide d'une lampe à mercure HANOVIA (550W) pendant 10 h à température ambiante, pour conduire à un mél.ange 1/1 d'isomères E et Z. Après évaporation du THF, ce mélange est traité par 190 mg (6 mmoles) de NaH à 80% dans l'huile et 0,83 ml (7 mmoles) de bromure de benzyle. Après le même traitement qu'à l'exemple l(a) suivi d'une recristallisation dans l'hexane, on isole 0,54 g de 4-[(E)-2-(3-(l-adamantyl)-4- méthoxyphényl)propényl]benzoate de benzyle fondant à 230-240°C.

EXEMPLE 25

Acide 4-[(E)-2-(3-(l-adamantyl)-4-hydroxyphényl)-l-propényl]benz oïque

a) 3-(l-adamantyl)-4-tert-buryldiméthylsilyloxyphényléthanon e

14,5 g (37,5 mmoles) d'acide 3-(l-adamantyl)-4-tert- butyldiméthylsilyloxy benzoïque dans 150 ml d'éther sont traités à -20°C par 75 mmoles de méthyl lithium (1,6 M dans Et2O). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant une nuit sous azote, puis est versé dans l'eau glacée et extrait par 500 ml d'éther. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée pour conduire après chromatographié sur silice, dans l'éluant éther/hexane (50:50) à 12 g (83%) du dérivé attendu fondant à 114,5 °C.

b) 3-(l-adamantyl)-4-tert-butyldiméthylsilyloxyphényléthanol

11,5 g (30 mmoles) du dérivé obtenu à l'exemple 25(a), en solution dans 100 ml de THF sont traités par 1,1 g (30 mmoles) deNaBH4 pendant 2 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est évaporé, repris dans 100 ml d'éther, lavé à l'eau, séché et évaporé pour conduire à 9 g (78%) du produit attendu fondant à 71-72 °C.

c) Bromure de 3-(l-adamantyl)-4-tert-butyldiméthylsilyloxyéthylphosphoni um

9 g (23,3 mmoles) du dérivé obtenu à l'exemple 25(b), en solution dans 50 ml de méthanol, sont traités par 8,2 g (23,9 mmoles) de bromhydrate de triphénylphosphine et agités sous azote à température ambiante, pendant une nuit. Le milieu réactionnel est évaporé, puis le résidu est trituré dans l'éther pour conduire à 15,5 g (93%) du dérivé attendu fondant à 221-222°C.

d) 4-[(E)-2-(3-(l-adamantyl)-4-tert-butyldiméthylsilyloxyphén yl)-l-propényl]benzoate de méthyle

3 g (4,2 mmoles) du dérivé obtenu à l'exemple 25(c), en solution dans 50 ml de THF sont traités à -40°C par 2,9 ml de n-butyllithium (1,6 M dans l'hexane). On laisse remonter le milieu réactionnel à20°C pendant 6 h et ajoute 690 mg (4,2 mmoles) de p-carboxaldéhydebenzoate de méthyle dans 10 ml de THF et laisse réagir sous azote, à température ambiante, durant une nuit. On isole, après le même traitement que pour l'exemple l(a), suivi d'une recristallisation dans l'heptane, 0,6 g du dérivé attendu, fondant à 144°C.

e) Acide 4-[(E)-2-(3-(l-adamantyl)-4-hydroxyphényl)-l-propényl]benz oïque

0,6 g (1,16 mmole) du dérivé obtenu à l'exemple 25(d), en solution dans 5 ml de THF et 5 ml de méthanol, sont traités par 12 ml de soude 2N. La réaction est laissée sous agitation à température ambiante pendant 24 h. On isole après le même traitement qu'à l'exemple 8, suivi d'une recristallisation d'ans le mélange cyclohexane diisopropyléther, 150 mg (32%) du dérivé attendu, fondant à 245-246°C.

EXEMPLE 26

6-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxycarbonylphényl]-2-naphtylca rboxamide

a) Chlorure d'acide 6-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxycarbonylphényl]-2-naphtoïque

2,1 g (4,77 mmoles) de l'acide obtenu à l'exemple 15, dans 60 ml de toluène à 50°C, sont traités par 0,70 ml (9,65 mmoles) de chlorure de thionyle. Le mélange réactionnel est chauffé à 110°C pendant 6 h, puis évaporé à sec pour conduire à 2,22 g du chlorure d'acide attendu.

b) 6-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxycarbonylphényl]-2-naphtylcarbo xamide

A 10 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 33%, on ajoute goutte-à-goutte 0,74 g (1,61 mmoles) du chlorure d'acide obtenu à l'exemple 26(a). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit puis versé dans l'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est rincée à l'eau jusqu'à pH neutre, séchée sur sulftate de magnésium et évaporée. On isole, après chromatographié sur silice dans l'éluant dichlorométhane/méthanol (95:5) 347 mg (50%) du dérivé attendu, fondant à 270-272°C.

EXEMPLE 27

4-[(E)-2-(3-(l-méthylcyclohéxyl)-4-hydroxyphényl)prop� �nyl]benzoate d'éthyle

a) 3- ( 1 -méthylcyclohéxyl)-4-tert-butyldiméthylsilyloxyphénylét hanone

28,82 g (0,083 mole) d'acide 3-(l-méthylcyclohéxyl)-4- tert-butyldiméthylsilyloxy benzoïque, dans 300 ml d'éther sont traités à -20°C, sous azote, par 0,166 mole de méthyllithium (1,6 M dans l'éther). Le mélange réactionnel est agité sous azote durant la nuit, puis est traité comme pour l'exemple 25(a). Après fïltration du résidu sur silice, on isole 22 g (76%) du produit attendu, sous forme d'huile jaune.

RMN (1H) : ppm (CDC13): 0,36(6H,s);l,04(9H,s);l,31(3H,s);l,47- l,75(8H,m);2,19(2H,m); 2,56(3H,s);6,84(lH,d);7,71(lH,d);7,99(lH,s).

b) Isomères Z et E du 4-[2-(3-(l-méthylcyclohéxyl)-4-tert-butyldiméthylsuyιoxy phényl)propényl]benzoate d'éthyle

A une suspension de 2,16 g (72 mmoles) de NaH (80% dans l'huile), dans 50 ml de THF sous argon, on ajoute goutte à goutte le mélange constitué par 21 g (60 mmoles) de la cétone obtenue à l'exemple 27(a), 21,6 g (60 mmoles) de 4- éthoxycarbonylbenzylphosphonate de diéthyle et 2,64 g d'éther couronne (15-crown 5) dans 400 ml de THF. Le milieu réactionnel est agité sous azote, à température ambiante, pendant 36 h. Après le même traitement qu'à l'exemple 23(b) (réaction de Wittig-Homer), on isole 10,5 g (35,5%) de l'isomère Z et 2,52 g (8,5%) de l'isomère E, chacun sous forme d'huile jaunâtre.

7,92 g (16 mmoles) de l'isomère Z sont irradiés sous UV, dans les conditions décrites à l'exemple 24, pendant 24 h pour conduire à un mélange 1/1 d'isomères Z et E. On isole, après chromatographié sur silice dans l'éluant hexane/éther (97:3) 3,09 g du 4-[(Z)-2-(3-(l-méthylcyclohéxyl)-4-tert- butyldiméthylsilyloxyphényl)propényl]benzoate d'éthyle sous forme d'huile, et 2,7 g 4-[(E)-2-(3-(l-méthylcyclohéxyl)-4- tert-butyldiméthylsilyloxyphényl)propényl]benzoate d'éthyle sous forme d'huile.

RMN (1H) : Isomère Z d ppm (CDC13): 0,30(6H,s);0,88(6H,m); l(9H,s); l,18(2H,s); l,23(2H,m); l,33(3H,t) ; l,99(2H,m);2,2(3H,s);4,30(2H,q);6,41(lH,s);6,88(lH,d);6,90(l H, d);6,92(lH,s); 6,96(2H,d);7,74(2H,d).

Isomère E d ppm (CDC13):

0,31(6H,s);0,85(4H,m);l(9H,s);l,24(3H,s);l,31(2H,s);l,38( 3H,t) ;

l,73(2H,m);2,15(2H,m);2,26(3H,s);4,36(2H,q);6,76(lH,s);6, 7 9QH,d);7,23(lH,d);7,39(2H,d);7,46(lH,s);8(2H ).

c) 4-[(E)-2-(3-(l-méthylcyclohéxyl)-4-hydroxyphényl)propény l]benzoate d'éthyle

7,22 g (14,6 mmoles) de l'isomère E obtenu à l'exemple 27(b) dans 40 ml de THF, sont traités par 16,5 mmoles de fluorure de tétrabutylammonium. On laisse sous agitation, à température ambiante, pendant 1 h.30. On isole, après le même traitement qu'à l'exemple 4(a), suivi d'une cristallisation dans l'hexane 4,23 g (76%) du dérivé attendu, fondant à 131,2°C.

a

EXEMPLE 28

4-[(E)-2-(3-(l-méthylcyclohéxyl)-4-méthoxyphényl)prop ényl]benzoate d'éthyle

2,20 g (5,84 mmoles) du phénol obtenu à l'exemple 27 (c), en solution dans 20 ml de diméthylformamide (DMF), sont traités par 194 mg (6,42 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile), puis par 0,365 ml d'iodure de méthyle. La réaction est agitée sous azote, à température ambiante, pendant 1 h. 30 puis est traitée comme à l'exemple 4(a). On obtient, après chromatographié sur silice, dans l'éluant dichlorométhane/hexane (60:40) et recristallisation dans l'hexane, 1,56 g (81%) du dérivé attendu, fondant à 60-62°C.

EXEMPLE 29

Acide 4-[(E)-2-(3-(l-méthylcyclohéxyl)-4-méthoxyphényl)propén yl]benzoïque

1,71 g (4,36 mmoles) du dérivé obtenu à l'exemple 28, sont traités par 2,06 g d'hydroxyde de sodium dans 25 ml de méthanol. Le milieu réactionnel est agité 24 h à température ambiante, puis est chauffé à reflux, pendant 1 h. Après le même traitement qu'à l'exemple 8 on isole 1,20 g (75%) du dérivé attendu fondant à 242-244°C.

EXEMPLE 30

4-[(Z)-2-(3-(l-méthylcyclohéxyl)-4-hydroxyphényl)prop� �nyl]benzoate d'éthyle

2,20 g (4,46 mmoles) de l'isomère Z obtenu à l'exemple 27(b), en solution dans 40 ml de THF, sont traités par 4,91 mmoles de fluorure de tétrabutylammonium dans les conditions décrites à l'exemple 27(c), pour conduire après cristallisation dans l'hexane à 1,25 g (74%) du dérivé attendu, fondant à 123,5°C.

EXEMPLE 31

4-[(Z)-2-(3-(l-méthylcyclohéxyl)-4-méthoxyphényl)prop ényl]benzoate d'éthyle

1,23 g (3,25 mmoles) du dérivé obtenu à l'exemple 30, en solution dans 15 ml de DMF, sont traités par 533 mg de carbonate de potassium et 0,75 ml d'iodure de méthyle. Le milieu

réactionnel est agité à température ambiante, pendant 48 h., puis chauffé à Dir pendant Z4 n.

Après le même traitement qu'à l'exemple 2(a), suivi d'une chromatographié sur silice dans l'éluant hexane/éther (95:5), on isole 709 mg (56%) du dérivé attendu sous forme d'huile jaunâtre.

RMN (1H) : dppm (CDC13): l,l(2H,m);l,19(3H,s);l,25(4H,m);l,31(3H,t);l,34(2H,m);l,99(2 H,m ); 2,22(3H,s);3,81

(3H,s);4,31(2H,q);6,44(lH,s);6,80(lH,d);6,98(4H,m);7,76(2 H,d).

EXEMPLE 32

Acide 4-[(Z)-2-(3-(l-méthylcyclohéxyl)-4-méthoxyphényl)propén yl]benzoïque

0,69 g (1,76 mmole) de l'ester obtenu à l'exemple 31, dans 15 ml de méthanol, sont traités par 1,58 g d'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est agité à 40°C pendant 2 h. On isole, après le même traitement qu'à l'exemple 8, 462 mg (72%) du dérivé attendu, fondant à 175-176°C.

EXEMPLE 33

4-[(Z)-2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)propényl]benzoa te d'éthyle

a) 3-tert-butyl-4-méthoxyphényléthanone

6,23 g (30 mmoles) d'acide 3-tert-buryl-4~méthoxyphényl benzoïque sont traités par 48 ml de méthyl lithium (1,6 M dans l'éther), dans les conditions décrites à l'exemple 25(a) pour coπduire à 6,01 g (97%) du dérivé attendu, sous forme d'huile jaunâtre.

RMN (1H) : dppm (CDC13): l,39(9H,s);2,56(3H,s);3,91(3H,s);6,89(lH,d);7,82(lH,d); 7,94(lH,d).

b) 4-[(Z)-2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)propényl]benzoate d'éthyle

6,01 g (29 mmoles) de la cétone obtenue à l'exemple 33(a) sont mis à réagir sur 10,5 g (35 mmoles) de 4- éthoxycarbonylbenzyl phosphonate de diéthyle dans les conditions décrites à l'exemple 27(b), pour conduire à 3,86 g (38%) du dérivé attendu, sous forme d'huile jaunâtre

et à 5,42 g (53%) de l'isomère 4-[(E)-2-(3- Sterit-butyl-4- méthoxyphényl)propénylJ enzoate d'éthyle fondant à : 71,5°C

RMN (1H) : d ppm (CDC13): l,26(9H,s);l,32(3H,t);2,22(3H,s);3,85(3H,s);4,30(2H,q);6,44 (lH,s);6,80(lH,d);7,03(4H,m);7,78(2H,d).

EXEMPLE 34

Acide 4-[(Z)-2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)propényl]benzoïqu e

1,21 g (3,43 mmoles) de l'isomère Z obtenu à l'exemple 33(b) dans 20 ml de méthanol, sont traités par 1,60 g d'hydroxyde de sodium et chauffé à reflux 1 h. 30. On isole, après le même traitement qu'à l'exemple 8, suivi d'une recristallisation dans le mélange éthanol/eau, 0,96 g (87%) du dérivé attendu fondant à : 182-184°C.

EXEMPLE 35

Acide 4-[(E)-2-(3-tert-butyl-4-hydroxyphényl)propényl]benzoïque

A 2 g (5,67 mmoles) de l'ester E, obtenu à l'exemple 33(b) dans 40 ml de DMF, on ajoute 1,84 g de methanethiolate de lithium. Le mélange réactionnel est agité sous azote à 120°C, pendant 4 h. Après le même traitement qu'à l'exemple 8, suivi d'une chromatographié dans l'éluant éther/hexane (80:20), on isole 1,69 g d'un mélange d'isomères d'acide 4-[-2-(3-tert-butyl-4- hydroxyphényl)propényl]benzoïque E et Z dans les proportions respectives (83:17). Une recristallisation dans le mélange hexane/éther conduit à 225 mg du dérivé attendu, fondant à : 209°C.

EXEMPLE 36

Acide 4-[(E)-2-(3-(l-méthylcyclohéxyl)-4-hydroxyphényl)éthény l]benzoïque

a) 4-tert-butyldiméthylsilyloxy-3-(l-méthylcyclohéxyl)benzal déhyde

Dans un tricol de 500 ml, on place 1,54 g de magnésium, puis additionne par une ampoule à brome, une solution contenant 22,09 g (57,7 mmoles) de 4-tert-

butyldiméthylsilyloxy-3(l-méthylcyclohéxyl)bromobenzène. La réaction est activée par quelques gouttes de dibromoéthane. On ajoute ensuite 4,45 ml (57 mmoles) de DMF et laisse agiter 30 min à température ambiante. Le milieu réactionnel est versé dans l'eau puis extrait par de l'acétate d'éthyle. Après rinçage de la phase organique à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium, évaporation et chromatographié sur silice dans l'éluant dichlorométhane/hexane (50:50), on isole 16 g (84%) du dérivé attendu.

RMN (1H) : d ppm (CDC13): 0,34(6H,s);l,02(9H,s);l,29(3H,s); 1,41- l,73(8H,m);2,08(2H,m); 6,88(lH,d);7,60(lH,d);7,83(lH,d).

b) 4-[(E)-2-(3-(l-méthylcyclohéxyl)-4-tert-butyldiméthylsily loxyphényl)éthényl]benzoate d'éthyle

5 g de l'aldéhyde obtenu à l'exemple 36(a) et 4,52 g (15,06 mmoles) d'éthoxycarbonylbenzylphosphonate de diéthyle en solution dans 45 ml de THF, sont traités par 0,45 g d'hydrure de sodium (80% dans l'huile), et 0,05 ml de 15-cτown 5, dans les conditions décrites à l'exemple 27(b). On isole, après le même traitement et chromatographié sur silice dans l'éluant dichlorométhane/hexane (20:80), 4 g (56%) du dérivé attendu fondant à : 88,7°C.

c) 4-[(E)-2-(3-(l-méthylcycIohéxyl)-4-hydroxyphényl)éthény l] benzoate d'éthyle

3,59 g (7,5 mmoles) du dérivé obtenu à l'exemple 36(b), en solution dans 35 ml de THF, sont traités par 7,5 ml de fluorure de tétrabutylammonium, dans les conditions décrites à l'exemple 27 (c), pour conduire après le même traitement, suivi d'un traitement dans l'hexane, à 2,1 g (77%) du dérivé attendu, fondant à 148,6°C.

d) Acide 4-[^)-2-(3-(l-méthyIcyclohéxyl)-4-hydroxyphényl)éthényl ]benzoïque

508 mg (1,39 mmole) de l'ester obtenu à l'exemple 36(c) dans 10 ml de méthanol, sont traités par 1,05 g d'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 45 min puis est traité comme indiqué à l'exemple 8. On isole, après recristallisation dans le mélange diisopropyléther/hexane 265 mg (57%) du dérivé attendu, fondant à 229 °C.

^* £> EXEMPLE 37

4-[(E)-2-(3-(l-méthylcyclohéxyl)-4-(6-tert-butoxycarbon ylpentyloxy)phényl) éthényl]benzoate d'éthyle

1,57 g (4,34 mmoles) du phénol obtenu à l'exemple 36(c), dans 30 ml de DMF, sont traités par 1,3 g (5,19 mmoles) de 6- bromohexanoate de tert-butyle et 0,717 g de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est agité à 60°C, pendant 50 h. Après le même traitement qu'à l'exemple l(a), le résidu est chromatographié dans l'éluant éther/hexane (15:85), puis recristallisé dans l'hexane pour conduire à 1,17 g (51%) du dérivé attendu, fondant à 90-91°C.

EXEMPLE 38

4-[(E)-2-(3-(l-méthylcyclohéxyl)-4-(6-carboxypentyloxy) phényl)éthényl]benzoate d'éthyle

0,73 g (1,37 mmole) du diester obtenu à l'exemple 37, en solution dans 30 ml de tétrachlorure de carbone, sont traités par 0,23 ml (1,64 mmole) d'iodure de triméthylsilyle. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation et sous azote pendant 18 h à température ambiante. Après le même traitement qu'à l'exemple 1, suivi d'une chromatographié sur silice dans le gradient d'éluant allant du dichlorométhane au mélange dichlorométhane/éther (95:5), on obtient 0,47 g (72%) du produit attendu fondant à 112-114°C.

EXEMPLE 39

Acide 4-[(E)-2-(3-(l-adamantyl)-4-hydroxyphényl)éthényl]benzoï que

a) 4-tert-butyldiméthylsilyloxy-3-(l-adamantyl)benzaldéhyde

A 33 g (78 mmoles) de 3-(l-adamantyl)-4-tert- butyldiméthylsilyloxy-bromo benzène dans 300 ml de THF, on ajoute 2,6 g de magnésium et 0,05 ml de dibromoéthane, puis chauffe à reflux pendant 3 h. 30 sous azote. On ajoute ensuite, après avoir refroidi le mélange à 0°C, 5,8 ml de DMF anhydre, et laisse agiter pendant 1 h à température ambiante. Après évaporation on reprend le résidu dans 100 ml d'eau, acidifie jusqu'à pH 5, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau et sèche sur sulfate de magnésium. On isole 22,3 g (77%) du dérivé attendu, fondant à 121-122°C.

b) Acide 4-[(E)-2-(3-(l-adamantyl)-4-tert-butyldiméthylsilyloxyphén yl)étnenyij Denzoate d'éthyle

A une suspension de 290 mg d'hydrure de sodium (80% dans l'huile), dans 50 ml de THF, on ajoute 3,7 g (10 mmoles) de l'aldéhyde obtenu à l'exemple 39(a), 3 g de 4- éthoxycarbonylbenzylphosphonate de diéthyle et 44 mg de 15- crown 5. La réaction est agitée sous azote à température ambiante pendant une nuit Après le même traitement qu'à l'exemple 27(b) suivi d'une chromatographié sur silice dans l'éluant éther/hexane (20:80), on isole 2,4 g (46%) du dérivé attendu, fondant à 112-113°C.

c) Acide 4-[(E)-2-(3-(l-adamantyl)-4-hydroxyphényl)éthényl]benzoï que

2,4 g (4,6 mmoles) de l'acide obtenu à l'exemple 39(b), dans 25 ml de méthanol, sont traités par 1,84g d'hydroxyde de sodium. Le mélange est chauffé à reflux pendant 6 h pour conduire, après le même traitement qu'à l'exemple 3, suivi d'une chromatographié sur silice dans l'éluant éther/hexane (60:40) à 1,26 g (73%) du dérivé attendu, fondant à 279-280°C.

EXEMPLE 40

6-[3-(l-ad.amantyl)-4-(l,2-dihydroxyéthyl)phényl]-2-nap htoate de benzyle

a) 6-[3-(l-adamantyl)-4-éthénylphényl]-2-naphtoate de benzyle

13,8 g (22 mmoles) du dérivé obtenu à l'exemple 18(a) dans 280 ml de DMF, sont traités par 9,4 ml (31 mmoles) d'al yltributylétain, 2,83 g de chlorure de lithium et 515 mg (0,7 mmole) de PdC12 (P(C6H5)3)2. Le mélange réactionnel est chauffé sous azote à 80°C pendant la nuit, puis on rajoute 154 mg de catalyseur et 3,9 ml de vinyltributylétain et chauffe à nouveau à 80°C durant 48 h. Après le même traitement qu'à l'exemple 20(a), suivi d'une chromatographié sur silice dans l'éluant dichlorométhane/hexane (30:70), on isole 4,54 g (41%) du dérivé attendu, fondant à 158-160°C.

b) 6-[3-(l-adamantyl)-4-(1^2-dihydroxyéthyl)phényl]-2-naphtoa te de benzyle

2,5 g (5 mmoles) du dérivé obtenu à l'exemple 40(a) dans 5 ml d'eau, 15 ml de tert-butanol et 0,4 ml de pyridine sont traités par 760 mg (6,8 mmoles) de N-oxyde de triméthylamine et 25 mg de tetroxyde d'osmium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux 6 h, puis est laissé sous agitation la nuit à température ambiante. On ajoute au milieu réactionnel 4 ml d'hydrogénosulfite de sodium (2M) et 20 ml d'eau, puis extrait par de l'acétate d'éthyle. La

phase organique est rincée à l'eau, séchée î s>u5r sulfate de magnésium et évaporée, υn isole après chromatographié sur silice, dans l'éluant dichlorométhane/éther (90:10) 1,92 g (72%) du dérivé attendu, fondant à 193°C.

EXEMPLE 41

Acide 6-[3-(l-adamantyl)-4-(l,2-dihydroxyéthyl)phényl]-2-naphto� �que

A 1,90 g (3,57 mmoles) de l'ester benzylique obtenu à l'exemple 40(b), dans 50 ml de dioxanne, on ajoute 0,6 g de palladium sur charbon (10%). Le mélange est agité sous une pression d'hydrogène de 7 bars à 50°C pendant 4 h. Après le même traitement qu'à l'exemple 5, suivi d'une recristallisation dans le mélange éthanol/eau, on isole 1,20 g (76%) du dérivé attendu, fondant à 239 °C.

EXEMPLE 42

6-[3-(l-adamantyl)-4-(3-hydroxypropyl)phényl]-2-naphtoat e de benzyle

5,13 g (10 mmoles) du dérivé obtenu à l'exemple 20(a), en solution dans 20 ml de THF, sont traités à 0°C par addition, goutte à goutte, de 15 mmoles de 9-borabicyclo[3.3.1]nonane (0,5 M/THF). Le mélange réactionnel est agité sous azote 1 h à 0°C et 1 h à température ambiante. On ajoute ensuite à 0°C 25 ml d'hydroxyde de sodium (1M) et 20 ml d'eau oxygénée (30%) et laisse agiter à 0°C pendant 1 h puis 2 h à température ambiante. Après évaporation du THF et extraction par du dichlorométhane (3x100 ml), la phase organique est lavée, séchée sur sulfate de magnésium, puis évaporée. Après chromatographié sur silice dans l'éluant dichlorométhane/hexane (80:20), on isole 4,67 g (88%) du dérivé attendu, fondant à 176°C.

EXEMPLE 43

Acide 6-[3-(l-adamantyl)-4-(3-hydroxypropyl)phényl]-2-naphtoïque

2,67 g (5 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 42, en solution dans 50 ml de dioxanne sont agités sous une pression d 'hydrogène de 7 bars pendant 7 h à température ambiante, puis 1 h à 50°C, en présence de 800 mg de palladium sur charbon (10%). Après le même traitement qu'à l'exemple 5 suivi d'une recristallisation dans le mélange éthanol/eau, on isole 1,78 g (81%) du dérivé attendu, fondant à 262,4°C.

3(o

EXEMPLE 44

6-[3-(l-adamantyl)-4-(3-acétoxypropyl)phényl]-2-naphtoa te de benzyle

2 g (3,77 mmoles) du dérivé obtenu à l'exemple 42 en solution dans 40 ml de THF, sont traités par 0,8 ml de triéthylamine et 0,4 ml de chlorure d'acétyle. Le mél.ange réactionnel est laissé sous agitation une nuit à température ambiante puis est versé dans l'eau, extrait par de l'éther, lavé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis séché sur sulfate de magnésium. Après chromatographié sur silice dans l'éluant dichlorométhane/hexane (6O:40) on obtient 1,78 g (82%) du dérivé attendu, fondant à 132°C.

EXEMPLE 45

Acide 6-[3-( l-adamantyl)-4-(3-acétoxypropyl)phényl]-2-naphtoïque

1,77 g (3,1 mmoles) du diester obtenu à l'exemple 44, en solution dans 50 ml de dioxanne sont hydrogénés en présence de 530 mg de palladium sur charbon (10%) à 50°C, sous une pression d'hydrogène de 7 bars. On isole après le même traitement qu'à l'exemple 5, suivi d'une recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 1,13 g (83%) du produit attendu, fondant à 260°C.

EXEMPLE 46

6-[3-(l-ad.amantyl)-4-(2,3-dihydroxypropyl)phényl]-2-nap htoate de benzyle

5,13 g (10 mmoles) du dérivé obtenu à l'exemple 20(a) dans 9 ml d'eau, 30 ml de tert-butanol et 0,8 ml de pyridine sont traités par, 1,51 g (136 mmoles) de N-oxyde de triméthylamine et 20 mg de tetroxyde d'osmium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 24 h. Après le même traitement qu'à l'exemple 40(b), suivi d'une chromatographié sur silice, -dans un gradient d'éluant allant du mélange dichlorométhane/éther (9:1) à (7:3), on isole 4 g (74%) du dérivé attendu, fondant à 199,5°C.

EXEMPLE 47

Acide 6-[3-(l-adamantyl)-4-(2,3-dihydroxypropyl)phényl]-2-naphto ^' ïque

4 g (7,32 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 46, en solution dans 100 ml de dioxanne, sont hydrogénés en présence de 1,20 g de palladium sur charbon (10%) sous une pression d'hydrogène de 7 bars, durant 5 h à 50°C. Après le même traitement qu'à l'exemple 5, suivi d'une recristallisation dans le mélange éthanol/eau, on isole 3 g (90%) du dérivé attendu, fondant à 258°C.

EXEMPLE 48

N-méthoxycarbonylméthyl-4-(6-benzyloxycarbonylnaphtyl)- 2-(l-adamantyl)phényl carboxamide

3,14 g (5 mmoles) du triflate obtenu à l'exemple 18(a) dans 60 ml de DMF, sont traités par 2,80 ml (20 mmoles) de triéthylamine, 57 mg d'acétate de palladium, 280 mg de DPPF et 1,27 g (10 mmoles) d'ester methylique de glycine sous sa forme chlorhydrate. Le milieu réactionnel est chauffé à 80°C sous une pression de monoxyde de carbone de 3 bars pendant 16 h. Après le même traitement qu'à l'exemple 20(a), suivi d'une chromatographié sur silice dans le dichlorométhane, on isole 1,25 g (43%) du dérivé attendu, fondant à 116-117°C.

EXEMPLE 49

N-méthoxyc»bonylméthyl4-(6-carboxynaphtyl)-2-(l-adaman tyl)phénylcarboxamide

1,25 g (2,1 mmoles) de l'ester benzylique obtenu à l'exemple 48, dans 50 ml de dioxanne, sont hydrogénés à 70°C en présence de 190 mg de palladium sur charbon (10%), sous une pression d'hydrogène de 7 b-ars, pendant 12 h. Après le même traitement qu'à l'exemple 5, suivi d'une recristallisation dans le mélange acétate d'éthyl hexane, on isole 742 mg (71%) du dérivé attendu, fondant à 272 °C.

2&

EXEMPLE 50

Acide 6-[3-(l-adamantyl)-4-(N,N-diméthylcarbamoyl)phényl]-2-naph toïque

3,40 g (7,4 mmoles) du chlorure de l'acide obtenu à l'exemple 10, préparés comme indiqué à l'exemple 26(a) sont placés dans 10 ml d' hexaméthylphosphoramide, sont traités par 56 mg de (C6H5)CH2'Pd (P(C6H5)3)2C1 et agités sous azote à 65°C durant 3 jours. Après le même traitement qu'à l'exemple 20(a), suivi d'une chromatographié sur silice, dans le gradient d'éluant dichlorométhane/hexane allant de (60:40) à (90:10), on isole 1 g (29%) du dérivé 6-[3-(l-adamantyl)-4-(N,N- diméthylcarbamoyl)phényl]-2-naphtoate de benzyle.

990 mg (2,11 mmoles) de cet ester dans 25 ml de méthanol sont traités par 2 g d'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 1 h puis est traité comme à l'exemple 3. On isole, après recristallisation dans l'éthanol absolu, 630 mg (66%) du produit attendu, fondant à 318-320°C.

EXEMPLE 51

6-[3-(l-adamantyl)-4-(2(R),3-dihydroxypropyloxy)phényl]- 2-naphtoate de benzyle

a) 6-[3-(l-adamantyl)-4-(2,2-diméthyl-l,3-dioxolanne-4(R)-mét hyloxy)phényl]-2-naphtoate de benzyle

9,76 g (20 mmoles) du phénol obtenu à l'exemple 4(a), dans 60 ml de DMF sont traités successivement par 604 mg (20 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile), puis par 6,86 g (24 mmoles) de (2R)-3-tosyloxy-l,2-propanediol acétonide. Le mélange réactionnel est agité sous azote à température ambiante pendant 24 h. Après le même traitement qu'à l'exemple l(a), suivi d'une chromatographié sur silice dans le gradient d'éluant hexane/acétone/dichlorométhane allant de (75:5:20) à (80:10:10), on isole 8,35 g (69%) du dérivé attendu, fondant à 170-172°C.

b) 6-[3-(l-ad.amantyl)-4-(2(R),3-dihydroxypropyloxy)phényl]-2- naphtoate de benzyle

4,80 g (7,96 mmoles) de l' acétonide obtenut à l'exemple 51(a), sont placés en suspension dans 100 ml d'une solution aqueuse d'acide formique (40%). Le mélange réactionnel est chauffé à 100°C pen>dant 5 h, puis est agité un week-end à température ambiante. Après le même traitement qu'à l'exemple 18(b), suivi d'une chromatographié sur silice dans le gradient

d'éluant dichlorométhane/ acétate d'éthyle allant de (90:10) à (80:20) et u une icciisuuusauυπ dans le mélange éther/hexane, on isole 3,46 g (77%) du dérivé attendu, fondant à 204°C.

EXEMPLE 52

Acide 6-[3-(l-adamantyl)-4-(2(R),3-dihydroxypropyloxy)phényl]-2-n aphtoïque

3,45 g (6 mmoles) de l'ester benzylique obtenu à l'exemple 51, dans 50 ml de méthanol sont traités par 4 g d'hydroxyde de sodium. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 h, puis est traité comme indiqué à l'exemple 6. Après une recristallisation dans le mélange éthanol/eau, on isole 2,28 g (87%) du dérivé attendu, fondant à 271-272°C, aD= +1,5°(C=1,DMF).

EXEMPLE 53

Acide 6- [3- ( 1 -adamantyl)-4,5-méthylènedioxyphényl] -2-naphtoïque

a) 3-(l-adamantyl)-4,5-méthylènedioxybromobenzène

A 5 g (24,9 mmoles) de 3,4-méthylènedioxybromobenzène d.ans 35 ml de cyclo-hexane et 35 ml d'heptane, on ajoute 4,82 g (24,9 mmoles) d'acétoxyadamantane et 0,75 ml (139 mmoles) d'acide sulfurique concentré. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit Ce milieu est alors hydrolyse avec 250 ml d'eau, neutralisé avec du bicarbonate de sodium, extrait par 200 ml de dichlorométhane, séché sur sulfate de magnésium et évaporé, pour conduire à 2,89 g (34,8%) du dérivé attendu fondant à 134°C.

b) 6-[3-(l-adamantyl)-4,5-méthylènedioxyphényl]-2-naphtoate de méthyle

2,75 g (8,21 mmoles) du dérivé obtenu à l'exemple 53(a) dans 10 ml de THF, sont traités à -76°C par 3,61 ml de n- butyllithium (2,5 M/hexane), laisse revenir la température à 0°C puis ajoute 0,44 g (3,28 mmoles) de chlorure de zinc et laisse agiter sous azote pendant 15 min, puis ajoute 0,53 g (1,99 mmoles) de 6-bromo-2-naphtoate de méthyle. La réaction est laissée sous agitation 2 h à température ambiante, puis est traitée comme à l'exemple 2(b). On isole, après chromatographié sur silice, dans l'éluant hexane/acétate d'éthyle (85:5) 1,25 g (38%)du dérivé attendu, fondant à 217- 220°C.

c) Acide 6-L3-(l-adamantyl)-4,5-méthylènedioxyphényl]-2-naphtoïqu e

150 mg (0,341 mmole) de l'ester obtenu à l'exemple 53(b) dans 3 ml de n-butanol, sont traités par 45 mg d'hydroxyde de potassium et agités à 80°C pendant 1 h. Après le même traitement qu'à l'exemple 3, le résidu est trituré dans l'hexane. Le précipité est alors séché pour conduire à 123,5 mg (85%) du dérivé attendu, fondant à 300-305°C.

EXEMPLE 54

N-éthyl 6-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxycarbonylphényl]-2-naphtylcarbo xamide

A 10 ml d'une solution aqueuse d'éthylamine à 70%, on ajoute 0,74 g (1,61 mmole) du chlorure d'acide préparé à l'exemple 26(a) et agite à température ambiante pendant une nuit. Après le même traitement qu'à l'exemple 26(b), suivi d'une chromatographié sur silice dans le dichlorométhane, on isole 440 mg (58%) du dérivé attendu, fondant à 201,9°C.

EXEMPLE 55

N,N-morpholyl a6-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxycarbonylphényl]-2-naphtylcarb oxamide

A une solution de 0,28 ml (3,22 mmoles) de morpholine, dans 10 ml de THF contenant 0,22 ml de triéthylamine, on ajoute 0,74 g (1,61 mmole) du chlorure d'acide 26(a) et agite à température ambiante pendant une nuit Après le même traitement qu'à l'exemple 26(b), suivi d'une chromatographié sur silice dans le mélange dichlorométhane/éther (90:10), on isole 377 mg (46%) du dérivé attendu, fondant à 152°C.

EXEMPLE 56

•4-[(E)-2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)propényl]ph� �nylcarbinol

1,41 g (4,35 mmoles) de l'acide obtenu à l'exemple 29 sont traités par 330 mg d'hydrure de lithium aluminium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 h. 30, puis est traité par une solution saturée de chlorure d'ammonium, puis est extrait par 300 ml d'éther. Après séchage et évaporation de la phase organique, le résidu est recristallisé dans l'hexane pour conduire à 1,21 g (90%) du dérivé attendu, fondant à 88- 90°C.

EXEMPLE 57

4-[(E)-2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)propényl]benzyl acétate

800 mg (2,58 mmoles) de l'alcool obtenu à l'exemple 56, en solution dans 10 ml de pyridine, sont traités par 0,28 ml de chlorure d'acétyle et sont laissés à réagir 1 h à température ambiante. Après le même traitement qu'à l'exemple 44, suivi d'une chromatographié sur silice dans le mélange dichlorométhane/hexane (50:50), on isole 880 mg (97%) du dérivé attendu sous forme d'huile incolore.

RMN (IH) : dppm (CDC13): l,41(9H,s);2,ll(3H,s);2,26(3H,s);3,86(3H,s);5,ll(2H,s);6,75( lH, s);6,87(lH,d);7,35(5H,m);7,46(lH,d).

EXEMPLES DE FORMULATION^

A. VOIE ORALE

(a) Comprimé de 0,2 g

Composé de l'exemple 8 0,001 g

Amidon 0,114 g

Phosphate bicalcique 0,020 g

Silice 0,020 g

Lactose 0,030 g

Talc 0,010 g

Stéarate de magnésium 0,005 g

Dans cet exemple, le composé de l'exemple 8 peut être remplacé par la même quantité du composé de l'exemple 13.

(b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml

Composé de l'exemple 3 0,500 g

Glycérine 0,500 g

Sorbitol à 70 % 0,500 g

Saccharinate de sodium 0,010 g

Parahydroxybenzoate de méthyle. 0,040 g

Arôme qs

Eau purifiée qsp 5 ml

Dans cet exemple, le composé de l'exemple 3 peut être remplacé par la même quantité du composé de l'exemple 19.

(c) Comprimé de 0,8 g

Composé de l'exemple 22 0,500 g

Amidon prégélatinisé 0,100 g

Cellulose microcristalline 0,115 g

Lactose 0,075 g

^

Stéarate de magnésium 0,010 g

Dans cet exemple, le composé de l'exemple 22 peut être remplacé par la même quantité du composé de l'exemple 15.

(d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml

Composé de l'exemple 5 0,200 g

Glycérine 1,000 g

Sorbitol à 70 % 1,000 g

Saccharinate. de sodium 0,010 g

Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g

Arôme qs

Eau purifiée qsp 10 ml

B. VOIE TOPIQUE

(a) Onguent

Composé de l'exemple 8 0,020 g

Myristate d'isopropyle 81,700 g

Huile de vaseline fluide 9, 100 g

Silice vendue par la Société DEGUSSA sous la dénomination "Aérosil 200" 9,180 g

Dans cet exemple, le composé de l'exemple 8 peut être remplacé par la même quantité du composé de l'exemple 13.

(b) Onguent

Composé de l'exemple 3 0,300 g

Vaseline blanche codex qsp 100 g

Dans cet exemple, le composé de l'exemple 3 peut être remplacé par la même quantité du composé de l'exemple 19.

(c) Crème Eau-dans-1'Huile non ionique

Composé de l'exemple 22 0,100 g

Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles raffinés, vendu par la Société BDF sous la dénomination

"Eucerine anhydre" 39, 00g

Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g

Parahydroxybenzoate de propyle. 0,075 g

Eau déminéralisée stérile qsp...... 100 g

Dans cet exemple, le composé de l'exemple 22 peut être remplacé par 3a même quantité du composé de l'exemple 15.

(d) Lotion

Composé de l'exemple 5 0,100 g

Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g

Ethanol 95 % 30,000 g

(e) Onguent hydrophobe

Composé de l'exemple 6 0,300 g

Myristate d'isopropyle 36,400 g

Huile de silicone vendue par la Société Rhône Poulenc sous la dénomination "Rhodorsil 47 V 300" 36,400 g

Cire d'abeille 13,600 g

Huile de silicone vendue par la Société Goldschmidt sous la dénomination "Abil 300.000 est" qsp 100 g

(f) Crème Huile-dans-1'Eau non ionique

Composé de l'exemple 18 1,000 g

Alcool cétylique 4,000 g

Monostéarate de glycérol 2,500 g

Stéarate de PEG 50 2,500 g

Beurre de karité 9,200 g

Propylène glycol 2,000 g

Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g

Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g

Eau déminéralisée stérile qsp 100 g

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