NOUVEAUX DERIVES de N,N'- 2 , 4-DIANILINOPYRIMIDINES , LEUR

PREPARATION, A TITRE DE MEDICAMENTS, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE IKK

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de N,N' -2, 4-dianilinopyrimidines, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés de 2, 4-dianilinopyrimidines .

Le brevet WO200164654-A1 mentionne des 2, 4-di- (hétéro) - arylpyrimidines substituées en 5, inhibitrices des kinases CDK2 et FAK, de même d'autres aminopyrimidines inhibitrices de sérine-thréonine kinases et de CDK sont présentées dans WO2003030909-A1. Le brevet WO2004046118- A2 décrit des dérivés des 2, 4-diphénylaminopyrimidines comme inhibiteurs de la prolifération cellulaire.

Une série de 5-cyano-2-aminopyrimidines sont présentées comme inhibitrices des kinases KDR et FGFR, dans WO200078731-A1, d'autres pyrimidines comme inhibitrices de FAK et de IGFR dans WO2004080980A-1, et aussi de ZAP- 70, FAK et/ou Syk tyrosine kinase dans WO2003078404A1, et des polokinases PLK dans WO2004074244-A2, comme agents cytostatiques .

De même d'autres brevets décrivent des pyrimidines inhibitrices de la transcriptase inverse pour le traitement des infections liées à HIV (WO200185700-A2 ; WO200185699-A2 ; WO200027825A1 et WO2003094920A1) .

La présente invention a ainsi pour objet de nouveaux dérivés de 2, 4-dianilinopyrimidines dotés d'effets inhibiteurs vis-à-vis de protéines kinases.

Les produits de la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le

traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de l'activité de protéines kinases. Parmi ces protéines kinases, on cite plus particulièrement la protéine kinase IKK-alpha (IKKa) et IKK-béta (IKKβ) .

Les composés de la présente invention sont des inhibiteurs de kinase en particulier de IKK-alpha et IKK-béta, par conséquent inhibent l'activité NF-KB (nuclear factor kappa B) , ainsi ils peuvent être utilisés dans le traitement de la prophilaxie et les maladies inflammatoires, dans le cancer et le diabète.

Le NF-kB (Nuclear factor kappa B) appartient à une famille de complexes de facteurs transcriptionnels constitués de différentes combinaisons de polypeptides Rel/NF-KB. Les membres de cette famille de polypeptides reliés à NF-KB régulent l'expression de gènes impliqués dans les réponses immunes et inflammatoires. ( (Bames PJ, Karin M (1997) N Engl J Med 336,1066-1071) et (Baeuerle PA, Baichwal VR (1997) Adv Immunol 65, 111-137)) . Dans les conditions basales, les dimères de NF-KB sont retenus sous forme inactive dans le cytoplasme, par des protéines inhibitrices membres de la famille IKB (Beg et. al., Gènes Dev., 7:2064-2070, 1993; Gilmore and Morin, Trends Genêt. 9:427-43)3), 199'); Haskil et. al., CeIl 65: 1281- 1289, 1991) . Les protéines de la famille IKB masquent le signal de translocation nucléaire de NF-KB. La stimulation de la cellule par différents types de ligands tels que les cytokines, le ligand anti-CD40, le lipopolysaccharide (LPS) , les oxydants, des mitogènes comme le phorbol ester, des virus ainsi que beaucoup d'autres stimulants, entraîne l'activation du complexe IKB-Kinase (IKK) qui va à son tour phosphoryler IKB au niveau des résidus serines 32 et 34. Une fois phosphorylé, IKB sera sujet à des ubiquitinations menant à sa dégradation par le protéasome (26S) , permettant

ainsi la libération et la translocation de NF-KB dans le noyau ou il va se lier à des séquences spécifiques au niveau des promoteurs de gènes cibles induisant ainsi leur transcription. Dans le complexe IKB-Kinase (IKK) , les principales kinases sont IKKl(IKKa) et IKK2 (IKKβ) qui sont capables de phosphoryler directement les différentes classes d'IKB. Dans ce complexe IKK, IKK2 est la kinase dominante (Mercurio et. al., Mol. CeIl Biol., 19:1526, 1999-, Zandi et. al., Science; 28 1: 1 3) 60, 1998; Lee et. al, Proe. Natl. Acad. Sci. USA 95:93) 19, 1998) .

Parmi les gènes régulés par NF-KB, beaucoup codent pour des médiateurs pro-inflammatoires, des cytokines, des molécules d'adhésion cellulaire, des protéines de la phase aigϋe, qui également vont à leur tour induire l'activation de NF-KB par des mécanismes autocrines ou paracrines .

L'inhibition de l'activation de NF-KB semble très importante dans le traitement des maladies inflammatoires.

En plus NF-KB, joue un rôle dans la croissance des cellules normales mais aussi des cellules malignes. Les protéines produites par l'expression de gènes régulés par NF-KB comprennent des cytokines, chemokines, molécules d'adhésion, des médiateurs de la croissance cellulaire, de l ' angiogénèse . Par ailleurs différentes études ont montré que NF-KB joue un rôle essentiel dans les transformations néoplastiques. Par exemple NF-KB peut être associé avec la transformation des cellules in vitro et in vivo suite à des événement de sur-expression, amplification, réarrangement ou translocation (Mercurio, R, and Manning, A. M. (1999) Oncogene, 18:6163-6171) . Dans certaines cellules de tumeurs lymphoïdes humaines, les gènes codant pour les différents membres NF-KB sont réarrangés ou amplifiés. Il a été montré que NF-KB peut promouvoir la croissance cellulaire en induisant la

transcription de la cycline D, qui associées à 1 ' hyperphosphorylation de Rb entraîne la transition des phases Gl à S et l'inhibition de l'apoptose.

Il a été montré que dans un nombre important de lignées de cellules tumorales, on trouve une activité constitutive de NF-KB suite à l'activation de IKK2. NF-KB est constitutivement activé dans les maladies de Hodgkin et l'inhibition de NF-KB bloque la croissance de ces lymphomes . D'autre part, l'inhibition de NF-KB par l'expression du répresseur IKBa induit l'apoptose des cellules exprimant l'allèle oncogénique H-Ras (Baldwin, J. Clin. Invest., 107:241 (2001), Bargou et al., J. Clin. Invest., 100:2961 (1997), Mayo et al., Science 178:1812 (1997) . L'activité constitutive de NF-KB semble contribuer à l'oncogénèse à travers l'activation de plusieurs gènes anti-apoptotiques tels que Al/Bfi-1, IEX-I, MAP, ce qui entraîne ainsi la suppression de la voie de mort cellulaire. A travers l'activation de la cycline D, NF-KB peut promouvoir la croissance des cellules tumorales. La régulation des molécules d'adhésion et des protéases de surface suggèrent un rôle de la signalisation NF-KB dans les métastases.

NF-KB est impliqué dans l'induction de la chimiorésistance. NF-KB est activé en réponse à un certain nombre de traitements en chimiothérapie. Il a été montré que l'inhibition de NF-KB par l'utilisation de la forme super-répresseur de IKBa en parallèle au traitement de chimiothérapie augmente l'efficacité de la chimiothérapie dans des modèles de xénogreffe.

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) :

dans laquelle:

R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome d'halogène ou CF3 et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle ou un radical alcoxy éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène;

R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome d' halogène;

Z représente CO ou S02 ; le cycle (N) soit

étant substitué sur le même atome de carbone par Rl et R6, renfermant 4 à 7 chaînons, étant saturé et pouvant de plus renfermer un pont carboné constitué de 1 à 3 carbones, étant entendu que Rl et Rβ représentent l'une des 5 alternatives suivantes i) à v)

Rl représente -X1-R7 avec Xl représente -(CH2)m- et R7 représente un cycle hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, tous éventuellement substitués ; et R6 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux hydroxyle, -(CH2)mOH, -CO-NRaRb, -CH2-NRaRb -CO2H et -

CO2alk;

ii) Rl représente -X2-R7 avec X2 représente :

-0- ; -0-(CH2)m- ; -CH (OH) - (CH2) n-; -CO- ,--CO-NRc- ; -CO-NRc-O- ; -CH(NRaRb)- ; -C=NOH- ; -C=N-NH2- ;

- (CH2)nl-NRc- (CH2)n2- ; et R7 représente un cycle hétérocycloalkyle, aryle, ou hétéroaryle, tous éventuellement substitués ; et Rβ représente hydrogène ; iii) Rl représente -NRc-W avec W représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié à partir de 3 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical choisi parmi -PO (OEt) 2, -OH, -OaIk, -CF3, -CO-NR8R9 et S02-alk ; et Rβ représente hydrogène ; étant entendu que lorsque W représente un atome d'hydrogène alors z représente CO ; iv) Rl représente -CH2-NRc-W avec W représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié à partir de 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical choisi parmi -PO (OEt) 2, -OH, -OEt, -CF3, -CO- N(alk)2 et S02-alk ; et Rβ représente hydrogène ;

v) Rl représente -CO-N (Rc) -OR' c et Rβ représente hydrogène ; avec n, ni et n2, identiques ou différents, représentent un entier de 0 à 3 ; m représente un entier de 1 à 3 ;

Rc et R' c, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène étant entendu que les atomes d'halogène ne se trouvent pas en position vicinale de l'atome d'azote; NRaRb est tel que soit Ra et Rb, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle, ces radicaux alkyle et cycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou

plusieurs atomes d'halogène, étant entendu que les atomes d'halogène ne se trouvent pas en position vicinale de l'atome d'azote; un radical hydroxyle ou un radical NH2, NHalkyle ou N(alkyle)2; soit Ra et Rb forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une aminé cyclique pouvant éventuellement renfermer un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi 0, S, N ou NRlO, l'aminé cyclique ainsi formée étant elle-même éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; tous les radicaux hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle ; cyano ; NR8R9 ; et les radicaux alkyle, cycloalkyle, alcoxy, phényle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CN, CF3, OCF3, ou NRaRb;

NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou différents, sont tels que R8 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle, ces radicaux alkyle et cycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical NH2, NHalkyle ou N (alkyle) 2; et R9 représente l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle eux- mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalkyle, N (alkyle) 2, les radicaux alkyle que représente

R9 étant de plus éventuellement substitués par un radical phényle, hétérocycloalkyle ou hétéroaryle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CN, CF3, OCF3, NH2, NHaIk ou N(alk)2 ; soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une aminé cyclique pouvant éventuellement renfermer un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi 0, S, N ou NRlO, l'aminé cyclique ainsi formée étant elle- même éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; tous les radicaux hétérocycloalkyle et hétéroaryle ci- dessus éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus, étant constitués de 4 à 10 chaînons et renfermant 1 à 3 hétéroatomes choisi (s) parmi 0, S, N et NRlO ; RIO représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule

(D •

La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R2, R3, R4, R5, Z et le cycle (N) ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après et Rl et R6 sont tels que Rl représente -X1-R7 avec Xl représente -(CH2)m- et R7 représente un cycle hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, tous éventuellement substitués ; et Rβ représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux hydroxyle, -(CH2)mOH, -CO-NRaRb, -CH2-NRaRb -CO2H, et - CO2alk;

avec m, n et NRaRb tels que définis ci-dessus ou ci-après et les radicaux hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, tels que définis ci- dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I) .

La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R2, R3, R4, R5, Z et le cycle (N) ont les significations indiquées ci-dessus et Rl et Rβ sont tels que Rl représente -X2-R7 avec X2 représente :

-0-,-O- (CH2)m-, -CH(OH) - (CH2)n-, -CO-, -CO-NRc-,

-CO-NRc-O-, -CH(NRaRb)-, -C=NOH-, -C=N-NH2-,

- (CH2 ) nl-NRc- (CH2 ) n2- ; et R7 représente un cycle hétérocycloalkyle, aryle, ou hétéroaryle, tous éventuellement substitués, et R6 représente hydrogène ; avec n, ni, n2, Rc et NRaRb tels que définis ci-dessus et les radicaux hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, tels que définis ci- dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (D .

La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R2, R3, R4, R5, Z et le cycle (N) ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après et Rl et Rβ sont tels que :

soit Rl représente -NRc-W avec W représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié à partir de 3 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical choisi parmi -PO (OEt) 2, -OH, -OaIk, -CF3, -CO-NR8R9 et SO2-alk et Rβ représente hydrogène, étant entendu que lorsque W représente un atome d'hydrogène alors z représente CO; soit Rl représente -CH2-NRC-W avec W représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié à partir de 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical choisi parmi -PO (OEt) 2, -OH, -OEt, -CF3, -CO- N(alk)2 et S02-alk ; et Rβ représente hydrogène ; soit Rl représente -CO-N (Rc) -OR' c et Rβ représente hydrogène ; avec Rc, R' c et NR8R9 tels que définis ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule

(D •

Lorsque les produits de formule (I) sont tels que R2, R3, R4, R5 et le cycle (N) ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après, z représente S02 et Rl et Rβ sont tels que Rl représente -NRc-W avec Rc tel que défini ci- dessus et Rβ représente hydrogène, alors la présente invention concerne notamment les produits dans lesquels W représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié à partir de 3 atomes de carbone substitué par un radical choisi parmi -PO (OEt) 2, -OH, -OaIk, -CF3,-CO-NR8R9 et SO2-alk ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les

acides minéraux et organiques desdits produits de formule

(D •

Lorsque le cycle (N) renferme un pont carboné constitué de 1 à 3 carbones, le cycle formé peut notamment être le cycle 8 aza bicyclo (3,2,l)oct 3yl) ou encore un cycle choisi parmi les suivants : le azabicyclo [3.3.1] nonan-3- yl, le 6-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl, le ^' 3- azabicyclo [3.2.1] octan-8yl ou encore le 3- azabicyclo [3.3.1] nonan-9-yl. La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R2, R3, R4, R5 et Z ont les significations indiquées ci- dessus ou ci-après et le cycle (N) représente l'un des cycles définis ci-après : - un cycle azétidinyle ou pyrrolidinyle substitué en position 3 par Rl et R6 tels que définis ci-dessus ou ci- après ; un cycle pipéridinyle et azépinyle substitués en position 3 ou 4 par Rl et R6 tels que définis ci-dessus ou ci-après; un cycle 8 aza bicyclo (3, 2, 1) octan- 3-yl, 6- azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl ou 3-azabicyclo [3.2.1] octan- 8yl); lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I) • La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R2, R3, R4, R5 et Z ont les significations indiquées ci- dessus ou ci-après et le cycle (N) représente un cycle pyrrolidinyle substitué en 3 par Rl et Rβ tels que définis ci-dessus ou ci-après ou un cycle pipéridinyle substitué en position 3 ou 4 par Rl et R6 tels que définis ci-dessus ou ci-après,

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I) .

Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, les termes indiqués ont les significations qui suivent : le terme halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et de préférence de fluor, chlore ou brome ;

- le terme radical alkyle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo- pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés ;

- le terme radical hydroxyalkyle désigne les radicaux alkyle indiqués ci-dessus substitués par un ou plusieurs radicaux hydroxyle ;

- le terme radical alcoxy désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone choisi par exemple parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy, hexoxy et heptoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés ;

-le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique renfermant de 3 a 7 chaînons et désigne notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle ;

- le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques . Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer notamment les radicaux phényle ou naphtyle ;

- le terme radical hétérocyclique désigne un radical carbocylique saturé (hétérocycloalkyle) ou partiellement ou totalement insaturé (hétéroaryle) constitué de 4 à 10 chaînons interrompus par un à quatre hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre :

Parmi les radicaux hétéroaryles à 5 chaînons, on peut citer notamment les radicaux renfermant un à quatre hétéroatomes choisi (s) parmi N éventuellement oxydé, 0 et S éventuellement oxydé tels que les radicaux on peut citer les radicaux thiényle tel que 2-thiényle, 3- thiényle, dioxidothiényle, thiazolyle (N, S), furyle (0),, 2-furyle, pyrrolyle (NH, NCH3) , isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle (N, N, S), 1, 3, 4-thiadiazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle (N, 0), 3-isoxazolyle, 4- isoxazolyle, imidazolyle, pyrazolyle (N, N) , groupes triazolyle, tétrazolyle et plus particulièrement les radicaux oxazolyle, isoxazolyle (N, 0), ou pyrazolyle; tous ces cycles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux comme défini ci-dessus ou ci-après, ces substituants se situant bien sûr aux positions chimiquement acceptables pour chacun de ces cycles ; Parmi les radicaux hétéroaryles à 6 chaînons on peut citer notamment les radicaux pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyridyle N oxyde, pyrimidinyle, pyridazinyle et pyrazinyle ; parmi les radicaux hétéroaryles condensés contenant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, on peut citer par exemple les radicaux benzothiényle, benzofuryle, benzofurannyle, benzoxazolyle, indazolyle, indolyle, indolinyle, indolinonyle, quinolyle, isoquinolyle, azaindolyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, naphtyridinyle tel que

[1, 8] naphthyridinyle; imidazo (4, 5) pyridinyle ; indolizinyle ; quinazolinyle ; 2, 3-Dihydro-lH-indolyle; 2, 3-Dihydro-benzofuranyle ; 4- [ (Benzo [1, 2, 5] oxadiazolyle ;

(2, 3-Dihydro-benzofuranyle ; parmi les radicaux hétérocycles condensés, on peut citer plus particulièrement les radicaux benzothiényle, benzofuranyle, benzodihydrofuranyle, indolyle, indolinyle, indolinonyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, benzoxodiazolyle , benzothiodiazolyle, naphtyridinyle, indazolyle, quinolyle tel que 4- quinolyl, 5-quinolyl, isoquinolyle, azaindolyle tel que 4-azaindolyl, 3 azaindolyl, imidazo (4 , 5) pyridyle, indolizinyle, quinazolinyle .

Comme Hétérocycloalkyle (saturé) , on peut citer par exemple les radicaux oxiranyle, oxetanyle, tétrahydrofuranyle, dioxolanyle, dithiolanyle, tétrahydropyranyle, dioxanyle, aziridinyle, azétidinyle, pyrrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, diazépinyle, pipérazinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, dioxydothiomorpholinyle, imidazolidinyle; on peut citer plus particulièrement les radicaux pyrrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, pipérazinyle ou morpholinyle ; tous les radicaux cycliques étant éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-après. - les termes radical alkylamino ou NH(alk) et radical dialkylamino ou N(alk) ₂ désigne ainsi des radicaux amino NH2 substitués respectivement par un ou deux radicaux alkyles, linéaires ou ramifiés, identiques ou différents dans le cas de dialkylamino, choisis parmi les radicaux alkyles tels que définis ci-dessus et éventuellement substitué comme indiqué ci-dessus ou ci-après: on peut citer par exemple les radicaux méthylamino, éthylamino, propylamino ou butylamino, les radicaux diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino. le terme radical cycloalkylamino désigne ainsi un radical amino substitué notamment par un radical cycloalkyle choisi parmi les radicaux définis ci-dessus: on peut citer ainsi par exemple les radicaux cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino ou

encore cyclohexylamino .

- le terme aminé cyclique désigne un radical monocyclique ou bicyclique renfermant de 3 à 10 chaînons dans lequel au moins un atome de carbone est remplacé par un atome d'azote, ce radical cyclique pouvant renfermer également un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi (s) parmi 0, S, S02, N ou NRlO avec RIO tel que défini ci-dessus : comme exemples de telles aminés cycliques, on peut citer par exemple les radicaux pyrrolyle, pipéridyle, morpholinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, azétidinyle. On peut citer plus particulièrement les radicaux pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle ou azétidinyle.

Le terme patient désigne les êtres humains mais aussi les autres mammifères. Le terme "Prodrug" désigne un produit qui peut être transformé in vivo par des mécanismes métaboliques (tel que l'hydrolyse) en un produit de formule (I) . Par exemple, un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe hydroxyle peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère.

On peut citer à titre d'exemples des esters de produits de formule (I) contenant un groupe hydroxyle tels que les acétates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maléates, méthylene-bis-b-hydroxynaphthoates, gentisates, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluènesulfonates, cyclohexylsulfamates et quinates. Des esters de produits de formule (I) particulièrement utiles contenant un groupe hydroxyle peuvent être préparés à partir de restes acides tels que ceux décrits par Bundgaard et. al., J. Med. Chem. , 1989, 32, page

2503-2507: ces esters incluent notamment des

(aminométhyl) -benzoates substitués, dialkylamino- méthylbenzoates dans lesquels les deux groupements alkyle peuvent être liés ensemble ou peuvent être interrompus

par un atome d'oxygène ou par un atome d'azote éventuellement substitué soit un atome d'azote alkylé ou encore des morpholino-méthyl) benzoates, e.g. 3- ou A- (morpholinométhyl) -benzoates, et (4-alkylpiperazin-l- yl)benzoates, e.g. 3- ou 4- (4-alkylpiperazin-l- yl) benzoates .

Lorsque les produits de formule (I) comportent un radical amino salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels d'acides font également partie de l'invention. On peut citer par exemple les sels fournis avec les acides chlorhydrique ou méthanesulfonique .

Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta- éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques .

On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie

géométrique E/Z ou isomérie cis-trans ou diastéréoisomère . Le terme stéréoisomère est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus. La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci- après dans lesquels:

R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome d'halogène ou CF3 et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle ou un radical alcoxy éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène; R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène;

Z représente CO ou S02 ; le cycle (N) soit

représente un radical pyrrolidinyle substitué en 3 par Rl et R6 ou un cycle pipéridinyle substitué en position 3 ou 4 par Rl et R6, étant entendu que Rl et Rβ représentent l'une des 5 alternatives suivantes i) à v) i) Rl représente -X1-R7 avec Xl représente -CH2 et R7 représente un cycle hétérocycloalkyle, phényle ou hétéroaryle, tous éventuellement substitués ; et Rβ représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux hydroxyle, -CH2OH, -CO2H, -CO-NRaRb et -CO2Et;

ii) Rl représente -X2-R7 avec X2 représente : -0-,-CH(OH)-, -CH(OH)-CH2-, -CO-, -CH(NRaRb)-, -C=NOH-, - C=N-NH2- et - (CH2) nl-NRc- (CH2) n2-, et R7 représente un cycle hétérocycloalkyle, phényle ou

hétéroaryle, tous éventuellement substitués, et R6 représente hydrogène ; iii) Rl représente -NRc-W avec W représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un radical choisi parmi -PO (OEt) 2, -OH, - OEt, -CF3,-CO-NR8R9 et S02-alk ; et R6 représente hydrogène ; étant entendu que lorsque W représente un atome d'hydrogène alors z représente CO; iv) Rl représente -CH2-NRc-W avec W représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié à partir de 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical S02-alk ; et Rβ représente hydrogène ;

v) Rl représente -CO-N (Rc) -OR' c et Rβ représente hydrogène ; avec n, ni et n2, identiques ou différents, représentent un entier de 0 à 2;

Rc et R' c identiques ou différents représentent l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 2 atomes de carbone ;

NRaRb est tel que soit Ra et Rb, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical NH2, NHalkyle ou N (alkyle) 2; soit Ra et Rb forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical morpholinyle ou pyrrolidinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ;

tous les radicaux hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle ; cyano ; NR8R9 ; et les radicaux alkyle, cycloalkyle, alcoxy, phényle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle, eux- mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, OCF3, CH3, -CH2OH, CN, CF3, OCF3 ou NRaRb;

NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou différents, sont tels que R8 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 6 chaînons, alkyle et cycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un radical hydroxyle ; et R9 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalkyle, N (alkyle) 2, phényle, hétérocycloalkyle ou hétéroaryle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux radicaux hydroxyle, OCH3, CH3, -CH2OH, CN, CF3, OCF3, NH2, NHaIk ou N(alk)2 ; soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une aminé cyclique choisie parmi pyrrolyle, pipéridyle, morpholinyle, pyrrolidinyle, azétidinyle et pipérazinyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule

(D -

On peut noter que la présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels R2, R3, R4, R5 et Z ont les significations indiquées ci- dessus ou ci-après et le cycle (N) représente un cycle pipéridinyle substitués en position 3 ou 4 par Rl et R6 tels que définis ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule

(D • La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels Z, le cycle (N) , Rl et R6 ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après ; R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome d'halogène ou CF3 et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical méthyle, méthoxy, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy; et R5 représente un atome d'hydrogène; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule

(D - La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels Z, le cycle (N) , Rl et R6 ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après et R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome de fluor et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un radical méthyle ; R5 représente un atome d'hydrogène;

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I) .

La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels Rl, R2, R3, R4, R5, Rβ et le cycle (N) ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après et Z représente S02, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule

(I) • La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels Rl, R2, R3, R4, R5, R6 et le cycle (N) ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après et Z représente CO, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule

(I) •

Dans les produits de formule (I) tels que définis ci- dessus, tous les radicaux hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle que représente R7 peuvent notamment être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène ; les radicaux NR8R9 ; et les radicaux alkyle, cycloalkyle, alcoxy, phényle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, OCF3, CH3, -CH2OH, CN, CF3, OCF3, NH2, NHaIk, ou N(alk)2, pyrrolidinyle, pipéridinyle ou morpholinyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux

identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d' halogène . Dans les produits de formule (I) ' tels que définis ci- dessus, NR8R9 peut notamment être tel que soit R8 et R9, identiques ou différents, sont tels que R8 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 6 chaînons, alkyle et cycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un radical hydroxyle; et R9 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalkyle, N (alkyle) 2, phényle, hétérocycloalkyle ou hétéroaryle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux radicaux hydroxyle, OCH3, CH3, -CH2OH, CN, CF3, OCF3, NH2, NHaIk ou N(alk)2 ; soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une aminé cyclique choisie parmi pyrrolyle, pipéridyle, morpholinyle, pyrrolidinyle, azétidinyle et pipérazinyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle identiques ou différents eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; le radical NR8R9 peut également être tel que soit R8 et R9, identiques ou différents, sont tels que R8 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant au plus 3 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un radical hydroxyle ; et R9 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2,

NHalkyle, N(alkyle)2, phényle, morpholinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle ou pyridine, ces derniers cycles étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, OCH3, CH3, CF3, OCF3, NH2, NHaIk ou N(alk)2 ; soit R8 et R9 forment avec l'atome d' azote auxquels ils sont liés une aminé cyclique choisie parmi pipéridyle, morpholinyle, pyrrolidinyle et pipérazinyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux méthyle ; le radical NR8R9 peut également représenter les valeurs définies ci-dessus pour NRaRb. La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R2, R3, R4, R5, Z et le cycle (N) ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après et Rl et Rβ sont tels que : soit Rl représente -X1-R7 avec Xl représente -CH2- et R6 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux hydroxyle, CH2-OH; -CO-N (CH3) 2, -CO-NHCH3, -CO-NH- (CH2) 2- N(CH3)2 et -CO2Et; soit Rl représente -X2-R7 avec X2 représente :

-0-, -CHOH-, -CH(OH) -CH2-, -CO- , -CHNH2-, -NH-CH2-, - N(CH3)-CH2- et CH2-NH-CH2-; et Rβ représente hydrogène ; et R7 est choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, pyrimidinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, tétrahydrofuranyle, phényle, pyridyle, thiényle, thiazolyle, dithiazolyle, pyrazolyle, pyrazinyle, furyle, imidazolyle, pyrrolyle, oxazolyle, isoxazolyle, benzodihydrofuranyle, benzoxodiazolyle, benzothiodiazolyle, benzothiényle, quinolyle, isoquinolyle; tous ces radicaux que représente R7 étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, méthyle, méthoxy, hydroxyméthyle,

alcoxyméthyle, cyano, NH2, NHaIk, et N(alk)2, -CH2-NH2, - CH2-NHalk, -CH2-N (alk) 2, phényle, morpholinyle et CH2-morpholinyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, CH3, OCH3, -CH2OH, CN, CF3, OCF3, NH2, NHaIk ou N (alk) 2; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule

(D •

La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus répondant aux noms suivants : - {4- [4- (4-Fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] - phenyl}- [4- (methyl-oxazol-2-ylmethyl-amino) -piperidin-1- yl] -methanone

{ 4- [4- (4-Fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] - phenyl}- [3- (methyl-lH-pyrrole-2-ylmethyl-amino) - piperidin-1-yl] -methanone (Racémique) l-{ 4- [4- (4-Fluorophenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] - benzoyl } -3-pyridin-3-ylmethyl-piperidine-3-carboxylic acid methylamide (Racémique)

N-4- (4-Fluoro-3-methyl phenyl) -N-2- (4-{ 3- [ (2- methanesulfonyl-ethylamino) -methyl] -pyrrolidine-1- sulfonyl } -phenyl) -pyrimidine-2 , 4-diamine (Racémique)

N-4- (4-Fluoro-3-methyl-phenyl) -N-2- [4- (3-{ [ (1-methyl- lH-pyrrol-2-ylmethyl ) -amino] -methyl } -pyrrolidine-l- sulfonyl ) -phenyl] -pyrimidine-2 , 4-diamine (Racémique ) - 4-pyrrolidin-l-ylmethyl-l- { 4- [ 4- ( 4-f luoro-3-methyl- phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] benzenesulf onyl } - piper idin-4-ol - { 4- [ 4- ( 4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -phenyl } [ 4- (methyl-pyridin-2-ylmethyl-amino) - piperidin-1-yl] -methanone ;

- { 4- [ 4- ( 4-Fluoro-3-methyl-phenylamino ) -pyrimidin-2-

ylamino] -phenyl}- [4- (methyl-pyridin-4-ylmethyl-amino) - piperidin-1-yl] -methanone;

- { 4- [ (1, 5-Dimethyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl) -methyl-amino] - piperidin-l-yl}-{ 4- [4- (4-fluoro-3-methyl-phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -phenyl } -methanone

- { 4- [ (2-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -methyl-amino] - piperidin-l-yl}-{4- [4- (4-fluoro-3-methyl-phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -phenyl } -methanone

- 4-{ [ (l-{4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin- 2-ylamino] -benzoyl}-piperidin-4-yl) -methyl-amino] - methyl}-l, 5-dimethyl-lH-pyrrole-2-carbonitrile

- {4- [ (2, 4-Dimethyl-thiazol-5-ylmethyl) -methyl-amino] - piperidin-1-yl} -{ 4- [4- (4-fluoro-3-methyl-phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -phenyl } -methanone - (l-{ [4- ({4- [ (4-fluorophényl) amino] pyrimidin-2- yl} amino) phenyl] sulfonyl}pipéridin-4-yl) (pyridin-3-yl) - méthanamine l-{4- [4- (4-Fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] - benzenesulfonyl } -4-pyrrolidin-l-ylmethyl-piperidin-4-ol - l-{4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -benzenesulfonyl } -4-pyrrolidin-l-ylmethyl- piperidin-4-ol lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (D •

La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou utilisant les méthodes connues de l'homme du métier.

La présente invention a notamment pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I) tels que

définis ci-dessus caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) :

dans laquelle R5' a la signification indiquée ci-dessus pour R5 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, que l'on fait réagir avec un produit de formule (III) :

dans laquelle R2' , R3' et R4' ont les significations indiquées ci-dessus respectivement pour R2, R3 et R4 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir un produit de formule (IV) ,

dans laquelle R2' , R3' , R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (IV) que l'on fait réagir avec l'aniline de formule (V) : pour obtenir un produit de formule (VI) :

dans laquelle R2' , R3' , R4 ^f et R5' ont les significations indiquées ci-dessus,

voie a) z=SO2 produit de formule (VI) que l'on fait réagir avec de l'acide chlorosulfonique SO2(OH)C1 pour obtenir le produit correspondant de formule (VII) :

dans laquelle R2' , R3' R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (VII) que l'on fait réagir avec une aminé de formule (VIII) :

dans laquelle Rl' et R6' ont les significations indiquées ci-dessus respectivement pour Rl et R6, dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (Ia) :

dans laquelle Rl', R2, R3, R4, R5 et R6' ont les significations indiquées ci-dessus, voie b) Z=CO produit de formule (IV) tel que défini ci- dessus que l'on fait réagir avec l'ester méthylique de l'acide 4-amino benzoïque pour obtenir le produit de formule (IX) :

dans laquelle R2' , R3' , R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (IX) que l'on saponifie en son acide correspondant de formule (X) :

dans laquelle R2' , R3' , R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (X) que l'on fait réagir avec une aminé de formule (VIII) telle que définie ci-dessus :

pour obtenir un produit de formule (Ib) :

dans laquelle R2' , R3' , R5 ¹ Rl' et Rβ' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formule (Ia) et (Ib) qui peuvent être des produits de formule (I) dans lesquelles respectivement z représente S02 et z représente CO, et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plu- sieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, b) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, c) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde ou cétone, d) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, e) une réaction de salification par un acide minéral ou organique pour obtenir le sel correspondant, f) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères .

Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, les procédés décrits ci-dessus peuvent être réalisés de la façon suivante :

Le produit de formule (II) est soumis à l'action du produit de formule (III) telle que définie ci-dessus notamment dans un alcool tel que par exemple le butanol, le propanol, l'éthanol ou la diméthylformamide entre 80 et 140 ⁰ C, pour donner un produit de formule (IV) telle que définie ci-dessus. Le produit de formule (IV) ainsi obtenu est soumis à l'action de l'aniline de formule (V) telle que définie ci-dessus notamment dans un alcool tel que par exemple le butanol ou la diméthylformamide, en présence ou non d'un acide fort (HCl) en quantité catalytique dans les conditions de reflux pour donner un produit de formule (VI) telle que définie ci-dessus.

Selon la voie a) définie ci-dessus, le produit de formule (VI) est soumis à l'action de l'acide chlorosulfonique notamment d'abord à 0 ⁰ C puis à température ambiante pour donner un produit de formule (VII) telle que définie ci- dessus .

Le produit de formule (VII) ainsi obtenu est soumis à l'action d'une aminé de formule (VIII) telle que définie ci-dessus notamment dans le dichlorométhane ou un mélange dichlorométhane/THF ou la diméthylformamide à température ambiante, en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, la diisopropyléthylamine ou la N-Méthyl morpholine, pour donner un produit de formule (Ia) telle que définie ci-dessus.) Selon la voie b) définie ci-dessus, le produit de formule (IV) tel que défini ci-dessus est soumis à l'action de l'ester méthylique de l'acide 4-amino benzoïque notamment dans un alcool tel que le butanol à une température de 100 à 140 ⁰ C, pour donner le produit de formule (IX) tel que défini ci-dessus.

On saponifie ce produit de formule (IX) en son acide correspondant de formule (X) en procédant selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier telles que notamment par action de la soude ou de la potasse dans l'eau.

On fait réagir le produit de formule (X) ainsi obtenu avec l'aminé de formule (VIII) définie ci-dessus selon les méthodes de couplage connues de l'homme du métier telles que par exemple par un couplage peptidique en présence d'agent de couplage tel que la BOP, DCC ou TBTU dans un solvant tel que par exemple la diméthylformamide ou le dichlorométhane pour donner un produit de formule

(Ib) telle que définie ci-dessus.

Selon les valeurs de Rl', R2', R3' , R4', R5' et R6' , les produits de formules (Ia) et (Ib) telles que définies ci- dessus peuvent donc constituer des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans lesquelles respectivement z représente S02 et z représente CO, ou peuvent être transformés en produits de formule (I) par les méthodes usuelles connues de l'homme du métier et par exemple en étant soumis à une ou plusieurs des réactions a) à f) indiquées ci-dessus.

Par ailleurs, on peut noter que de telles réactions de transformation a) à f) de substituants en d'autres substituants peuvent également être effectuées sur les produits de départ ainsi que sur les intermédiaires tels que définis ci-dessus avant de poursuivre la synthèse selon les réactions indiquées dans les procédés ci- dessus. Les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées : il s'agit par exemple des radicaux hydroxyle, acyle ou encore amino et monoalkylamino qui peuvent être protégés par les groupements protecteurs appropriés.

La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée :

- les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle,

- les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert- butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides : les fonctions aminés peuvent notamment être protégées par un groupe tel que Boc ou CH2-phényle et peut alors être libérée dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier. Les réactions auxquelles les produits de formule (I' ) telle que définie ci-dessus peuvent être soumis, si désiré ou si nécessaire, peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ci-après. Les réactions de saponification peuvent être - réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxane ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse. Les réactions de réduction ou oxydation peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple dans un solvant tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofurane, en présence de borohydrure de sodium ou d'hydrure de lithium aluminium; ou par exemple dans un solvant tel que l'acétone ou le tétrahydrofurane en présence de permanganate de potassium ou de chlorochromate de pyridinium. a) Les éventuels groupements alkylthio des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformés en les fonctions sulfoxyde ou sulfone correspondantes dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par les peracides comme par

exemple l'acide peracétique ou l'acide métachloroperbenzoïque ou encore par l'oxone, le périodate de sodium dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène ou le dioxanne à la température ambiante .

L'obtention de la fonction suifoxyde peut être favorisée par un mélange équimolaire du produit renfermant un groupement alkylthio et du réactif tel que notamment un peracide . L'obtention de la fonction sulfone peut être favorisée par un mélange du produit renfermant un groupement alkylthio avec un excès du réactif tel que notamment un peracide . b) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux. c) Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction aldéhyde ou cétone par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action de l'oxyde de manganèse pour obtenir les aldéhydes ou par action du permanganate depotassium ou de chlorochromate de pyridinium pour accéder aux cétones pour accéder aux cétones. d) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou

encore par une hydrogénation catalytique.

Le groupement phtalimido peut notamment être éliminé par 1 ' hydrazine.

On trouvera une liste de différents groupements protec- teurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995. e) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. f) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Des illustrations de telles réactions définies ci-dessus sont données dans la préparation des exemples décrits ci- après .

Les produits de départ de formules (II), (III), (V) et (VIII) peuvent être connus, peuvent être obtenus commercialement ou peuvent être préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, notamment à partir de produits de commerciaux par exemple en les soumettant à une ou plusieurs réactions connues de l'homme du métier telles que par exemple des réactions décrites ci-dessus en a) à f) .

Les produits de formule (II) qui sont donc des dérivés de la pyrimidine et les produits de formules (III) qui sont des dérivés de l'aniline peuvent être des produits commercialisés comme par exemple la dichloropyrimidine, la trichloropyrimidine, la 4-fluoroaniline, la 3,4- difluoroaniline, la 4-fIuoro3-chloroaniline, ou 1' aniline .

Les anilines de formule (III) peuvent notamment être des anilines commerciales telles que par exemple les anilines trihalogénées suivantes :

-3,4, 5-trifluoroaniline -2,3,4 -trifluoroaniline -2-chloro- 4, β-difluoroaniline -2,4,5-, trifluoroaniline -3-chloro-2, 4-difluoroaniline -2, 4-dichloro-5-fluoroaniline. 4-trifluoromethyl-phenylamine L'aniline de formule (V) est commerciale. Les aminés de formule (VIII) peuvent notamment être des aminés commerciales telles que par exemple les anilines trihalogénées suivantes :

Dichlorhydrate de 3-carboxylate d' éthyl 3- (pyridin-2- ylméthyl) pipéridine

Dichlorhydrate de 3-carboxylate d' éthyl 3- (pyridin-3- ylméthyl) pipéridine

Dichlorhydrate de 3-carboxylate d' éthyl 3- (pyridin-4- ylméthyl) pipéridine

4-Benzyl-4-hydroxypipéridine

Dichlorhydrate de 2- (pipéridine-4-yloxy) pyrazine Dichlorhydrate de 4- (pipéridin-4-yloxy) pyridine

Dichlorhydrate de 2- (pipéridine-4-yloxy) pyrimidine

Chlorhydrate de 4-phénoxypipéridine

Dichlorhydrate de 2- (pipéridin-4-yloxy) pyridine

Dichlorhydrate de 2-pipéridin-4-ylméthylpyridine Dichlorhydrate de 4-pipéridin-4-ylméthylpyridine

Dichlorhydrate de 3-pipéridin-4-ylméthylpyridine

(R) - (4-Fluorophenyl) -l-pipéridin-4-méthanamine

(S) - (4-Fluorophenyl) -l-pipéridin-4-méthanamine

(R) -Phenyl-l-pipéridin-4-méthanamine (S) -Phenyl-l-pipéridin-4-méthanamine

(4-Fluoro-phenyl) -piperidin-4-yl-methanol

Les préparations des aminés de formule (VIII) non commerciales peuvent être réalisées selon des méthodes

connues de l'homme du métier.

On peut indiquer que pour obtenir des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels le cycle (N) renferme un pont carboné constitué de 1 à 3 carbones, on peut utiliser comme produits de départ des aminés bicycliques pouvant être obtenus à partir de composés commerciaux tels que la tropinone, la pseudo-pelletrivine selon les références ci-dessous:

Tetrahedron 2002, 58, 5669-5674 J.Org.Chem. 1996, 61, 3849-3862

J.Med.Chem. 1993, 36, 3703-3720

J.Chem.Soc. Perkin Transi 1991, 1375-1381

J.Med.Chem. 1994, 37, 2831-2840

A titre d'exemples de cycle (N), on peut citer les composés suivants :

9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-amine

6-azabicyclo [3.2.1] octan-3-amine

3-azabicyclo [3.2.1] octan-8-amine

3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-amine

Ces bicycles qui constituent des exemples de (cycle) N, étant substitués par Rl et R6 tels que définis ci-dessus et éventuellemment protégés si nécessaire, et ces bicycles étant liés à z par leur azote intracyclique .

Des exemples d'aldéhydes ou de cétones de formule (X), sont donnés dans la partie expérimentale à titre d'exemples non limitatifs.

La partie expérimentale ci-après donne des exemples non limitatifs de préparation de produits de formule (I) selon la présente invention et également des exemples de produits de départ non limitatifs utilisés dans ces préparations .

La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux, des composés de formules (VII) , (IX) et (X) .

Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques . Les composés de la présente invention peuvent donc inhiber l'activité des kinases, en particulier IKKl et IKK2 avec une IC50 inférieure à 10 μM.

Les composés de la présente invention peuvent ainsi inhiber l'activation de NF-KB, et la production de cytokines avec des IC50 inférieures à 10 μM.

Les composés de la présente invention peuvent ainsi inhiber la prolifération d'un large panel de cellules tumorales avec des IC50 inférieures à 10 μM. Les composés de la formule (I) peuvent donc avoir une activité de médicament en particulier comme inhibiteurs de IKKl et IKK2 et peuvent être utilisés dans la prévention ou le traitement de maladies dans lesquelles l'inhibition de IKKl ou IKK2 est bénéfique. Par exemple la prévention ou le traitement de maladies telles que les maladies inflammatoires ou maladies avec une composante inflammatoire comme par exemple l'arthrite inflammatoire y compris l'arthrite rhumatoïde, l' ostéoarthrite spondylique, le syndrome de Reiters, l'arthritis psoriatique, les maladies de résorption osseuse; la scléroses en plaques, les maladies inflammatoires de

l'intestin incluant la maladie de Crohn's; l'asthme, l'obstruction pulmonaire chronique, l'emphysème, les rhinites, la myasthénie acquise, la maladie de Graves, le rejet de greffe, le psoriasis, les dermatites, les troubles allergiques, les maladies du système immunitaire, la cachexie, le syndrome respiratoire aiguë sévère, le choc septique, l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde, l'athérosclérose, les lésions de reperfusion, le SIDA, les cancers et les troubles caractérisés par une résistance à l'insuline tels que les diabètes, l'hyperglycémie, l' hyperinsulinémie, la dyslipidémie, l'obésité, les maladies ovariennes polycystiques, l'hypertension, les troubles cardiovasculaires, le Syndrome X, les maladies autoimmunes telles que notamment le lupus systémique, le lupus érythémateux, les glomérulonéphrites induites par des déficiences du système immunitaire, les diabètes autoimmunes insulino-dépendants, les rétinites pigmentaires, les rhinosinusites sensibles à l'aspirine. Les produits de formule (I) selon la présente invention comme modulateurs de l'apoptose, peuvent être utiles dans le traitement de différentes maladies humaines incluant des aberrations dans l'apoptose telles que des cancers: telles que notamment mais à titre non limitatif, les lymphomes folliculaires, les carcinomes avec des mutations p53, des tumeurs hormone-dépendantes du sein, de la prostate et de l'ovaire, et des lésions précancéreuses comme l'adénome familial polyposis, des infections virales (telles que notamment mais à titre non limitatif celles causées par le virus Herpès, le poxvirus, le virus d' Epstein-Barr, virus de Sindbis et l' adénovirus) , les syndromes myélodysplastiques, les désordres ischémiques associés à l'infarctus du myocarde, la congestion cérébrale, l'arythmie, l'athérosclérose, les troubles hépatiques induits par des toxines ou l'alcool, les désordres hématologiques telles que

notamment mais à titre non limitatif, l'anémie chronique et l'anémie aplasique, les maladies dégénératives du système musculosquelettal telles que notamment mais à titre non limitatif, l' ostéoporose, les fibroses cystiques, les maladies des reins et les cancers.

Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité anticancéreuse et une activité dans le traitement des autres maladies prolifératives telles que le psoriasis, la resténose, l ' arthérosclérose, le SIDA par exemple, ainsi que dans les maladies provoquées par la prolifération des cellules du muscle lisse vasculaire de l ' angiogénèse et dans la polyarthrite rhumatolde, la neuro-fibromatose, l'athérosclérose, les fibroses pulmonaires, les resténoses suivant de l' angioplastie ou de la chirurgie vasculaire, la formation de cicatrices hypertrophiques, l' angiogénèse et le choc endotoxique.

Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement ou la prévention des maladies causées ou exacerbées par la prolifération des cellules et en particulier des cellules tumorales.

Comme inhibiteur de la prolifération des cellules tumorales, ces composés sont utiles dans la prévention et le traitement des leucémies, des tumeurs solides à la fois primaires et métastasiques, des carcinomes et cancers, en particulier: cancer du sein, cancer du poumon, cancer de l'intestin grêle, cancer du colon et du rectum, cancer des voies respiratoires, de l' oropharynx et de l'hypopharynx, cancer de l'œsophage, cancer du foie, cancer de l'estomac, cancer des canaux biliaires, cancer de la vésicule biliaire, cancer du pancréas, cancers des voies urinaires y compris rein, urothélium et vessie, cancers du tractus génital féminin y compris le cancer de l'utérus, du col de l'utérus, des ovaires, chloriocarcinome et trophoblastome; cancers du tractus génital masculin y compris cancer de la prostate, des

vésicules séminales, des testicules, tumeurs des cellules germinales; cancers des glandes endocrines y compris cancer de la thyroïde, de l'hypophyse, des glandes surrénales ; cancers de la peau y compris hémangiomes, mélanomes, sarcomes, incluant le sarcome de Kaposi ; tumeurs du cerveau, des nerfs, des yeux, des méninges, incluant astrocytomes, gliomes, glioblastomes, rétinoblastomes, neurinomes, neuroblastomes, schwannomes, méningiomes ; tumeurs malignes hématopoïétiques ; leucémies telles que leucémie aigϋe lymphoïde, leucémie aigϋe myéloïde, leucémie myéloïde chronique, leucémie lymphoïde chronique, chloromes, plasmocytom.es, leucémies des cellules T ou B, lymphomes non hodgkiniens ou hodgkiniens, myélomes, hémopathies malignes diverses. La présente invention a notamment pour objet les combinaisons définies comme suit.

Selon la présente invention, le ou les composés de formule (I) peuvent être administrés en association avec un (ou plusieurs) principe (s) actif (s) anticancéreux, en particulier des composés antitumoraux tels que les agents alkylants tels que les alkylsulfonates (busulfan) , la dacarbazine, la procarbazine, les moutardes azotées (chlorméthine, melphalan, chlorambucil) , cyclophosphamide, ifosfamide; les nitrosourées tels que la carmustine, la lomustine, la sémustine, la streptozocine; les alcaloïdes antinéoplasiques tels que la vincristine, la vinblastine ; les taxanes tel que le paclitaxel ou le taxotère ; les antibiotiques antinéoplasiques tels que l ' actinomycine; les agents intercalants, les antimétabolites antinéoplasiques, les antagonistes des folates, le méthotrexate; les inhibiteurs de la synthèse des purines; les analogues de la purine tels que mercaptopurine, β-thioguanine; les inhibiteurs de la synthèse des pyrimidines, les inhibiteurs d'aromatase, la capécitabine, les analogues de la pyrimidine tels que fluorouracil, gemcitabine,

cytarabine et cytosine arabinoside; le bréquinar ; les inhibiteurs de topoisomérases tels que la camptothécine ou l'étoposide ; les agonistes et antagonistes hormonaux anticancéreux incluant le tamoxifène; les inhibiteurs de kinase, l' imatinib; les inhibiteurs de facteurs de croissance; les antiinflammatoires tels que le pentosane polysulfate, les corticostéroides, la prednisone, la dexamethasone; les antitopoisomérases tels que l'étoposide, les antracyclines incluant la doxorubicine, la bléomycine, la mitomycine et la méthramycine; les complexes métalliques anticancéreux, les complexes du platine, le cisplatine, le carboplatine, l ' oxaliplatine; l'interféron alpha, le triphénylthiophosphoramide, 1' altrétamine; les agents antiangiogéniques; la thalidomide; les adjuvants d'immunothérapie; les vaccins.

Selon la présente invention les composés de formule (I) peuvent également être administrés en association avec un ou plusieurs autres principes actifs utiles dans une des pathologies indiquées ci-dessus, par exemple un agent anti-émétiques, anti-douleurs, anti-inflammatoires, anticachexie .

La présente invention a ainsi pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .

La présente invention a notamment pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus répondant aux noms suivants : -{4- [4- (4-Fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] - phenyl}- [4- (methyl-oxazol-2-ylmethyl-amino) -piperidin-1- yl] -methanone - {4- [4- (4-Fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] - phenyl}- [3- (methyl-lH-pyrrole-2-ylmethyl-amino) -

piperidin-1-yl] -methanone (Racémique)

- l-{ 4- [4- (4-Fluorophenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] - benzoyl } -S-pyridin-S-ylmethyl-piperidine-S-carboxylic acid methylamide (Racémique) _ N*4*-(4-Fluoro-3-methyl phenyl) -N*2*- (4- { 3- [ (2- methanesulfonyl-ethylamino) -methyl] -pyrrolidine-1- sulfonyl} -phenyl) -pyrimidine-2, 4-diamine (Racémique)

- N*4*- (4-Fluoro-3-methyl-phenyl) -N*2*- [4- (3-{ [ (1- methyl-lH-pyrrol-2-ylmethyl) -amino] -methyl } -pyrrolidine- 1-sulfonyl) -phenyl] -pyrimidine-2, 4-diamine (Racémique)

- 4-pyrrolidin-l-ylmethyl-l-{ 4- [4- (4-fluoro-3-methyl- phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] benzenesulfonyl} - piperidin-4-ol

- { 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -phenyl} [4- (methyl-pyridin-2-ylmethyl-amino) - piperidin-1-yl] -methanone;

- { 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -phenyl}- [4- (methyl-pyridin-4-ylmethyl-amino) - piperidin-1-yl] -methanone; - {4- [ (l,5-Dimethyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl) -methyl-amino] - piperidin-l-yl}-{4- [4- (4-fluoro-3-methyl-phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -phenyl} -methanone

- {4-[ (2-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -methyl-amino] - piperidin-1-yl } - { 4- [4- ( 4-fluoro-3-methyl-phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -phenyl } -methanone

- 4-{ [ (l-{4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin- 2-ylamino] -benzoyl }-piperidin-4-yl) -methyl-amino] - methyl }-l, 5-dimethyl-lH-pyrrole-2-carbonitrile

- {4- [ (2, 4-Dimethyl-thiazol-5-ylmethyl) -methyl-amino] - piperidin-l-yl}-{ 4- [4- (4-fluoro-3-methyl-phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -phenyl} -methanone

- (l-{ [4- ( {4- [ (4-fluorophényl) amino] pyrimidin-2-

yl } amino) phényl] suifonyl }pipéridin-4-yl) (pyridin-3-yl) - méthanamine l-{ 4- [4- (4-Fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] - benzenesulfonyl } -4-pyrrolidin-l-ylmethyl-piperidin~4-ol - l-{4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -benzenesulfonyl} -4-pyrrolidin-l-ylmethyl- piperidin-4-ol ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable.

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) dont les noms sont donnés ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable .

La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie par l'inhibition de l'activité de la protéine kinase IKK.

La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation telle que définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.

La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie parmi les maladies indiquées ci-dessus.

La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : maladies inflammatoires, diabètes et cancers .

La présente invention a notamment pour objet l'utilisation ^' d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies inflammatoires.

La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de diabètes . La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers.

La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus destinée au traitement de tumeurs solides ou liquides .

La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus destinée au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques .

La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers. La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers seul ou en en association ou sous forme de combinaison tel que défini ci-dessus. La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus comme inhibiteurs de IKK.

La présente invention concerne tout particulièrement les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus qui constituent les exemples 1 à 109 de la présente invention.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.

Partie expérimentale: Procédure 1 : préparation des chlorhydrates de chlorure de sulfonyle.

Procédure la : Chlorhydrate de Chlorure de 4- [4- (4- Fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyl

Stade 1: (2-Chloro-pyrimidin-4-yl) - (4-fluoro-phenyl) -aminé A un mélange contenant 15 g de Dichloropyrimidine dans 200 mL de n-butanol, sous agitation, on additionne 10 mL de 4-fluoroaniline puis 18 mL de di-isopropyl-ethylamine . Le mélange réactionnel est porté sous agitation, à reflux, pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est refroidi, concentré à sec. Ajouter une solution de K2CO3 au résidu et extraire 3 fois avec de l'acétate d'éthyle, lavage avec une solution saturée de NaCl et séchage sur Na2SO4, le brut réactionnel est purifié par

chromatographie sur colonne de silice (DCM puis 30% d'acétate d' éthyle dans DCM) . Lors de la concentration 11 g de composé attendu cristallisent MH+ = 224), PF = 172-174 ⁰ C Stade 2 : N-4- (4-Fluoro-phenyl) -N-2-phenyl-pyrimidine- 2, 4-diamine

10,5 g de (2-Chloro-pyrimidin-4-yl) - (4-fluoro- phenyl) -aminé en solution dans 300 mL de n-butanol sont portés à 140 °C à reflux en présence de 4,3 mL d'aniline toute la nuit. Le milieu réactionnel est refroidi. La suspension obtenue est filtrée. Les cristaux sont repris dans l'acétate d' éthyle et lavés par une solution de 10% de K2CO3 puis par une solution saturée de NaCl. Après séchage sur Na2SO4, la phase organique est concentrée sous vide. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice (THF/MeOH/DCM, 10/5/85) . La N-4- (4-Fluoro-phenyl) -N-2-phenyl-pyrimidine- 2,4-diamine attendue cristallise lors de la concentration et 10.5 g du produit sont obtenus par filtration. MH+ = 281, PF = 161 ⁰ C

Stade 3: Chlorhydrate de Chlorure de 4- [4- (4-Fluoro- phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyle

Dans un ballon tricol sous courant d'azote contenant l'acide chlorosulfonique à 0 ⁰ C, on additionne par petites portions 7.5 g de N-4- (4-Fluoro-phenyl) -N-2- phenyl-pyrimidine-2, 4-diamine en maintenant la température autour de 0 °C. Le milieu réactionnel est laissé à température ambiante pendant 18 h. Le mélange est versé goutte à goutte (avec précaution) sur la glace. Le précipité obtenu est filtré et lavé avec de l'eau distillée. Après dissolution du solide dans 1 L d'acétate d' éthyle, séchage sur Na2S04 et concentration sous vide, on obtient une huile blanchâtre. Cette huile précipite après dispersion dans 200 mL l'éther. 10,5 g de Chlorhydrate de Chlorure de 4- [4- (4-Fluoro-phenylamino) -

pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyle sont obtenus par filtration de la suspension éthérée. MH+ = 360, PF mal défini .

Procédure Ib : Chlorhydrate de Chlorure de 4- [4- (3,4- difluoro-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] - benzenesulfonyle

Stade 1 : 4-Chloro-N- (3, 4-difluorophenyl) pyrimidin-2-amine La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour la procédure la à partir de la réaction de 9.21g de dichloropyrimidine avec 8 g de 3,4- difluoroaniline : on obtient ainsi 10.3g de produit attendu.

Stade 2 : N4- (3, 4-Difluoro-phenyl) -N2~phenyl-pyrimidine- 2, 4-diamine La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de 7g de (2-Chloro-pyrimidin-4-yl) - (3, 4-difluoro-phenyl) - aminé obtenu au stade 1 ci-dessus avec 2.72 g d'aniline : on obtient ainsi 8 g de produit attendu. Stade 3 : Chlorhydrate de Chlorure de 4- [4- (3, 4-difluoro- phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyle La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de 8g de N-4- (3, 4-Difluoro-phenyl) -N-2-phenyl-pyrimidine- 2,4-diamine obtenu au stade 2 ci-dessus avec l'acide chlorosulfonique : on obtient ainsi 9 g de produit attendu.

Procédure Ic : Chlorhydrate de chlorure de 4- [4- (4- Fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] benzenesulfonyle

Stade 1 : (2-Chloro-pyrimidin-4-yl) - (4-fluoro-3-methyl- phenyl) -aminé

La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de 5.3 g de 4-Fluoro-3-methyl-phenylamine avec 6.3 g de 2,4-

Dichloro-pyrimidine: On obtient 3.8 g de produit attendu (Point de fusion= 130-131 ⁰ C) ( Trituration dans l ' éther isopropylique) .

Stade 2 : N-4- (4-Fluoro-3-methyl-phenyl) -N-2-phenyl- pyrimidine-2, 4-diamine

La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de 2.8 g de (2-Chloro-pyrimidin-4-yl) - (4-fluoro-3-methyl- phenyl) -aminé obtenu ci-dessus et de 1.2 mL d'aniline: On obtient 2.2 g de produit attendu (Point de fusion= 134-135 ⁰ C) ( Trituration dans l ' éther isopropylique) .

Stade 3 : Chlorhydrate de chlorure de 4- [4- (4-Fluoro-3- methyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] benzenesulfonyl .

La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction 2g de N-4- (4-Fluoro-3-methyl-phenyl) -N-2-phenyl-pyrimidine- 2,4-diamine obtenu ci-dessus avec l'acide chlorosulfonique : On obtient 1.5 g de produit attendu.

Procédure 2 : préparation des dérivés pyrimidine-2- (4- amino-benzoïque acide) .

Procédure 2a : 4- [4- (4-Fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -benzoic acid

Stade 1 : 4- [4- (4-Fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -benzoic acid methyl ester Un mélange contenant 16 g de chloropyrimidine obtenu au stade 1 de la procédure la et 10.8 g de d'amino-4- benzoate de méthyle dans le n-butanol, est chauffé à 140 ⁰ C pendant une nuit. Après refroidissement, on filtre le précipité. On lave ce précipité avec de Et2O et on le recristallise dans une mélange DCM-Me0H-iPr20. On obtient ainsi 23.5 g de produit attendu. Stade 2 : 4- [4- (4-Fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2-

ylamino] -benzoic acid

15 g de produit obtenu à stade 1, en présence de 4.5 g de soude dans un mélange de MeOH(IOO mL) , eau(100 mL) et dioxane(400 mL) sont portés à une température de 40 °C pendant une nuit. Le milieu réactionnel est concentré à sec et repris dans 100 mL d'eau. On extrait les impuretés par deux volumes de Et2O, puis on acidifie la phase acqueuse à pH 6 avec HCl I N. Le précipité formé est filtré, rincé par l'eau distillée et mis en suspension dans du DCM et le solvant est évaporé. On obtient 15 g d'acide attendu.

Procédure 2b : 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -benzoic acid

Stade 1 : 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin- 2-ylamino] -benzoic acidmethyl ester

Un mélange contenant 8 g de chloropyrimidine obtenu au stade 1 de la procédure Ic et 5.1 g de d' amino-4-benzoate de méthyle, est chauffé à 140 ⁰ C pendant une nuit. Après refroidissement, on filtre le précipité. On lave ce précipité avec de Et2O et on le recristallise dans une mélange DCM-MeOH-iPr2θ. On obtient ainsi 10.5 g de produit attendu.

Stade 2 : 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin- 2-ylamino] -benzoic acid 2.08 g de produit obtenu à stade 1, en présence de 410 mg de soude dans un mélange de MeOH (5 mL) , eau (5 mL) et dioxane(20 mL) sont portés à une température de 40 ⁰ C pendant une nuit. Le milieu réactionnel est concentré à sec et repris dans 100 mL d'eau. On extrait les impuretés par deux volumes de Et2O, puis on acidifie la phase acqueuse à pH 6 avec HCl 1 N. Le précipité formé est filtré, rincé par l'eau distillée et mis en suspension

dans du DCM et le solvant est évaporé. On obtient 1.3 g d ' acide attendu .

Procédure 2c : 4- [4- (4-Trifluoromethyl-phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -benzoic acid.

Stade 1 : (2-Chloro-pyrimidin-4-yl) - (4-triflu oromethyl-phenyl) -aminé

De la même manière qu'à l'exemple 1 de la procédure 2h, à partir de 15 g de dichloropyrimidine dans 200 mL de n- butanol, sous agitation, on additionne 16 g de 4- trifluoromethyl-phenylamine puis 18 mL de di-isopropyl- ethylamine. Le mélange réactionnel est porté sous agitation, à reflux, toute la nuit. Le milieu réactionnel est refroidi, concentré à sec. Ajouter une solution de K2CO3 au résidu et extraire 3 fois avec de l'acétate d'éthyle, lavage avec une solution saturée de NaCl et séchage sur Na2SO4, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice (DCM puis 2% de MeOH dans DCM) . On obtient 5 g de produit attendu.

Stade 2 : 4- [4- (4-Trifluoromethyl-phenylamino) -pyrimidin- 2-ylamino] -benzoic acid methyl ester

De même qu'au stade 2 de la procédure 1, à partir de 4.6 g Un mélange contenant 8 g de chloropyrimidine obtenu au stade 1 et de 2.6 g de d' amino-4-benzoate de méthyle, On obtient ainsi 6.4 g de produit attendu. Stade 3 : 4- [4- (4-Trifluoromethyl-phenylamino) -pyrirαidin- 2-ylamino] -benzoic acid.

De même qu'au stade 3 de la procédure 1, à partir de 6.4 g Un mélange contenant 8 g d'ester obtenu au stade 2 et de 2.26 g de de soude, On obtient ainsi 4.2 g de produit attendu.

Procédure 3 : préparation desintermédiaires réactionnels de type sulfonamide

Procédure 3a : N-4- (4-Fluoro-3-methyl-phenyl) -N-2- [4- (4- methylamino-piperidine-1-sulfonyl) -phenyl] -pyrimidine- 2, 4-diamine

Stade 1: (l-{ 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyl } -piperidin-4-yl) - methyl-carbamic acid tert-butyl ester

3 g de chlorhydrate chlorure de sulfonyle obtenu dans la procédure Ic sont traités par 1.7 g de la 4-N-Boc- méthylpipéridine dans 50 mL de DCM en présence de 2.3 ml de DIPEA pendant toute la nuit à température ambiante.

Après traitement habituel, on chromatographie sur colonne de SiO2 et élue par DCM/MeOH (97/3; v/v) . On obtient 2.75 g de produit attendu. Stade 2: N*4*- (4-Fluoro-3-methyl-phenyl) -N*2*- [4- (4- methylamino-piperidine-1-sulfonyl) -phenyl] -pyrimidine- 2, 4-diamine

Le composé obtenu au stade 1 est dissout MeOH puis traité par 35 mL Et2O/HCl 2 N pendant toute la nuit. On filtre le chlorhydrate, le redissout dans l'eau, basifie par K2CO3 solide et extrait par AcOEt. Après lavages par l'eau et séchage sur Na2So4 de la phase organique, on obtient 2.25 g d'une poudre par évaporation du solvant. MH+ = 471.3 PF = 148-150 °C RMN (IH, DMSO)

1.21-1.36 (massif, 2); 1.61 (m, 1); 1.71-1.85 (massif, 2); 2.16 (s, 3); 2.24 (d, 3); 2.27 (m, 1); 2.45 (m, 2); 3.36 (m, 2); 6.29 (d, 1); 7.12 (t, 1); 7.47 (m, 1); 7.58 (d, 2); 7.59 (m, 1) ; 7.97 (d, 2); 8.08 (d, 1); 9.43 (s, 1) ; 9.72 (s, 1) .

Procédure 3b: N-2- [4- (3-Aminomethyl-piperidine-l- sulfonyl) -phenyl] -N-4- (4-fluoro-phenyl) -pyrimidine-2, 4-

diamine (Racémique)

Stade 1 : l-{4- [4- (4-Fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -benzenesulfonyl } -piperidin-3-ylmethyl) carbamicacidtert-butyl ester (RacémiqueJ Suivant le mode opératoire décrit au au stade 1 de la procédure 3a, à partir de 4 g de de chlorhydrate chlorure de sulfonyle obtenu dans la procédure la et de 3.43 g de l'aminé commerciale racémique piperidin-3-ylmethyl- carbamic acid tert-butyl ester, on obtient 2.7 g de produit attendu. MH+ = 557.1

Point de fusion = 110 ⁰ C

Stade 2 : N-2- [4- (3-Aminomethyl-piperidine-l-sulfonyl) - phenyl] -N-4- (4-fluoro-phenyl) -pyrimidine-2, 4- diamine (Racémique)

Suivant la réaction de décarboxylation décrite au stade 2 de la procédure 3a, à partir de 2.7 g de produit obtenu au stade 1, on obtient 2.3 g de produit attendu. MH+ = 457.1 Point de fusion = 207 ⁰ C IH RMN (DMSO) :

0.69 (m,l) ; 1.13-1.92 (massif, 7) ; 2.10 (t,l) ; 2.19- 2.43 (2m, 2) ; 3.38-3.68 (2d,2) ; 6.25 (d,l) ; 7.13 (t,2) ; 7.54 (d,2) ; 7.66 (m, 2) ; 7.93 (d,2) ; 8.10 (d, 1) ; 9.47 (s,l) ; 9.67 (s,l) .

Procédure 3c : N-2- [4- (3-S-Amino-pyrrolidine-l-sulfonyl) - phenyl] -N-4- (4-fluoro-phenyl) -pyrimidine-2, 4-diamine Stade 1 : (l-{ 4- [4- (4-Fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -benzenesulfonyl} -pyrrolidin-3-S-yl) -carbamic acid tert-butyl ester

Suivant le mode opératoire décrit au au stade 1 de la procédure 3a, à partir de 400 mg de de chlorhydrate

chlorure de sulfonyle obtenu dans la procédure la et de 198 mg de l'aminé commerciale pyrrolidin-3-S-yl-carbamic acid tert-butyl ester, on obtient 341 mg de produit attendu. MH+ = 529.2

Point de fusion = 178.2 ⁰ C

Stade 2 : N-2- [4- (3-S-Amino-pyrrolidine-lsulfonyl) - phenyl] -N-4- (4-fluoro-phenyl) -pyrimidine-2, 4-diamine Suivant une réaction de décarboxylation à partir de 200 mg du composé obtenu au stade 1 dans 2.4 mL d'un mélange DCM-TFA (v/v, 1/1), on obtient 163 mg de produit attendu sous forme de sel de TFA. MH+ = 429.0 Point de fusion = 250 ⁰ C

Procédure 3d : N-2- [4- (3-R-Amino-pyrrolidine-l-sulfonyl) - phenyl] -N-4- (4-fluoro-phenyl) -pyrimidine-2, 4-diamine Stade 1 : (l-{ 4- [4- (4-Fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -benzenesulfonyl}-pyrrolidin-3-R-yl) -carbamic acid tert-butyl ester Suivant le mode opératoire décrit au au stade 1 de la procédure 3a, à partir de 400 mg de de chlorhydrate chlorure de sulfonyle obtenu dans la procédure la et de 198 mg de l'aminé commerciale pyrrolidin-3-S-yl-carbamic acid tert-butyl ester, on obtient 379 mg de produit attendu.

MH+ = 529.2

Stade 2 : N-2- [4- (3-R-Amino-pyrrolidine-lsulfonyl) - phenyl] -N-4- (4-fluoro-phenyl) -pyrimidine-2, 4-diamine Suivant la réaction de décarboxylation décrite au stade 2 de la procédure 3c, à partir de 300 mg de produit obtenu au stade 1, on obtient 410 mg de produit attendu.

MH+ = 429 . 0

Point de fusion = 250 ⁰ C

Procédure 3e : 4-Aminomethyl-l-{ 4- [4- (4-fluoro-3-methyl- phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] benzenesulfonyl } - piperidin-4-ol

Stade 1 : 6-Benzyl-l-oxa-6-aza-spiro [2.5] octane A une solution contenant 10 g de N-benzyl-4-piperidone, 12.8 g de dimethyloxosulfonium methylide et 0.34 g de bromure de tetrabutylairanonium dans 100 mL de toluène , on additionne goutte à goutte une solution de 3.2 g de soude dans 32 mL d'eau et on laisse le milieu réactionnel sous agitation à 80 ⁰ C pendant 3 heures. Après refroidissement, on lave à l'eau, sèche sur Na2SO4 et concentre à sec. On obtient ainsi 11.7 g d'epoxyde. Stade 2 : 4-Aminomethyl-l-benzyl-piperidin-4-ol

6 g d' epoxyde obtenu au stade 1 sont mis dans une solution de MeOH saturée en ammoniac. Et chauffé pendant 72 heures en tube scellé. On concentre sous vide et on purifie sur colonne d' alumine (gradient DCM-MeOH : v/v ; 9/1) . On obtient 5.3 g d' amino-alcool .

Stade 3 : (l-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-4-ylmethyl) - carbamic acid tert-butyl ester

On traite 5.3 g l' amino-alcool obtenu au stade 2 en solution dans le DCM avec 5.2 g de BOC2O dissous dans DCM et on agite 15 minutes à TA. On concentre sous vide et on purifie par chromatographie sur alumine (gradient DCM- MeOH : v/v ; 98/2) . On obtient ainsi 5.2 g d' amino-alcool substitué attendu. Stade 4 : (4-Hydroxy-piperidin-4-ylmethyl) -carbamic acid tert-butyl ester

Suivant une réaction d' hydrohgenolyse, à partir de 5.1 g

d' amino-alcool au stade 2 en présence de 510 mg Pd/C 10 % dans 200 mL de methanol, on obtient 2.8 g de piperidine attendu après traitement habituel.

Stade 5 : 4-Aminomethyl-l-{ 4- [4- (4-fluoro-3-methyl- phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] benzenesulfonyl}- piperidin-4-ol

Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la procédure 3a, à partir de 700 mg de chlorhydrate de chlorure de sulfonyl obtenu dans la procédure Ic et de 420 mg de piperidine obtenu au stade 4, on obtient 540 mg d'un composé qui subit une réaction de décarboxylation pour donner 150 mg de sulfonamide attendu. MH+ = 487.1 Point de fusion = 199 ⁰ C IH RMN (DMSO) : .

1.47-1.77 (massif, 4) ; 2.25 (s, 3) ; 2.50 (m, 2) ; 2.75 (m, 2) ; 3.42 (m, 2) ; 4.99 (m,l) ; 6.57 (d,l) ; 7.20 (t,l) ; 7.40 (m,l) ; 7.60 (m,l) ; 7.69 (d,2) ; 7.83 (d,2) ; 7.94 (Is, 3) ; 8.09 (d,l) ; 10.92-11.23 (21s, 2) Procédure 3f : N-2- [4- (3-Aminomethyl-pirrolidine-l- sulfonyl) -phenyl] -N-4- (4-Fluoro-3-methyl-phenyl) - pyrimidine-2, 4-diamine (Racémique)

Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la procédure 3a, à partir de 2 g de chlorhydrate de chlorure de sulfonyle obtenu dans la procédure Ic et de 1.38 g de l'aminé racémique pyrrolidine-3-ylmethyl-carbamic acid benzyl obtenu au stade 4, on obtient 1.8 g d'un composé qui subit une réaction de d' hydrogénolyse pour donner 1.3 g de sulfonamide attendu.

Procédure 3g : N-2- [4- (3-Aminomethyl-pipéridine-l- sulfonyl) -phenyl] -N-4- (4-Fluoro-phenyl) -pyrimidine-2, 4-

diamine (Racémique)

Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la procédure 3a, à partir de 3.5 g de chlorhydrate de chlorure de sulfonyle obtenu dans la procédure la et de 2 g de 3-N-boc -3-méthylaminopipéridine, on obtient 2.65 g d'un composé qui subit une réaction de décarboxylation pour donner 1.9 g de sulfonamide attendu.

MH+ = 457.2

PF = 217-218 ⁰ C Procédure 3h : N-2- [4- (4-Amino-piperidine-l-sulfonyl) - phenyl] -N-4- (3, 4-Difluoro-phenyl) -pyrimidine-2, 4- diamine (Racémique)

Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la procédure 3a, à partir de 5 g de chlorhydrate de chlorure de suifonyl obtenu dans la procédure Ib et de 2.41 g de

4-N-boc -4-aminopipéridine, on obtient 2.9 g d'un composé qui subit une réaction de décarboxylation pour donner 2.9 g de sulfonamide attendu.

MH+ = 443.2

Procédure 4 : préparation des intermédiaires réactionnels de type carboxamides .

Procédure 4a : { 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -phenyl}- (4-methylamino-piperidin-l- yl) -methanone Stade 1 : (l-{ 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -benzoyl}-piperidin-4-yl) -methyl- carbamic acid tert-butyl ester.

On fait réagir à TA, toute la nuit, un mélange contenant

3 g de l'acide obtenu à la procédure 2b, 1.9 g de la 4-N- boc -4-méthylaminopipéridine en présence de 3.9 g de BOP, et de 4.5 mL de DIPEA dans 30 mL de CH2C12. On évapore à

sec, on ajoute une solution 10 % de carbonate de potassium et on extrait par l'acétate d'éthyle. Après lavage par de l'eau et séchage sur Na2SO4 de la phase organique, on filtre puis chromatographie sur une colonne de silice utilisant comme éluant du DCM/MeOH (99/1; v/v) . On obtient 3.85 g de produit attendu. Stade 2 ; { 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -phenyl } - ( 4-methylamino-piperidin-l- yl) -methanone Le produit obtenu à stade 1 est dissout dans 40 mL de

MeOH. On ajoute , à température ambiante, 40 mL de Et20 2 N et on laisse sous agitation pendant 6 heures. Après évaporation à sec, on triture le résidu dans Et2O et la filtration de la suspension génère 3.3 g de chlorhydrate de produit attendu. Le chlorhydrate est dissout dans l'eau, on le basifie par le carbonate de potassium solide. L'extraction de cette phase acqueuse se fait avec de l'acétate d'éthyle contenant un peu de THF. Après lavage et séchage, de la phase organique sur Na2SO4, on évapore à sec et on recristallise dans un mélange DCM- iPr2O pour obtenir 2.25 g de produit attendu. MH+ = 435.2 PF ≈ 195-199 ⁰ C RMN (IH, DMSO) 1.18 (m, 2); 1.80 (dl, 2); 2.23 (d, 3); 2.27 (s, 3); 2.54 (m, 1); 3.02 (t, 2); 3.66-4.34 (si, 2); 6.22 (d, 1); 7.09 (t, 1); 7.27 (d, 2); 7.47 (m, 1); 7.60 (dd, 1); 7.79 (d, 2); 8.04 (d, 1); 9.35 (s, 1); 9.40 (s, 1) .

Procédure 4b ; { 4- [ 4- ( 4-Fluoro phenylamino) pyrimidin-2-ylamino] -phenyl } - ( 3-methylamino- piperidin-1-yl ) -methanone (Racémique )

Stade 1: {4- [4- (4-Fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2- ylarαino] -phenyl}- (3-methylamino-piperidin-l-yl) -methanone

(Racémique)

Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la procédure 4a, à partir de 3.35 g d'acide obtenu dans la procédure 2a et de 2 g de 3-N-boc-3- méthylaminopiperidine, on obtient 3.7 g de composé attendu.

Stade 2 : { 4- [4- (4-Fluorophenylamino) pyrimidin-2- ylamino] -phenyl}- (3-methylamino-piperidin-l-yl) -methanone

(Racémique)

Suivant la réaction de décarboxylation décrite au stade 2 de la procédure 4a, 3.7 g de composé obtenu au stade 1 permettent d'obtenir 2.8 g de carboxamide attendu. MH+ = 421.1

Point de fusion = 110 ⁰ C

IH RMN (DMSO) :

1.18-2.18 (massif, 5) ; 2.28 (s, 3) ; 2.41 (m,l) ; 2.83

(m,l) ; 3.08 (m,l) ; 3.68-4.17 (2m, 2) ; 6.24 (d,l) ; 7.14 (t,2) ; 7.27 (d,2) ; 7.68 (m, 2) ; 7.77 (d,2) ; 8.04 (d,l)

; 9.17 (s,l) ; 9.24 (s,l) .

Procédure 4c : { 4~ [4- (4-Fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -phenyl}- (4-methylamino-piperidin-l-yl) -methanone

Stade 1 : (l-{ 4- [4- (4-Fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -benzoyl} -piperidin-4-yl) -methyl-carbamic acid tert-butyl ester

Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la procédure 4a, à partir de 3.95 g d'acide obtenu dans la procédure 2a et de 2.35 g de 3-N-boc-3- méthylaminopiperidine, on obtient 4.3 g de composé attendu. MH+ = 521.3

Stade 2 ; { 4- [4- (4-Fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2-

ylamino] -phenyl}- (4-methylamino-piperidin-l-yl) -methanone Suivant la réaction de décarboxylation décrite au stade 2 de la procédure 4a, 4.3 g de composé obtenu au stade 1 permettent d'obtenir 2.1 g de carboxamide attendu. Procédure 4d : (4-Methylamino-piperidin-l-yl) -{ 4- [4- (4- trifluoromethyl-phenylamino) -p yrimidin-2-ylamino] -phenyl } -methanone Stade 1: Methyl- (l-{4- [4- (4-trifluoromethyl- phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] -benzoyl} -piperidin-4- yl)-carbamic acid tert-butyl ester

Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la procédure 4a, à partir de 1.5 g d'acide obtenu dans la procédure 2c et de 1.7 g de 4-N-boc-4- méthylaminopiperidine, on obtient 1.75 g de composé attendu.

Stade 2 : (4-Methylamino-piperidin-l-yl) - { 4- [4- (4- trifluoromethyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] - phenyl } -methanone Suivant la réaction de décarboxylation décrite au stade 2 de la procédure 4a, 1.75 g de composé obtenu au stade 1 permettent d'obtenir 248 mg de carboxamide attendu. MH+ = 470.9 Point de fusion = 225-226 ⁰ C

Exemple 1 : {4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) - pγrimidin-2-ylamino] -phenyl } - [4- (methyl-

[1,2,3] thiadiazol-4-γlmethyl-amino) -piperidin-1-yl] - methanone

Dans le THF(IO mL) , on mélange 370 mg d'acide de la

procédure 4a, 95 mg de 1, 2, 3-thiadiazole-4-carboxaldéhyde et on ajoute 310 mg de NaBH (OAc) 3. On agite à température ambiante pendant une nuit, ajoute le CH3OH(5 inL) et chauffe pendant une heure à 60 °C. Après évaporation des solvants, on ajoute de l'eau, basifie par quelques gouttes de soude et extrait par CH2CL2 suivi d'un traitement habituel et d'une chromâtographie sur gel de silice. On élue par CH2C12/CH3OH (98/2; v/v) . On recristallise dans CH2C12-i (Pr) 20 pour obtenir 225 mg MH+ = 533.2

PF = 183-184 ⁰ C

RMN (IH, DMSO)

1.49 (qd, 2); 1.85 (dl, 2); 2.24 (s, 3); 2.24 (s, 3);

2.67 (t, 1); 2.77-3.09 (massif, 2); 3.67-4.77 (massif, 2); 4.16 (s, 2); 6.22 (d, 1); 7.09 (t, 1); 7.30 (d, 2);

7.46 (m, 1); 7.59 (dd, 1); 7.78 (d, 2); 8.03 (d, 1); 9.02 (s, 1); 9.34 (s, 1); 9.38 (s, 1)

Exemple 2 : {4- [4- (4-Fluoro phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -phenyl}-{4- [methyl- (lH-pyrazol-4-ylmethyl) - amino] -piperidin-1-yl}methanone

De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 400 mg de l'acide de la procédure 4c et de lH-pyrazole-4- carboxaldéhyde (100 mg) . On obtient le produit attendu. MH+ = 501.5

PF = 140-145 ⁰ C

RMN (IH, DMSO)

1.44 (m, 2) ; 1.78 (m, 2) ; 2.14 (s, 3) ; 2.59 (m,l) ; 2.86

(Im, 2) ; 3.52( Is, 2) ; 3.65-4.71 (massif ,2) ; 6.23(d,l) ,

7.16 (t,2) ; 7.28 (d,2) ; 7.33-7.63 (massif, 2) ; 7.7 (m, 2) ; 7.81 (d,2) ; 8.04 (m, l) ; 9.39 (2s, 2) ; 12.64 (Is, 1)

Exemple 3 : {4- [4- (4-Fluorophenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -phenyl } - { 4- [methyl- (lH-pyrazol-3-ylmethyl) - amino] -piperidin-l-yl}-methanone

De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 400 mg de l'acide de la procédure 4c et de 100 mg de lH-pyrazole-3- carboxaldehyde . On obtient le produit attendu.

MH+ = 501.3

PF ≈ 165-170 ⁰ C

RMN (IH, DMSO)

1.44 (m, 2) ; 1.78 (m,2) ; 2.14 (s, 3) ; 2.59 (m,l) ; 2.86 (Im, 2) ; 3.91( Is, 2) ; 3.65-4.71 (massif ,2) ; 6.12 (s,l)

; 6.23 (d,l) ; 7.16 (t,2) ; 7.28 (d,2) ; 7.33-7.63 (massif, 1) ; 7.7 (m, 2) ; 7.81 (d,2) ; 8.04 (m, 1) ; 9.39 (2s, 2) ; 12.64 (Is, 1)

Exemple 4 : {4- [4- (4-Fluoro phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -phenyl } - { 4- [methyl- ( lH-pyrazol-4-ylmethyl) -amino] -piperidin-l-yl}methanone

De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 400 mg de l'acide de la procédure 4c et de 100 mg de 3-méthyl-lH- pyrazole-5-carboxaldehyde. On obtient le produit attendu.

MH+ = 515.4 PF = 214-215 °C RMN (IH, DMSO)

1.47 (m, 2) ; 1.82 (m, 2) ; 2.19 (s, 6) ; 2.63 (m,l) ; 2.91 (t,2) ; 3.56( Is, 2) ; 4.11(lm ,2) ; 5.9(s,l) ; 6.24(d,l) ; 7.14 (t,2) ; 7.28 (d,2) ; 7.67 (m, 2) ; 7.7 (m, 2) ; 8.04 (d,l) ; 9.12(s _f l) ; 9.20 (2s, 1) ; 11.97 (Is, 1)

Exemple 5 : [4- (Benzo [1,2 ,5] thiadiazol-5-ylmethyl-methyl- amino) -piperidin-1-yl] -{4- [4- (4-fluoro-phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -phenyl} -methanone

De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 420 mg de l'acide de la procédure 4c et de 164 mg 2,1,3- benzothiadiazole-5-carbaldehyde . On obtient 242 mg de produit attendu. MH+ = 569.1

Point de fusion = 191-192 ⁰ C

Exemple 6 : {4- [4- (4-Fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -phenyl}- [4- (methyl-oxazol-2-ylmethyl-amino) - piperidin-1-y1] -methanone

De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 420 mg de l'acide de la procédure 4c et de 110 mg d'oxazole-2- carbaldehyde, on obtient 380 mg de produit attendu. MH+ = 501.9

Point de fusion = 175-176 ⁰ C

IH RMN (DMSO) : .

1.39 (m, 2) ; 1.79 (dl, 2) ; 2.23 (s, 3) ; 2.62 (m, 1) ;

2.88 (sl, 2) ; 3.77 (s, 2) ; 4.02 (sl, 2) ; 6.22 (d, 1) ;

7.05-7.23 (massif, 3) ; 7.23 (d, 2) ; 7.71 (m, 2) ; 7.78 (d, 2) ; 8.00-8.11 (massif, 2) ; 9.40 (S, 1) ; 9.43 (s, 1) .

Exemple 7: {4- [4- (4-Fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -phenyl}- [3- (methyl-oxazol-2-ylmethyl-amino) - piperidin-1-yl] -methanone (Racémique)

De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 400 mg de l'acide de la procédure 4b et de 100 mg d'oxazole-2- carbaldehyde, on obtient 279 mg de produit attendu. MH4- = 501.9 Point de fusion = 155-157 ⁰ C IH RMN (DMSO) :

1.41 (m,l) ; 1.54 (m,l) ; 1.72 (m,l) ; 1.93 (m,l) ; 2.25 (Is, 3) : 2.51 (m,l) ; 2.92 (Is, 2) ; 3.49-4.75 (massif, 4) ; 6.24 (d,l) ; 7.16 (massif, 2) ; 7.27 (d,2) ; 7.71 (m,2) ; 7.79 (d,2) ; 8.04 (massif, 3) ; 9.38 (s,l) ; 9.42 (s,l)

Exemple 8 : {4- [4- (4-Fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -phenyl}- [3- (methyl-lH-pyrrole-2-ylmethyl-amino) ^• piperidin-1-yl] -methanone (Racémique)

De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 400 mg de l'acide de la procédure 4b et de 100 mg de 1-methyl-lH-

pyrrole-2-carbaldehyde, on obtient 102 mg de produit attendu. MH+ = 513.9

Point de fusion = 148-151 ⁰ C IH RMN (DMSO) :

1.40 (m, 1) ; 1.60 (m, 1) ; 1.74 (m, 1) ; 1.91 (m,l) ; 2.10

(Is, 3) ; 2.54 (m,l) ; 2.59-3.14 (massif, 2) ; 3.23 (s, 3) ; 3.38-4.76 (massif, 4) ; 5.86 (Is, 2) ; 6.23 (d,l) ; 6.63

(s,l) ; 7.16 (t,2) ; 7.23 (m, 2) ; 7.72 (m, 2) ; 7.78 (d,2) ; 8.06 (d,l) ; 9.37 (s,l) ; 9.42 (s,l)

Exemple 9 : { 4- [4- (4-Fluoro-phenγlamino) -pγrimidin-2- ylamino] -phenyl } - [3- (aminothiazol-2-ylinethyl-amino) - piperidin-1-yl] -methanone (Racémique)

De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 340 mg de l'acide de la procédure 4b et de 100 mg de 1-methyl-lH- pyrrole-2-carbaldehyde, on obtient 289 mg de produit attendu

MH+ = 518.0 Point de fusion = 160-165 ⁰ C

IH RMN (DMSO) :

1.18-1.99 (massif, 4) ; 2.18(sl, 3) ; 2.54 (m, 1) ;

2.94(sl, 2) ; 3.86(sl, 2) ; 4.17(sl, 2) ; 6.23(d, 1) ;

7.17(t, 2) ; 7.27(d, 2) ; 7.61-7.89 (massif, 5) ; 8.06(d, 1) ; 9.00(s, 1) ; 9.41(s, 1) ; 9.45(s, 1).

Exemple 10 : {4- [4- (4-Fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -phenyl}-{3- [methyl- (lH-pyrazol-3-ylmethyl) - amino] -piperidin-1-yl} -methanone (Racémique)

De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 340 mg de l'acide de la procédure 4b et de 120 mg de lH-pyrazole-3- carbaldehyde, on obtient 267 mg de produit attendu MH+ = 501.0

Point de fusion = 120-140 ⁰ C IH RMN (DMSO) :

1.39(m, 1) ; 1.53 (m, 1) ; 1.73(sl, 1) ; 1.95(dl,l) ; 2.16(sl, 3) ; 2.48 (m, 1) ; 2.90(Sl, 2) ; 3.61(sl, 2) ; 4.32(sl, 2) ; 6.09(sl, 1) ; 6.23(d, 1) ; 7.16(t, 2) ; 7.26(d, 2) ; 7.51 (si, 1) ; 7.71 (m, 2) ; 7.79(d, 2) ; 8.05(d, 1) ; 9.38(s, 1) ; 9.41(s, 1) .

Exemple 11: N*4*- (4-Fluoro-3-methyl-phenyl) -N*2*- (4-{4- [ (2-methanesulfonyl-ethyl) -methyl-amino] -piperidine-1- suifonyl } -phenyl) -pyrimidine-2 , 4-diamine

A une suspension de 300 mg du composé obtenu à la procédure 3a dans 18 mL d'un mélange MeOH/DMF(v/v ; 5/1), on ajoute 250 mg de TEA puis 100 mg de méthylvinylsulfone . Après agitation à TA pendant 18 heures, concentration à sec, reprise dans DCM, lavage par H2O et séchage, on concentrate à nouveau à sec. On chromatographie (Si02) et élue par DCM/MeOH (v/v ; 94/6) et recristallise dans iPr20 et on obtient 220 mg de produit attendu

MH+ = 577.1

PF = 115 ⁰ C

RMN (IH, DMSO)

1.47 (m, 2) ; 1.69 (m, 2) ; 2.12 (s, 3) ; 2.24 (massif, 5) ;

2.33 (m, 1) ; 2.76 (t,2) ; 2.93 (s, 3) ; 3.17 (t,2) ; 3.60

(Id, 2) ; 6.27 (d,l) ; 7.10 (t,l) ; 7.47 (m,l) ; 7.57 (m, 3)

; 7.97 (d,2) ; 8.07 (d,l) ; 9.41 (s,l) ; 9.69 (s,l)

Exemple 12 : 2- [ (l-{4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl) - methyl-amino] -N,N-dimethyl-acetamide

On agite à température ambiante pendant une nuit dans

CH3CN(10 mL) , un mélange de 400 mg du composé obtenu à la procédure 3a, de 120 mg de 2-chloro N,N-diméthyl acétamide, de 160 mg de KI et de 260 mg de K2CO3. Après extraction de manière habituelle, le résidu est chromatographié sur silice , on élue par CH2Cl2/CH3OH(94/6; v/v) . On recristallise dans CH2C12- i (Pr) 20 pour obtenir 126 mg. MH+ = 556.2 PF = 215-218 ⁰ C RMN (IH, DMSO)

1.45 (qd, 2); 1.71 (dd, 2); 2.12 (s, 3); 2.18 (m, 2); 2.24 (s, 3); 2.38 (m, 1); 2.74 (s, 3); 2.92 (s, 3); 3.15 (s, 2); 3.59 (d, 2); 6.29 (d, 1); 7.11 (t, 1); 7.47 (m, 1); 7.58 (d, 2); 7.58 (m, 1); 7.98 (d, 2); 8.08 (d, 1) ; 9.43 (s, 1) ; 9.72 (s, 1) .

Exemple 13 : 3- [ (l-{4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -benze nesulfonyl} -piperidin-4-yl) -

methyl-amino] -N,N-dimethyl-propiona_mide

A une suspension de 400 mg du composé obtenu à la procédure 3a dans 20 mL d'éthanol, on ajoute la TEA(O.35 mL) puis la N,N-diméthyl-acrylamide (0.1 mL) . On chauffe à

90 ⁰ C pendant 12 heures puis on laisse sous agitation à

TA pendant 48 heures. On évapore à sec, ajoute de

1'AcOEt. Après traitement, on chromatographie (SiO2) et élue par DCM/MeOH(v/v ; 93/7) et recristallise dans

DCM/iPr2O et on obtient 85 mg de produit attendu.

MH+ = 570.3

PF = 201 ⁰ C

IH RMN (DMSO) :

1.42 (qd, 2); 1.69 (dd, 2); 2.10 (s, 3); 2.24 (s, 3);

2.24 (d, 2); 2.29 (m, 1); 2.33 (t, 2); 2.58 (t, 2); 2.75

(s, 3); 2.91 (s, 3); 3.59 (d, 2); 6.29 (d, 1); 7.11 (t,

1); 7.47 (m, 1); 7.58 (d, 2); 7.58 (d, 1); 7.98 (d, 2) ;

8.08 (d, 1); 9.42 (si, 1); 9.70 (si, 1) .

Exemple 14 : l-{4- [4- (4-Fluorophenylamino) -pγrimidin-2- ylamino] -benzoyl} -3-pyridin-3-ylmethyl-piperidine-3- carboxylic acid ethyl ester (Racémique)

Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la procédure 3a, à partir de 3 g d'acide benzolque obtenu dans la procédure 2a et de 2.25 g d'aminé commerciale, on

obtient 2.5 mg de produit attendu MH+ = 605.2

Point de fusion = 119 ⁰ C IH RMN (DMSO) : 1.12(t, 3) ; 1.26-1.85(massif, 4) ; 2.25(dl, 3) ; 2.45 (m, 2) ; 2.66-2.98 (dd, 2) ; 3.17 (dl, 1) ; 3.60(d, 1) ; 4.03 (m, 2) ; 6.29(d, 1) ; 7.12 (t, 1) ; 7.31 (m, 1) ; 7.39- 7.65 (massif, 5) ; 8.00 (d, 2) ; 8.08 (d, 1) ; 8.28 (m, 1) ; 8.43 (m, 1) ; 9.43(s, 1) ; 9.73(s, 1) .

Exemple 15 : l-{4- [4- (4-Fluorophenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -benzoyl} -3-pyridin-3-ylmethyl-piperidine-3- carboxylic acid dimethylam±de (Racémique)

Stade 1 : On dissout 660 mg de KOH dans 5 mL d'eau. On additionne à cette solution 3.5 g d'ester obtenu à l'exemple 14 et 50 mL de MeOH. Après un reflux de 3 heures, le milieu réactionnel est concentré à sec et repris avec de l'eau acidifiée à un pH de 7. On filtre le précipité formé. Stade 2 : L' acide (500 mg) obtenu au stade 1 est mis en réaction avec 187 mg de EDC, 138 mg de HOBT, 150 mg de chlorhydrate de dimethyl-amine et 230 mg de DIPEA. Après 18 heures de réaction, on concentre le milieu réactionnel sous vide, on reprend avec du DCM, lave à l'eau, sèche et concentre sous vide. Le brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice et élue par un mélange DCM-MeOH (v/v, 98/2) . On obtient 290 mg de caboxamide attendu.

MH+ = 590 . 2

Point de fusion = 146 ⁰ C IH RMN (DMSO) :

1.53-1.85 (massif, 4) ; 2.56-3.28 (massif, 12) ; 6.30(d, 1) ; 7.19 (t, 2) ; 7.29 (m, 1) ; 7.50 (m, 1) ; 7.60 (d, 2) ; 7.71 (m, 2) ; 8.01(d, 2) ; 8.10 (d, 1) ; 8.32 (dl, 1) ; 8.43 (ddl, 1) ; 9.51(s, 1) ; 9.74(S, 1) .

Exemple 16 : l-{4- [4- (4-Fluorophenγlamino) -pyrimidin-2- ylamino] -benzoyl} -3-pyridin-3-ylmethyl-piperidine-3- carboxylic acid methylamide (Racémique)

Suivant le mode opératoire décrit au stade 2 de l'exemple

15, à partir de 500 mg de l'acide obtenu au stade 1 de l'exemple 15 et de 120 mg de chlorhydrate de monomethylamine, on obtient 255 mg de carboxamide attendu.

MH+ = 576.2

Point de fusion = 150 ⁰ C

IH RMN (DMSO) : 1.3-1.82 (massif, 4) ; 2.5 (s, 3) ; 2.58-3.13 (massif, 6) ;

6.25 (d,l) ; 7.13 (t,2) ; 7.26 (m,l) ; 7.40 (m,l) ; 7.54 (d*,3) ; 7.66(m,2) ; 7.96 (d,2) ; 8.04(d,l) ; 8.22(d,l) ;

8.38 (m,l) ; 9.47 (s,l) ; 9.68 (s,l)

Exemple 17 : l-{4- [4- (4-Fluorophenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -benzoyl}-3-pyridin-3-ylmethyl piperidine-3- carboxylicacid (2-dimethylamino-ethyl) -amide (Racémique)

Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 16, à partir de 500 mg de l'acide obtenu au stade 1 de l'exemple 15 et de 118 mg de N,N~dimethylamino- ethylamine, on obtient 220 mg de carboxamide attendu. MH+ = 633.4

Point de fusion = 122 ⁰ C IH RMN (DMSO) :

1.22-1.82 ( massif, 4) ; 2.08 (s, 6) ; 2.18 (t,2) ; 2.58- 3.18 ( massif, 8) ; 6.25 (d,l) ; 7.15 (t,2) ; 7.25 (m,l) . 7.52 (2m,4) ; 7.66 (m, 2) ; 7.95 (d,2) ; 8.04 ( d,l) ; 8.29 ( d,l) ; 8.37 ( d,l) ; 9.48 (s,l) ; 9.69 (s,l)

Exemple 18 : N*4*- (4-Fluoro-phenyl) -N*2*- [4- (3-{ [ (1- methyl-lH-pyrrol-2-ylmethyl) -amino] ~methyl}-piperidine-l- suifonyl) -phenyl] -pyrimidine-2 , 4-diamine (Racémique)

De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 400 mg du composé de la procédure 3b et de 102 mg de 1-methyl-lH- pyrrole-2-carbaldehyde, on obtient 202 mg de produit attendu

MH+ = 550.1

Point de fusion ≈ 184.2 ⁰ C

IH RMN (DMSO) :

0.80 (m,l) ; 1.18-1.97 (massif, β) ; 1.98-2.41 ;

(massif, 3) ; 3.35-3.71 (massif, 7) ; 5.80 (d,2) ; 6.25

(d,l) ; 6.57 (t,l) ; 7.14 (t,2) ; 7.52 (d,2) ; 7.67 (m, 2) ; 7.95 (d,2) ; 8.05 (d,l) ; 9.47 (s,l) ; 9.67 (s,l)

Exemple 19 : N*4*- (4-Fluoro-phenyl) -N*2*- [4- (3-{ [ (5- methyl-isoxazol-3-ylmethyl) -amino] -methyl}-piperidine-l- sulfonyl) -phenyl] -pyrimidine-2 , 4-diamine (Racémique)

De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 500 mg du composé de la procédure 3b et de 140 mg de 5-methyl- isoxazole-3-carbaldehyde, on obtient 443 mg de produit attendu MH+ = 552.2 Point de fusion = 95 ⁰ C IH RMN (DMSO) : .

0.79 (m,l) ; 1.22-1.71 (massif, 4) ; 1.83 (t,l) ; 1.99- 2.39 (massif, 7) ;3.41 (d,l) ; 3.58 (massif, 3) ; 6.13 (s,l) ; 6.24 (d,l) ; 7.13 (t,2) ; 7.53 (d,2) ; 7.66 (m, 2) ; 7.94 (d,2) ; 8.05 (d,l) ; 9.46 (s,l) ; 9.65 (s, H

Exemple 20 : N*4*- (4-Fluoro-phenyl) -N*2*- [4- (3-

{ [ (thiophen-2-ylmethyl) -amino] -methyl}-piperidine-l- sulfonyl) -phenyl] -pyrimidine-2 , 4-diamine (Racémique)

De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 500 mg du composé de la procédure 3b et de 138 mg de 1-methyl-lH- pyrrole-2-carbaldéhyde, on obtient 200 mg de produit attendu

MH+ = 553.2

Point de fusion = 98.8 ⁰ C IH RMN (DMSO) :

0.77 (m,l) ; 1.10-1.94 (massif, 5) ; 1.95-2.41 (massif, 4) ; 3.41 (d,l) ; 3.63 (d,l) ; 3.79 (s, 2) ; 6.25 (d,l) ;

6.89 (massif, 2) ; 7.13 (t,2) ; 7.31 (m,l) ; 7.53 (d,2) ; 7.66 (m, 2) ; 7.94 (d,2) ;8.04 (d,l) ; 9.47 (s,l) ; 9.67 (s,l)

Exemple 21 : N*4*- (4-Fluoro-phenyl) -N*2*- (4-{3- [ (2- methanesulfonyl-ethylamino) -methyl] -piperidine-1- sulfonyl } -phenyl) -pyrimidine-2 , 4-diamine (Racémique)

Suivant la réaction d'addition décrite à l'exemple 11, à partir de 300 mg de du composé de la procédure 3b et de 62 mg de vinyl-methylsulfone, on obtient 294 mg de produit attendu. MH+ = 563.1 Point de fusion = 184.2 ⁰ C

IH RMN (DMSO) :

0.86 (m,l) ; 1.30-1.78 (massif, 4) ; 1.94 (2m, 2) ; 2.09- 2.45 (massif, 3) ; 1.91 (m,2) ; 3 (s, 3) ; 3.19 (t,2) ; 3.47 (d,l) ; 3.6 (d,l) ; 6.30 (d,l) ; 7.21 (t,2) ; 7.58 (d,2) ; 7.72 (m, 2) ; 7.99 (d,2) ; 8.10 (d,l) ; 9.51 (s,l) ; 9.71 (s,l)

Exemple 22 : 4-Dimethylaminomethyl-l-{4- [4- (4-fluoro-3- methyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] - benzenesulfonyl} -piperidin-4-ol

Suivant la réaction d' additon décrite à l'exemple 11, à partir de 290 mg de composé de la procédure 3e et de 82 mg de vinyl-methylsulfone, on obtient 130 mg de produit attendu. MH+ = 593.1

Point de fusion = 233 ⁰ C

IH RMN (DMSO) :

0.65 (m, 4) ; 2.24(d, 3) ; 2.55(m, 2) ; 2.93(sl, 2) ;

3.04(s, 3) ; 3.21-3.67 (massif, 6) ; 5.11(sl, 1) ; 6.31(d, 1) ; 7.11 (t, 1) ; 7.47 (m, 1) ; 7.53-7.66 (massif, 3) ;

8.01(d, 2) ; 8.08(d, 1) ; 8.75(sl, 2) ; 9.51(s, 1) ;

9.76(s, 1) .

Exemple 23 : l-{4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyl}-4-imidazol-l- ylmethyl-piperidin-4-ol

Stade 1 : A une solution contenant 290 mg d'imidazole dans 5 mL de DMSO, on ajoute 1.2 équivalent d'hydrure de sodium. Après 20 minutes d'agitation à TA, on additionne 700 mg d' epoxyde obtenu au stade 1 de la procédure 3e et on laisse sous agitation pendant 18 heures à TA. On reprend avec l'eau, extrait au DCM, sèche sur Na2So4 et concentre. On obtient, par trituration 540 mg d'alcool attendu. Stade 2 : Suivant une réaction d' hydrogenolyse décrite au stade 4 de la procédure 3e, à partir de 540 mg d'alcool obtenu au stade 1, on obtient 280 mg de piperidine attendu. Stade 3 : Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la procédure 3a, à partir de 600 mg de chlorhydrate de chlorure de sulfonyl et de 280 mg de piperidine obtenu au stade 2, on obtient 330 mg de sulfonamide attendu.

MH+ = 538.2

Point de fusion = 220 °C IH RMN (DMSO) : .

1.35 (d,2) ; 1.56 (m, 2) ; 2.24 (s, 3) ; 2.41 (t,2) ; 3.4 (d,2) ; 3.88 (s, 2) ; 4.66 (s,l) ; 6.28 (d,l) ; 6.84 (s,l) ; 7.06 (s,l) ; 7.10 (t,l) ; 7.46 (m,l) ; 7.49 (s,l) ; 7.52-7.61 (massif, 3) ; 7.97 (d,2) ; 8.07(d,l) ; 9.42 (s,l) ; 9.17 (s,l)

Exemple 24 : N*4*- (4~Fluoro-3-methyl phenyl) -N*2*- (4- { 3- t (2-methanesulf onyl-ethylamino) -methyl] -pyrrolidine-1- sulf onyl } -phenyl) -pyrimidine-2 , 4-diamine (Racémique)

Suivant la réaction d' additon décrite à l'exemple 11, à partir de 400 mg de du composé de la procédure 3f et de

140 mg de vinyl-methylsulfone, on obtient 260 mg de produit attendu.

MH+ = 563.2

Point de fusion = 154 ⁰ C

Exemple 25 : N*4*- (4-Fluoro-3-methyl-phenyl) -N*2*- [4- (3- { [ (l-methyl-lH-pyrrol-2-ylmethγl) -amino] -methyl}- pyrrolidine-1-sulfonyl) -phenyl] -pyrimidine-2 , 4-diamine (Racémique)

De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 300 mg du composé de la procédure 3f et de 83 mg de 1-methyl-lH- pyrrole-2-carbaldéhyde, on obtient 100 mg de produit attendu

MH+ = 550.0

Point de fusion = 93 ⁰ C

IH RMN (DMSO) :

1.39 ( m, 1) ; 1.80 (m, 1) ; 2.10 (m,l) ; 2.16-2.38 ( massif, 5) ; 2.76-3.34 (massif, 4) ; 3.49(s, 2) ; 3.51(s,

3) ; 5.79 (massif, 2) ; 6.28 (d,l) ; 6,57 (s, 1) ; 7.11 (t,

1) ; 7.46 (m, 1) ; 7.58 (d, 1) ; 7.63 (d, 2) ; 7.98 (d,

2) ; 8.07 ( d, 1) ; 9.41 (s,l) ; 9.69 (s,l) .

Exemple 26 : {4- [4- (4-Fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -phenyl}- [3- (5-methyl-isoxazol-3-ylinethyl - amino) -piperidin-1-yl] -methanone (Racémique)

De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 340 mg de l'acide de la procédure 4g et de 100 mg de 5-methyl- isoxazole-3-carbaldehyde, on obtient 360 mg de produit attendu

MH+ = 516.0

Point de fusion = 190-191 ⁰ C

IH RMN (DMSO) : 1.43 (m, 1) ; 1.56 (m, 1) ; 1.75 (m, 1) ; 1.95 (dl,l) ;

2.23(s, 3) ; 2.37(s, 3) ; 2.54 (m, 1) ; 2.94 (m, 2) ;

3.63(sl, 2) ; 3.94(sl, 1) ; 4.13(sl, 1) ; 6.06(s, 1) ;

6.24(d, 1) ; 7.12(t, 2) ; 7.26(d, 2) ; 7.66 (m, 2) ;

7.77(d, 2) ; 8.03(d, 1) ; 9.06(s, 1) ; 9.16(s, 1).

Exemple 27 : N*4*- (4-Fluoro-phenyl) -N*2*- (4-{3- [ (2- methanesulfonyl-ethyl) -methyl-amino] -piperidine-1- sulf onyl } -phenyl) -pyrimidine-2 , 4-diamine

Suivant la réaction d'additon décrite à l'exemple 11, à partir de 400 mg de du composé de la procédure 3g et de 140 mg de vinyl-methylsulfone, on obtient 360 mg de

composé attendu.

MH+ = 563.1

PF = 103 ⁰ C

RMN (IH, DMSO) 1.25 (t,6) ; 1.65 (m,2) ; 2.09 (m, 2) ; 2.14-2.37 (massif, 4) ; 2.86-3.24 (2m, 3) ; 3.74 (d,2) ; 4.02 (m, 4) 6.54 (d,l) ; 7.26 (t,2) ; 7.63 (m, 2) ; 7.68 (d,2) ;

7.81 (d,2) ; 8.09 (d,l) ; 9.33 (Is, 2) ; 10.74-11.13 (21s, 2)

Exemple 28 : N*4*- (4-Fluoro-phenyl) -N*2*-{4- [4- (2- methanesulfonyl-ethylamino) -piperidine-1-sulfonyl] - phenyl } -pyrimidine-2 , 4-diamine

Suivant la réaction d'addition décrite à l'exemple 11, à partir de 800 mg de du composé de la procédure 3h et de

190 mg de vinyl-methylsulfone, on obtient 340 mg de composé attendu.

MH+ = 549.2

PF = 157 ⁰ C RMN (IH, DMSO)

1.24 (m, 2) ; 1.76 (m,2) ; 2.38 (massif, 3) ; 2.79 (t,2) ;

2.85 (s, 3) ; 3.08(m,2) ; 3.33 (m,2) ; 6.25 (d,l) ; 7.13

(t,2) ; 7.53 (d,2) ; 7.66 (m,2) ; 7.92 (d,2) ; 8.03 (d,l)

; 9.45 (s,l) ; 9.66(s,l) .

Exemple 29 : [3- (l-{4- [4- (3,4-Difluoro-phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyl }piperidin-4-ylamino- methyl) -ethyl] -phosphonic acid diethyl ester

Stade 1 : [2- (l-Benzyl-piperidin-4-ylamino) -ethyl] - phosphonic acid diethyl ester

On porte à reflux dans EtOH (50 mL) , un mélange de 4- amino-1-benzyl piperidine(5 g), de (2-bromo-éthyl) - phosphonic acid diethyl ester (7 g) . Après 18 heures d'agitation à TA, on filtre le solide et concentre, on chromatographie(A1203) et élue par DCM/MeOH(v/v ; 85/15) et on obtient 6.2 g de produit attendu Stade 2 : {2- [ (l-Benzyl-piperidin-4-yl) -methyl-amino] - ethyl} -phosphonic acid diethyl ester

A un mélange de composé (2 g) obtenu au stade 1, de formaldehyde (0.6 mL, 37 % solution acqueuse) dans DCM (70 mL) , on additionne NaBH(OAC)3 (1.6 g) .Après une heure d'agitation et traitement avec une solution de Na2CO3, extraction au DCM, séchage et concentration, on obtient

1.9 g de produit attendu.

Stade 3 : [2- (Methyl-piperidin-4-yl-amino) -ethyl] - phosphonic acid diethyl ester Par une réaction d'hydrogénolyse sur 1.9 g du composé obtenu au stade 2, on obtient 1.2 g de dérivé 1-H- pipéridine.

Stade 4 : [3- (l-{ 4- [4- (3, 4-Difluoro-phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyl }piperidin-4~ylamino- methyl) -ethyl] -phosphonic acid diethyl ester

Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de l'exemple 30, 500 mg de dérivé difluoré de la procédure 2b et 420 mg de composé obtenu au stade 3 permettent d'obtenir 380 mg du compé attendu.

MH+ = 639 PF = 164 ⁰ C RMN (IH, DMSO)

1.07-1.32 (massif, 8) ; 1.52 (q, 2) ; 1.71-2.02 (massif , 4) ; 2.41 (m, 2) ; 2.64 (s, 3) ; 2.80 (d, 2) ; 3.60 (m, 1) ;

3.95 (q, 4) ; 6.28 (d, 1) ; 7.17 (t, 2) ; 7.55-7.79 (massif , 4) ; 7.95 (d, 2) ; 8.08 (d, 1) ; 9.48 (s, 1) 9.67 (s, 1) .

Exemple 30 : [2- (l-{4- [4- (3,4-Dif luoro-phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -benzenesul£onyl}-piperidin-4- ylamino) -ethyl] -phosphonic acid diethyl ester

Stade 1 : {2- [ (l-Benzyl-piperidin-4-yl) -tert- butoxycarbonyl-amino] -ethyl } -phosphonic acid diethyl ester A une solution de 3.4 g de piperidine obtenu au stade 1 de l'exemple 29 dans CH3CN (20 mL) , on ajoute goutte à goutte 2 g de BOC2O dissout dans CH3CN(16 mL) et on agite 18 heures à TA. On concentre à sec et on chromatographie(A1203) et élue par DCM/AcOEt (v/v ; 1/1) et on obtient 3 g de produit attendu

Stade 2 : [2- (tert-Butoxycarbonyl-piperidin-4-yl-amino) - ethyl] -phosphonic acid diethyl ester

On porte à reflux dans EtOH (25 mL) , un mélange de composé obtenu au stade 1(3 g) et d'hydroxyde de palladium sur charbon. Après 2h30 de reflux, on filtre et on concentre pour obtenir 2.2 g de composé attendu. Stade 3 : [2- (l-{ 4- [4- (3, 4-Difluoro-phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyl } -piperidin-4- ylamino) -ethyl] -phosphonic acid diethyl ester

Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de l'exemple 2, 800 mg de dérivé difluoré de la procédure 2b et 880 mg de composé obtenu au stade 2 permettent d'obtenir 1.3 g d'un composé intermédiaire qui subit une réaction de décarboxylation pour donné 1 g du composé attendu. MH+ = 625.0 PF = 149 ⁰ C RMN (IH, DMSO)

1.25 (t,6) ; 1.65 (m, 2) ; 2.09 (m, 2) ; 2.14-2.39 (massif, 4) ; 2.91-3.21 (2m, 3) ; 3.74 (m, 2) ; 4.05 (m, 4) ; 6.53 (d,l) ; 7.35 (m,l) ; 7.44 (m,l) ; 7.71 (d,2) ; 7.87 (d,2) ;7.99 (ml) ; 8.13 (d,l) ; 9.26 (Is, 2) ; 10.75 (Is, 2)

Exemple 31 : [2- (l-{4- [4- (4-Fluoro-phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyl}-piperidin-4- ylamino) -ethyl] -phosphonic acid diethyl ester

Suivant le mode opératoire décrits aux stades 1 et 2 de l'exemple 32, on obtient à partir de 800 mg de dérivé fluoré de la procédure 2a et de 920 mg de l'aminé correspondant, 1 g de composé final attendu

MH+ = 607.1

PF = 195 ⁰ C

RMN (IH, DMSO) 1.25 (t,6) ; 1.65 (m, 2) ; 2.09 (m, 2) ; 2.14-2.37

(massif, 4) ; 2.86-3.24 (2m, 3) ; 3.74 (d,2) ; 4.02 (m, 4)

6.54(d,l) ; 7.26 (t,2) ; 7.63 (m, 2) ; 7.68 (d,2) ; 7.81 (d,2) ; 8.09 (d,l) ; 9.33 (Is, 2) ; 10.74-11.13 (21s, 2)

Exemple 32 : (l-{4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) -

pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl) - (3- fluoro-pyridin-4-yl) -methanol

Stade 1 : (3-Fluoro-pyridin-4-yl) -piperidin-4-yl-methanol Suivant le brevet (WO/2005/059107 ), à une solution à froid (-90 ⁰ C) de 1.82 g de 3-fluoropyridine dans 50 mL de THF, on additionne 12 mL de LDA(I.8 M) . La solution est agitée sous azote pendant 30 minutes en maintenant la même tempoérature. Une solution de 2 g de 4- carboxaldehyde-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester dans 22 mL de THF est ajoutée lentement en maintenant la température en dessous de -70 ⁰ C. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 30 minutes. On laisse la température remonter à -20 ⁰ C en 1 heure. 40 mL d'une solution saturée de NH4C1 sont additionnés lentement. Après décantation, la phase organique est lavée par une solution de Na2CO3 10 % , puis par une solution saturée de NaCl et séchée sur MgSO4, filtré et concentré sous vide. Après chromatographie sur silice, on ontient 1.82 g d'un intermédiaire qui subit une réaction de décarboxylation pour donner 510 mg de dérivé 1-H-pipéridine. Stade 2 : (l-{ 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl) - (3- fluoro-pyridin-4-yl) -methanol

Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la procédure 3a, à partir de 600 mg de dérivé fluoré de la procédure 2c et de 407 mg de composé obtenu au stade 1, on obtient, après traitement habituel et chromatographie sur silice, DCH/MeOH (98/2; v/v) , on recristallise dans

DCM-iPr2O, 500 mg de produit attendu sous forme d'un mélange de deux isomères.

MH+ = 570.2

PF = 142 ⁰ C RMN (IH, DMSO)

1.26 (m, 1); 1.28-1.43 (massif, 2); 1.50 (massif, 1) ;

1.70 (d, 1); 2.10 (td, 2); 2.23 (s, 3); 3.62 (t, 2); 4.62 (t, 1); 5.63 (d, 1); 6.28 (d, 1); 7.10 (t, 1); 7.39-7.49 (m, 2); 7.53 (d, 2); 7.57 (dd, 1); 7.95 (d, 2); 8.07 (d, 1); 8.34 (d, 1); 8.45 (s, 1); 9.42 (s, 1); 9.69 (s, 1) .

Exemple 33 : (énantiomère 1): (l-{4- [4- (4-Fluoro-3- methyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] - benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl) - (3-fluoro-pyridin-4-yl) - methanol

La séparation des deux énantiomères l'exemple 32 se fait par chromatographie chirale (détection: UV 254 nm; phase stationnaire: chiralpakAD-lOμm 250x4.6mm; phase mobile: 60%EtOH-40%Heptane; débit: 1 mL/min) . Au cours de cette séparation, 99.8 mg du premier énantiomère sont obtenus. Tr = 8.47 min MH+ = 570.2

Exemple 34 : (énantiomère 2) : (l-{4- [4- (4-Fluoro-3- methyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] - benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl) - (3-fluoro-pyridin-4-yl) - methanol

Au cours de l'étape de chromatographie chirale décrite à l'exemple 33, 92.2 mg du deuxième énantiomère sont obtenus .

Tr = 12.26 min.

MH+ = 570.2

Exemple 35: 1- (l-{4- [4- (4-Fluoro-3-methγl-phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl) -2- (3-methyl-pyridin-2-yl) -ethanol (racémique)

Stade 1 : 2- (3-Methyl-pyridin-2-yl) -l-piperidin-4-yl- ethanol

Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de l ' exemple 32, 2 g de 2, 3-dimethyl-pyridine et 2 g de 4- carboxaldehyde-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, on obtient 650 mg de dérivé 1-H-pipéridine attendu.

Stade 2 : 1- (l-{ 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl) -2- (3-methyl-pyridin-2-yl) -ethanol (racémique) Suivant le mode opératoire décrit au stade 2 de l'exemple 32, à partir de 350 mg de dérivé fluoré de la procédure 2c et de 200 mg de pipéridine obtenu au stade 1, on obtient 200 mg de produit attendu sous forme d'un mélange de deux isomères. MH+ = 577.2 PF = 205-207 ⁰ C

IH RMN (DMSO) :

1.25 (m, 1) ; 1.30 (massif, 2) ; 1.56 (m, 1) ; 1.67 (d, 1) ; 2.16 (m, 1) ; 2.23 (s, 3) ; 2.70 (s, 3) ; 3.61 (t, 2) ; 4.32 (t, 1) ; 5.45 (d, 1) ; 6.27 (d, 2) ; 7.08 (t, 1) ; 7.27 (d, 2) ; 7.45 (m, 1) ; 7.52 (d, 2) ; 7.58 (m, 1) ; 7.96 (d, 2) ; 8.02 (d, 1) ; 8.44 (d, 2) ; 9.47 (s, 1) ; 9.62 (s, 1) .

Exemple 36 : (l-{4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl) - pyridin-4-yl-methanol (racémique)

Stade 1 : Piperidin-4-yl-pyridin-4-yl-methanol

Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de l'exemple 32, 2 g de 3-bromopyridine et 2 g de 4-carboxaldehyde- piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, on obtient 650 mg d'un produit qui subit une hydrogénolyse à 3 bar (WO/2005/059107) pour éliminer le brome et une décarboxylation pour donner 220 mg dérivé l-JJ-pipéridine attendu. Stade 2 : (l-{ 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl) - pyridin-4-yl-methanol racémique

Suivant le mode opératoire décrit au stade 2 de l'exemple 32, à partir de 355 mg de dérivé fluoré de la procédure 2c et de 174 mg de pipéridine obtenu au stade 1, on obtient 200 mg de produit attendu sous forme d'un mélange de deux isomères. MH+ = 549.4 PF = 162 ⁰ C IH RMN (DMSO) :

1.27 (m, 1) ; 1.35 (massif, 2) ; 1.46 (m, 1) ; 1.65 (d, 1) ;

2.06 (m, 1) ; 2.23 (s, 3) ; 3.61 (t, 2) ; 4.32 (t, 1) ; 5.45

(d, 1) ; 6.27 (d, 2) ; 7.09 (t, 1) ; 7.25 (d, 2) ; 7.45 (m,

1) ; 7.52 (d, 2) ; 7.57 (m, 1) ; 7.94 (d, 2) ; 8.06 (d, 1) ;

8.46 (d, 2) ; 9.41 (s, 1) ; 9.68 (s, 1) .

Exemple 37 : (l-{4- [4- (4-Fluoro-phenγlamino) -pyrimidin-2- ylamino] -benzenest.lfonyl}-piperidin-4-yl) - (3-fluoro- pyridin-4-yl) -methanol (racémique)

Suivant le mode opératoire décrit au stade 2 de l'exemple 32, à partir de 400 mg de dérivé fluoré de la procédure 2a et de 270 mg de pipéridine obtenu au stade 1 de l'exemple 32, on obtient 115 mg de produit attendu sous forme d'un mélange de deux isomères MH+ = 553.2 PF = 140 ⁰ C RMN (IH, DMSO)

1.18-1.43 (massif, 3); 1.49 (m, 1); 1.70 (d, 1); 2.10 (t, 2); 3.62 (t, 2); 4.62 (t, 1); 5.63 (d, 1); 6.29 (d, 1) ; 7.17 (t, 2); 7.44 (t, 1); 7.55 (d, 2); 7.70 (dd, 2);.7.96 (d, 2); 8.09 (d, 1); 8.40 (d, 1); 8.46 (d, 1); 9.50 (s, 1); 9.71 (s, 1) .

Exemple 38 : 1- (l-{4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl) -2- (4-methyl-pyridin-2-yl) -ethanol (racémique)

Stade 1 : 2- (4-Methyl-pyridin-2-yl) -l-piperidin-4-yl- ethanol

Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de l'exemple

32, 2 g de 2, 4-dimethyl-pyridine et 2 g de 4- carboxaldehyde-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, on obtient 680 mg de dérivé 1-H-pipéridine attendu.

Stade 2 : 1- (l-{ 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyl }-piperidin-4-yl) -2- (3-methyl-pyridin-2-yl) -ethanol (racémique)

Suivant le mode opératoire décrit au stade 2 de l'exemple

32, à partir de 500 mg de dérivé fluoré de la procédure

2c et de 300 mg de pipéridine obtenu au stade 1, on obtient 270 mg de produit attendu sous forme d'un mélange de deux isomères.

MH+ = 563.1

PF = 103.2-104.5 ⁰ C

RMN (IH, DMSO)

IH RMN (DMSO) : 1.23 (m, 1); 1.28 (massif, 2); 1.50 (m, 1); 1.70 (d, 1) ;

2.12 (m, 1); 2.29 (s, 3); 2.68 (s, 3); 3.63 (t, 2); 4.30 (t, 1); 5.39 (d, 1); 6.20 (d, 2); 7.13 (t, 1); 7.24 (d,

2); 7.40 (m, 1); 7.58 (d, 2); 7.63 (m, 1); 7.98 (d, 2);

8.08 (d, 1); 8.40 (d, 2); 9.49 (s, 1); 9.67 (s, 1) .

Exemple 39: {4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) - pyrimidin-2-γlamino] -phenyl}- (piperidin-4-yl) - (3-fluoro- pγridin-4-yl) -methanol) -methanone (racémique)

Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la

procédure 4a, à partir de 320 mg d'acide obtenu dans la procédure 2c et de la pipéridine obtenu au stade 1 de l'exemple 32, on obtient 290 mg de produit attendu sous forme d'un mélange de deux isomères. MH+ = 531.2

PF = 115 ⁰ C (formation d'une mousse) RMN (IH, DMSO)

1.08-1.98 (massif, 5); 2.23(d, 3); 2.80(sl, 2); 4.70(t, 1); 5.65(d, 1); β.22(d, 1) ; 7.09(s, 1); 7.26(d, 2); 7.37-7.66(massif, 3); 7.81(d, 2); 8.04(d, 1); 8.44(d, 1); 8.50(d, 1); 9.33(s, 1); 9.38(s, 1).

Exemple 40 : [ 4-R- (Amino-phenyl-methyl) -piperidin-1-yl] - { 4- [4- (4-fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] - phenyl } -methanone

Une solution contenant 220 mg d'aminé commerciale phenyl- piperidin-4-R-yl-methylamine dans 20 mL d'un mélange DCM/DMF(v/v ; 1/1), on additionne à température ambiante dans l'ordre la DIPEA(I.5 mL) , le BOP (360 mg) , puis, par petite portion en 30 minutes, 300 mg d'acide obtenu dans la procédure 2a. On agite pendant la nuit. On évapore à sec, ajoute de l'eau carbonatée (K2CO3) et on extrait par AcOEt. Après traitement, on chromatographie (SiO2) et élue par DCM/MeOH (v/v ; 94/6) et recristallise dans DCM/iPr2O. MH+ = 497.2 PF = 130-185 ⁰ C [Q]D = + 40 (c = 0.15, MeOH) RMN (IH, DMSO)

1.07-1.41 (massif, 3) ; 1.74 (m, 1) ; 1.88 (d, 2) ; 2.41 (sl, 1) ; 2.82 (m, 2) ; 3.68 (d, 1) ; 4.09 (dl, 2) ; 6.23 (d, 1) ; 7.13 (t, 2) ; 7.17-7.38 (massif , 7) ; 7.66 (m, 2) ; 7.76(d, 2) ; 8.03 (d, 1) ; 9.11 (s, 1) ; 9.20 (s, 1) .

Exemple 41 : [4-S- (Amino-phenyl-methyl) -piperidin-1-yl] - {4- [4- (4-fluoro-phenγlamino) -pyrimidin-2-ylamino] - phenyl } -methanone

N

Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 40, à partir de l'aminé de configuration S et de l'acide obtenu dans la procédure 2a, on obtient le produit attendu.

MH+ = 497.2

PF = 130-185 ⁰ C

[D]D = - 34 (c = 0.117, MeOH) RMN (IH, DMSO)

1.07-1.41(massif, 3) ; 1.75(m, 1) ; 1.88(d, 1) ; 2.82 (m,

2) ; 3.68(d, 1) ; 4.09(dl, 2) ; 6.23(d, 1) ; 7.13(t, 2)

; 7.17-7.38 (massif, 7) ; 7.66 (m, 2) ; 7.76 (d, 2) ;

8.03(d, 1) ; 9.11(s, 1) ; 9.20(s, 1) .

Exemple 42 : N*4*- (4-Fluoro-3-methyl-phenyl) -N*2*-{4- [3- (pyridin-3-yloxy) -piperidine-1-sulfonyl] -phenyl}- pyrimidine-2 , 4-diamine racémique

A une suspension de 800 mg de dichlorhydrate de 3- pyridyl-oxy-piperidine racémique (obtenu suivant la synthèse décrite dans J. Med. Chem. 43, 11, 2000, 2217-

2226) dans 20 mL de DCM, on ajoute la DIPEA(I mL) puis le

chlorure de sulfonyle obtenu dans la procédure Ic(I.4 g), on agite pendant une nuit. On évapore à sec, ajoute de l'eau carbonatée (K2CO3) et extrait par AcOEt. Après traitement, on chromatographie (SiO2) et élue par DCM/MeOH(v/v ; 97/3) et recristallise dans DCM/iPr2O pour obtenir le produit attendu. MH+ = 535.1 PF = 113°C RMN (IH, DMSO) 1.42- 1.96 (massif, 4) ; 2.24(s, 3) ; 2.76-3.01 (massif, 3) ; 3.24(d, 2) ; 4.61 (m, 1) ; 6.29(d, 1) ; 7.10(t, 1) ; 7.29-7.65 (massif, 6) ; 7.98 (d, 2) ; 8.07(d, 1) ; 8.19(d, 1) ; 8.30(d, 1) ; 9.42(sl, 1) ; 9.71(sl, 1) .

Exemple 43 : {4-R- [Amino- (4-fluoro-phenyl) -methyl] - piperidin-l-yl}-{4- [4- (4-fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -phenyl} -methanone

Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 40, à partir de l'aminé R et de l'acide obtenu dans la procédure 2a, on obtient le produit attendu.

MH+ = 515.2

PF = 184-185 ⁰ C

[D]D = + 49 (c = 0.103, MeOH)

RMN (IH, DMSO) 0.98-1.38 (massif, 3) ; 1.64 (m, 1) ; 1.87 (si, 3) ;

2.77(sl, 2) ; 3.60(d, 1) ; 3.63-4.81 (massif, 2) ; 6.22(d,

1) ; 7.03-7.20(massif, 4) ; 7.24(d, 2) ; 7.34 (m, 2) ;

7.70(m, 2) ; 7.77(d, 2) ; 8.04(d, 1) ; 9.38(3, 1) ;

9.42(s, 1) .

Exemple 44 : { 4-S- [Amino- (4-fluoro-phenyl) -methyl] - piperidin-l-yl} - { 4~ [4- (4-fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -phenyl } -methanone

Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 40, à partir de l'aminé S et de l'acide obtenu dans la procédure 2a, on obtient le produit attendu. MH+ = 515 PF = 182-184 ⁰ C [D]D = - 47 (c = 0.127, MeOH) RMN (IH, DMSO)

0.99-2.15 (massif, 7) ; 2.72 (large multiplet, 2) ; 3.54 (multiplet,!) ; 3.61-4.97 (large signal, 2) ; 6.18 (d,l) ; 6.97-7.41 (massif, 8) ; 7.57-7.82 (massif, 4 ) ; 7.99 (d,l) ; 9.28-9.43 (2s, 2)

Exemple 45 : (l-{4- [4- (4-Fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -benzenesulfonyl } -3-pyridin-3-ylmethyl-piperidin- 3-yl) -methanol (Racémique)

A une suspension de 30 mg LiAlH4 dans 20 mL de THF, on ajoute goutte à goutte une solution de 500 mg de composé obtenu à l'exemple 14 dans 10 mL de THF et on laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 18 h. On détruit l'excès de LiAlH4 par l'addition de 2 mL d'eau suivi de quelques gouttes de soude concentrée. Après filtration, le filtrat est concentré sous vide et le brut

réactionnel purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : DCM/MeOH ; 95/5). On obtient 210 mg d'alcool désiré. MH+ = 563.2 PF = 218 ⁰ C

RMN (IH, DMSO)

1.12 ( si, 2) ; 1.45-1.90 ( 2sl, 2) ; 2.23(dl, 3) ; 2.46- 3.15(massif, 8) ; 4.81(t, 1) ; 6.29 (d,l) ; 7.12 (t, 1) ; 7.31 (m, 1) ; 7.47 (m, 1) ; 7.53-7.70 (massif, 4) ; 8.00 (d, 2) ; 8.08 (d, 1) ; 8.38-8.48 ( massif, 2) ;9.43 (s,l) ; 9.73 ( _S/ l)

Exemple 46 : { 4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenγlamino) - pγrimidin-2-γlamino] -phenyl}- (3-pγridyl-oxy-piperidin-l- yl) -methanone racémique .

Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 40, à partir 350 mg de la 3-pyridyl-oxy-piperidin-l-yl utilisée à l'exemple 42 et 580 mg de l'acide obtenu dans la procédure 2a, on obtient 228 mg de produit attendu. MH+ = 485.0 PF = 120 ⁰ C RMN (IH, DMSO)

1.42-2.14 (massif, 4) ; 3.37-4.23 (massif, 4) ; 4.57 (m, 1) ; 6.23(d, 1) ; 7.15(t, 2) ; 7.20-8.43 (massif, 11) ; 9.38 (s, 1) ; 9.43 (s, 1) .

Exemple 47 : 4-pyrrolidin-l-ylmethyl-l-{4- [4- (4-fluoro-3- methyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino]benzenesulfonyl} - piperidin-4-ol

Stade 1 : A une solution contenant 18.23 g de dimethyloxosulfonium dans methylide et 0.485 g de tetrabutylammonium dans 150 mL de toluène, on additionne goutte à goutte une solution de 4.5 g de soude dans 48 mL d'eau et on laisse le milieu réactionnel sous agitation à 80 ⁰ C pendant 3 heures. Après refroidissement, on lave à l'eau, sèche sur Na2SO4 et concentre à sec. On obtient ainsi 13 g d/ epoxyde Stade 2 : Dans un tube scellé, on chauffe à 80 °C pendant 4 heures 1.5 g de l ' époxyde obtenu au stade 1 en présence de 1 g de pyrrolidine dans 25 mL d'éthanol. Après traitement habituel, on obtient 1.5 g d' amino-alcool qui subissent une réaction de décarboxylation pour donner la piperidine-4-methyl-pyrrolidine attendu

Stade 3 : Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la procédure 3a, à partir de 500 mg de chlorhydrate de chlorure de sulfonyl de la procédure la et de 370 mg de pipéridine obtenu au stade 2, on obtient 140 mg de sulfonamide attendu. MH+ = 526.9 Point de fusion = 148 ⁰ C

Exemple 48 : {4- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenylamino) - pyriiαidin-2-ylamino] -phenyl}- (4-pyrrolidin-l-ylmethyl- piperidin-4-ol) -methanone

Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 40, à partir 428 mg de la piperidine-4-methyl-pyrrolidine obtenu au stade 2 de l'exemple 47 et 500 mg de l'acide obtenu dans la procédure 2a, on obtient 280 mg de produit

attendu.

MH+ = 491.1

Point de fusion = 204 ⁰ C

Exemple 49 : N ² -4- [ (3-{ [bis (lH-pyrazol-4- ylméthyl) amino]méthyl}pipéridin-l-yl) sulfonyl] -phenyl}

N ⁴ - (4-méthylphenyl)pyrimidine-2 , 4-diamine

De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 500 mg du composé de la procédure 3b et de 138 mg de 1-methyl-lH- pyrrole-2-carbaldehyde, on obtient 150 mg de produit attendu

MH+ = 617.1

IH RMN (DMSO) : 1.18 (m,l) ; 1.24-2.88 (massif, 6) ; 2.72 (m, 2) ; 3.27-

3.54 (2d,2) ; 4.11 (t,2) ; 4.25 (d,2) ; 6.45 (d,l) ; 2.08

(t,2) ; 7.46-7.76 (massif, 6) ; 7.83 (s, 4) ; 8.05 (d,l)

Exemple 50 à 78

De la même façon qu'à l'exemple 1, réaction de l'acide de la procédure 4a avec les aldéhydes (ou cétones)

commerciaux, les produits suivants (29 exemples dans tableau ci-dessous qui constituent les exemples 50 à 78 de la présente invention) sont obtenus en adaptant la procédure suivant le mode opératoire ci-dessous. A 0.10 mmole du produit de la procédure 4a dans 2.0 mL de THF, une solution de 0.12 mmole d'adéhyde dans 1.0 mL de THF et 0.3 mL d'AcOH est additionné. Finalement, 128 mg de polymère portant CNBH3 sont additionnés et le mélange est laissé sous agitation sous atmosphère d'argon toute la nuit à TA. Le mélange réactionnel est filtré, le filtrat est lavé avec 5 ml de THF et concentré sous vide. Le brut réactionnel est dissout dans 2 ml de DMF et purifié par HPLC préparative pour donner le produit attendu décrit sous forme de sel d'acide trifluoro acétique . ex STRUCTURE MH+ NAME

{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-

50 526,29 pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}[4-(methyl-pyridin- 2-yImethyl-amino)-piperidin-1-yl]-methanone;

{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)- pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4-(methyl- pyridin-3-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl]- methanone;

{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)- pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4-(methyl- pyridin-4-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl]- methanone;

{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)- pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-{4-[methyl-(3- methyl-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-piperidin-

1-yl}-methanone

{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)- pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-{4-[methyl-(5- methyl-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-piperidin-

1-yl}-methanone

{4-[(1 ,5-Dimethyl-1 H-pyrazol-4-ylmethyI)- ,.._ ₃₂ methyl-amino]-piperidin-1-yl}-{4-[4-(4-fluoro-3- methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]- phenyl}-methanone

{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)- pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-{4-[methyl-(5-

529,41 methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]- piperidin-1 -yl}-methanone;

{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)- pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-{4-[methyl-(3- methyl-3H-imidazol-4-yImethyl)-amino]- piperidin-1 -yl}-methanone;

[4-(Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl-methyl- ,- _{O1 ?o} amino)-piperidin-1-yl]-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl- phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}- methanone;

{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-

59 pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-{4-[methyl-(2- methyl-1 H-imidazol-4-ylmethy|)-amino]- piperidin-1 -yl}-methanone;

{4-[(2,3-Dihydro-benzofuran-5-ylmethyl)-

Rπ methyl-amino]-piperidin-1-ylH4-[4-(4-fluoro-3- methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]- phenyl}-methanone

_R1 l}-[4-(methyl- iperidin-1-yl]-

{4-[(4,5-Dimethyl-thiophen-2-ylmethyl)-methyl- a _m ino]-piperidin-1-yl}-{4-[4-(4-fIuoro-3-methyl- phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}- methanone

{4-[(2-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-methyl- fi-î 4 _c: amino]-piperidin-1-yl}-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl- | . ^4S _p henylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}- methanone

_RA

[4-(Benzo[1 ,2,5]oxadiazol-5-ylmethyl-methyl-

65 567 29 amino)-pi _P eridin-1-yl]-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl- ' phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}- methanone;

{4-[(2,5-Dimethyl-2H-pyrazol-3-ylmethyl)- RR methyl-amino]-piperidin-1-yl}-{4-[4-(4-fluoro-3- ^b t> _me thy|-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]- phenyl}-methanone

{4-[4-(4-Fiuoro-3-methyl-phenylamino)-

„ pyrimidin-2-yla ammiinnoo]]--pphheenny] l}-[4-(methyl- ^o/ quinolin-8-ylme etthhyyll--aammiinnoo))--piperidin-1-yl]- methanone

{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-

68 ψ 5 ₀ 7 ₉ 9 Pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4-(methyl- t _o λ ₀ ' pyrimidin-5-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl]- methanone;

{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)- 69 "Ϋ 576 31 pyπmidin-2-ylamino]-phenyl}-[4-(methyl- H _O λ ₀ ' quinolin-7-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl]- methanone;

_7n

70

{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-

₇₁ ^F ψ ^F _{ςAn 9Q} pyrimidin-2-yla ammiinnoo]]--pphheennyyIl}}--{4-[methyl-(3- λ methyl-pyridin-2 ?--yyllmmeetthhyyll))--aammiinr o]-piperidin-1 " ° y yllV}-mmeetthhaannoonnee

{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-

79 ^F ψ ^F _ς7 R _/ A Pyπmidin-2-ylamino]-phenyl}-[4-(isoquinolin-4- X _o °' ⁴ ylmethyl-methyl-amino)-piperidin-1-yl]- methanone

4-{[(1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-

₇ , _C R7 _{O H} pyrimidin-2-ylamino]-benzoyl}-piperidin-4-yl)- ' methyl-amino]-methyl}-1,5-dimethyl-1 H- pyrrole-2-carbonitriIe

ino)-

74 -[methyl-(5- peridin-

{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-

75 24 pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4-(methyl-

^/ o , ^/4 thiophen-2-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl]- methanone

{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-

76 28 Pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-{4-[methyl-(6- / ^O methyl-pyridin-2-ylmethyl)-amino]-piperidin-1- yl}-methanone

{4-[4-(4-Fluoro-3-ιmethyl-phenylamino)-

_{77 9λ} pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4-(methyl- thiazol-5-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl]- methanone

{4-[(2,4-Dimethyl-thiazol-5-ylmethyl)-methyl-

78 ₂₇ amino]-piperidin-1-yl}-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl- ' phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-

φ methanone

Méthodes de purifications Description de la CLHP préparative Description du matériel GILSON utilisé : 2 pompes 306 avec tête de pompe 100SC. 1 amortisseur de pulsation 806.

1 mélangeur 811C avec chambre de mélange 25 ml. 1 injecteur 231XL + racks 21 et vanne d'injection Rheodyne 7000L (boucle de 5ml en acier) . 1 module 401 avec seringue 10ml. 1 « injection valve actuator » 819 avec vanne Rheodyne

7000L utilisé en sélectionneur de colonne.

1 collecteur de fraction 215 muni de 5 racks 207 et vanne 3 voies pour collecte. 1 Détecteur 118 UV/visible. 1 boîtier 506C.

Matériel piloté par le logiciel GILSON 2.0, la collecte s'effectue en fonction de l'absorption du détecteur UV. Colonnes LC de type VP NUCLEODUR GRAVITY 100 - 10 C18 fournit par la société MACHEREY-NAGEL .

basique HCOONH4 (0, QlM) NH3aq pH9-10 Solvants utilisés :

-Eau « milli-Q » HCOONH4 0,01M NH4OH pH9-10. -Acetonitrile pour Gradient CLHP type CHROMANORM Prolabo acide (TFA 0,07%)

Solvants utilisés :

-Eau « milli-Q » à 0,07% de TFA.

-Acetonitrile à 0,07 % de TFA fournit par la société SD

Exemple 79 Le chlorure de sulfonyle de la procédure la, 330 mg, est mis en suspension dans 40 ml de CH2C12 . 186 mg d' amino- alcool commercial (interchim BG206) sont ajouté puis ajoute 0.55 ml de TEA puis laisse agiter à T amb la nuit. On évapore le milieu réactionnel au rotavapeur puis reprend par H2O : 100cm3 et extrait par 3xl00cm3 d'AcOEt ; on réunit les phases AcOEt et évapore au rotavapeur ; On purifie par CLHP prep C18 , évapore le

MeCN puis lyophilise. On obtient 152mg de lyophilisât blanc.

RMN :Comp >95% Masse : Comp >95%

Avec les différents chlorures de sulfonyle des procédures la, Ib ou Ic, en présence des aminés correspondantes, on obtient les composés suivants :

Les composés obtenus dans les exemples 79 , 90 et 91 sont séparés en chromatographie chirale comme dans l' exemple 32 , pour donner respectivement les énantiomères suivants (de configuration absolue non définie) : exemples 92 & 93 ; exemples 94 & 95 ; exemples 96 & 97 . Les pouvoirs rotatoires sont mesurés en utilisant comme solvant le DMSO . Les concentrations sont en mg/mL .

Le composé de l'exemple 88(50 mg) , est dissous dans 5 ml de Methanol et 10 mg de borohydrure de sodium sont ajoutés. Après une heure, 3 mg NaBH4 sont rajoutés et la réaction laissée à température ambiante pour 2h.0n ajoute de l'eau puis évapore à sec et purifie par CLHP en conditions basiques. On obtient 38 mg de poudre blanche, produit attendu (exemple 98) ..

De la même manière les exemples 99,100, 101 sont préparés par réduction des cétones correspondantes.

Les cétones peuvent être obtenues selon le schéma de synthèse suivant : stade a stade b

c

Stade d

La N Methyl NMethoxy amide obtenu au stade c, 2Oing, est solubilisé dans le THF, 5 ml, puis quatre équivalents de solution commerciale de bromure de phényle magnésium sont additionnnés . Après une nuit à température ambiante, le milieu est hydrolyse avec une solution de chlorure d'ammonium et extraite par l'acétate d' éthyle puis évaporée. Après purification en CLHP conditions basiques, On obtient 10,7 mg de cétone. (M+H) (+) = 550

Stade c

A 2.06g de composé amide du stade b dans 46 ml de chlorure de méthylène et 3.3 ml de triéthylamine sont ajoutés en plusieurs fois 1.21g de chlorure de sulfonyle de la procédure Ib. Après 2h à température ambiante, le milieu réactionnel est évaporé à sec et le solide blanc obtenu est rincé deux fois avec 30 ml de chlorure de méthylène pour donner après séchage 2.08 g de solide blanc attendu. RMN : 1,53 (m, 2H) ; 1,73 (m, 2H) ; 2,31 (m, 2H) ; 2,62 (m, IH) ; 3,04 (s, 3H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,61 (m, 2H) ; 6,32 (d, J = 6,0 Hz, IH) ; 7,29 (m, IH) ; 7,39 (m, IH) ; 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,10 (m, IH) ; 8,13 (d, J = 6,0 Hz, IH) ; 9,68 (s, IH) ; 9,79 (s, IH) . (M+H) (+) = 533

Ce composé intermédiaire constitue en lui même un des exemples de la présente invention (exemple 104) .

Stade b : A l' amide du stade a, 2.6g dans 25 ml de chlorure de méthylène, sont ajoutés 25 ml d'acide trifluoroacétique sous atmosphère inerte. Après 3h à température ambiante, le milieu est évaporé à sec puis déposé en solution dans le méthanol sur une cartouche Varian Mega Bond Elut SCX. Après élution par du méthanol pur, on libère ensuite le produit attendu par élution avec une solution d'ammoniac 7N dans le méthanol. On obtient ainsi après évaporation à sec ,1.64g d'huile jaune.

Stade e : A 2.29g d'acide N-BOC isonipecotic commercial dans 40 ml

de chlorure de méthylène sont ajoutés en plusieurs fois, 1.78g de carbonyle di imidazole et le tout est agité 2.5h à température ambiante. On ajoute alors 1.072 g de chlorhydrate de N,0 dimethoxy hydroxylamine et la réaction est agitée à température ambiante pendant une nuit. Le milieu est lavé à l'eau, puis HCl 0.01N , puis NaHCO3 puis à nouveau à l'eau. Après séchage, évaporation, le brut est purifié sur cartouche de silice avec le mélange éluant chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 9/1 puis 8/2. On obtient 2.67g du produit attendu.

Par exemples, les composés suivants sont préparés :

Exemple 105: (l-{ [4- ({4- [ (4-fluorophényl) amino]pyrimidin- 2-yl}amino)phényl] sulfonyl}pipéridin-4-yl) (pyridin-3-yl) - méthanamine

Stade 1 : tert-butyl 4- [ (hydroxyimino) (pyridine-3-

yl) methyl] pipéridine-1-carboxylate

La cétone, 290.1 mg, est mise en solution dans 20 ml d'éthanol. 208.3 mg de chlorhydrate d' hydroxylamine commercial sont ajoutés ainsi que 409.7 mg de NaAcO. La suspension fine obtenue est agitée à TA pendant une nuit. On évapore le mélange réactionnel au rotavapeur sous pression réduite puis reprend par H2O : 30 ml et extrait par 3 x 20 ml d'AcOEt ; On réunit les phases AcOEt et évapore au rotavapeur. On purifie par chromatographie flash en éluant le produit sur une cartouche de 90 g de silice Merck (15-40 μM) par un gradient CH2C12 / CH3OH

(98-2) en 28 mn puis (97-3) en 60 mn avec un débit de 20 ml/mn et un détection à 254 nM. Les fractions collectée, homogènes sont évaporées ensemble au rotavapeur sous pression réduite. On obtient ainsi 116 mg de poudre blanche correspondant à l'isomère Z attendu ainsi que 169 mg d'un deuxième composé correspondant à l'isomère E.

Stade 2 : tert-butyl 4- [amino (pyridin-3- yl) methyl] pipéridine-1-carboxylate A une solution dans 2 ml d'EtOH de 160 mg du dérivé oxime obtenu au stade 1 (isomère E), sont ajoutés 2 ml d'acide acétique glacial et 2 ml d'eau. A la solution obtenue sont ajoutés 171.3 mg de Zinc en poudre. La suspension est agitée par ultra-son pendant un nuit. On évapore le mélange réactionnel au rotavapeur, sous pression réduite puis reprend par du méthanol et dépose la solution méthanolique sur une cartouche Bond élut Varian SCX de 10 g préalablement conditionnée par du MeOH. Après fixation du produit, élution par une solution CH3OH/NH3 (2N) puis évapore en rotavapeur, sous pression réduite, On obtient 123 mg d'une poudre blanche

correspondant au produit attendu.

Stade 3 : l-Pipéridin-4-yl-l-pyridin-3-ylméthanamine Le composé obtenu au stade 2, 234 mg, est mis en solution dans 5 ml de DCM, 3 ml d'CF3CO2H sont ajoutés. La solution limpide jaune obtenue est agitée 2 heures à TA puis est évaporée en rotavapeur sous pression réduite. Reprend par du MeOH et dépose la solution méthanolique sur une cartouche Bond élut Varian SCX de 5 g préalablement conditionnée par du MeOH. Après fixation du produit, élue par une solution CH3OH/NH3 (2N) puis évapore en rotavapeur, sous pression réduite. On obtient 133 mg (87%) d'une huile jaune, correspondant au produit attendu.

Stade 4 : (l-{ [4- ( { 4- [ (4-fluorophényl) amino] pyrimidin-2- yl}amino) phényl] sulfonyl}pipéridin-4-yl) (pyridin-3-yl) - méthanamine

Le chlorure de sulfonyle de la procédure Ic, 273 mg et 133 mg d'aminé obtenu au stade sont mis en suspension dans 10 ml de CH2C12. Coule 447.0 μl de triéthylamine puis laisse sous agitation, à TA pendant une semaine puis évapore le solvant par rotavapeur sous pression réduite. Le produit résiduel est chromatographié sur une cartouche de 25 g de silice Merck (15-40 μM) en éluant par un gradient CH2C12/CH3OH ( 90-10) avec un débit de 30 ml/mn avec une détection à 254 nM. On obtient 113 mg d'un poudre blanche correspondant au produit attendu.

Exemples 106 et 107

Suivant le mode op-êratoire décrit au stade 4 de l'exemple 105, les produits des exemples 106 et 101 sont obtenus à partir du composé de la procédure la et

respectivement les aminés commerciales (R) -Phenyl-1- pipéridin-4-méthanamine et (S) -Phenyl-l-pipéridin-4- méthanamine.

Préparation des exemples 108 et 109 Procédure 1 : préparation des chlorhydrates de chlorure de sulfonyle.

Procédure la : Chlorhydrate de Chlorure de 4- [4- (4- Fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyle

Stade 1 : (2-Chloro-pyrimidin-4-yl) - (4-fluoro-phenyl) -aminé A un mélange contenant 15 g de 2-4-ichloropyrimidine dans 200 πiL de n-butanol, sous agitation, on additionne 10 mL de 4-fluoroaniline puis 18 mL de di-isopropyl- ethylamine. Le mélange réactionnel est porté sous agitation, à reflux, pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est refroidi, concentré à sec. On ajoute une solution de K2CO3 au résidu et on extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de NaCl et sèche (Na2SO4 ) . Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice (DCM puis 30% d'acétate d'éthyle dans DCM) . Lors de la concentration

11 g de composé attendu cristallisent MH+ = 224), PF = 172-174 ⁰ C

Stade 2 : N-4- (4-Fluoro-phenyl) -N-2-phenyl-pyrimidine- 2, 4-diamine 10,5 g de (2-Chloro-pyrimidin-4-yl) - (4-fluoro- phenyl) -aminé en solution dans 300 mL de n-butanol sont portés à 140 ⁰ C à reflux en présence de 4,3 mL d'aniline toute la nuit. Le milieu réactionnel est refroidi. La suspension obtenue est filtrée. Les cristaux sont repris dans l'acétate d' éthyle et lavés par une solution de 10% de K2CO3 puis par une solution saturée de NaCl. Après séchage (Na2SO4) , la phase organique est concentrée sous vide. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice (THF/MeOH/DCM, 10/5/85) . (Rdt = 10.5 g) .

MH+ = 281, PF = 161 ⁰ C

Stade 3: Chlorhydrate de Chlorure de 4- [4- (4-Fluoro- phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyle

Dans un tricol, sous N2, contenant l'acide chlorosulfonique à 0 ⁰ C, on additionne par petites portions 7.5 g de N-4- (4-Fluoro-phenyl) -N-2-phenyl- pyrimidine-2, 4-diamine en maintenant la température autour de 0 ⁰ C. Le milieu réactionnel est laissé à température ambiante pendant 18 h. Le mélange est versé goutte à goutte (avec précaution) sur la glace. Le précipité obtenu est filtré et lavé avec de l'eau distillée. Après dissolution du solide dans 1 L d'acétate d' éthyle, séchage sur Na2SO4 et concentration sous vide, on obtient un huile blanchâtre. Après ajout de Et2O(100 mL) , les cristaux se forment on obtient par filtration le produit attendu (Rdt = 10,5 g) .

MH+ = 360

Procédure Ib : Chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4- Fluoro-3-methyl-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] benzenesulfonyle

Stade 1 : (2-Chloro-pyrimidin-4-yl) - (4-fluoro-3-methyl- phenyl) -aminé

La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de 5.3 g de 4-Fluoro-3-methyl-phenylamine avec 6.3 g de 2,4- Dichloro-pyrimidine : On obtient 3.8 g de produit attendu (Point de fusion= 130-131 ⁰ C) ( Trituration dans l ' éther isopropylique) .

Stade 2 : N-4- (4-Fluoro-3-methyl-phenyl) -N-2-phenyl- pyrimidine-2, 4-diamine

La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de 2.8 g de (2-Chloro-pyrimidin-4-yl) - (4-fluoro-3-methyl- phenyl) -aminé obtenu ci-dessus et de 1.2 mL d'aniline: On obtient 2.2 g de produit attendu (PF = 134-135 ⁰ C) ( Trituration dans l ' éther isopropylique) . Stade 3 : Chlorhydrate de chlorure de 4- [4- (4-Fluoro-3- methyl-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] benzenesulfonyle .

La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de 2 g de N-4~(4- Fluoro-3-methyl-phenyl) -N-2-phenyl-pyrimidine-2, 4-diamine obtenu ci-dessus et de l'acide chlorosulfonique : On obtient (Rdt = 1.5 g) .

Procédure 2 : Préparation des aminés 4-Pyrrolidin-l-ylmethyl-piperidin-4-ol 1-Oxa-β-aza-spiro [2.5] octane-β-carboxylic acid tert-butyl ester

A une suspension de 15 g de 4-0xo-piperidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester dans 150 mL de toluène, on ajoute

18.22 g d' iodure de trimethylsulfoxonium et 485 mg de bromure de tetrabutylammonium. On additione goutte à goutte une solution de soude 4.5 g dans 20 mL d'eau. On laisse sous agitation pendant 3 h à 80 ⁰ C. On reprend par du toluène, on décante, lave à l'eau , sèche et concentre à sec. Après chromatographie sur colonne de silice (DCM / AcOEt : 90 / 10) , on obtient 13 g de produit attendu.

4-Hydroxy~4-pyrrolidin-l-ylmethyl-piperidine-l- carboxylic acid tert-butyl ester

2.2 g de produit obtenu à l'étape précédente sont mis en solution avec 1.46 g de pyrrolidine et 25 mL de EtOH dans un tube scellé. Le milieu réactionnel est chauffé à 75 ⁰ C pendant 18 h. Apres concentration à sec, reprise à l'eau, extraction par DCM, séchage et concentration on obtient 2.9 g de produit désiré. Dichlorhydrate de 4-Pyrrolidin-l-ylmethyl-piperidin- 4-ol

D -ans un m-élange dioxane-MeOH (50 mL) , 2.9 g de produit ci- dessus, en présence d'une solution 4 M d'HCl dans du dioxane, on agite 4 h à TA. On concentre sous vide et on triture dans l'ether isopropylique et on filtre le solide

que l'on utilise tel quel dans la réaction de couplage avec le chlorure de sulfonyle.

Exemple 108 : l-{4- [4- (4-Fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2- ylamino] -benzenesulfonyl} -4-pyrrolidin-l-ylmethyl- piperidin-4-ol

Dans une solution contenant 500 mg de le chlorhydrate du chlorure de sulfonyle deécrit dans la procédure la et 487 mg de triéthylamine dans 20 mL d'ethanol, on ajoute 372 mg de sel de l'aminé décrit dans la procédure 2 et on laisse sous agitation pendant 3 h. Apres concentration sous vide, on reprend par le DCM et un peu de MeOH., on lave par une solution carbonatée puis par une solution saturée de NaCl. On sèche sur Mg2SO4 puis concentre sous vide. Après chromatographie sur colonne de silice (éluant : DCM / MeOH / NH4OH : 90 / 10 / 2) on obtient 140 mg de produit attendu.

Point de fusion = 148 ⁰ C, MH+ = 526.9

IH RMN (DMSO) : 1.47 - 2.10 (massif, 8) ; 2.5 (m, 2) ; 3.5(m, 2) ; 3.19 (d, 2) ; 3.43(d, 2) ; 3.56(d, 2) ; 5.17(sl, 1) 6.56 (d,l) ; 7.26 (t, 2) ; 7.56 - 7.76 (massif, 4) ; 7.82 (d, 2) ; 8.10 ( d, 1) 9.85 (si, 1) ; 11.07 (si, 1)

Exemple 109 : l- { 4- [4- (4-Fluoro~3-methyl~phenylamino) - pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyl } -4-pyrrolidin-l- ylmefchyl-piperidin-4-ol

On procède comme pour l'exemple 108 à partir de 500 mg de chlorhydrate du chlorure de sulfonyle décrit dans la procédure Ib et de 359 mg d'aminé décrit dans la procédure 2, on obtient 210 mg de produit attendu.

Point de fusion = 169 ⁰ C, MH+ = 541.1

IH RMN (DMSO) : 1.25-1.75 (massif, 8) ; 2.19 (Is, 3) ; 2.27 (Is, 2) ; 2.33-2.64 (massif, 6) ; 3.31(m,2) ; 3.97 (s,l) ; 6.25 (d,l) ; 7.07 (t,l) ; 7.41 (m,l) ; 7.48-

7.65 (massif, 3) 7.93(d,21 8.03(d,i; 9.37 (s,l) 9.65(s,l)

Exemple 110 : Composition pharmaceutique

On a préparé des comprimés répondant la formule suivante :

Produit de l ' exemple 6 0,2 g

Excipient pour un comprimé terminé à I g

(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium) .

Exemple 111 : Composition pharmaceutique

On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :

Produit de l ' exemple 105 • 0,2 g

Excipient pour un comprimé terminé à , 1 g

(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium) .

Les exemples 6 et 105 sont pris à titre d'exemples dans les préparations pharmaceutiques qui constituent les exemples 110 et 111 ci-dessus, cette préparation pharmaceutique pouvant être réalisée différemment comme indiqué ci-dessus et si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande.

Partie pharmacologique :

Protocoles d'essais biochimiques sur IKK.

I) Evaluation des composés sur IKKl et IKK2 : Les composés sont testés pour l'inhibition de IKKl et IKK2 en utilisant un test kinase sur support flash-plate. Les composés à tester sont dissous à 10 mM dans du DMSO puis dilués dans du tampon kinase (50 mM Tris, pH 7.4 contenant 0.1 mM EGTA, 0.1 mM sodium orthovanadate et 0.1% de p- mercaptoéthanol) .

Des dilutions en série de 3 en 3 sont réalisées à partir de cette solution. 10 μl de chaque dilution sont ajouté dans les puits d'une plaque 96 puits en duplicata. 10 μl de tampon kinase est ajouté dans les puits contrôles qui serviront de 0% inhibition et 10 μl de 0.5 mM EDTA est ajouté aux puits contrôles (100% d'inhibition) . 10 μl du mélange IKKl ou IKK2 (0.1 μg/puits) , peptide substrat 25-55 IKB-biotinilé et BSA (5 μg) est ajouté à chaque puit . Pour démarrer la réaction kinase, 10 μl du mélange de 10 mM magnésium acétate, 1 μM ATP froid et 0.1 μCi 33P- ATP est ajouté à chaque puit pour un volume final de 30 μl. La réaction est incubée à 30 °C pendant 90 min puis stoppée par l'ajout de 40 μl de 0.5 mM EDTA. Après agitation, 50 μl sont transférés vers une plaque flash- plate recouverte de streptavidine .

30 min après, les puits sont lavés 2 fois par une solution de 50 mM Tris-EDTA pH7.5 et la radioactivité déterminée sur un compteur microbeta.

Les composés de l'invention testés dans cet essai montrent une IC50 inférieure à 10 μM, ce qui montre qu'il peuvent être utilisés pour leur activité thérapeutique.

II) Evaluation des composés sur la viabilité et la prolifération des cellules tumorales:

Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur activité anticancéreuse .

Les composés de formule (I) selon la présente invention ont été testés in vitro sur un panel de lignées tumorales d'origine humaine provenant :

- de cancer du sein: MDA-MB231 (American Type culture collection, Rockville, Maryland, USA, ATCC-HTB26) , MDA-Al ou MDA-ADR (dite lignée multi-drug résistant MDR, et décrite par E.Collomb et al., dans Cytometry, 12(1) : 15- 25, 1991), et MCF7 (ATCC-HTB22) ,

- de cancer de la prostate: DU145 (ATCC-HTB81) et PC3 (ATCC-CRL1435) ,

- de cancer du colon: HCT116 (ATCC-CCL247) et HCT15 (ATCC-CCL225) ,

- de cancer du poumon: H460 (décrite par Carmichael dans Cancer Research 47 (4) : 936-942, 1987 et délivré par le National Cancer institute, Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA) , - de glioblastome (SF268 décrite par Westphal dans Biochemical & Biophysical Research Communications 132 (1) : 284-289, 1985 et délivré par le National Cancer institute, Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA) , - de leucémie (CMLTl décrite par Kuriyama et al. dans Blood, 74: 1989, 1381-1387, par Soda et al. dans British Journal of Haematology, 59: 1985, 671-679 et par Drexler, dans Leukemia Research, 18: 1994, 919-927 et délivré par la société DSMZ, Mascheroder Weg Ib, 38124 Braunschweig, Germany) .

La prolifération et la viabilité cellulaire ont été déterminées dans un test utilisant le 3-(4,5- diméthylthiazol-2-yl) -5- (3-carboxyméthoxyphényl) -2- (4- sulfophényl) -2H-tétrazolium (MTS) selon Fujishita T. et al., Oncology, 2003, 64 (4), 399-406. Dans ce test, on mesure la capacité mitochondriale des cellules vivantes à transformer le MTS en un composé coloré après 72 heures d'incubation d'un composé de formule (I) selon l'invention. Les concentrations en composé selon l'invention, qui conduisent à 50 % de perte de prolifération et de viabilité cellulaire (CI50) sont inférieure à 10 μM, selon la lignée tumorale et le composé testé. Ainsi, selon la présente invention, il apparaît que les composés de formule (I) entraînent une perte de prolifération et de viabilité des cellules tumorales avec une IC50 inférieure à 10 μM.