DESCRIPCIÓN

Campo de la técnica

La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I), y a sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos, a su utilización como agentes anti-VIH en el tratamiento del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) , al proceso para su obtención, a los intermedios de síntesis empleados en la misma y a un método para el tratamiento del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) mediante la administración de dichos compuestos.

Estado de la técnica

En la lucha contra el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) las principales dianas terapéuticas incluyen todas las fases del ciclo biológico del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) , con el fin de bloquear, disminuir o anular cada una de las etapas clave del ciclo replicativo del VIH. Una de las principales dificultades en el tratamiento antirretroviral es la gran mutabilidad unida al gran poder de replicación del virus, que le permite hacerse resistente a los fármacos que se usan para tratarlo. Otra dificultad radica en los efectos secundarios sobre el huésped, de modo que, para evitarlos, los fármacos deben ser específicos contra los enzimas o proteínas víricos .

La terapia antirretroviral actual consiste en combinaciones de dos familias de compuestos: los inhibidores de la transcriptasa inversa (ITI) y los inhibidores de la proteasa (IP), ambos dirigidos a enzimas específicos producidos por el VIH.

La etapa de unión y fusión del virus a la célula huésped resulta una diana interesante en la quimioterapia contra el VIH. El VIH necesita un receptor primario (CD4) y receptores de quimiocinas (CXCR4 o CCR5) como correceptores para fusionarse con la célula. El receptor de quimiocinas CXCR4 es un correceptor para la entrada de cepas de VIH T trópicas mientras el CCR5 lo es de las cepas M trópicas. Por tanto, los compuestos que interaccionen con los correceptores de entrada podrán ser buenos candidatos a fármaco que impidan la entrada del VIH.

Se han identificado pequeñas moléculas inhibidoras de los receptores de quimiocinas (Moore et al., Nat Rev Mol Cell Biol, 2000 , 2, 40) . Entre los agentes que bloquean CXCR4 se incluyen pequeños péptidos como Allelix-40-4C, T22 y sus análogos (Doranz et al., J Exp Med, 1997 , 186, 1395; Murakami et al . , J Exp Med, 1997 , 186, 1389); peptoides como CGP64222 y conjugados de arginina (Cabrera et al., Antiviral Research, 2002 , 53, 1 ; Cabrera et al., AIDS Res Hum Retroviruses, 2000 , 16, 627; Daelemans et al., Mol Pharmacol, 2000 , 57, 116); y biciclamos (Bridger et al . , J Med Chem, 1995 , 38, 366; Este et al., Mol Pharmacol, 1999 , 55, 67; Donzella et al., Nat Med, 1998 , 4, 72; Schols et al., J Exp Med, 1997 , 186, 1383) . Diversos compuestos como el TAK-779, el derivado de espirodicetopiperazina E913 (Maeda et al., J Biol Chem, 2001 , 13, 13), anticuerpos monoclonales como el 2D7 o el PRO140 (Trkola et al . , J Virol, 2001 , 75, 579) y compuestos de bajo peso molecular como el SCH-D han demostrado ser efectivos en el bloqueo de la función de CCR5 y la replicación del VIH (Strizki et al., Proc Nati Acad Sci USA, 2001 , 98, 12718) . Se ha descrito también que algún inhibidor de gp41, como el peptido T-20, que inhibe la replicación del VIH. Los inhibidores de fusión y de entrada del VIH están convirtiéndose en la próxima generación de agentes anti-VIH. Entre los compuestos en estudio se encuentran BMS-488043 que se une a la gpl20 del VIH-l evitando que pueda reconocer el receptor CD4, AMD070 que actúa como inhibidor especifico del correceptor CXCR4, GW-873140, UK-427857 y SCH-D que son antagonistas del correceptor CCR5.

Un antagonista de CXCR4, el AMD3100 redujo en 0,8-0,9 loglO la carga viral en un individuo infectado con una cepa X4 del VIH. El virus recuperado de pacientes que recibieron AMD3100 mostró un cambio en el fenotipo de virus X4 a virus R5, sugiriendo que el AMD3100 bloqueaba selectivamente aquellos virus que usan CXCR4 pero que no era efectivo en la inhibición de la replicación CCR5-dependiente del VIH in vivo (Schols et al., 9th CROI, Seattle 2002) . El desarrollo del AMD3100 se abandonó en el 2001 debido a una posible toxicidad cardiaca (Hendrix et al., Antimicrob Agents Chemother, 2000, 44, 1667; Hendrix et al . , J Acquir Immune Defic Syndr, 2004, 37, 1253), además su falta de biodisponibilidad oral relacionada con su elevada carga positiva en medio fisiológico podía presentar limitaciones a largo plazo para su aplicación en terapia anti-VIH (Hatse et al., Biochem Pharmacol, 2005, 70, 752) .

Los actuales leads AMD3100, SCH-D y TAK-779, presentan espaciadores aromáticos o alifáticos en sistemas polinitrogenados . De todos los compuestos en estudio, los biciclamos en general, y el AMD3100 en particular, parecen ser los más activos. Con todo, compuestos con una sola unidad de ciclamo y con el espaciador 1 , 4-fenilenbismetileno como el AMD3465 han demostrado ser hasta 10 veces más activos que el AMD3100 (Hatse et al., Biochem Pharmacol, 2005, 70, 752; Princen et al., J Virol, 2004, 75,12996) .

Con estos antecedentes, los autores de la presente invención se plantearon obtener compuestos en los que se sustituyesen ambos anillos de ciclamo, demasiado básicos y posibles causantes de la toxicidad observada en el AMD3100, por otros sistema cíclicos o heterocíclicos nitrogenados de menor basicidad y, por tanto, de menor toxicidad pero manteniendo su actividad como inhibidores de los correceptores de entrada CXCR4 y CCR5.

En la solicitud internacional WO 2008/049950 Al los autores de la presente invención proponían inhibidores de los correceptores de entrada CXCR4 y CCR5 derivados de di (amino-metil ) benceno .

Objeto de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I) y a su utilización como agentes anti-VIH en el tratamiento del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) , al proceso para su obtención, a los intermedios de síntesis empleados en la misma y a un método para el tratamiento del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) mediante la administración de dicho compuestos.

Los inventores han encontrado que los compuestos de fórmula (I) son potentes inhibidores del efecto citopático inducido por el VIH al mismo tiempo que presentan un efecto citotóxico moderado por lo que presentan una buena ventana terapéutica.

Descripción de la invención

Los compuestos objeto de la presente invención tienen la fórmula (I) descrita a continuación.

(I) en la que m representa un número entero seleccionado entre 2, 3, 4, 5 y 6;

G ¹ se selecciona entre a) átomos de hidrógeno, b) grupos C ₁ -C ₁₂ alquilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 átomos de halógeno y/o grupos Ci-C ₆ alcoxi, c) grupos C ₆ -Ci ₄ arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 4 átomos de halógeno, grupos arilo y/o Ci-C ₆ alcoxi, d) grupos Ci-C ₆ alcoxi y e) átomos de halógeno;

G ² representa un grupo pirrolidinilo o piperidinilo unido por su átomo de nitrógeno a la cadena de metilenos y que puede estar sustituido o no con un grupo alquilo C ₁ -C4,

o las sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos .

El término "C ₆ ^_ Ci ₄ arilo" se refiere a ciclos aromáticos de entre 6 y 14 miembros que no comprenden hetereoátomos , opcionalmente sustituidos y que pueden ser monociclicos o policiclicos tales como fenilo, naftilo, antranilo y fenantrilo, siendo fenilo especialmente preferido. De modo preferido los grupos arilo tienen hasta 4 sustituyentes iguales o distintos. Los sustituyentes preferidos de los grupos arilo son los átomos de halógeno y los grupos alcoxi. El término alquilo se refiere a cadenas hidrocarbonadas opcionalmente sustituidas lineales o ramificadas que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. De modo preferido los grupos alquilo tienen hasta 4 sustituyentes iguales o distintos. Los sustituyentes preferidos de los grupos alquilo son los átomos de halógeno. Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, n- propilo, i-propilo n-butilo, sec-butilo y tere-butilo y trifluorometilo .

El término "halógeno" se entiende que significa un sustituyente seleccionado de entre flúor, cloro, bromo y yodo.

La expresión "sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos de los mismos" se refiere a sales, hidratos o solvatos que, cuando se administran al receptor, pueden proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto tal como el descrito en el presente documento. No obstante, se observará que las sales farmacéuticamente no aceptables también están dentro del alcance de la invención porque pueden ser útiles para preparar sales farmacéuticamente aceptables. Las sales y los derivados pueden prepararse por medio de métodos conocidos en el estado de la técnica. "Farmacéuticamente aceptable" preferiblemente se refiere a entidades moleculares y composiciones que son fisiológicamente tolerables y no producen normalmente una reacción alérgica o una reacción desfavorable similar, tal como trastornos gástricos, mareos y similares, cuando se administran a un ser humano o animal. La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa que está aprobado por la agencia reguladora de un gobierno estatal o federal o está incluido en la farmacopea estadounidense u otra farmacopea reconocida generalmente para su uso en animales, y más particularmente en seres humanos .

Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos previamente en el presente documento se sintetizan a partir del compuesto descrito previamente que contiene una unidad básica o ácida por medio de métodos químicos convencionales. Tales sales se preparan generalmente, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas ácidas o básicas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido adecuados en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos. Se prefieren generalmente medios no acuosos, tales como éter, tetrahidrofurano, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo . Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen sales de adición de ácido minerales tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, por ejemplo, y sales de adición de ácido orgánicas tales como acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato, por ejemplo. Los ejemplos de sales de adición alcalinas incluyen sales inorgánicas tales como sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, por ejemplo, y sales alcalinas orgánicas tales como etilendiamina, etanolamina, N, N-dialquilenetanolamina, glucamina y sales de aminoácidos básicos por ejemplo. Según esta invención, el término "solvato" se entiende que significa cualquier forma de un compuesto de la invención que tiene otra molécula unida a él a través de enlace no covalente. Los ejemplos de solvatos incluyen hidratos y alcoholatos, por ejemplo metanolato o solvatos con cloroformo.

Los compuestos usados en la invención pueden estar en forma cristalina, es decir como polimorfos, o bien como compuestos libres o bien como solvatos (hidratos, por ejemplo) y se entiende que ambas formas están dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la técnica. Solvatos adecuados son solvatos aceptables farmacéuticamente. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Las sales y solvatos pueden prepararse por medio de métodos conocidos en el estado de la técnica. Se observará que las sales y solvatos farmacéuticamente no aceptables también están incluidas dentro del alcance de la invención porque pueden ser útiles en la preparación de sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables .

Los compuestos de fórmula (I) o sus sales o solvatos están preferiblemente en forma farmacéuticamente aceptable o en forma sustancialmente pura. Una forma farmacéuticamente aceptable se entiende, entre otras cosas, como que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable, excluyendo aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y excipientes y sin incluir ningún material que se considere tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el fármaco son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70% y todavía más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, es superior al 95% del compuesto de fórmula (I), o de sus sales o solvatos.

Los compuestos usados en la invención representados por la fórmula (I) descrita anteriormente pueden incluir enantiómeros dependiendo de la presencia de centros quirales. Los enantiómeros, diastereoisómeros individuales y mezclas de los mismos están dentro del alcance de la presente invención.

En una realización de la presente invención G ¹ se selecciona entre a) átomos de hidrógeno, b) grupos C ₁ -C ₁₂ alquilo no sustituidos c) grupos C ₆ -Ci ₄ arilo no sustituidos, d) grupos Ci-C ₆ alcoxi y e) átomos de halógeno.

En otra realización de la presente invención G ¹ es hidrógeno.

En una realización de la presente invención m tiene un valor de 2 o 3 , preferiblemente 3.

En otra realización de la presente invención G se selecciona entre el grupo que comprende los radicales radicales 2- metilpiperidinilo (también designado 2-pipecolinilo) , piperidinilo y pirrolidinilo, preferiblemente pirrolidinilo y piperidinilo .

Compuestos preferidos de fórmula (I) según la presente invención se seleccionan del grupo que incluye:

Ν,Ν' -bis (3- (2-pipecolin-l-il) propil ) -1 , 4-bis ( 2-aminoet-l- il ) benzeno

Ν,Ν' -bis (2- (pirrolidin-l-il) etil) -1, 4-bis (2-aminoet-l-il) - benzeno

Ν,Ν' -bis (3- (pirrolidin-l-il) propil) -1, 4 -bis (2-aminoet-l-il) - benzeno

Ν,Ν' -bis (2- (piperidin-l-il) etil) -1, 4 -bis (2-aminoet-l-il) benzeno Ν,Ν' -bis (3- (piperidin-l-il) propil) -1, 4 -bis (2-aminoet-l-il) - benzeno

Es un aspecto de la presente invención describe un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) :

en el que m, Gl y G2 tienen los significados descritos anteriormente que consiste en a) tratar un derivado de dicloruro de 1 , 4-bencenodiacetilo opcionalmente sustituido de fórmula (III)

(III) con una amina primaria de IV)

(IV) para obtener la correspondiente amida de formula (V) y b) tratar la amida de formula (V) con un agente reductor para obtener el compuesto de formula (I)

Los compuestos de fórmula (I) se preparan tal como se muestra en los Esquemas 1 a 3 donde las variables G ¹ , G ² y m se seleccionan de forma que los correspondientes sustituyentes no incluyan ninguna combinación que haga inoperantes los procesos de los Esquemas 1 a 3. Todos los productos de partida son asequibles comercialmente o se pueden obtener a partir de productos comercialmente asequibles por personal experimentado. Los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar según el Esquema 1 :

Esquema 1

En primer lugar el derivado del ácido 1 , 4-bencenodiacético (II) se convierte en derivado de dicloruro de bencenodiacetilo (III) y éste se condensa con una amina primaria (IV) de fórmula G ² -

(CH ₂ ) _m -NH ₂ para dar la correspondiente amida (V) . En una última etapa se procede a la reducción del grupo carbonilo de la amida

(V) para proporcionar los compuestos de la invención (I) .

La conversión del derivado del ácido 1 , 4-bencenodiacético (II) en derivado del dicloruro de bencenodiacetilo (III) puede efectuarse por medio de agentes clorantes, preferentemente mediante la acción del hexametildisilazano opcionalmente en presencia de cantidades catalíticas de trimetilclorosilano en un disolvente orgánico tal como el 1, 2-dicloroetano en atmósfera de nitrógeno para dar un intermedio trimetilsililado que se hace reaccionar con cloruro de oxalilo en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno.

La condensación del derivado de dicloruro de bencenodiacetilo (III) con la amina de fórmula (IV) se realiza en un disolvente orgánico tal como el cloruro de metileno en presencia de una base tal como la trietilamina para proporcionar la amida de fórmula (V) .

En una última etapa la amida se reduce mediante un agente reductor tal como el complejo de borano-sulfuro de dimetilo en un disolvente orgánico tal como el tetrahidrofurano .

Las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos de los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden obtenerse por personal experimentado a partir de productos de partida comercialmente asequibles .

Es también un aspecto de la presente invención un compuesto de fórmula (V)

en el que m, G ¹ y G ² tienen los significados definidos anteriormente como intermedio en la síntesis de los compuestos de fórmula (I) .

Es también un aspecto de la presente invención el uso de los compuestos de fórmula (I) como medicamentos, en particular en el tratamiento del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) .

Es otro aspecto de la presente invención un método para el tratamiento del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) que comprende la administración a un sujeto con necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente .

La actividad biológica como agentes anti-VIH de los compuestos de fórmula (I) objeto de la presente invención se ha demostrado mediante el siguiente test in vitro.

Protocolo de evaluación de la actividad anti-VIH de compuestos en células MT-4.

El ensayo de evaluación de la actividad anti-VIH de compuestos se basa en la determinación de la viabilidad celular por el método de reducción del metil-tiazol-tetrazolio (MTT) . Los ensayos in vitro consisten en cultivar durante 5 días células linfoides MT-4 en presencia de diluciones seriadas de los compuestos a testar en presencia o ausencia del virus VIH-1, cepa NL4-3. El cultivo de células y compuesto a solas permite determinar la CC ₅₀ o concentración citotóxica 50, concentración a la que el compuesto induce la muerte en el 50 % del cultivo celular. El cultivo de las células y compuesto en presencia de virus, permite evaluar la EC ₅₀ o concentración efectiva 50, concentración a la que el compuesto inhibe el 50 % del efecto citopático inducido por el VIH. En cada ensayo se evalúa la actividad anti-VIH de compuestos de actividad conocida para validar el ensayo.

Los compuestos de fórmula (I) objeto de la presente invención presentan, en general EC ₅₀ < 0,6 g/mL. Cuatro de los compuestos ensayados han presentado una EC ₅₀ =< 0,1 g/mL.

Sin más elaboración, se considera que una persona experimentada puede, usando la descripción precedente, utilizar la presente invención en toda su extensión. A continuación, para una mejor comprensión de la presente invención, sin que deban ser interpretados como limitaciones a la misma, se exponen los siguientes ejemplos:

Ej emplos

Ejemplo 1

Síntesis de Ν,Ν' -bis (3- (pirrolidin-l-il) propil) -1 , 4-di (amino carbonil-metil) benceno

Se sometió a reflujo una mezcla de ácido 1,4- bencenodiacético (2,0 g, 10,30 mmoles), hexametildisilazano (HMDS) (2,86 mi, 20,60 mmoles) y trimetilclorosilano (12 gotas) en 1 , 2-dicloroetano seco (60 mi) durante la noche bajo N ₂ . Se evaporó la disolución a presión reducida. El material residual era 1 , 4-bencenodiacetato de bis (trimetilsililo) . Se disolvió este producto asi obtenido en CH ₂ C1 ₂ anhidro (20 mi) y DMF anhidra (4 gotas), se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1, 86 mi, 21,86 mmoles) a la disolución a 0°C, se agitó la disolución durante 1 h a esta temperatura bajo N ₂ y durante 1 h a temperatura ambiente antes de eliminarse el disolvente a presión reducida. El material residual era dicloruro de 1,4- bencenodiacetilo . Se añadió CH ₂ C1 ₂ anhidro (28 mi) al matraz y se enfrió hasta 0°C. Se añadieron 1- ( 3-amino-propil ) pirrolidina (2,68 mi, 20, 60 mmoles) y trietilamina (TEA) (3,20 mi, 22,96 mmoles) . Se agitó la disolución durante 16 horas a temperatura ambiente bajo N ₂ . Se añadió una disolución de K ₂ C0 ₃ (al 25%) (40 mi) y se separó la fase acuosa y se extrajo con CH ₂ C1 ₂ (3 x 40 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 40 mi), salmuera (40 mi) y se secaron sobre MgS0 ₄ y se concentraron. La purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 75:25:2, CH ₂ Cl ₂ /MeOH/NH ₃ ) proporcionó 2,43 g (5,84 mmoles, 57%) de Ν,Ν' -bis (3-pirrolidin-l-il) propil) -1, 4- di (aminocarbonilmetil ) -benceno como un sólido blanco, p.f. 160- 161°C. Datos espectroscópicos :

¹ H-RMN (400 MHz, CDC1 ₃ ) : δ (ppm) : 7,23 (s, 4H, Cl-H) , 6,92 (s a, 2H, N-H) , 3,49 (s, 4H, C3-H) , 3,31 (q, ³ J = 5,6 Hz, 4H, C5-H) , 2,49 (t, ³ J = 6,5 Hz, 4H, C7-H) , 2,43 (m, 8H, C8-H) , 1,71 (m, 8H, C9-H) , 1,64 (quintuplete, ³ J = 6,5 Hz, 4H, C6-H) .

¹³ C-RMN (100,6 MHz, CDC1 ₃ ) : δ (ppm): 170,8 (C4), 134,1 (C2), 129,7 (Cl), 54,9 (C7), 54,0 (C8), 43,6 (C3), 39,4 (C5), 27,1 (C6) , 23, 4 (C9) .

IR (KBr) : v (cm ^"1 ) : 3264 (t N-H), 3080 (t Csp ² -H) , 2962, 2874, 2791 (t Csp ³ -H) , 1642 (t C=0) , 1562 (δ H) .

EM (70 eV, El): m/z (%) = 414,2 (16) [M] ⁺ , 330, 1 (32) [M-C ₅ H ₁₀ N] ⁺ , 274, 0 (10) [M-C ₈ H ₁₆ N ₂ ] ⁺ , 260, 0 (43) [M-C ₉ H ₁₈ N ₂ ] ⁺ , 97,9 (31) [ C ₆ H ₁₂ N] ⁺ , 83, 9 (100) [C ₅ H ₁₀ N] ⁺ , 69, 9 (29) [C ₄ H ₈ N] ⁺

EMAR (70 eV, El): m/z calculado para C ₂₄ H _{38 4} O ₂ : 414, 2995, [M] ⁺ ; Hallado: 414,2992.

Síntesis de Ν,Ν' -bis (3- (pirrolidin-l-il) propil) -1 , 4-bis (2- aminoet-l-il) -benceno

Se añadió el complejo dimetilsulfuro de borano (1,19 mi, 11,89 mmoles) a 0°C a una disolución de Ν,Ν' -bis (3- (pirrolidin- l-il) propil) -1, 4-di (aminocarbonilmetil) benceno (414,58 mg, 1,0 mmoles) en THF anhidro (27 mi) . Se sometió a reflujo la disolución durante 6 h bajo N ₂ , se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con 7,5 mi de disolución de MeOH/HCl 1,25 M y se sometió a reflujo durante 1 h. Se eliminó el disolvente a vacio y se diluyó el material bruto con una disolución de NaOH 1 M (pH 14) . Se extrajo la disolución acuosa dos veces con CH ₂ C1 ₂ , se secó sobre MgS0 ₄ y se concentró. La purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida (alúmina básica, CH ₂ Cl ₂ -MeOH; de 100:0 a 90:10 en 18 min.) produjo 296 mg (0,77 mmoles, 77%) de N,N'-bis(3-(pirrolidin-l-il) propil) -1, 4-bis ( 2-aminoet-l- il)benceno como un sólido blanco, p.f. 60-62°C. Datos espectroscópicos :

¹ H-RMN (400 MHz, CDC1 ₃ ) : δ (ppm) : 7,13 (s, 4H, Cl-H) , 2,87 (m, 4H, C4-H) , 2,77 (m, 4H, C3-H) , 2,68 (t, ³ J = 7,1 Hz, 4H, C5- H) , 2,46 (m, 12H, C7-H, C8-H) , 1,91 (s a, 2H, N-H) , 1,75 (m, 8H, C9-H) , 1,69 (quintuplete, ³ J = 7,1 Hz, 4H, C6-H) .

¹³ C-RMN (100,6 MHz, CDC1 ₃ ) : δ (ppm): 137,9 (C2), 128,9 (Cl), 54,9 (C7), 54,4 (C8), 51,3 (C4), 48,6 (C5), 36,0 (C3), 29,4 (C6) , 23,5 (C9) .

IR (KBr) : v (cm ^"1 ) : 3263 (t N-H), 2948, 2801 (t Csp ³ -H) ,

1697 (δ NH) , 1458 (f Csp ³ -H) , 887 (δ H) .

EM (70 eV, El): m/z (%) = 386, 4 (2) [M] ⁺ , 302, 2 (4) [M-C ₅ H ₁₀ N] ⁺ , 274, 2 (8) [M-C ₇ H ₁₄ N] ⁺ , 141,1 (47) [C ₈ H ₁₇ N ₂ ] ⁺ , 112,1 (9) [C ₇ H ₁₄ N] ⁺ , 98,1 (11) [C ₆ H ₁₂ N] ⁺ , 84, 1 (100) [C ₅ H ₁₀ N] ⁺ , 70,1 (8) [C ₄ H ₈ N] ⁺ .

EMAR (70 eV, El): m/z calculado para C ₂₄ H _{42 4} : 386, 3409, [M] ⁺ ; Hallado: 386,3405.

Ejemplo 2

Síntesis de Ν,Ν' -bis (2- (pirrolidin-l-il) etil) -1 , 4-di (amino carbonil-metil) benceno El procedimiento fue el mismo que se estableció anteriormente para Ν,Ν' -bis (3-pirrolidin-l-il) propil) -1, 4- di (aminocarbonilmetil) benceno, pero se llevó a cabo utilizando ácido 1 , 4-bencenodiacético (2,0 g, 10,30 mmoles), hexametildisilazano (HMDS) (2,86 mi, 20,60 mmoles), trimetilclorosilano (12 gotas), DMF (4 gotas), cloruro de oxalilo (1,86 mi, 21,86 mmoles), 1- (2-aminoetil ) pirrolidina (2,65 mi, 20, 60 mmoles) y trietilamina (TEA) (3,20 mi, 22,96 mmoles) . Tras la eliminación del disolvente, se separó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 75:25:2, CH ₂ Cl ₂ /MeOH/NH ₃ ) produciendo 3,06 g (7,82 mmoles, 76%) de Ν,Ν'- bis (2- (pirrolidin-l-il) etil) -1, 4-di (aminocarbonilmetil ) benceno como un sólido blanco, p.f. 194-196°C.

Datos espectroscópicos :

1H-RMN (400 MHz , CDC1 ₃ ) : δ (ppm) : 7,24 (s, 4H, Cl-H) , 6,16

(s a, 2H, N-H) , 3,53 (s, 4H, C3-H) , 3,32 (q, ³ J = 6,1 Hz, 4H, C5-H) , 2,54 (t, ³ J = 6,2 Hz, 4H, C6-H) , 2,45 (m, 8H, C7-H) , 1,72 (m, 8H, C8-H) .

¹³ C-RMN (100,6 MHz, CDC1 ₃ ) : δ (ppm): 170,8 (C4), 134,0 (C2), 129,6 (Cl), 54,3 (C6) , 53,7 (C7), 43,3 (C3), 38,2 (C5), 23,4 (C8) .

IR (KBr) : v (cm ^"1 ) : 3288 (t N-H), 3083 (t Csp ² -H) , 2964,

2939, 2872, 2800 (t Csp ³ -H) , 1648 (t C=0) , 1549 (δ H) .

Anal.: calculado para C ₂₂ H _{34 4} O ₂ : C: 68, 36%, H: 8,87%, N: 14,49%, O: 8,28%; Hallado: C: 68,11%, H: 8,75%, N: 14,69%.

EM (70 eV, El): m/z (%) = 386,3 (2) [M] ⁺ , 246,2 (2) [M-C ₈ H ₁₆ N ₂ ] ⁺ , 84, 1 (100) [C ₅ H ₁₀ N] ⁺ , 70,1 (2) [C ₄ H ₈ N] ⁺ .

Síntesis de Ν,Ν' -bis (2- (pirrolidin-l-il) etil) -1 , 4-bis (2-aminoet 1-il) -benceno

El procedimiento fue el mismo que se estableció anteriormente para N, N' -bis ( 3- (pirrolidin-l-il ) propil ) -1 , 4- bis (2-aminoet-l-il) benceno, pero se llevó a cabo utilizando el complejo dimetilsulfuro de borano (0,58 mi, 6,15 mmoles), Ν,Ν'- bis (2- (pirrolidin-l-il) etil) -1, 4-di (aminocarbonilmetil) benceno (466, 2 mg, 1,21 mmoles), THF anhidro (4 mi), MeOH/HCl 1,25 M (9 mi) . Tras la eliminación del disolvente, se separó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (alúmina básica, CH ₂ Cl ₂ - eOH; de 100:0 a 90:10 en 18 min.) produciendo 267,0 mg (74,5 mmoles, 75%) de Ν,Ν' -bis (2- (pirrolidin-l-il) etil) -1, 4-bis (2-aminoet-l- il) benceno como un aceite amarillo. Datos espectroscopicos :

¹ H-RMN (400 MHz, CDC1 ₃ ) : δ (ppm) : 7,13 (s, 4H, Cl-H) , 2,88 (m, 4H, C4-H ), 2,78 (m, 8H, C3-H, C5-H) , 2,59 (t, ³ J = 6,5 Hz, 4H, C6-H) , 2,49 (m, 8H, C7-H) , 2,17 (s a, 2H, N-H) , 1,75 (m, 8H, C8-H) .

¹³ C-RMN (100,6 MHz, CDC1 ₃ ) : δ (ppm): 137,4 (C2), 128,7 (Cl), 55,9 (C6), 54,2 (C7), 51,4 (C4), 48,4 (C5), 35,9 (C3), 23,4 (C8) .

IR (KBr) : v (cm ^"1 ) : 3305 (t N-H), 2929, 2875, 2796 (t Csp ³ - H) , 1673 (δ NH) , 1458 (f Csp ³ -H) .

EM (FAB) : m/z (%) = 359,3 (100) [M+H] ⁺ , 358, 3 (14) [M] ⁺ ,

288, 3 (4) [M-C ₄ H ₈ N] ⁺ , 274, 3 (12) [M-C ₅ H ₁₀ N] ⁺ , 231, 1 (37) [M-C ₇ H ₁₅ N ₂ ] ⁺ , 127,1 (15) [C ₇ H ₁₅ N ₂ ] ⁺ .

EMAR (FAB): m/z calculado para C ₂₂ H _{39 4} : 359, 3175, [M] ⁺ ; Hallado: 359,3159.

Ejemplo 3

Síntesis de Ν,Ν' -bis (3- (2-pipecolin-l-il) propil) -1 , 4-di (amino carbonil-metil) benceno

El procedimiento fue el mismo que se estableció anteriormente para Ν,Ν' -bis (3-pirrolidin-l-il) propil) -1, 4- di (aminocarbonilmetil) benceno, pero se llevó a cabo utilizando ácido 1 , 4-bencenodiacético (2,0 g, 10,30 mmoles), hexametildisilazano (HMDS) (2,86 mi, 20,60 mmoles), trimetilclorosilano (12 gotas), DMF (4 gotas), cloruro de oxalilo (1,86 mi, 21,86 mmoles), 1- ( 3-aminopropil ) -2-pipecolina (3,77 mi, 20, 60 mmoles) y trietilamina (TEA) (3,20 mi, 22,96 mmoles) . Tras la eliminación del disolvente, se separó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 75:25:2, CH ₂ Cl ₂ / eOH/NH ₃ ) produciendo 3,46 g (7,35 mmoles, 71%) de Ν,Ν'- bis (3- (2-pipecolin-l-il) propil) -1, 4-di (aminocarbonilmetil) - benceno como sólido blanquecino, p.f. 119-120°C. Datos espectroscopicos :

¹ H-RMN (400 MHz, CDC1 ₃ ) : δ (ppm) : 7,24 (s, 4H, Cl-H) , 7,09 (s a, 2H, N-H) , 3,50 (s, 4H, C3-H) , 3,37 (m, 2H, C5-H) , 3,21 (m, 2H, C5-H) , 2,83 (m, 2H, C8-H) , 2,75 (m, 2H, C7-H) , 2,24 (m, 4H, C7-H, C12-H) , 2,03 (m, 2H, C8-H) , 1,61 (m, 10H, C6-H, C9-H, C10- H, Cll-H), 1,42 (m, 2H, C9-H) , 1,26 (m, 2H, C10-H, Cll-H), 1,00 (d, ³ J = 6,3 Hz, 6H, C13-H) .

¹³ C-RMN (100,6 MHz, CDC1 ₃ ) : δ (ppm): 170,5 (C4), 134,1 (C2), 129,7 (Cl), 56,3 (C12), 52,6 (C7), 51,7 (C8), 43,6 (C3), 39,7 (C5), 34,5 (CU), 26,0 (C9) , 24,9 (C6) , 23,5 (CIO), 18,6 (C13) .

IR (KBr) : v (cm ^"1 ) : 3292 (t N-H), 3074 (t Csp ² -H) , 2926,

2858, 2787, 2729 (t Csp ³ -H) , 1648 (t C=0) , 1546 (δ H) .

EM (70 eV, El): m/z (%) = 470, 4 (6) [M] ⁺ , 455, 4 (20) [M-CH ₃ ] ⁺ , 358, 3 (8) [M-C ₇ H ₁₄ N] ⁺ , 112,1 (100) [C ₇ H ₁₄ N] ⁺ .

EMAR (70 eV, El): m/z calculado para C ₂₈ H _{46 4} O ₂ : 470, 3621, [M] ⁺ ; Hallado: 470,3615.

Síntesis de Ν,Ν' -bis (3- (2-pipecolin-l-il) propil) -1 , 4-bis (2- aminoet-l-il) benceno

El procedimiento fue el mismo que se estableció anteriormente para N, N' -bis ( 3- (pirrolidin-l-il ) propil ) -1 , 4- bis (2-aminoet-l-il) benceno, pero se llevó a cabo utilizando el complejo dimetilsulfuro de borano (1,19 mi, 11,89 mmoles) , Ν,Ν'- bis (3- (2-pipecolin-l-il) propil) -1, 4-di (aminocarbonilmetil ) - benceno (470,7 mg, 1,0 mmoles), THF anhidro (27 mi), MeOH/HCl 1,25 M (7,5 mi) . Tras la eliminación del disolvente, se separó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (alúmina básica, CH ₂ Cl ₂ - eOH; de 100:0 a 90:10 en 18 min.) produciendo 237, 0 mg (0,53 mmoles, 53%) de Ν,Ν' -bis (3- (2-pipecolin-l-il) propil) -1, 4- bis (2-aminoet-l-il) benceno como un aceite naranja. Datos espectroscopicos :

¹ H-RMN (400 MHz, CDC1 ₃ ) : δ (ppm) : 7,13 (s, 4H, Cl-H) , 2,84 (m, 6H, C4-H, C8-H) , 2,77 (m, 4H, C3-H) , 2,68 (m, 2H, C7-H) , 2,62 (t, ³ J = 7,0 Hz, 4H, C5-H) , 2,32 (m, 2H, C7-H) , 2,23 (m, 2H, C12-H) , 2,09 (m, 2H, C8-H) , 1,92 (s a, 2H, N-H) , 1,63 (m, 6H, C6-H, C10-H), 1,57 (m, 4H, C9-H, Cll-H), 1,48 (m, 2H, C9-H) , 1,26 (m, 4H, C10-H, Cll-H), 1,02 (d, ³ J = 6,2 Hz, 6H, C13-H) .

¹³ C-RMN (100,6 MHz, CDC1 ₃ ) : δ (ppm): 138,0 (C2), 129,0 (Cl), 56,1 (C12), 52,4 (C7), 52,3 (C8), 51,4 (C4), 49,0 (C5), 36,2 (C3), 34,8 (CU), 26,3 (C9) , 26,0 (C6) , 24,2 (CIO), 19,3 (C13) .

IR (KBr) : v (cm ^"1 ) : 3280 (t N-H), 2930, 2854, 2794 (t Csp ³ - H) , 1655 (δ NH) , 1449, 1372 (f Csp ³ -H) .

EM (70 eV, El): m/z (%) = 442, 4 (3) [M] ⁺ , 330,3 (9) [M-C ₇ H ₁₄ N] ⁺ , 302, 3 (18) [M-C ₉ H ₁₈ N] ⁺ , 169, 2 (97) [Ci ₀ H ₂₁ N ₂ ] ⁺ , 140,1 (7) [C ₉ H ₁₈ N] ⁺ , 126,1 (13) [C ₈ H ₁₆ N] ⁺ , 112,1 (100) [C ₇ H ₁₄ N] ⁺ , 98,1 (28) [C ₆ H ₁₂ N] ⁺ .

EMAR (70 eV, El): m/z calculado para C ₂₈ H _{50 4} : 442, 4035, [M] ⁺ ; Hallado: 442,4027. Ejemplo 4

Síntesis de Ν,Ν' -bis (3- (piperidin-l-il) propil) -1 , 4-di (amino carbonilmetil) -benceno El procedimiento fue el mismo que se estableció anteriormente para Ν,Ν' -bis (3-pirrolidin-l-il) propil) -1, 4- di (aminocarbonilmetil) benceno, pero se llevó a cabo utilizando ácido 1 , 4-bencenodiacético (2,0 g, 10,30 mmoles), hexametildisilazano (HMDS) (2,86 mi, 20,60 mmoles), trimetilclorosilano (12 gotas), DMF (4 gotas), cloruro de oxalilo (1,86 mi, 21,86 mmoles), 1- (3-aminopropil) piperidina (3,38 mi, 20, 60 mmoles) y trietilamina (TEA) (3,20 mi, 22,96 mmoles) . Tras la eliminación del disolvente, se separó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 75:25:2, CH ₂ Cl ₂ / eOH/NH ₃ ) produciendo 3,45 g (7,79 mmoles, 76%) de Ν,Ν'- bis (3- (piperidin-l-il) propil) -1, 4-di (aminocarbonilmetil ) -benceno como un sólido blanco, p.f. 151-153°C. Datos espectroscopicos :

¹ H-RMN (400 MHz, CDC1 ₃ ) : δ (ppm) : 7,24 (s, 4H, Cl-H) , 7,17 (s a, 2H, N-H) , 3,49 (s, 4H, C3-H) , 3,30 (q, ³ J = 6,0 Hz, 4H, C5-H) , 2,36 (m, 12H, C7-H, C8-H) , 1,64 (quintuplete, ³ J = 6,4 Hz, 4H, C6-H) , 1,54 (quintuplete, ³ J = 5,6 Hz, 8H, C9-H) , 1,43 (m, 4H, C10-H) .

¹³ C-RMN (100,6 MHz, CDC1 ₃ ) : δ (ppm): 170,7 (C4), 134,1 (C2), 129,6 (Cl), 57,8 (C7), 54,5 (C8), 43,5 (C3), 39,5 (C5), 25,9 (C9) , 24,9 (C6) , 24,2 (CIO) .

IR (KBr) : v (cm ^"1 ) : 3289 (t N-H), 3089 (t Csp ² -H) , 2930, 2850, 2809, 2771 (t Csp ³ -H) , 1640 (t C=0) , 1559 (δ H) .

Anal.: calculado para 0 ₂₆ Η ₄₂ Ν ₄ 0 ₂ : C: 70, 55%, H: 9,56%, N: 12,66%, O: 7,23%; Hallado: C: 70,40%, H: 9,42%, N: 12,50%.

EM (70 eV, El): m/z (%) = 442, 3 (9) [M] ⁺ , 344, 2 (18) [M-C ₆ H ₁₂ N] ⁺ , 274, 1 (12) [M-C ₁₀ H ₂₀ N ₂ ] ⁺ , 98, 1 (100) [C ₆ H ₁₂ N] ⁺ , 84,0 (5) [C ₅ H ₁₀ N] ⁺ .

Síntesis de Ν,Ν' -bis (3- (piperidin-l-il) propil) -1 , 4-bis (2- aminoet-l-il) -benceno

El procedimiento fue el mismo que se estableció anteriormente para N, N' -bis ( 3- (pirrolidin-l-il ) propil ) -1 , 4- bis (2-aminoet-l-il) benceno, pero se llevó a cabo utilizando el complejo dimetilsulfuro de borano (1,19 mi, 11,89 mmoles), Ν,Ν'- bis (3- (piperidin-l-il) propil) -1, 4-di (aminocarbonilmetil) benceno (442, 6 mg, 1,0 mmoles), THF anhidro (27 mi), MeOH/HCl 1,25 M (7,5 mi) . Tras la eliminación del disolvente, se separó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (alúmina básica, CH ₂ Cl ₂ -MeOH; de 100:0 a 90:10 en 18 min.) produciendo 252,5 mg (0,61 raraoles, 61%) de Ν,Ν' -bis (3- (piperidin-l-il) propil) -1, 4- bis (2-aminoet-l-il) benceno como un aceite amarillo.

Datos espectroscopicos :

1H-RMN (400 MHz , CDC1 ₃ ) : δ (ppm) : 7,13 (s, 4H, Cl-H) , 2,86

(m, 4H, C4-H) , 2,77 (m, 4H, C3-H) , 2,65 (t, ³ J = 7,0 Hz, 4H, C7- H) , 2,31 (m, 12H, C5-H, C8-H) , 2,20 (s a, 2H, N-H) , 1,67 (quintuplete, ³ J = 7,0 Hz, 4H, C6-H) , 1,54 (m, 8H, C9-H) , 1,42 (m, 4H, C10-H) .

1 ³ C-RMN (100,6 MHz, CDC1 ₃ ) : δ (ppm): 137,9 (C2), 129,0 (Cl),

57,9 (C5), 54,8 (C8), 51,3 (C4), 48,8 (C7), 36,0 (C3), 27,1 (C6) , 26,1 (C9) , 24,6 (CIO) .

IR (KBr) : v (cm ^"1 ) : 3283 (t N-H), 2933, 2852, 2801 (t Csp ³ -

H) , 1676 (δ NH) , 1443 (f Csp ³ -H) .

EM (70 eV, El): m/z (%) = 414,4 (1) [M] ⁺ , 316,3 (3)

[M-C ₆ H ₁₂ N] ⁺ , 288, 2 (4) [M-C ₈ H ₁₆ N] ⁺ , 155, 2 (60) [C ₉ H ₁₉ N ₂ ] ⁺ , 126,1 (6) [C ₈ H ₁₆ N] ⁺ , 112,1 (9) [C ₇ H ₁₄ N] ⁺ , 98, 1 (100) [C ₆ H ₁₂ N] ⁺ , 84,1 (5) [C ₅ H ₁₀ N] ⁺ .

EMAR (70 eV, El): m/z calculado para C ₂₆ H _{46 4} : 414, 3722, [M] ⁺ ; Hallado: 414,3710.

Ejemplo 5

Síntesis de Ν,Ν' -bis (2- (piperidin-l-il) etil) -1 , 4-di (amino carbonilmetil) -benceno

El procedimiento fue el mismo que se estableció anteriormente para Ν,Ν' -bis (3-pirrolidin-l-il) propil) -1, 4- di (aminocarbonilmetil) benceno, pero se llevó a cabo utilizando ácido 1 , 4-bencenodiacético (2,0 g, 10,30 mmoles), hexametildisilazano (HMDS) (2,86 mi, 20,60 mmoles), trimetilclorosilano (12 gotas), DMF (4 gotas), cloruro de oxalilo (1,86 mi, 21,86 mmoles), 1- (2-aminoetil) piperidina (2,99 mi, 20,60 mmoles) y trietilamina (TEA) (3,20 mi, 22,96 mmoles) . Tras la eliminación del disolvente, se obtuvieron 4,27 g (10,3 raraoles, cuantitativo) de Ν,Ν' -bis (2- (piperidin-l-il) etil) -1, 4- di (aminocarbonilmetil ) benceno sin purificación adicional como un sólido naranja pálido, p.f. 174-176°C. Datos espectroscópicos :

¹ H-RMN (400 MHz, CDC1 ₃ ) : δ (ppm) : 7,26 (s, 4H, Cl-H) , 6,16 (s a, 2H, N-H) , 3,55 (s, 4H, C3-H) , 3,27 (q, ³ J = 6,0 Hz, 4H, C5-H) , 2,34 (t, ³ J = 6,1 Hz, 4H, C6-H) , 2,27 (m, 8H, C7-H) , 1,42 (m, 12H, C8-H, C9-H) .

1 ³ C-RMN (100,6 MHz, CDC1 ₃ ) : δ (ppm): 170,7 (C4), 134,1 (C2),

129,8 (Cl), 56,7 (C6) , 54,0 (C7), 43,3 (C3), 36,1 (C5), 25,9 (C8) , 24,3 (C9) .

IR (KBr) : v (cm ^"1 ) : 3298 (t N-H), 3091 (t Csp ² -H) , 2924,

2849, 2779, 2751 (t Csp ³ -H) , 1642 (t C=0) , 1556 (δ H) .

EM (70 eV, El): m/z (%) = 414,3 (4) [M] ⁺ , 98, 1 (100)

[C ₆ H ₁₂ N] ⁺ .

EMAR (70 eV, El): m/z calculado para C ₂₄ H _{38 4} O ₂ : 414, 2995, [M] ⁺ ; Hallado: 414,2987. Síntesis de Ν,Ν' -bis (2- (piperidin-l-il) etil) -1 , 4-bis (2-aminoet- -il) benceno

El procedimiento fue el mismo que se estableció anteriormente para N, N' -bis ( 3- (pirrolidin-l-il ) propil ) -1 , 4- bis (2-aminoet-l-il) benceno, pero se llevó a cabo utilizando el complejo dimetilsulfuro de borano (1,19 mi, 11,89 mmoles), Ν,Ν'- bis (2- (piperidin-l-il) etil) -1, 4-di (aminocarbonilmetil) benceno (414,6 mg, mmoles), THF anhidro (27 mi), MeOH/HCl 1,25 M (7,5 mi) . Tras la eliminación del disolvente, se separó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (alúmina básica, CH ₂ Cl ₂ - eOH; de 100:0 a 90:10 en 18 min.) produciendo 320,4 mg (82,8 mmoles, 83%) de Ν,Ν' -bis (2- (piperidin-l-il) etil) -1, 4-bis (2-aminoet-l- il) benceno como un aceite amarillo. Datos espectroscopicos :

¹ H-RMN (400 MHz, CDC1 ₃ ) : δ (ppm) : 7,14 (s, 4H, Cl-H) , 2,87 (m, 4H, C4-H) , 2,78 (m, 4H, C3-H) , 2,72 (t, 4H, ³ J = 6,4 Hz, C5- H) , 2,42 (t, 4H, ³ J = 6,4 Hz, C6-H) , 2,34 (m, 8H, C7-H) , 1,91 (s a, 2H, N-H) , 1,51 (m, 8H, C8-H) , 1,40 (m, 4H, C9-H) .

¹³ C-RMN (100,6 MHz, CDC1 ₃ ) : δ (ppm): 137,8 (C2), 128,7 (Cl), 58,5 (C6), 54,7 (C7), 51,4 (C4), 46,6 (C5), 35,9 (C3), 26,0 (C8) , 24,4 (C9) .

IR (KBr) : v (cm ^"1 ) : 3300 (t N-H), 2933, 2851, 2801 (t Csp ³ - H) , 1678 (δ NH) , 1442 (f Csp ³ -H) .

EM (FAB) : m/z (%) = 387, 4 (100) [M+H] ⁺ , 386, 3 (11) [M] ⁺ , 288, 3 (11) [M-C ₆ H ₁₂ N] ⁺ , 141,1 (9) [C ₈ H ₁₇ N ₂ ] ⁺ , 112,1 (89) [C ₇ H ₁₄ N] ⁺ .

EMAR (FAB): m/z calculado para C ₂₄ H _{38 4} O ₂ : 387, 3488, [M+H] ⁺ ; Hallado: 387,3496.

Ejemplo 6

Evaluación de la inhibición del efecto citopático inducido por el VIH (EC50) y del efecto citotóxico de los compuestos de los ejemplos 1 a 5

Los resultados de la tabla I muestran que los compuestos de fórmula (I) de la invención son potentes inhibidores del efecto citopático inducido por el VIH (EC ₅₀ ) al mismo tiempo que presentan un efecto citotóxico moderado (CC ₅₀ ) por lo que presentan una buena ventana terapéutica (CC ₅₀ /EC ₅₀ ) .